CN101998961B - 经取代的2-苯基-吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I化合物其中R1，R2，R4，R5，Ra，Rb，n，W及Z均如申请中所定义，其制备及其作为P2Y12受体拮抗剂的用途，以治疗及/或预防与血小板聚集有关联的末梢血管、内脏血管、肝血管、肾血管、心血管与脑血管的疾病或症状，包括在人类及其它哺乳动物中的血栓形成。
Description
技术领域
本发明涉及某些经取代的2-苯基-吡啶衍生物，及其作为P2Y12受体拮抗剂的用途，以治疗及/或预防与血小板聚集有关联的末梢血管，内脏血管、肝血管及肾血管，心血管与脑血管的疾病或症状，包括人类及其它哺乳动物的血栓形成。
背景技术
止血被指称为保持血液在血管系统中的流动性，及在血管损伤后由固体血凝块的快速形成以防止过度血液流失的自然平衡。血管受伤害后，血管的收缩与血小板粘连立即发生，接着为血小板的聚集，凝血阶式反应的活化作用，及最后为分解纤维蛋白系统的活化作用。止血异常可导致过度出血或血栓形成，两者均会威胁生命状况。
过去数年来，一系列破坏血小板剂已被发展出来，以不同作用机制为基础。在破坏血小板疗法中最广泛使用的药剂为阿司匹林，其是不可逆地抑制环氧合酶-1，并影响前列凝素途径。虽然以阿司匹林治疗并非最适宜和有效，但新治疗剂针对其作比较与判断，其仍然是标准疗法。
其它药物，例如磷酸二酯酶抑制剂二吡达莫(dipyridamole)与西洛史塔唑(cilostazol)，以及维生素K拮抗剂(哇华灵(warfarin))，经市售，但并未显示关于此种药物的所有期望特征。三种会阻断血小板聚集的可以静脉内方式应用的有效GPIIb/IIIa受体拮抗剂(亚伯西玛伯(abciximab)、约伯提菲巴太(eptifibatide)及提洛飞邦(tirofiban))可于市场上获得。此外，一些口服活性GPIIb/IIIa拮抗剂(例如西伯拉飞邦(sibrafiban)、克些米洛飞邦(xemilofiban)或欧玻飞邦(orbofiban))至目前为止在临床发展上尚未成功。
腺苷5’-二磷酸盐(ADP)为在血小板活化作用与聚集上的关键介体，会干扰两种血小板ADP受体P2Y1与P2Y12。
血小板ADP受体的拮抗剂已被确认，且显示血小板聚集与抗血栓活性的抑制。至目前为止已知的最有效拮抗剂为噻吩吡啶类替克罗匹定(ticlopidine)、克罗匹多葛瑞(clopidogrel)及CS-747，其已被使用于临床上作为抗血栓剂。可证实这些药物，经由其反应性新陈代谢产物，不可逆地阻断ADP受体亚型P2Y12。
一些P2Y12拮抗剂，例如AR-C69931MX(肯葛瑞乐(Cangrelor))或AZD6140已达到第III期临床研究。这些抑制剂是选择性血小板ADP受体拮抗剂，其会抑制ADP依赖性血小板聚集，且于活体内有效。
哌嗪基-羰基甲胺基羰基-萘基或-喹啉基衍生物已在WO02/098856与WO 2004/052366中被描述为ADP受体拮抗剂。
WO 2006/114774描述的是2-苯基-4-(羰基甲胺基羰基)-嘧啶衍生物，作为P2Y12受体拮抗剂，而WO 2008/044217描述的是2-苯基-6-(羰基甲胺基羰基)-吡啶衍生物，作为P2Y12受体拮抗剂。但是，所有这些化合物不含有任何膦酸或膦酸盐主体。
发明内容
本发明人目前已发现本发明的经取代2-苯基-吡啶衍生物，相较于本领域普通技术人员先前已知的相应羧酸衍生物，令人惊讶地显示出显著改良的生物学性质。
本发明的不同具体实施方案于下文提出：
i)首先，本发明是关于式I化合物
其中
R1表示苯基，视情况被取代基取代1至3次(优选为视情况经取代一次或两次，而更优选为视情况经取代一次)，取代基各独立选自下列组成的组：卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；
W表示键，且R2表示烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或
W表示-O-，且R2表示烷基、羟烷基、烷氧基烷基或杂环基；或
W表示-NR3-，R2表示烷基、羧基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、环烷基、芳基或芳烷基，且R3表示氢或烷基；或
W表示-NR3-，且R2与R3和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必须的成员各独立选自-CH2-、-CHRx-、-O-、-S-、-CO-及-NRy-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHRx-、-O-、-S-、-CO-及-NRy-所组成的组的成员，Rx表示羟基、羟甲基、烷氧基甲基或烷氧基，且Ry表示氢或烷基；
Ra表示氢或甲基；
Rb表示氢或甲基；
R4表示烷氧基；
R5表示羟基、R6-OCH2O-或R7-烷基-NH-；
R6表示烷羰基或烷氧羰基；
R7表示烷氧羰基；
n表示0，1，2或3，且Z为键，或n为1，且Z为苯基(于此情况中-P(O)(R5)2基团优选是在对位上)；
及此种化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
式I化合物可含有一或多个手性或不对称中心，譬如一或多个不对称碳原子。式I化合物可因此以立体异构体的混合物或优选以纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以本领域普通技术人员已知的方式被分离。
式I化合物为P2Y12受体拮抗剂。因此，其可用于治疗方法(包括组合治疗方法)中，其中其可广泛地作为血小板活化作用、聚集作用及去颗粒化作用的抑制剂，作为血小板解聚作用的促进剂，或作为抗血栓形成剂使用。
下文是提供关于本发明化合物的各种基团的定义。该定义意欲一致地适用于整个本专利说明书与权利要求中，除非另有明确地陈述的定义提供较宽或较狭窄定义。
″卤素″一词是指氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴，而更优选为氟。
″烷基″一词，单独或合并使用，是指饱和直链或枝链烷基，含有1至7个碳原子(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、新戊基、异戊基、正-己基、异己基、正-庚基或异庚基)，且优选为1至4个碳原子。优选烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。″(Cx-Cy)烷基″(x与y为整数)一词是指直链或枝链烷基，含有x至y个碳原子。
″烷氧基″一词，单独或合并使用，是指饱和直链或枝链烷氧基，含有1至6个碳原子(例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正-戊氧基、新戊氧基、异戊氧基、正-己氧基或异己氧基)，且优选为1至4个碳原子。优选烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。″(Cx-Cy)烷氧基″(x与y为整数)一词是指直链或枝链烷氧基，含有x至y个碳原子。
″羧基烷基″一词是指如前文定义的烷基，其中一个氢原子已被羧基(意即，被-COOH基团)取代。羧基烷基的代表性实例包括但不限于2-羧基-乙基与3-羧基-丙基。
关于根据本发明化合物的其它化学基团的进一步定义示于下文。该定义是一致地适用于整个本专利说明书与权利要求中，除非另有明确地陈述的定义提供较宽或较狭窄定义。
于本文中使用的″烷氧基甲基″一词是指甲基的一个氢原子已被如前文定义的烷氧基取代。烷氧基甲基的实例包括但不限于甲氧基甲基与乙氧基甲基。
于本文中使用的″R7-烷基-NH-″一词是指胺基，其中一个氢原子已被如前文定义的烷基(且优选为(C1-C4)烷基)取代，其中该烷基是被R7取代。取代基R7及胺基的氮原子优选是连接至烷基的相同碳原子。R7-烷基-NH-基团的实例包括但不限于1-烷氧基-羰基-乙胺基，且特别是1-乙氧羰基-乙胺基。
此外，下文段落提供各种其它术语的定义。该定义意欲一致地适用于整个本专利说明书与权利要求中，除非另有明确地陈述的定义提供较宽或较狭窄定义。
″药学上可接受的盐″一词，是指无毒性、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考″碱性药物的盐选择″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
于本文中使用的″室温″一词是指25℃的温度。
除非关于温度使用，否则被置于数值″X″前的″约″一词，在本申请案中是指自X减去10％X延伸至X加上10％X的间隔，而优选是指自X减去5％X延伸至X加上5％X的间隔。于温度的特定情况中，被置于温度″Y″前的″约″一词(或者，″大约″一词)，在本申请案中是指自温度Y减去i0℃延伸至Y加上10℃的间隔，而优选是指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的间隔。
ii)特别是，本发明是关于式I化合物，具体是式IP化合物
其中
R1表示苯基，视情况被取代基取代1至3次(优选为视情况经取代一次或两次，而更优选为视情况经取代一次)，取代基各独立选自下列组成的组：卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；
W表示键，且R2表示烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或
W表示-O-，且R2表示烷基、羟烷基、烷氧基烷基或杂环基；或
W表示-NR3-，R2表示烷基、羧基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、环烷基、芳基或芳烷基，且R3表示氢或烷基；或
W表示-NR3-，且R2与R3和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必须的成员是各独立选自-CH2-、-CHRx-、-O-、-S-、-CO-及-NRy-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHRx-、-O-、-S-、-CO-及-NRy-所组成的组的成员，Rx表示羟基、羟甲基、烷氧基甲基或烷氧基，且Ry表示氢或烷基；
Ra表示氢或甲基；
Rb表示氢或甲基；
R4表示烷氧基；
n表示0，1，2或3，且Z为键，或n为1，且Z为苯基(于此情况中-P(O)(OH)2基团优选是在对位上)；
及此种化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
iii)特别是，本发明是关于式I化合物，具体是式ICE化合物
其中
R1表示苯基，视情况被卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基取代一次(且优选为视情况被卤素、甲基或三氟甲基取代一次)；
W表示键，且R2表示3至7个碳原子(优选为3至6个，而更优选为3至5个碳原子)的烷基或环烷基，其可被羟甲基或烷氧基甲基(优选为甲氧基甲基或乙氧基甲基，而更优选为甲氧基甲基)取代一次，或R2表示视情况被烷氧基取代一次的苯基，或者R2表示未经取代的单环杂芳基；或
W表示-O-，且R2表示烷基、羟烷基或烷氧基烷基(且特别是烷基或烷氧基烷基)；或
W表示-NR3-，R2表示烷基、羧基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、苯基或苯基烷基，或3至7个碳原子(优选为3至6个，而更优选为3至5个碳原子)的未经取代环烷基，且R3表示氢或烷基(及特别是氢或甲基)；或
W表示-NR3-，且R2与R3和带有它们的氮一起形成4至7(且尤其是5至6)员的杂环，其中为完成该杂环所必须的成员是各独立选自-CH2-、-CHRx-及-NRy-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHRx-与-NRy-所组成的组的成员，Rx表示羟基、羟甲基或烷氧基，且Ry表示烷基(尤其是甲基)；
Ra表示氢或甲基；
Rb表示氢；
R4表示烷氧基；
n表示0，1，2或3，且Z为键，或n为1，且Z为苯基(于此情况中-PO(OH)2基团优选是在对位上)；
及式ICE化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
iv)根据本发明的优选具体实施方案，如上文具体实施方案i)、ii)或iii)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选的)是致使R4表示(C2-C4)烷氧基，尤其是线性(C2-C4)烷氧基，且特别是正-丁氧基。
v)根据具体实施方案iv)的一种优选变型，式I化合物(其中药学上可接受的盐是优选)是R4表示乙氧基。
vi)根据具体实施方案iv)的另一种优选变型，如上文具体实施方案iv)中所定义的式I化合物(其中药学上可接受的盐是优选)是R4表示正-丁氧基。
vii)根据本发明的一项特定具体实施方案，如上文具体实施方案i)至vi)的一中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是n表示0。
viii)根据本发明的另一项特定具体实施方案，如上文具体实施方案i)至vi)的一中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是n表示1。
ix)根据本发明的又一项特定具体实施方案，如上文具体实施方案i)至vi)的一中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是n表示2。
x)根据本发明的又另一项特定具体实施方案，如上文具体实施方案i)至vi)的一中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是n表示3。
xi)根据本发明的一项主要具体实施方案，如上文具体实施方案i)至x)的一中所定义(且特别是如上文具体实施方案viii)中所定义)的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是Z为键。
xii)根据本发明的一项具体实施方案，如上文具体实施方案xi)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是其具有下文所画出的立体结构
xiii)根据本发明的另一项具体实施方案，如上文具体实施方案xi)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是致使其具有下文所画出的立体结构
xiv)根据本发明的另一项主要具体实施方案，如上文具体实施方案i)至vi)及viii)的一中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是Z为苯基，且优选为该式I化合物或其盐具有下文所画出的立体结构
该式I化合物优选是相应于下式
xv)优选情况是，如上文具体实施方案i)至xiv)的一中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R1表示视情况被卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代一次的苯基(特别是视情况被卤素、甲基或三氟甲基取代一次的苯基，且尤其是视情况被氟、甲基或三氟甲基取代一次的苯基)。
xvi)也优选的情况是，如上文具体实施方案i)至xv)的一个中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是Ra表示氢或甲基，且Rb表示氢，及特别是Ra与Rb表示氢。
xvii)根据本发明的一种变型，如上文具体实施方案i)至xvi)的一中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是W表示键。
xviii)优选情况是，如上文具体实施方案xvii)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R2表示环烷基(尤其是环丙基，视情况被羟甲基或烷氧基甲基取代一次)，苯基，视情况被烷氧基取代一次，或者未经取代的单环杂芳基(尤其是噻吩-3-基)。
xix)更优选情况是，如上文具体实施方案xviii)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R2表示视情况被烷氧基取代一次的苯基(尤其是4-甲氧基-苯基)，或者未经取代的单环杂芳基(尤其是噻吩-3-基)。
xx)根据本发明的另一种变型，如上文具体实施方案i)至xvi)的一个中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是W表示-O-。
xxi)优选情况是，如上文具体实施方案xx)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R2表示烷基(例如甲基)或烷氧基烷基(例如2-甲氧基-乙基)。
xxii)根据本发明的进一步变型，如上文具体实施方案i)至xvi)的一个中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是W表示-NR3-，R2表示烷基、羧基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、环烷基、芳基或芳烷基，且R3表示氢或烷基，或W表示-NR3-，且R2与R3和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必须的成员是各独立选自-CH2-、-CHRx-、-O-、-S-、-CO-及-NRy-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHRx-、-O-、-S-、-CO-及-NRy-所组成的组的成员，Rx表示羟基、羟甲基、烷氧基甲基或烷氧基，且Ry表示氢或烷基。
xxiii)根据该进一步变型的一种亚变型，如上文具体实施方案xxii)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是W表示-NR3-，R2表示烷基、羧基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、环烷基、芳基或芳烷基，且R3表示氢或烷基(特别是氢或甲基)。
xxiv)优选情况是，如上文具体实施方案xxiii)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R2表示烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、环烷基、芳基或芳烷基，且R3表示氢或烷基(特别是氢或甲基)。
