KR20230002110A - N-아실 유도체의 제조방법, 조성물 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품 - Google Patents
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Abstract
본 명세서는 화학식 1의 화합물을 포함하는 제1 조성물을 증류하고, 상기 증류된 제1 조성물을 이용하는 N-아실 유도체의 제조방법, 이로 제조된 N-아실 유도체 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품에 관한 것이다.
Description
본 명세서는 2021년 06월 29일 한국특허청에 제출된 한국 특허 출원 제10-2021-0084509호의 출원일의 이익을 주장하며, 그 내용 전부는 본 명세서에 포함된다.
본 명세서는 N-아실 유도체의 제조방법, 조성물 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품에 관한 것이다.
메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트 (Methyl N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate)의 N-아실(N-acyl) 유도체는 작물보호제중 살균제로써 상업적으로 중요하다.
N-아실 유도체의 제조 방법은 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트와 같은 알킬 D-알라니네이트를 거쳐서 합성하는 것이 일반적으로 알려져있다.
다만, 이러한 합성법으로는 최종 N-아실 유도체에서 유전독성을 유발하는 불순물이 생성될 수 밖에 없다. 그러나, 이 불순물은 액체 성상을 지닌 최종물의 물성때문에 결정화 또는 재결정과 같은 일반적인 정제방법으로는 제거가 어렵다.
그러므로, 해당 유전독성 불순물의 함량을 줄일 수 있는 구체적인 방법을 고안하는 것은 중요한 해결과제이다.
본 명세서는 N-아실 유도체의 제조방법, 이로 제조된 N-아실 유도체 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품을 제공하고자 한다.
본 명세서의 일 실시상태는 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 제1 조성물을 증류하는 단계; 상기 증류된 제1 조성물에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계; 및 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 N-아실 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
상기 화학식 1 내지 7에서,
R1은 메틸기 또는 메틸기로 치환된 아릴기이며,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4 및 R5는 메틸기이다.
본 명세서의 또 다른 실시상태는 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 제1 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 8의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 제1 조성물에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계; 및 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 N-아실 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
상기 화학식 1 내지 7에서,
R1은 메틸기 또는 메틸기로 치환된 아릴기이며,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4 및 