xxv)更优选情况是，如上文具体实施方案xxiii)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R2表示烷基、羟烷基、烷氧基烷基或杂环基，且R3表示氢或甲基(及特别是氢)。
xxvi)根据该进一步变型的另一种亚变型，如上文具体实施方案xxii)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是W表示-NR3-，且R2与R3和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必须的成员是各独立选自-CH2-、-CHRx-、-O-、-S-、-CO-及-NRy-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHRx-、-O-、-S-、-CO-及-NRy-所组成的组的成员，Rx表示羟基、羟甲基、烷氧基甲基或烷氧基，且Ry表示氢或烷基(特别是氢或甲基)。
xxvii)优选情况是，如上文具体实施方案xxvi)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R2与R3和带有它们的氮一起形成4至7员(且特别是5至6员)的杂环，其中为完成该杂环所必须的成员是各独立选自-CH2-、-CHRx-、-O-及-NRy-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHRx-、-O-及-NRy-所组成的组的成员，Rx表示羟基、羟甲基或烷氧基，且Ry表示烷基(尤其是甲基)。
xxviii)更优选情况是，如上文具体实施方案xxvi)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R2与R3和带有它们的氮一起形成5至6员的杂环，其中为完成该杂环所必须的成员是各独立选自-CH2-、-CHRx-、-O-及-NRy-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHRx-、-O-及-NRy-所组成的组的成员，Rx表示羟基、羟甲基或甲氧基，且Ry表示甲基(特别是R2与R3和带有它们的氮一起形成四氢吡咯-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3-甲氧基-四氢吡咯-1-基、3-羟基-四氢吡咯-1-基或2-羟甲基-哌啶-1-基，及特别是R2与R3和带有它们的氮一起形成4-甲基-哌嗪-1-基、3-甲氧基-四氢吡咯-1-基或2-羟甲基-哌啶-1-基)。
xxix)根据本发明的另一种变型，如上文具体实施方案i)、ii)、iv)至xvi)或xx)的一个中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是W表示-O-，且R2表示杂环基(特别是四氢呋喃-3-基)。
xxx)根据本发明的一种优选变型，如上文具体实施方案i)至xxix)的一个中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R5表示羟基。
xxxi)根据本发明的另一种变型，如上文具体实施方案i)或iv)至xxix)的一个中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R5表示R6-OCH2O-或R7-烷基-NH-。
xxxii)根据本发明的一种优选变型，如上文具体实施方案xxxi)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R5表示R6-OCH2O-。
xxxiii)优选情况是，如上文具体实施方案xxxi)或xxxii)的一个中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R6表示烷羰基或烷氧羰基(且优选为甲基羰基或乙氧羰基)。
xxxiv)根据本发明的另一种优选变型，如上文具体实施方案xxxi)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R5表示R7-烷基-NH-(且优选为1-烷氧羰基-乙胺基)。
xxxv)优选情况是，如上文具体实施方案xxxi)或xxxiv)的一个中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是R7表示乙氧羰基。
xxxvi)根据本发明的另一种变型，如上文具体实施方案i)中所定义的式I化合物或其盐(其中药学上可接受的盐是优选)是
R1表示苯基，其是未经取代(优选)或被卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代；
W表示-NR3-，且R2与R3和带有它们的氮一起形成5或6员(优选为5员)的杂环，其中为完成该杂环所必须的成员是各独立选自-CH2-、-CHRx-及-NRy-(优选为-CH2-与-CHRx-)，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHRx-与-NRy-所组成的组的成员，Rx表示烷氧基(优选为甲氧基)，且Ry表示烷基；
Ra表示氢；
Rb表示氢；
R4表示烷氧基；
R5表示R6-OCH2O-或R7-烷基-NH-；
R6表示烷羰基或烷氧羰基；
R7表示烷氧羰基；且
n表示1，2或3(优选为1)，及Z为键。
xxxvii)如具体实施方案i)、ii)或iii)中所定义的下列式I化合物是特别优选：
4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-{(R)-2-[(6-苯基-4-噻吩-3-基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-{(R)-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-{(R)-2-[(4-环丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-((R)-2-{[4-((R)-3-羟基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-((R)-2-{[4-(2-甲氧基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-((R)-2-{[4-(2-羟基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-[(R)-2-({4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6-苯基-吡啶-2-羰基}-胺基)-3-膦酰基丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-{(R)-2-[(4-苄胺基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-(-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-2-膦酰基乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-5-膦酰基戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-5-膦酰基戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[6-(2-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[4-苯基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[6-(4-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(4-苯基-6-对-甲苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[4-((1s2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[4-((1s2S)-2-羟甲基-环丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-[(S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-(4-膦酰基苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-{(R)-2-[(4-异丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(4-甲氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(6-苯基-4-四氢吡咯-1-基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-膦酸基甲基-胺基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[6-苯基-(R)-4-(四氢-呋喃-3-基胺基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(2-羟甲基-6’-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶基-2’-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(4-环丙胺基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(6-苯基-4-苯基胺基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(6-苯基-4-丙胺基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[4-(2-羧基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[4-(3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯(特别是
4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯)；
4-((R)-2-{[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(4-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
以及其盐(特别是药学上可接受的盐)。
xxxviii)如具体实施方案i)中所定义的进一步优选式I化合物是选自下列组成的组：
4-((R)-3-(双-乙酰氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-3-(双-乙氧羰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
N，N’-双-((S)-1-乙氧羰基乙基)-2-{(R)-[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；及
4-[(R)-2-({6-苯基-4-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-2-羰基}-胺基)-3-膦酰基丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；
以及其盐(特别是药学上可接受的盐)。
极为明了的是，列示于具体实施方案xxxvii)或xxxviii)中的任何化合物的任何立体中心，其并未明确地指定，可呈绝对(R)-或(S)-组态。
xxxix)本发明的进一步目的为如上文具体实施方案i)至xxxviii)的一个中所定义的式I(或式IP或ICE)化合物或其药学上可接受的盐，作为药剂。
式I化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如呈医药组合物的形式，供经肠或非经肠投药。
xl)本发明因此也涉及医药组合物，其含有至少一种根据上文具体实施方案i)至xxxviii)的一个化合物，或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。特定言，本发明是关于医药组合物，其含有至少一种式I(或式IP或ICE)化合物，及一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
医药组合物的制造可以任何本领域普通技术人员所熟悉的方式达成(参阅，例如Remington，制药科学与实务，第21版(2005)，第5部份，″医药制造″[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其方式是所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，视情况并用其它治疗上有价值的物质，伴随着适当、无毒性、惰性、治疗上可兼容固体或液体载体物质，及若需要则伴随着常用医药佐剂。
xli)如上文具体实施方案i)至xxxviii)中所定义的根据式I的化合物及其药学上可接受的盐可用于制备药剂，且适合：
用于预防败血病的血栓形成并发症、成人呼吸困难征候群、抗磷脂征候群、肝素所引致的血小板减少症及预搐搦/搐搦；
xlii)于另一项具体实施方案中，如上文具体实施方案i)至xxxviii)中所定义的式I化合物及其药学上可接受的盐可用于制备药剂，且是适用于预防其中血管痉挛会导致血管紧缩及因此为组织-绝血或组织-死亡(坏死)的症状中的并发症。
xliii)因此，本发明的特殊目的是使用如上文具体实施方案i)至xxxviii)的一个中所定义的式I(或式IP或ICE)化合物或其药学上可接受的盐，以制造关于上文具体实施方案xli)及/或xlii)(且特别是具体实施方案xli))中所列示用途的药剂，及制造一般用于治疗堵塞性血管病症的药剂。
xliv)更一般而言，本发明是关于如上文具体实施方案i)至xxxviii)的一个中所定义的式I(或式IP或ICE)化合物或其药学上可接受盐于药剂制造上的用途，该药剂是用于治疗及/或预防堵塞性血管病症，以及式I(或式IP或ICE)化合物于药剂制造上的用途，该药剂是用于治疗及/或预防末梢血管，内脏血管、肝血管及肾血管，心血管与脑血管疾病或与血小板聚集有关联的症状，包括在人类及其它哺乳动物中的血栓形成。
xlv)根据上文具体实施方案xliii)，在上文所提及式I(或式IP或ICE)化合物或其药学上可接受盐于药剂制造上的用途中，用于制造药剂以治疗或预防心肌梗塞、动脉血栓形成(特别是血栓形成中风)、短暂绝血性发作、末梢血管疾病及安定与不安定绞痛的用途，是优选的。
xlvi)本发明进一步关于根据上文具体实施方案i)至xxxviii)的一的式I(或式IP或ICE)化合物或其药学上可接受的盐对于活体外保存血液产物(例如血小板浓缩液的保存)，或对于预防在体外血液或血液产物处理机中的堵塞(譬如肾渗析机或血浆除去机)的用途。
xlvii)本发明也关于治疗上文具体实施方案xli)及/或xlii)(且特别是具体实施方案xli))中所指出病症的方法，该方法包括对有需要的病患投予有效量的根据具体实施方案i)至xxxviii)的一的式I(或式IP或ICE)化合物或此种化合物的药学上可接受盐。
在本文中对式I、IP或ICE化合物的任何指称，应明了也指称此种化合物的盐(且尤其是药学上可接受的盐)，按适当与权宜方式。对于式I化合物所指示的优先性，加以必要的更改当然适用于式IP或ICE化合物，以及式I、式IP或式ICE化合物的盐与药学上可接受的盐。相同情况是适用于作为药剂的这些化合物，含有这些化合物作为活性主要成份的医药组合物，这些化合物制造药剂以治疗根据本发明疾病的用途，或用于治疗根据本发明疾病的化合物。
根据本发明，式I(或式IP或ICE)化合物可由下文所述的方法制成。
式I化合物的制备
缩写：
下列缩写是使用于整个本专利说明书与实例中：
abs. 绝对
Ac 乙酰基
ADP 二磷酸腺苷
anh. 无水
aq. 水溶液
Boc 叔丁氧羰基
BSA 牛血清白蛋白
Cbz 苄氧羰基
CC 柱层析
conc. 浓
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMPU N，N’-二甲基丙稀脲
dpm 每分钟的衰减
EA 醋酸乙酯
EDCI N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺
EDTA 乙二胺四醋酸
Et 乙基
eq. 当量
HATU 六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲盐
Hept 庚烷
HOBT 1-羟基苯并三唑
HPLC 高性能液相层析法
Hse L-高丝胺酸
HV 高真空
LC-MS 液相层析法-质谱法
MCPBA 间-氯过苯甲酸
Me 甲基
NMP N-甲基四氢吡咯酮
org. 有机
Pd/C 钯/碳
Ph 苯基
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-四氢吡咯基-鏻
Rf 滞留因子
RT 室温
sat. 饱和
SDS 十二基硫酸钠
tBu 叔丁基
TBME 叔丁基甲基醚
TFA 三氟醋酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析法
tR 滞留时间
Tris 三(羟甲基)胺基甲烷
一般制备途径：
各种式I化合物可使用下文方案1与方案1a中的一般途径制成。
方案1
式I化合物，其中R5表示羟基，可经由将式II化合物，以HCl，视情况于水存在下，在适当有机溶剂中，譬如THF、EA、二氧陆环或Et2O，且优选于约室温的温度下，或以溴化三甲基硅烷或碘化三甲基硅烷，在适当溶剂中，譬如DCM或MeCN，且优选于约室温的温度下处理而制成(方案1)。
方案1a
式IPDG化合物，其中R5表示R6-OCH2O-，可经由式I膦酸，其中R5表示羟基，与式R6-OCH2-X的适当卤化衍生物间的反应，X为氯化物、溴化物或碘化物，于适当碱(例如NEt3、DIPEA)存在下，在适当溶剂中，譬如DMF、NMP或DMPU，视情况于NaI存在下，且优选在45与90℃间的温度下制成(方案1a)。
式IPDG化合物，其中R5表示R7-烷基-NH-，可经由式I膦酸，其中R5表示羟基，与式R7-烷基-NH2的适当胺基酸烷基酯(优选为α-胺基酸烷基酯)间的反应，于适当碱(例如NEt3)，与试剂的活化混合物譬如二硫化2，2’-联吡啶与PPh3的组合存在下，在适当溶剂中，譬如无水吡啶，且优选于约60℃的温度下制成(方案1a)。
各种合成中间物的制备：
式II化合物的制备
式II化合物可使用下文方案2、2a及2b中的途径制成。
方案2
式V化合物可经由使式III化合物与式IV化合物，使用标准肽偶联方法，譬如PyBOP，于适当碱存在下，譬如NEt3、DIPEA或N-甲基吗啉，及在适当溶剂中，譬如DCM、THF或DMF，优选于约室温的温度下偶合而获得(方案2)。
然后，可使所形成的式V中间物转化成式II化合物，其中W为-NR3-，其方式是与式HNR2R3的胺，视情况于适当碱譬如NEt3、DIPEA或N-甲基吗福存在下的芳香族取代反应，此反应是在适当溶剂中，譬如THF、MeCN、DMF或NMP，且优选于80℃与160℃的间，在微波炉中进行。或者，式II化合物，其中W为-NR3-，可由Buchwald-Hartwig类型的反应，使用式HNR2R3的胺，于适当钯催化剂存在下，譬如醋酸基(2’-二-叔丁基膦基-1，1’-联苯-2-基)钯，于适当碱存在下，譬如叔丁醇钠，及在甲苯中，于约90℃下加热而获得。
式V中间物可进一步被转化成式II化合物，其中W为键，使用式R2-B(OR)2的试剂，其中R为氢或烷基，使用Suzuki反应的标准条件，且优选为二羟基硼酸或酯衍生物，于适当碱存在下，譬如K3PO4、Na2CO3或K2CO3，于适当钯催化剂存在下，譬如四(三苯膦)钯，在适当溶剂中，譬如DME/水或二氧六环，且优选为在80℃与110℃的间加热。或者，式V中间物也可被转化成式II化合物，其中W为键，使用式R2-MgBr的镁衍生物，于适当铁催化剂存在下，譬如乙酰基丙酮酸铁(III)，在适当溶剂中，譬如THF，且于优选为约室温的温度下(参阅A.Fürstner等人，在J.Am.Chem.Soc.(2002)，13856-13863中)。此外，式V中间物也可被转化成式II化合物，其中W为键，使用式R2-SnBu3的试剂，伴随着关于Stille反应的标准条件，且优选为三丁基锡烷衍生物，在适当溶剂中，譬如甲苯，且优选为于约130℃下加热。
方案2a
或者，式II化合物可按方案2a中所述，经由使式III化合物与式VI化合物，使用标准偶合方法，在譬如PyBOP、HOBT、EDCI盐酸盐、1，3-二环己基碳化二亚胺、HATU存在下，视情况于适当碱存在下，譬如NEt3、DIPEA或N-甲基吗福，及在适当溶剂中，譬如DCM、THF或DMF，优选于约室温的温度下偶合而制成。
此外，式II化合物，其中W为键，且R2为苯基，可按下文方案2b中所述制成。
方案2b
4-苯基-吡啶-2-甲腈可容易地使用文献程序(J.Org.Chem.(1992)，57，6020-6025)取得。其可使用吡啶的氧化作用的标准条件，使用标准氧化剂，譬如MCPBA，于适当溶剂中，譬如DCM，及在室温与40℃间的温度下被氧化。可使用标准条件(例如氯化磷酰，于回流下)，使如此获得的氧化吡啶衍生物氯化。氰基可进一步使用标准条件(例如浓盐酸，于回流下)而被水解。可使氯化吡啶衍生物偶合至式III化合物，其方式是制备氯化酰，使用标准试剂，譬如二氯化亚硫酰或氯化草酰，或如前文定义，使用相同标准偶合方法，如上文关于涉及式III与VI化合物的偶合反应所述者(方案2a)。式VII中间物最后可被转化成式II化合物，使用式R1-B(OR)2的试剂，其中R为氢或烷基，使用关于Suzuki反应的相同标准条件，如关于式V中间物所述者(参阅方案2)。
可使用类似步骤，获得式II化合物，其中W为键，且R2为经取代的苯基。
式III化合物的制备
其中Z为键且n为1的式III化合物(下文″式IIIB1化合物″)可使用下文方案3中所示的途径制成。
方案3
式IX化合物可通过三个步骤，自Boc-3-碘-L-Ala-OMe或Boc-3-碘-D-Ala-OMe开始而获得：进行Arbuzov反应(例如使用P(OEt)3，于回流下)，接着为皂化反应，使用标准条件，譬如NaOH或LiOH，在水与适当有机溶剂的混合物中，该有机溶剂譬如THF、MeOH或EtOH；最后，使所形成的酸中间物与式VIII化合物偶合，使用标准偶合方法，譬如关于合成式II化合物所述(参阅方案2a)。然后，式IIIB1化合物可得自式IX化合物，由本领域普通技术人员所熟知的关于移除Boc基团的标准酸性条件，例如HCl或TFA。
其中Z为键且n为2的式III化合物(下文″式IIIB2化合物″)可使用下文方案3a与3b中的途径制成。
其中带有胺基的碳具有″R″的式IIIB2化合物(下文″式IIIB2R化合物″)可因此如下文方案3a中所示制成。
方案3a
首先，D-高丝胺酸可在氮上被Cbz基团保护，使用本领域普通技术人员已知的标准条件。可制备所形成中间物的相应二环己基胺盐，且甲酯可使用MeI，在DMF中，于约室温的温度下形成。然后，羟基官能团可被溴取代，使用标准条件，譬如PPh3与CBr4，于适当溶剂中，譬如DCM，优选是在0℃与室温之间。形成式X化合物的随后三个步骤可使用譬如用关于合成式IX化合物所述的条件(参阅方案3)进行。式IIIB2R化合物可接着由分解Cbz保护基，使用本领域普通技术人员所已知的标准条件获得。
其中带有胺基的碳具有″S″结构的式IIIB2化合物(下文″式IIIB2S化合物″)可因此如下文方案3b中所示制成。
方案3b
为获得式IIIB2S化合物，可以从(S)-(+)-2-胺基-4-溴丁酸氢溴酸盐的合成开始，首先，是在酸上，使用本领域普通技术人员所已知的标准条件(例如在MeOH中的HCl)形成甲酯而被保护。然后，Cbz基团可使用本领域普通技术人员所已知的标准条件，被引进于氮上。得到式XI化合物的随后三个步骤可使用譬如合成式IX化合物所述的条件(参阅方案3)进行。Cbz分解可使用本领域普通技术人员已知的标准条件(例如在MeOH中的Pd/C)进行。
其中Z为键且n为0的式III化合物(下文″式IIIB0化合物″)可使用描述于下文方案3c中的途径制成。
方案3c
式XII化合物可在两步骤中，自Cbz-α-膦基甘胺酸三甲基酯开始而获得：皂化反应使用标准条件，譬如NaOH或LiOH，在水与适当有机溶剂的混合物中进行，该有机溶剂譬如THF、MeOH或EtOH；使所获得的酸中间物与式VIII化合物偶合，使用标准肽偶联方法，譬如关于合成式II化合物所述(参阅方案2a)。然后，式IIIB0化合物可由本领域普通技术人员所熟知的移除Cbz基团的标准条件(例如在EtOH中的Pd/C)获得。
其中Z为键且n为3的式III化合物(下文″式IIIB3化合物″)可使用描述于下文方案3d中的途径制成。
方案3d
羟基化合物可经由在Cbz-Glu-OMe的酸官能团上，使用氯甲酸酯试剂，于适当碱存在下，譬如N-甲基吗啉，在适当溶剂中，譬如THF，且优选还原剂，于约-15℃下形成混合酐而获得。此混合酐利用适当试剂譬如NaBH4，于MeOH存在下，在约-15℃的温度下被还原。然后，羟官能团可被碘取代，使用标准条件，譬如咪唑、PPh3及I2，于适当溶剂中，譬如THF，优选是在0℃与室温之间。得到式XIII化合物的随后三个步骤可使用譬如合成式IX化合物所描述的条件(参阅方案3)进行。式IIIB3化合物可接着由本领域普通技术人员所熟知关于移除Cbz基团的标准条件(例如在MeOH中的Pd/C)获得。
其中Z为苯基的式III化合物(下文″式IIIPh化合物″)可使用描述于下文方案3e中的途径制成。
方案3e
经Boc保护的碘苯基丙胺酸衍生物，若不能市购取得，则可自碘苯基丙胺酸化合物开始，使用本领域普通技术人员所已知的标准条件制成。首先，经Boc保护的碘苯基丙胺酸衍生物的酸官能团可形成乙酯，使用本领域普通技术人员所已知的标准条件而被保护。然后，可使如此获得的化合物转化成膦酸二乙酯衍生物，使用亚磷酸二乙酯，于适当碱存在下，譬如NEt3，于适当钯催化剂存在下，譬如Pd(PPh3)4，在适当溶剂中，譬如MeCN，且优选在约70℃下加热。得到式IIIPh化合物的随后三个步骤可使用譬如合成式IIIB1化合物所描述的条件(参阅方案3)进行。
式IV化合物的制备
其中R1为苯基的式IV化合物可使用下文方案4中所示的反应制成。
方案4
起始物质2-甲基-6-苯基-1H-吡啶-4-酮可容易地使用文献记载的方法(J.Med.Chem.(2004)，47，4277-4285)取得。其可使用标准条件(例如氯化磷酰，于回流下)被氯化，而产生4-氯基-2-甲基-6-苯基-吡啶。然后，可使4-氯基-2-甲基-6-苯基-吡啶氧化成4-羟基-6-苯基-吡啶-2-羧酸，优选是使其在二氧六环/水中，于二氧化硒存在下回流。所形成的化合物，当含有EtOH作为不纯物时，可接着经由在POCl3中回流而被氯化与酯化。最后，其中R1为苯基的式IV化合物可由标准皂化方法，譬如在方案3中所述方法而获得。
可使用类似程序，以获得式IV化合物，其中W为键，且R1为经取代的苯基。
式VI化合物的制备
式VI化合物可使用下文方案5中所示的反应制成。
方案5
其中W为-NR3-的式VI化合物可因此由式IV中间物与式HNR2R3胺的芳香取代反应，使用譬如关于合成其中W为-NR3-的式II化合物所述的条件(参阅方案2)获得。
此外，其中W为-O-的式VI化合物可由式IV中间物与式NaOR2烷氧化钠的芳香族取代反应而获得，此反应于适当溶剂中，譬如式HOR2的相应醇或THF，且优选在回流温度下进行。
式VIII化合物的制备
式VIII化合物可使用WO 2006/114774中所述的途径制成(参阅一般制备途径，式V化合物的制备，方案5与5a)。
本发明的具体实施方案描述于下述实施例中，用以更详细地说明本发明，而非以任何方式限制其范围。
具体实施方式
实施例
所使用的特征鉴定方法：
1H-NMR(400MHz)是在Bruker Avance 400装置上进行。化学位移是以相对于所使用溶剂的ppm表示；s＝单重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽。
LC-MS滞留时间通过下述洗脱条件获得：
使用X-
管柱(MS C185微米，2.1×50毫米)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.06％甲酸；溶剂B＝MeCN+0.06％甲酸。洗脱溶剂流率为3毫升/分钟，而洗脱混合物比例的特征，以洗脱时间t为函数，记录于下表中(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
| t(分钟) | 0 | 1 | 1.25 | 1.30 | 1.80 |
| 溶剂A(％) | 95 | 5 | 5 | 95 | 95 |
| 溶剂B(％) | 5 | 95 | 95 | 5 | 5 |
所使用的制备型LC-MS方法：
藉由制备型LC-MS的纯化已使用
管柱(制备型LC-MS方法(I)至(IV))或X-
管柱(制备型LC-MS方法(V))，用下文所述的一般条件进行，除非在有关联的实例描述中另有指明。
制备型LC-MS方法(I)至(IV)
使用
管柱(Gemini 10u C18 110A Ax 50×21.2毫米)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+1％甲酸；溶剂B＝MeCN+1％甲酸。洗脱剂流率为50毫升/分钟。洗脱混合物比例的特征，以洗脱时间t为函数，记录于下文表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
I)制备型LC-MS(I)：
| t(分钟) | 0 | 0.4 | 2.6 | 3 | 3.4 | 3.8 | 3.9 | 5 |
| 溶剂A(％) | 75 | 75 | 55 | 55 | 4.5 | 4.5 | 75 | 75 |
| 溶剂B(％) | 25 | 25 | 45 | 45 | 95.5 | 95.5 | 25 | 25 |
II)制备型LC-MS(II)：
| t(分钟) | 0 | 0.4 | 2.6 | 3 | 3.4 | 3.8 | 3.9 | 5 |
| 溶剂A(％) | 65 | 65 | 45 | 45 | 4.5 | 4.5 | 65 | 65 |
| 溶剂B(％) | 35 | 35 | 55 | 55 | 95.5 | 95.5 | 35 | 35 |
III)制备型LC-MS(III)：
| t(分钟) | 0 | 0.4 | 2.6 | 3 | 3.4 | 3.8 | 3.9 | 5 |
| 溶剂A(％) | 70 | 70 | 50 | 50 | 4.5 | 4.5 | 70 | 70 |
| 溶剂B(％) | 30 | 30 | 50 | 50 | 95.5 | 95.5 | 30 | 30 |
IV)制备型LC-MS(IV)：
| t(分钟) | 0 | 0.4 | 2.6 | 3 | 3.4 | 3.8 | 3.9 | 5 |
| 溶剂A(％) | 85 | 85 | 65 | 65 | 4.5 | 4.5 | 85 | 85 |
| 溶剂B(％) | 15 | 15 | 35 | 35 | 95.5 | 95.5 | 15 | 15 |
制备型LC-MS方法(V)
使用X-管柱(制备型MS C18 OBDTM 10u 30×75毫米)。两种洗脱溶剂如关于
管柱所述。洗脱剂流率为100毫升。洗脱混合物比例的特征，以洗脱时间t为函数，记录于下表中(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
| t(分钟) | 0 | 0.6 | 3.3 | 3.9 | 4.5 | 5.1 | 5.2 | 6 |
| 溶剂A(％) | 85 | 85 | 65 | 65 | 4.5 | 4.5 | 85 | 85 |
| 溶剂B(％) | 15 | 15 | 35 | 35 | 95.5 | 95.5 | 15 | 15 |
用于CC的固定相：
由CC的纯化使用硅胶进行，除非另有指明。所使用的逆相为得自Biotage的
C18。RP 18为关于
RP-18(15-25微米)，Merck的缩写。
实施例1：4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
1.1.(S)-3-羟基四氢吡咯-1-羧酸叔-丁酯：
将二碳酸二叔丁酯(27.5克)分次添加至(S)-3-羟基四氢吡咯(10克)与NEt(32毫升)在DCM(240毫升)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水，并分离有机相。将其以饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。使有机相脱水干燥(Na2SO4)，且蒸发出，获得所要的化合物(21.4克)。
1H-NMR(CDCl3)：4.43(宽s，1H)；3.40(m，4H)；2.70(m，1H)；1.93(m，2H)；1.46(s，9H)。
1.2.(S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-羧酸叔-丁酯：
于中间物1.1(22克)在THF(300毫升)中的冰冷溶液内，分次添加NaH(7.7克，在矿油中的55％分散液)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，冷却至0℃，并逐滴添加MeI(11毫升)。于室温下持续搅拌另外2小时。将水与乙醇胺(14毫升)添加至反应混合物中，将其搅拌15分钟。分离有机相，且以DCM萃取水相三次。将合并的有机相以盐水洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，及蒸发出，获得黄色油(27.5克)。
1H-NMR(CDCl3)：3.94(宽s，1H)；3.44(m，4H)；3.35(s，3H)；1.99(m，2H)；1.48(s，9H)。
1.3.(S)-3-甲氧基-四氢吡咯盐酸盐：
使中间物1.2(27.5克)溶于EA中的1M HCl(300毫升)内，并添加EA中的3M HCl(50毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且蒸发出溶剂。使残留物溶于Et2O(500毫升)中，及化合物沉淀析出。将此悬浮液搅拌1小时，滤出，并将粉末以Et2O洗涤。HV干燥获得所要的盐酸盐(13.9克)。
1H-NMR(CDCl3)：9.84(宽s，1H)；4.10(br s，1H)；3.43(m，4H)；3.33(s，3H)；2.19(m，1H)；2.04(m，1H)。
1.4.(Z)-4-苯基胺基-戊-3-烯-2-酮：
于装有Dean-Stark装置与冷凝器的圆底烧瓶中，使2，4-戊二酮(51.5毫升)、苯胺(45.6毫升)及催化量的对-甲苯磺酸单水合物(0.95克)在甲苯(500毫升)中的溶液回流3.5小时。使溶液浓缩至干，获得所要的化合物，为橘色油(89.3克)。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：176.14。
1.5.2-甲基-6-苯基-1H-吡啶-4-酮：
于2，2，6，6-四甲基哌碇(157克)在THF(830毫升)中的-78℃冷却溶液内，添加正-丁基锂(1.6M，在己烷中，697毫升)，历经45分钟。在-78℃下搅拌25分钟后，将中间物1.4(63克)在THF(200毫升)中的溶液添加至混合物内，历经25分钟，然后添加苄腈(47.9毫升)在THF(200毫升)中的溶液，历经30分钟。移除冷却浴，并使混合物温热至-56℃，历经1.5小时。添加HCl(32％，186.5克)，接着为水(400毫升)与THF(200毫升)。分离液相。将有机相以水洗涤，且添加HCl(32％，150毫升)，然后为水(200毫升)。分离液相，并蒸发出水相。使残留物溶于甲苯中，且蒸发至干，获得249克具有13％纯度的所要化合物。未施行进一步纯化。
LC-MS：tR＝0.64分钟；[M+H]+：186.25。
1.6.4-氯基-2-甲基-6-苯基-吡啶：
使中间物1.5(233克)溶于POCl3(83毫升)中，且添加DMF(0.15毫升)。使混合物回流4小时，并冷却下来。添加甲苯，且蒸发出混合物。使残留物溶于EA/水中，并添加32％NaOH，
直到pH 7为止。分离液相，且将水相以EA洗涤。使合并的有机层蒸发至干。使粗制物藉CC纯化(EA/庚烷1/9)，并使所获得的油状物溶于TBME中。将有机层以0.5M HCl、饱和NaHCO3、水洗涤，且蒸发至干，获得所要的化合物，为桔色油(31.2克)。
LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+：203.92。
1.7.4-羟基-6-苯基-吡啶-2-羧酸：
于二氧化硒(33.8克)中，添加中间物1.6(31克)，接着为二氧六环(165毫升)。将混合物加热至回流。4.5小时后，添加水(0.274毫升)，并持续加热过夜。添加水(2.5毫升)，且使混合物再回流7小时。使混合物冷却至0℃，添加二氧化硒(16.9克)，并将混合物在室温下搅拌90小时。添加硅藻土，且使所形成的混合物于硅藻土垫上过滤。将滤饼以MeOH洗涤，并蒸发出溶剂。使粗制物悬浮于醋酸异丙酯(400毫升)中，且加热至回流，历经1小时。移除醋酸异丙酯，及添加EtOH(400毫升)，并再一次加热至回流，历经1小时。将EtOH移除，且添加EtOH(400毫升)与HCl(32％，30毫升)。将混合物于回流下加热3小时，并蒸发，获得仍然含有EtOH的所要化合物(52克)。
LC-MS：tR＝0.60分钟；[M+H]+：216.11。
1.8.4-氯基-6-苯基-吡啶-2-羧酸乙酯：
使中间物1.7(34克，含有EtOH)溶于POCl3(72毫升)中，并将混合物加热至回流，历经3小时。蒸馏出POCl3，将其余残留物以DCM稀释，且添加水。将液体层过滤，并分离。将水层以DCM洗涤。蒸发出合并的有机层。使粗制物藉CC纯化(醋酸异丙酯/甲基环己烷1/3)，获得所要的乙酯化合物，为褐色固体(29.11克)。
LC-MS：tR＝1.04分钟；[M+H]+：262.10。
1.9.4-氯-6-苯基-吡啶-2-羧酸钠：
将NaOH(32％，在水中，50毫升)添加至中间物1.8(20.1克)在EtOH/水(2/1，150毫升)的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并蒸发出EtOH。过滤此悬浮液。将含水母液以醋酸异丙酯洗涤，以32％HCl溶液酸化，且以DCM萃取。将已过滤的固体添加至32％HCl溶液与DCM的混合物中。分离液层，并将水层以DCM洗涤。合并全部有机层，且蒸发至干，获得20克黑色油。使此油溶于MeOH(150毫升)中，并添加NaOH(32％，在水中，10毫升)。添加水(150毫升)，获得悬浮液。蒸发出MeOH，滤出此悬浮液，且将固体以水洗涤。在HV干燥后，获得所要的化合物，为白色粉末(17克)。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：234.09。
1.10.4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羧酸：
将中间物1.3(963毫克)、中间物1.9(1.49克)及DIPEA(2.2毫升)在THF(2毫升)中的溶液，于微波炉中在110℃下加热10小时，并于140℃下加热6小时。添加水，且将混合物以EA萃取。以1M HCl使水相酸化至pH 5，并以DCM萃取。使合并的有机相脱水干燥(Na2SO4)，且蒸发。使粗制物藉CC纯化(洗脱剂A：EA；洗脱剂B：MeOH；梯度液：20％至40％B)，获得所要的化合物，为褐色泡沫物(1.06克)。
LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+H]+：299.08。
1.11.(R)-2-苄氧羰基胺基-4-羟基-丁酸：
于H-Hse-OH(5克)在二氧六环/2M NaOH(168毫升/42毫升)中的冰冷溶液内，逐滴添加氯甲酸苄酯(6.7毫升)，历经15分钟。使反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌过夜。蒸发出溶剂，且将含水残留物以Et2O萃取，且以2M HCl溶液酸化。以DCM萃取水相。将DCM层合并，以水洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，及蒸发出，获得所要的产物，为白色粉末(6.2克)。
LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+：254.37。
1.12.(R)-2-苄氧羰基胺基-4-羟基-丁酸二环己基胺盐：
于中间物1.11(6.2克)在EtOH(41毫升)中的溶液内，逐滴添加二环己基胺(3.7毫升)。移除溶剂，并使白色粉末悬浮于Et2O中。滤出此悬浮液，且使白色固体(7.38克)在真空中干燥。
LC-MS：tR＝0.66分钟；[M+H]+：254.07。
1.13.(R)-2-苄氧羰基胺基-4-羟基-丁酸甲酯：
将MeI(3毫升)逐滴添加至中间物1.12(7.38克)在无水DMF(112毫升)中的悬浮液内。将反应混合物于室温下搅拌48小时。添加MeI(3毫升)，并将反应混合物搅拌过夜。移除溶剂。使残留物溶于EA/水中，且将有机相以硫代硫酸钠溶液洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，及蒸发出。使粗制物藉CC纯化(Et2O)，获得所要的化合物，为白色粉末(3.1克)。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：268.12。
1.14(R)-2-苄氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯：
将树脂上的PPh3(1.6毫莫耳/克，16克)添加至中间物1.13(3.1克)与CBr4(8.7克)在无水DCM(150毫升)中的冰冷溶液内。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并使其温热至室温。滤出树脂，且使溶液蒸发。使粗制物藉CC纯化(EA/庚烷0/1至1/0)，获得所要的化合物，为无色油(968毫克)。
LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+：330.02。
1.15.(R)-2-苄氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酸甲酯：
使中间物1.14(1.39克)溶于亚磷酸三乙酯(9.9毫升)中。将混合物在130℃下加热过夜，并蒸发至干。使粗制物藉CC纯化(庚烷/EA 1/3至0/1，接着为EA/MeOH 9/1)，获得无色油(1.24克)。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：387.93。
1.16.(R)-2-苄氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酸：
将氢氧化锂水合物的水溶液(268毫克，在3.2毫升中)添加至中间物1.15(1.24克)在THF(13毫升)中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌过夜，并添加DCM与1M HCl溶液(60毫升)。分离液相，且将水相以DCM萃取三次。合并有机相，脱水干燥(Na2SO4)，及蒸发出，获得所要的产物，为无色树脂(1.19克)。
LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+：374.07。
1.17.4-[(R)-2-苄氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：
于中间物1.16(310毫克)在THF/DCM(1毫升/4毫升)中的溶液内，添加EDCI盐酸盐(191毫克)、HOBT水合物(152毫克)及DIPEA(0.156毫升)。在室温下搅拌5分钟后，添加1-乙氧羰基哌嗪(134毫克)，并于室温下持续搅拌过夜。添加DCM与水。分离液相。将有机相以饱和Na2CO3水溶液，以1M NaHSO4水溶液，以盐水洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，及蒸发出，获得所要的化合物，为黄色油(229毫克)。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：514.09。
1.184-[(R)-2-胺基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：
使中间物1.17(200毫克)在MeOH(3毫升)中，以Pd/C(经润湿，5％，25毫克)氢化24小时。使混合物经过硅藻土过滤，并蒸发出。HV干燥是获得所要的化合物，为淡黄色油(138毫克)。
LC-MS：tR＝0.65分钟；[M+H]+：380.59。
1.19.4-((R)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
于中间物1.10(78毫克)与中间物1.18(100毫克)在DCM(1毫升)中的溶液内，添加PyBOP(151毫克)与DIPEA(0.05毫升)。将溶液在室温下搅拌，直到完成为止。将其以DCM稀释，并以水与盐水洗涤。使有机相脱水干燥(Na2SO4)，且蒸发出。使粗制物藉制备型LC-MS(I)纯化，获得所要的产物，为黄色油(113毫克)。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：660.66。
1.20.4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
于中间物1.19(55毫克)在无水MeCN(1毫升)中的溶液内，逐滴添加溴化三甲基硅烷(0.225毫升)。使反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌，直到完成为止。添加水(1毫升)，将混合物搅拌，直到完成水解作用为止，且蒸发出。使粗制物藉制备型LC-MS(IV)纯化，获得白色粉末(8毫克)。
LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+：604.47。
实施例2：4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
2.1.哌嗪-1，4-二羧酸丁酯叔-丁酯：
于哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(150克)在DCM(1.05升)中，已于4℃下冷却的溶液内，添加NEt3(123.6毫升)，接着逐滴添加氯甲酸正-丁酯(107毫升)，历经30分钟。移除冷却浴，并使反应混合物温热至室温，历经2.5小时。添加水，分离液相，且以DCM萃取水相。使合并的有机相脱水干燥(Na2SO4)，并蒸发出，获得242.8克油状物。将化合物直接用于下一步骤中。
TLC：(EA/庚烷1/1)Rf＝0.7。
2.2.哌嗪-1-羧酸丁酯盐酸盐：
于中间物2.1(230.5克)在MeOH(1升)中，已冷却(15℃)的溶液内，添加二氧六环中的4M HCl(604毫升)。将混合物在室温下搅拌过夜，并蒸发至干。使残留物悬浮于TBME(800毫升)中，且将混合物搅拌30分钟，并滤出。使固体在HV下干燥，获得白色固体(176克)。
1H-NMR(CDCl3)：6.12(宽s，1H)；5.71(宽s，1H)；4.11(m，4H)；3.77(s，3H)；2.33(m，2H)；1.41(s，9H)；1.33(m，6H)。
2.3.4-[(R)-2-苄氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.17的方法，以中间物2.2置换1-乙氧羰基哌嗪而制成。
LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+：542.05。
2.4.4-[(R)-2-胺基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.18的方法，以中间物2.3置换中间物1.17而制成。
LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+：408.61。
2.5.4-((R)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.19的方法，以中间物2.4置换中间物1.18而制成。使化合物藉制备型LC-MS(I)纯化。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：688.74。
2.6.4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物2.5置换中间物1.19而制成。使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：632.11。
实施例3：4-((R)-2-{[4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
3.1.(R)-2-叔-丁氧羰基胺基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸甲酯：
使Boc-3-碘-L-Ala-OMe(10克)溶于亚磷酸三乙酯(79.7毫升)中。将混合物在140℃下加热15小时，并蒸发至干，获得所要的化合物(9.37克)。将其使用于下一步骤，无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)：6.12(宽s，1H)；5.71(宽s，1H)；4.11(m，4H)；3.77(s，3H)；2.33(m，2H)；1.41(s，9H)；1.33(m，6H)。
3.2.(R)-2-叔-丁氧羰基胺基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.16的方法，以中间物3.1置换中间物1.15而制成。但是，使化合物藉由以异丙醇再结晶而纯化。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：326.08。
3.3.4-[(R)-2-叔-丁氧羰基胺基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.17的方法，以中间物3.2置换中间物1.16而制成。
LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+：466.46。
3.4.4-[(R)-2-胺基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：
于中间物3.3(1.520克)在DCM(1.38毫升)中，已在10℃下冷却的溶液内，添加TFA(2.29毫升)，历经15分钟。在添加完成后，移除冷却浴，并将混合物于室温下搅拌过夜。使混合物冷却至0℃，藉由添加2M NaOH使反应淬灭，直到pH 12为止，且以DCM稀释。分离液相。将有机相以DCM萃取，脱水干燥(Na2SO4)，及蒸发出，获得所要的化合物(807毫克)。
LC-MS：tR＝0.64分钟；[M+H]+：366.43。
3.5.4-[(R)-2-[(6-氯基-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-胺基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.19的方法，以中间物3.4置换中间物1.18，且以中间物1.9置换中间物1.10而制成。使化合物藉CC纯化(洗脱剂A：DCM；洗脱剂B：MeOH；第一次CC：1％至10％B；第二次CC：2％B)。
LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+：581.44。
3.6.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
将中间物3.5(100毫克)、4-甲氧苯基二羟基硼烷(32毫克)及Pd(PPh3)4(6毫克)在DME(1毫升)与2M Na2CO3(0.173毫升)中的混合物，于80℃及氩气下搅拌过夜。使混合物经过硅藻土过滤，将滤饼以EA洗涤，并蒸发出溶剂。使粗制物藉CC纯化(洗脱剂A：DCM；洗脱剂B：MeOH；梯度液：2％至20％B)，获得所要的化合物(80毫克)。
LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+H]+：653.68。
3.7.4-((R)-2-{[4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
将中间物3.6(80毫克)在二氧六环中的4M HCl(2.5毫升)与水(0.25毫升)内的溶液，于室温下搅拌，直到反应完成为止。添加甲苯，并使混合物蒸发出。使粗制物藉制备型LC-MS(II)纯化，获得所要的化合物(32毫克)。
LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+H]+：597.71。
实施例4：4-{(R)-2-[(6-苯基-4-噻吩-3-基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：
4.1.4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(6-苯基-4-噻吩-3-基-吡啶-2-羰基)-胺基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例3步骤3.6的方法，以吩-3-二羟基硼烷置换4-甲氧苯基二羟基硼烷而制成。
LC-MS：tR＝1.05分钟；[M+H]+：629.67。
4.2.4-{(R)-2-[(6-苯基-4-噻吩-3-基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例3步骤3.7的方法，以中间物4.1置换中间物3.6而制成。使化合物藉制备型LC-MS(II)纯化。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：573.50。
实施例5：4-{(R)-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：
5.1.4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例3步骤3.6的方法，以苯基二羟基硼烷置换4-甲氧苯基二羟基硼烷而制成。
LC-MS：tR＝1.06分钟中；[M+H]+：623.57。
5.2.4-{(R)-2-[(46-二苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例3步骤3.7的方法，以中间物5.1置换中间物3.6而制成。使化合物藉制备型LC-MS(II)，接着为CC纯化(逆相；洗脱剂A：水/TFA 100/1；洗脱剂B：MeCN/TFA 100/1；梯度液：5％至90％B)。
LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+：567.51。
实施例6：4-{(R)-2-[(4-环丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：
6.1.4-[(R)-2-[(4-环丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例3步骤3.6的方法，以环丙基二羟基硼烷置换4-甲氧苯基二羟基硼烷而制成。
LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+：587.69。
6.2.4-{(R)-2-[(4-环丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例3步骤3.7的方法，以中间物6.1置换中间物3.6而制成。使化合物藉制备型LC-MS(III)，接着为CC纯化(逆相；洗脱剂A：水/TFA 100/1；洗脱剂B：MeCN/TFA 100/1；梯度液：5％至90％B)。
LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+：531.46。
实施例7：4-((R)-2-{[4-((R)-3-羟基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
7.1.4-((R)-3-(乙氧基羟基-磷酰基)-2-{[4-((R)-3-羟基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
将中间物3.5(50毫克)与(R)-3-四氢吡咯醇(31毫克)在THF(1毫升)中的溶液，于微波炉中在160℃下加热30分钟。蒸发出溶剂，并将粗制物直接使用于下一步骤。
LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+H]+：604.40。
7.2.4-((R)-2-{[4-((R)-3-羟基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物7.1置换中间物1.19而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.68分钟；[M+H]+：576.20。
实施例8：4-((R)-2-{[4-(2-甲氧基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
8.1.4-((R)-3-(乙氧基羟基-磷酰基)-2-{[4-(2-甲氧基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
将中间物3.5(50毫克)与2-甲氧基-乙胺(0.5毫升)在THF(1毫升)中的溶液，于微波炉中在160℃下加热5小时。蒸发出溶剂，并将粗制物直接使用于下一步骤。
LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+：592.50。
8.2.4-((R)-2-{[4--（2-甲氧基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物8.1置换中间物1.19而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+：564.30。
实施例9：4-((R)-2-{[4-(2-羟基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
9.1.4-((R)-3-(乙氧基羟基-磷酰基)-2-{[4-(2-羟基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例8步骤8.1的方法，以乙醇胺置换2-甲氧基-乙胺而制成。
LC-MS：tR＝0.69分钟；[M+H]+：578.58。
9.2.4-((R)-2-{[4-(2-羟基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物9.1置换中间物1.19而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.67分钟；[M+H]+：550.37。
实施例10：4-[(R)-2-({4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6-苯基-吡啶-2-羰基}-胺基)-3-膦酰基丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：
10.1.4-[(R)-3-(乙氧基羟基-磷酰基)-2-({4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6-苯基-吡啶-2-羰基}-胺基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：
将中间物3.5(50毫克)与N-(2-甲氧基乙基)甲胺(39微升)在NMP(1毫升)中的溶液，于微波炉中在120℃下加热1小时。添加10当量的N-(2-甲氧基乙基)甲胺，并将混合物于120℃下加热8小时。添加更多10当量的N-(2-甲氧基乙基)甲胺，且将混合物在120℃下加热6小时。移除溶剂，并将粗制物直接使用于下一步骤。
LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+：606.40。
10.2.4-[(R)-2-({4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6-苯基-吡啶-2-羰基}-胺基)-3-膦酰基丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物10.1置换中间物1.19而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+：578.58。
实施例11：4-{(R)-2-[(4-苄胺基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：
11.1.4-[(R)-2-[(4-苄胺基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-(乙氧基羟基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：
于120℃下，将中间物3.5(50毫克)与苄胺(192微升)在NMP(1毫升)中的溶液，于微波炉中加热12小时。添加20当量的苄胺，开将混合物于120℃下加热6小时。移除溶剂，且将粗制物直接使用于下一步骤。
LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+H]+：624.66。
11.2.4-{(R)-2-[(4-苄胺基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物11.1置换中间物1.19而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+：596.06。
实施例12：4-(-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-2-膦酰基乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
12.1.苄氧羰基胺基-(二甲氧基-磷酰基)-醋酸锂盐：
使Cbz-α-膦基甘胺酸三甲基酯(1.6克)溶于EtOH(5毫升)中，并以LiOH.H2O(408毫克)在MeOH/H2O(5毫升/2毫升)中的溶液处理。将混合物于0℃下搅拌30分钟，且移除溶剂。将粗制物(1.5克)直接使用于下一步骤。
LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+：318.06。
12.2.4-[2-苄氧羰基胺基-2-(二甲氧基-磷酰基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
于中间物12.1(1.5克)在DCM(5毫升)中的溶液内，添加DIPEA(3.4毫升)与HATU(2.2克)。在室温下搅拌10分钟后，添加中间物2.2(1.1克)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，且添加H2O。分离液相，将有机相以盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4)，及蒸发出。使粗制物藉CC纯化(庚烷/EA 2/8)，获得所要的化合物(1.1克)。
LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+：486.01。
12.3.4-[2-胺基-2-(二甲氧基-磷酰基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.18的方法，以中间物12.2置换中间物1.17而制成。
LC-MS：tR＝0.67分钟；[M+H]+：352.55。
12.4.4-(2-(二甲氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.19的方法，以中间物12.3置换中间物1.18而制成。使粗制物藉CC纯化(EA/MeOH 1/0至1/9)。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：632.31。
12.5.4-(-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-2-膦酰基乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物12.4置换中间物1.19而制成。使粗制物藉CC纯化(逆相；洗脱剂A：H2O/TFA 100/1；洗脱剂B：MeCN/TFA 100/1；梯度液：5至90％B)。
LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+：604.47。
实施例13：4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-5-膦酰基戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
13.1.(S)-2-苄氧羰基胺基-5-羟基-戊酸甲酯：
于Cbz-Glu-OMe(1.5克)在THF(70毫升)中的冷(-15℃)溶液内，逐滴添加N-甲基吗福(0.616毫升)，接着为氯甲酸异丁酯(0.731毫升)。在-15℃下搅拌30分钟后，逐滴添加NaBH4(576毫克)，然后为MeOH。将反应混合物于-10℃下搅拌15分钟，且藉由添加1M KHSO4溶液使反应淬灭。以EA萃取混合物。将有机相以水洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，及蒸发出，获得粗产物，为无色油(1.5克)。
LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+：282.11。
13.2.(S)-2-苄氧羰基胺基-5-碘-戊酸甲酯：
于中间物13.1(1.4克)在THF(40毫升)中的溶液内，添加咪唑(545毫克)与PPh3(1.97克)。使混合物冷却至0℃，并分次添加碘(1.9克)。10分钟后，使反应混合物温热至室温，且在室温下搅拌4小时。将Na2S2O3水溶液添加至混合物中，将其进一步以Et2O稀释。分离液相，并将有机相以水洗涤，脱水干燥(MgSO4)，及蒸发出，获得粗制化合物，为黄色油(3.5克)。
LC-MS：tR＝1.04分钟；[M+H]+：391.87。
13.3.(S)-2-苄氧羰基胺基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酸甲酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.15的方法，以中间物13.2置换中间物1.14而制成。
LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+：402.02。
13.4.(S)-2-苄氧羰基胺基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酸：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.16的方法，以中间物13.3置换中间物1.15而制成。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：388.19。
13.5.4-[(S)-2-苄氧羰基胺基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.17的方法，以中间物13.4置换中间物1.16，且以中间物2.2置换1-乙氧羰基哌嗪而制成。
LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+：555.98。
13.6.4-[(S)-2-胺基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.18的方法，以中间物13.5置换中间物1.17而制成。
LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+：422.12。
13.7.4-((S)-5-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.19的方法，以中间物13.6置换中间物1.18而制成。使化合物藉CC纯化(EA/MeOH 10/1至9/1)。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：702.13。
13.8.4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-5-膦酰基戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物13.7置换中间物1.19而制成。使化合物藉CC(逆相，水/MeCN 1/0至0/1)，然后藉制备型TLC(EA/MeOH 2/1)纯化。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：646.10。
实施例14，4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-5-膦酰基戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
14.1.(R)-2-苄氧羰基胺基-5-羟基-戊酸甲酯：
此化合物是使用类似实施例13步骤13.1的方法，以Cbz-D-Glu-OMe置换Cbz-Glu-OMe而制成。
LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+：282.11。
14.2.(R)-2-苄氧羰基胺基-5-碘-戊酸甲酯：
此化合物是使用类似实施例13步骤13.2的方法，以中间物14.1置换中间物13.1而制成。
LC-MS：tR＝1.04分钟；[M+H]+：391.84。
14.3.(R)-2-苄氧羰基胺基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酸甲酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.15的方法，以中间物14.2置换中间物1.14而制成。
LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+：402.02。
14.4.(R)-2-苄氧羰基胺基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酸：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.16的方法，以中间物14.3置换中间物1.15而制成。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：388.09。
14.5.4-[(R)-2-苄氧羰基胺基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.17的方法，以中间物14.4置换中间物1.16，且以中间物2.2置换1-乙氧羰基哌嗪而制成。使化合物藉CC纯化(庚烷/EA 2/8，接着为EA/MeOH 10/1)。
LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+：556.02。
14.6.4-[(R)-2-胺基-5-(二乙氧基-磷酰基)-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.18的方法，以中间物14.5置换中间物1.17而制成。
LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+：422.13。
14.7.4-((R)-5-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.19的方法，以中间物13.6置换中间物1.18而制成。使化合物藉CC纯化(EA/MeOH 8/2，接着为EA/MeOH 9/1)。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：702.42。
14.8.4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-5-膦酰基戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物14.7置换中间物1.19而制成。使化合物藉CC(逆相，水/MeCN 1/0至0/1)，然后藉制备型TLC(EA/MeOH 2/1)纯化。
LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+：646.12。
实施例15：4-((R)-2-{[6-(2-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
15.1.4-[(R)-2-叔-丁氧羰基胺基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.17的方法，以中间物3.2置换中间物1.16，且以中间物2.2置换1-乙氧羰基哌嗪而制成。但是，使化合物藉CC纯化两次(第一次CC：庚烷/EA 88/12至0/100，然后为EA/MeOH 9/1，接着为EA/MeOH/NEt3 8/2/0.1；第二次CC：庚烷/EA 1/1至0/1)。
LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+：494.54。
15.2.4-[(R)-2-胺基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例3步骤3.4的方法，以中间物15.1置换中间物3.3而制成。
LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+：394.37。
15.3.4-苯基-吡啶-2-甲腈：
于4-苯基吡啶N-氧化物(5克)在DCM(50毫升)中的溶液内，在室温下添加氰化三甲基硅烷(11毫升)，接着为氯化乙酰(3.1毫升)，历经10分钟。将反应混合物于室温下搅拌过夜。添加10％Na2CO3水溶液，并以EA萃取混合物。将合并的有机相以盐水洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，及蒸发。于硅胶充填柱上过滤(庚烷/EA 1/1)，获得所要的化合物(450毫克)。
LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+：181.52。
15.4.1-氧基-4-苯基-吡啶-2-甲腈：
于室温下，将MCPBA(766毫克)添加至中间物15.3(400毫克)在DCM(10毫升)中的溶液内。将反应混合物加热至40-45℃，历经48小时。滤出反应混合物，并将固体以DCM洗涤。使溶液浓缩，且将Et2O添加至残留物中。滤出如此获得的悬浮液，并将白色固体合并至第一份批料，而得所要的化合物(410毫克)。
LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+：197.48。
15.5.6-氯基-4-苯基-吡啶-2-甲腈：
在室温下，于中间物15.4(400毫克)中，添加POCl3(5.3毫升)，并将此悬浮液在回流下搅拌2小时。将反应混合物小心添加至冰冷NaOH溶液中。滤出所形成的悬浮液，且将白色固体以水洗涤，及在HV下干燥，产生所要的产物(350毫克)。
LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+H+CH3CN]+：257.30。
15.6.6-氯基-4-苯基-吡啶-2-羧酸：
将浓HCl(37％，12毫升)中的中间物15.5(350毫克)加热至回流，历经2小时。将反应混合物添加至冰冷水(100毫升)与浓NaOH溶液(32％，10毫升)中。以EA萃取水相两次。将合并的有机相以浓HCl与盐水洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，及蒸发出，获得所要的化合物(330毫克)。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：234.13。
15.7.4-[(R)-2-[(6-氯基-4-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
于中间物15.6(300毫克)在MeCN(6毫升)中的冰冷溶液内，添加氯化草酰(0.109毫升)。使混合物温热至室温，再一次冷却降至0℃，并慢慢添加NEt3(0.357毫升)，接着为中间物15.2(505毫克)在MeCN(4毫升)中的溶液。使混合物温热至室温，且在室温下搅拌20小时。添加中间物15.2(150毫克)，并将混合物于室温下搅拌2小时。再一次添加中间物15.2(150毫克)，及将混合物在室温下搅拌3小时。将EA与水添加至混合物中。将有机相以Na2CO3溶液，且以盐水洗涤。以EA萃取水相，并使合并的有机相脱水干燥(Na2SO4)，及蒸发出，获得所要的产物，为褐色油(950毫克)。
LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+H]+：609.04。
15.8.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(2-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
将中间物15.7(100毫克)、2-氟基苯二羟基硼烷(30毫克)、K3PO4(70毫克)及Pd(PPh3)4(9.5毫克)在二氧六环(0.5毫升)中的混合物，于110℃及氩气下搅拌过夜。蒸发出溶剂。使粗制物藉制备型TLC纯化(DCM/丙酮5/3)，获得所要的化合物，为无色油(35毫克)。
LC-MS：tR＝1.12分钟；[M+H]+：669.59。
15.9.4-((R)-2-{[6-(2-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例3步骤3.7的方法，以中间物15.8置换中间物3.6而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(III)纯化。
LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+：613.20。
实施例16：4-((R)-2-{[4-苯基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
16.1.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-苯基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例15步骤15.8的方法，以3-三氟甲基苯基二羟基硼烷置换2-氟基苯二羟基硼烷而制成。
LC-MS：tR＝1.15分钟；[M+H]+：719.72。
16.2.4-((R)-2-{[4-苯基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例15步骤15.9的方法，以中间物16.1置换中间物15.8而制成。
LC-MS：tR＝1.02分钟；[M+H]+：663.55。
实施例17：4-((R)-2-{[6-(4-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基]-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
17.1.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[6-(4-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例15步骤15.8的方法，以4-氟基苯二羟基硼烷置换2-氟基苯二羟基硼烷而制成。
LC-MS：tR＝1.12分钟；[M+H]+：669.97。
17.2.4-((R)-2-{[6-(4-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例15步骤15.9的方法，以中间物17.1置换中间物15.8而制成。
LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+：613.67。
实施例18：4-{(R)-2-[(4-苯基-6-对-甲苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
18.1.4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(4-苯基-6-对-甲苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例15步骤15.8的方法，以4-甲苯基二羟基硼烷置换2-氟基苯二羟基硼烷而制成。
LC-MS：tR＝1.13分钟；[M+H]+：665.73。
18.2.4-{(R)-2-[(4-苯基-6-对-甲苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例15步骤15.9的方法，以中间物18.1置换中间物15.8而制成。
LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+：609.18。
实施例19：4-((R)-2-{[4-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
19.1.(E)-3-三丁基锡烷基-丙-2-烯-1-醇：
于纯炔丙醇(1.77毫升)中，添加氢化三丁基锡(10.3毫升)，接着为1，1’-偶氮双(环己烷甲腈)(378毫克)。将混合物在80℃下加热2.5小时，冷却至室温，并藉CC直接纯化(EA/庚烷5/95)，获得所要的化合物(5.4克)。
1H-NMR(CDCl3)：6.22(m，2H)；4.20(m，2H)；1.57-1.28(m，18H)；0.92(t，9H)。
19.2.((1R，2S)-1-三丁基锡烷基-环丙基)-甲醇：
于二甲氧基乙烷(1.8毫升)在无水DCM(70毫升)中，已在-13℃及氩气下冷却的溶液内，慢慢添加二乙锌(18.5毫升)，接着为DCM(20毫升)中的二碘甲烷(3毫升)，历经30分钟期间，同时保持内部温度约-12.5℃。在添加完成后，将所形成的溶液于-10℃下搅拌30分钟。慢慢添加(4R，5R)-2-丁基-N，N，N’，N’-四甲基-1，3，2-二氧硼伍圜-4，5-二羧酰胺在DCM中的溶液(25毫升)，以保持内部温度低于-10℃。接着，立即逐滴添加中间物19.1(3.2克)在DCM(25毫升)中的溶液(在-10℃与-8℃间的内部温度)。移除冷却浴，并使反应混合物温热至室温，且在室温下搅拌过夜。以NH4Cl水溶液(10毫升)与1M HCl水溶液(10毫升)使反应淬灭。将混合物以H2O稀释，分离有机相，及以DCM与Et2O萃取水相。使合并的有机相以MgSO4脱水干燥，并蒸发出。CC(庚烷/EA 100/0至95∶5)是获得3.18克所要的化合物。
1H-NMR(CDCl3)：3.55(m，1H)；3.39(m，1H)；1.54-1.44(m，6H)；1.36-1.24(m，6H)；1.14-1.03(m，1H)；0.90(t，9H)；0.83-0.78(m，6H)；0.75-0.69(m，1H)；0.55-0.50(m，2H)；-0.20至-0.30(m，1H)。
旋光(589毫微米，CHCl3，26.6℃，长度＝10公分，99.6毫克，在10毫升中，c＝1.0)：比旋光度＝+14.74。
19.3.三丁基-((1S，2R)-2-甲氧基甲基-环丙基)-锡烷：
在室温下，于中间物19.2(9.5克)在THF(200毫升)中的溶液内，添加NaH(2.27克，60％，在矿油中)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加MeI(7.55毫升)，且于室温下持续搅拌过夜。将反应混合物以H2O稀释，并以DCM萃取。使合并的有机相以MgSO4脱水干燥，及蒸发出，获得所要的化合物，为淡黄色油(10.49克)。
1H-NMR(CDCl3)：3.45(dd，1H)；3.38(s，3H)；3.12(dd，1H)；1.55-1.47(m，6H)；1.37-1.28(m，6H)；1.05(m，1H)；0.91(t，9H)；0.83(m，6H)；0.56(m，2H)；-0.30(m，1H)。
19.4.4-[(R)-2-[(4-氯基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.17的方法，以中间物1.9置换中间物1.16，且以中间物15.2置换1-乙氧羰基哌嗪而制成。但是，使化合物藉CC纯化(庚烷/EA 1/1至0/1)。
LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+H]+：609.29。
19.5.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
使中间物19.3(90毫克)、中间物19.4(95毫克)及Pd(PPh3)4(10毫克)在甲苯(1.5毫升)中的溶液脱气，并于130℃及氩气下加热16小时。添加相同量的中间物19.3与Pd(PPh3)4，且将混合物于130℃下再加热20小时。添加水与EA，并分离液相。使有机相脱水干燥(Na2SO4)，且蒸发出。使粗制物藉CC纯化(EA/MeOH 1/0至1/1)，获得所要的化合物，为黄色油(45毫克)。
LC-MS：tR＝1.05分钟；[M+H]+：659.75。
19.6.4-((R)-2-{[4-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例3步骤3.7的方法，以中间物19.5置换中间物3.6而制成。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：603.71。
实施例20：4-((R)-2-{[4-((1S，2S)-2-羟甲基-环丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
20.1.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-((1S，2S)-2-羟甲基-环丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例19步骤19.5的方法，以中间物19.2置换中间物19.3而制成。但是，使化合物藉CC纯化(庚烷/EA1/1至0/1，接着为EA/MeOH 1/1)。
LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+：645.57。
20.2.4-((R)-2-{[4-((1S，2S)-2-羟甲基-环丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例3步骤3.7的方法，以中间物20.1置换中间物3.6而制成。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：589.61。
实施例21：4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
21.1.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.17的方法，以中间物1.10置换中间物1.16，且以中间物3.4置换1-乙氧羰基哌嗪而制成。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：647.05。
21.2.4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物21.1置换中间物1.19而制成。但是，未进行任何处理。蒸发出反应混合物，并使残留物藉制备型LC-MS(IV)，接着为制备型LC-MS(V)纯化。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：590.44。
实施例22：4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
22.1.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.17的方法，以中间物1.10置换中间物1.16，且以中间物15.2置换1-乙氧羰基哌嗪而制成。使化合物藉CC纯化(EA/MeOH 1/0至9/1)。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：674.72。
22.2.4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物22.1置换中间物1.19而制成。使化合物藉CC纯化(逆相，水/MeCN 95/5至10/90)。
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+：618.22。
实施例23：4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
23.1.(S)-2-叔-丁氧羰基胺基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸甲酯：
此化合物是使用类似实施例3步骤3.1的方法，以Boc-3-碘-D-Ala-OMe置换Boc-3-碘-L-Ala-OMe而制成。
1H-NMR(CDCl3)：6.12(宽s，1H)；5.71(宽s，1H)；4.11(m，4H)；3.77(s，3H)；2.33(m，2H)；1.41(s，9H)；1.33(m，6H)。
23.2.(S)-2-叔-丁氧羰基胺基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.16的方法，以中间物23.1置换中间物1.15而制成。
LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+：326.29。
23.3.4-[(S)-2-叔-丁氧羰基胺基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.17的方法，以中间物23.2置换中间物1.16而制成。
LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+：466.21。
23.4.4-[(S)-2-胺基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐：
此化合物是使用类似实施例2步骤2.2的方法，以中间物23.3置换中间物2.1，且以EA置换MeOH而制成。
LC-MS：tR＝0.66分钟；[M+H]+：366.12。
23.5.4-((S)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例12步骤12.2的方法，以中间物1.10置换中间物12.1，且以中间物23.4置换中间物2.2而制成。使化合物藉CC纯化(EA/庚烷/MeOH 1/1/0至9/0/1)。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：646.85。
23.6.4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物23.5置换中间物1.19而制成。使化合物藉CC纯化(逆相，水/MeCN 95/5至50/50)。
LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+：590.23。
实施例24：4-[(S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-(4-膦酰基苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：
24.1.(S)-2-叔-丁氧羰基胺基-3-(4-碘苯基)-丙酸乙酯：
于(S)-2-叔-丁氧羰基胺基-3-(4-碘苯基)-丙酸(3克)在无水EtOH(38毫升)中的溶液内，添加DMAP(187毫克)与PyBOP(6克)。将反应混合物在室温下搅拌，并于EA与水的间作分液处理。将有机相分离，以10％柠檬酸水溶液与饱和NaHCO3水溶液洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，及蒸发出。使所形成的粗制物质藉CC纯化(庚烷/EA1/0至0/1)，获得标题化合物，为白色固体(3克)。
LC-MS：tR＝1.10分钟；[M+H]+：419.78。
24.2.(S)-2-叔-丁氧羰基胺基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酸乙酯：
于中间物24.1(3克)在MeCN(128毫升)中的溶液内，添加肆(三苯膦)钯(0)(254毫克)、亚磷酸二乙酯(1.4毫升)及NEt3(2毫升)。将混合物在70℃下搅拌，添加另外量的肆(三苯膦)钯(0)(846毫克)，并使混合物回流。蒸发出MeCN，且使残留物溶于EA中。将有机相以10％柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，及蒸发出。使粗制物质藉CC纯化两次(庚烷/EA 9/1至0/1；接着为DCM/MeOH 1/0至20/1)，获得标题化合物，为无色树脂(2.79克)。
LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+：430.05。
24.3.(S)-2-叔-丁氧羰基胺基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酸：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.16的方法，以中间物24.2置换中间物1.15而制成。
LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+：402.01。
24.4.4-{(S)-2-叔-丁氧羰基胺基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例12步骤12.2的方法，以中间物24.3置换中间物12.1，且以1-乙氧羰基哌嗪置换中间物2.2而制成。使化合物藉CC纯化(EA/MeOH 1/0至40/1)。
LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+H]+：542.01。
24.5.4-{(S)-2-胺基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐：
此化合物是使用类似实施例2步骤2.2的方法，以中间物24.4置换中间物2.1，且以EA置换MeOH而制成。
LC-MS：tR＝0.69分钟；[M+H]+：442.11。
24.6.4-((S)-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例12步骤12.2的方法，以中间物1.10置换中间物12.1，且以中间物24.5置换中间物2.2而制成。使化合物藉CC纯化(EA/MeOH 1/0至98/2)。
LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+H]+：722.87。
24.7.4-[(S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-(4-膦酰基苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物24.6置换中间物1.19而制成。使粗制物藉CC纯化(逆相，水/MeCN 95/5至20/80)。
LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+：666.03。
实施例25：4-{(R)-2-[(4-异丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
25.1.4-[(R)-2-[(4-氯基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.17的方法，以中间物1.9置换中间物1.16，且以中间物15.2置换1-乙氧羰基哌嗪而制成。使化合物藉CC纯化(EA/庚烷1/1至1/0)。
LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+H]+：609.71。
25.2.4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(4-异丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
于中间物25.1(26毫克)在THF(0.4毫升)中的溶液内，在室温下，添加乙酰基丙酮酸铁(III)(0.8毫克)与异丙基溴化镁在THF中的1M溶液(0.13毫升)。将混合物于室温下搅拌2小时，
并在室温下添加另外量的异丙基溴化镁在THF中的1M溶液(0.21毫升)。将混合物进一步搅拌15分钟，以1M HCl水溶液使反应淬灭，且以EA萃取两次。使有机相脱水干燥(Na2SO4)
，蒸离，及使粗制物质藉CC纯化(EA/MeOH 1/0至25/1)，获得标题化合物，为带黄色树脂(14毫克)。
LC-MS：tR＝1.09分钟；[M+H]+：617.63。
25.3.4-{(R)-2-[(4-异丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物25.2置换中间物1.19而制成。使粗制物藉CC纯化(逆相，水/MeCN 95/5至20/80)。
LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+：561.54。
实施例26：4-{(R)-2-[(4-甲氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
26.1.4-甲氧基-6-苯基-吡啶-2-羧酸：
于中间物1.9(1克)在无水DMF(5毫升)与无水MeOH(3毫升)中的溶液内，在室温下，逐滴添加甲醇钠在MeOH中的5.4M溶液(3.2毫升)。将所形成的悬浮液于100℃下搅拌，冷却下来，并在真空中浓缩。将残留物以水处理，滤出不溶性物质，且于HV下干燥，获得粗产物，为米黄色固体(1克)。
LC-MS：tR＝0.68分钟；[M+H]+：230.37。
26.2.4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(4-甲氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例12步骤12.2的方法，以中间物26.1置换中间物12.1，且以中间物15.2置换中间物2.2而制成。使化合物藉CC纯化(EA/MeOH 1/0至100/1)。
LC-MS：tR＝1.04分钟；[M+H]+：605.60。
26.3.4-{(R)-2-[(4-甲氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物26.2置换中间物1.19而制成。使粗制物藉CC纯化(逆相，水/MeCN 95/5至20/80)。
LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+：549.57。
实施例27：4-{(R)-2-[(6-苯基-4-四氢吡咯-1-基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
27.1.4-{3-(乙氧基羟基-磷酰基)-2-[(6-苯基-4-四氢吡咯-1-基-吡啶-2-羰基)-胺基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
于120℃下，将中间物25.1(58毫克)与四氢吡咯(68微升)在THF(0.5毫升)中的溶液，于微波炉中加热1小时。蒸发溶剂，且被NMP(0.5毫升)置换，并添加另外10当量的四氢吡咯。将混合物于120℃下加热1小时，并藉制备型LC-MS(I)直接纯化，获得黄色油(47毫克)，包含所要的化合物与一部份相应的膦酸二乙酯的混合物。
LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+：616.50。
27.2.4-{(R)-2-[(6-苯基-4-四氢吡咯-1-基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物27.1置换中间物1.19而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：588.28。
实施例28：4-{(R)-2-[2-(4-丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2-酮基-1-膦酸基甲基-乙基胺甲酰基]-6-苯基-吡啶-4-基}-1-甲基-1-哌嗪甲酸盐：
28.1.4-(3-(乙氧基羟基-磷酰基)-2-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例27步骤27.1的方法，以1-甲基哌嗪置换四氢吡咯而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：645.17。
28.2.4-{(R)-2-[2-(4-丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2-酮基-1-膦酸基甲基-乙基胺甲酰基]-6-苯基-吡啶-4-基}-1-甲基-1-哌嗪甲酸盐：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物28.1置换中间物1.19而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+H]+：617.31。
实施例29：4-((R)-2-{[6-苯基-(R)-4-(四氢-呋喃-3-基胺基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
29.1.4-{3-(乙氧基羟基-磷酰基)-2-[(6-苯基-4-四氢吡咯-1-基-吡啶-2-羰基)-胺基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
将含有甲苯(1毫升)中的中间物25.1(100毫克)、(R)-(+)-3-胺基四氢呋喃甲苯-4-磺酸盐(43毫克)、醋酸基(2’-二-叔-丁基膦基-1，1’-联苯-2-基)钯(9.7毫克)及NaOtBu(46毫克)的反应混合物，于90℃及氩气下加热，直到反应完成为止。在真空中蒸发溶剂，并使用粗产物(119毫克)，无需进一步纯化。
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+：632.16。
29.2.4-((R)-2-{[6-苯基-(R)-4-(四氢-呋喃-3-基胺基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物27.1置换中间物1.19而制成，且于1小时后，添加10当量的TMSBr，将反应混合物进一步搅拌1小时。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+：604.14。
实施例30：4-{(R)-2-[(2-羟甲基-6’-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联啶基-2’-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
将含有甲苯(1毫升)中的中间物25.1(100毫克)、2-羟甲基-哌碇(382毫克)、醋酸基(2’-二-叔-丁基膦基-1，1’-联苯-2-基)钯(1.5毫克)及NaOtBu(46毫克)的反应混合物，于90℃及氩气下加热3小时。在真空中蒸发溶剂，并于RP-18(约5克)上过滤残留物，以移除胺。将粗产物直接用于下一步骤中，使用类似实施例1步骤1.20的方法，以粗产物置换中间物1.19。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化，获得黄色固体(6毫克)。
LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+：632.59。
实施例31：4-{(R)-2-[(4-环丙胺基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例30的方法，以环丙基胺置换2-羟甲基-哌碇而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+：574.38。
实施例32：4-{(R)-2-[(6-苯基-4-苯基胺基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例30的方法，以苯胺置换2-羟甲基-哌碇而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+H]+：610.14。
实施例33：4-{(R)-2-[(6-苯基-4-丙胺基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例30的方法，以丙胺置换2-羟甲基-哌碇而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+：576.16。
实施例34：4-((R)-2-{[4-(2-羧基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例30的方法，以β-丙胺酸乙酯盐酸盐置换2-羟甲基-哌碇而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+：606.27。
实施例35：4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯：
35.1.3-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯：
在25分钟期间，于2-甲基哌嗪(10.0克)在MeOH(120毫升)、H2O(40毫升)及AcOH中的溶液内，在-5℃下，逐滴添加氯甲酸乙酯(10毫升)，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后，添加H2O(100毫升)，且在真空中蒸发MeOH。以甲苯(70毫升)稀释水相，分离液层，并将有机层以水(50毫升)洗涤。接着，以NaOH(2M，80毫升)使水相碱化，且以甲苯(100毫升)萃取。将合并的有机相以盐水(50毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，及在真空中蒸发，获得所要的化合物(8.5克)。
LC-MS：tR＝0.34分钟；[M+H+CH3CN]+：214.40。
35.2.4-[(R)-2-叔-丁氧羰基胺基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.17的方法，以中间物35.1置换1-乙氧羰基哌嗪，且以中间物3.2置换中间物1.16而制成。
LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+：479.66。
35.3.4-[(R)-2-胺基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例3步骤3.4的方法，以中间物35.2置换中间物3.3而制成。
LC-MS：tR＝0.67分钟；[M+H]+：380.38。
35.4.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.17的方法，以中间物35.3置换1-乙氧羰基哌嗪，且以中间物1.10置换中间物1.16而制成。但是，使化合物藉CC纯化(EA/庚烷1/1至1/0，接着为DCM/MeOH 97/3至95/5)。
LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+：660.16。
35.5.4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸乙酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物35.4置换中间物1.19而制成。但是，使化合物藉制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝0.73；[M+H]+：604.30。
实施例36：4-((R)-2-{[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
36.1.4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-苯基-吡啶-2-羧酸：
于钠(35毫克)在无水THF(3毫升)中的悬浮液内，添加2-甲氧基-乙醇(0.24毫升)。将此悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后于50℃下搅拌，直到钠片块完全消失为止。在此烷氧化物溶液中，逐滴添加中间物1.9(200毫克)在无水THF(0.8毫升)中的溶液，并将所形成的悬浮液于回流下搅拌。另外的烷氧化物溶液是按上述制成(钠(35毫克)、2-甲氧基-7醇(0.24毫升)及无水THF(3毫升))，且添加至反应混合物中。将此悬浮液于回流下再搅拌，及在真空中浓缩。使残留物溶于水中，并以25％HCl使水溶液酸化至pH 2，且以DCM萃取。使有机相脱水干燥(Na2SO4)，且蒸发出，获得黄色油(204毫克)。
LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+：274.26。
36.2.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例12步骤12.2的方法，以中间物36.1置换中间物12.1，且以中间物15.2置换中间物2.2而制成。使化合物藉CC纯化(EA/MeOH 1/0至25/1)。
LC-MS：tR＝1.03分钟；[M+H]+：649.77。
36.3.4-((R)-2-{[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物36.2置换中间物1.19而制成。使粗制物藉CC纯化(逆相，水/MeCN 95/5至20/80)。
LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+：593.46。
实施例37：4-{(R)-2-[(4-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
37.1.4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(4-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例25步骤25.2的方法，以溴化甲基镁在THF中的1M溶液置换异丙基溴化镁在THF中的1M溶液而制成。
LC-MS：tR＝1.04；[M+H]+：589.98。
37.2.4-{(R)-2-[(4-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物37.1置换中间物1.19而制成。使粗制物藉CC纯化(逆相，水/MeCN 95/5至20/80)。
LC-MS：tR＝0.89；[M+H]+：533.46。
实施例38：4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
38.1.(S)-2-胺基-4-溴-丁酸甲酯：
使(S)-(+)-2-胺基-4-溴丁酸氢溴酸盐(5克)在MeOH中的3M HCl溶液(57毫升)内的溶液中，回流20小时。蒸发出反应混合物，于HV干燥后，获得所要的化合物，为褐色油(3.97克)。
LC-MS：tR＝0.27分钟；[M+H]+：193.18。
38.2.(S)-2-苄氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯：
于中间物38.1(3.95克)在DCM/水(18毫升，1/2)中的悬浮液内，添加NaHCO3(2.6克)。使混合物冷却至0℃，并添加Cbz-Cl(2.48毫升)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加DCM/水，且分离液相。使有机相脱水干燥(Na2SO4)，及蒸发出，获得所要的化合物，为淡黄色油(5.1克)。
LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+：327.12。
38.3.(S)-2-苄氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酸甲酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.15的方法，以中间物38.2置换中间物1.14而制成。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：388.44。
38.4.(S)-2-苄氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酸：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.16的方法，以中间物38.3置换中间物1.15而制成。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：374.24。
38.5.4-[(S)-2-苄氧羰基胺基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.17的方法，以中间物38.4置换中间物1.16，且以中间物2.2置换1-乙氧羰基哌嗪而制成。
LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+：542.40。
38.6.4-[(S)-2-胺基-4-(二乙氧基-磷酰基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.18的方法，以中间物38.5置换中间物1.17而制成。
LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+：408.55。
38.7.4-((S)-4-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例15步骤15.7的方法，以中间物38.6置换中间物15.2，且以中间物1.10置换中间物15.6而制成。但是，使化合物藉制备型TLC纯化(DCM/丙酮2/3)。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：688.73。
38.8.4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
此化合物是使用类似实施例1步骤1.20的方法，以中间物38.7置换中间物1.19而制成。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：632.04。
实施例39：4-((R)-3-(双-乙酰氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
将中间物22.2(50毫克)与Et3N(0.041毫升)在NMP(0.6毫升)中的溶液，于室温下搅拌20分钟。然后，添加醋酸溴甲酯(0.092毫升)，接着为NaI(13毫克)，并将反应混合物在45℃下搅拌过夜。将反应混合物以甲苯稀释，且以水洗涤(5x)。然后，以甲苯萃取(2x)各水层。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，及蒸发至干。经CC(EA)处理获得6毫克所要的产物。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：762.30。
实施例40：4-((R)-3-(双-乙氧羰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
将中间物22.2(100毫克)在无水DMPU(0.3毫升)与NEt3(68微升)中的溶液，于室温下搅拌10分钟。然后，在室温下添加碳酸氯甲基乙酯(650毫克，按WO2004092189中所述制成)与NaI(29毫克)，并将反应混合物于50℃下搅拌过夜。将反应混合物以H2O稀释，且以甲苯萃取水相。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，及浓缩至干。经CC(EA)处理获得19毫克所要的产物。
LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+：822.32。
实施例41：N，N’-双-((S)-1-乙氧羰基乙基)-2-{(R)-[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-酮基-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺：
将中间物22.2(200毫克)、HCl H-Ala-OEt(149毫克)及NEt3(0.27毫升)在无水吡啶(1毫升)中的溶液加热至60℃，历经10分钟。然后，添加阿得利硫醇(aldrithiol)-2(二硫化2，2’-联吡啶)(250毫克)与PPh3(297毫克)在无水吡啶(1毫升)中，已在室温下预先搅拌10分钟的溶液，并将反应混合物于60℃下加热过夜。以盐水10毫升稀释反应混合物，且以DCM萃取(3x)。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，及浓缩至干。使残留物藉CC纯化(EA，接着为丙酮)，获得48毫克所要的产物。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：816.40。
实施例42：4-[(R)-2-({6-苯基-4-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-2-羰基}-胺基)-3-膦酰基丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
42.1.6-苯基-4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡啶-2-羧酸：
于室温下，在已悬浮于无水THF(8毫升)中的钠(118毫克)内，添加3-羟基-四氢呋喃(0.83毫升)。将此悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后于65℃下1小时。逐滴添加中间物1.9(400毫克)在无水THF(8毫升)中的溶液，并将反应混合物在75℃下搅拌3小时。接着，在减压下蒸发溶剂，且使残留物溶于H2O中。将水相以Et2O洗涤(2x)，并以25％HCl使水层酸化至pH2。将水相以DCM萃取(3x)，且使合并的有机相以无水Na2SO4脱水干燥，及浓缩至干。藉CC纯化(逆相；洗脱剂A：H2O/TFA(1％)；洗脱剂B：MeCN/TFA(1％)；梯度液：1至95％B)，获得80毫克所要的产物。
LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+：286.29。
42.2.4-[(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-({6-苯基-4-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-2-羰基}-胺基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
于中间物42.1(80毫克)与中间物15.2(55毫克)在DCM/THF(0.7毫升，4∶1)中的溶液内，添加DIPEA(48微升)，接着为HATU(106毫克)，并将反应混合物在室血管温下搅拌3.5小时。添加饱和Na2CO3水溶液，且以DCM萃取水相。使合并的有机相以Na2SO4脱水干燥，及蒸发至干。藉CC纯化(EA/MeOH 1∶0至0∶1)，获得39毫克所要的产物。
LC-MS：tR＝1.03分钟；[M+H]+：661.64。
42.3.4-[(R)-2-({6-苯基-4-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-2-羰基}-胺基)-3-膦酰基丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
在0℃下，于中间物42.2(36毫克)在MeCN(0.16毫升)中的溶液内，添加溴化三甲基硅烷(0.141毫升)。使反应混合物温热至室温，并于室温下搅拌过夜。添加H2O(1毫升)，且将混合物在室温下搅拌2小时。将水相以DCM萃取5x，使合并的有机相以MgSO4脱水干燥，及浓缩至干。使粗制物藉CC(逆相；洗脱剂A：H2O；洗脱剂B：MeCN；梯度液：5至80％B)，然后藉制备型TLC(DCM/MeOH 9∶1至3∶1)纯化，获得2.2毫克所要的产物。
LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+：605.15。
生物学试验
P2Y12受体结合检测
程序
将具有人类P2Y12受体的重组表现的中国大颊鼠卵巢(CHO)细胞，在24孔细胞培养板中培养。将细胞以缓冲液(50mM Tris pH 7.4，100mM NaCl，1mM EDTA，0.5％BSA)洗涤三次。接着，将细胞与每孔0.5毫升而含有氚标识的2-甲基-硫基腺苷5’-二磷酸盐(2-甲基-S-ADP)(每孔在100,000与300,000dpm之间)的缓冲液及不同浓度的待测化合物一起培养。于室温下培养2小时后，将细胞以缓冲液洗涤三次。然后，藉由添加0.5毫升增溶缓冲液(SDS、NaOH、EDTA)使细胞溶解。然后，将各孔的内含物转移至β-计数器小玻瓶，并添加2.0毫升创世纪黄金闪烁液(Ultima Gold Scintillationliquid)。在细胞有关联的信号定量后，抑制的程度是相对于藉由添加过量冷2-甲基-S-ADP所证实的最高可能抑制计算而得。
结果
使用上文关于P2Y12受体结合检测所述的程序，IC50范围为1nM至929nM，具有算术平均值为约48nM，是针对实施例1至42的化合物度量。
例如，下列结果可使用上文关于P2Y12受体结合检测所述的程序获得：
| 实施例编号 | 于P2Y12受体结合检测下的IC50(nM) |
| 12 | 186 |
| 14 | 30 |
| 17 | 19 |
| 20 | 5 |
| 24 | 1 |
| 31 | 4 |
| 36 | 2 |
| 39 | 3 |
Claims (14)
1.一种式I化合物
其中
R1表示苯基，视情况被卤素取代一次；
W表示一个键，且R2表示环烷基或苯基；或
W表示-O-，且R2表示C1-6烷氧基-C1-4烷基；或
W表示-NR3-，R2表示环烷基且R3表示氢；或
W表示-NR3-，且R2与R3和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必须的成员各独立选自-CH2-、-CHRx及-NRy-，但应明了的是，该杂环含有选自-CHRx-及-NRy-所组成的组的成员不超过一个，Rx表示C1-6烷氧基，且Ry表示氢；
Ra表示氢；
Rb表示氢；
R4表示C1-6烷氧基；
R5表示羟基或R6-OCH2O-；
R6表示C1-4烷基羰基；
n表示0,1,2或3，且Z为键，或n为1，且Z为苯基；
其中，这里使用的术语"环烷基"，单独或呈任何组合，是指饱和环状烃基团，含有3至7个碳原子，其可被羟甲基取代一次；
或此种化合物的盐。
2.如权利要求1的式I化合物，其也是式IP化合物
其中
R1表示苯基，视情况被卤素取代一次；
W表示键，且R2表示环烷基或苯基；或
W表示-O-，且R2表示C1-6烷氧基-C1-4烷基；或
W表示-NR3-，R2表示环烷基且R3表示氢；或
W表示-NR3-，且R2与R3和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必须的成员，所述成员各独立选自-CH2-、-CHRx-及-NRy-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHRx-及-NRy-所组成的组的成员，Rx表示C1-6烷氧基，且Ry表示氢；
Ra表示氢；
Rb表示氢；
R4表示C1-6烷氧基；
n表示0,1,2或3，且Z为键，或n为1，且Z为苯基；
或此种化合物的盐。
3.如权利要求1或2的式I化合物，其中W表示键；
或此种化合物的盐。
4.如权利要求1或2的式I化合物，其中W表示-O-；
或此种化合物的盐。
5.如权利要求1或2的式I化合物，其中W表示-NR3-，R2表示环烷基且R3表示氢，或其中W表示-NR3-，且R2与R3和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必须的成员各独立选自-CH2-、-CHRx-及-NRy-，但应明了的是，该杂环不含有超过一个选自-CHRx-及-NRy-所组成的组的成员，Rx表示C1-6烷氧基，且Ry表示氢；
或此种化合物的盐。
6.如权利要求1或2的式I化合物，其中R4表示C2-4烷氧基；
或此种化合物的盐。
7.如权利要求5的式I化合物，其中R4表示C2-4烷氧基；
或此种化合物的盐。
8.如权利要求1或2的式I化合物，其中R5表示R6-OCH2O-；
或此种化合物的盐。
9.如权利要求7的式I化合物，其中R5表示R6-OCH2O-；
或此种化合物的盐。
10.如权利要求1的式I化合物，其选自下列组成的组：
4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(4,6-二苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-{(R)-2-[(4-环丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-(-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-2-膦酰基乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-5-膦酰基戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-5-膦酰基戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[6-(2-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[6-(4-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[4-((1S，2S)-2-羟甲基-环丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-[(S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-(4-膦酰基苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-{(R)-2-[(6-苯基-4-四氢吡咯-1-基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(4-环丙胺基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
或此种化合物的盐。
11.如权利要求1的式I化合物，其是
4-((R)-3-(双-乙酰氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
或此种化合物的盐。
12.一种医药组合物，其含有至少一种如权利要求1的式I化合物，或其药学上可接受的盐，及一或多种药学上可接受的载体。
13.一种医药组合物，其含有至少一种如权利要求1的式I化合物，或其药学上可接受的盐，及一或多种药学上可接受的稀释剂或赋形剂。
14.一种如权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐于药剂制造上的用途，该药剂用于治疗堵塞性血管病症。
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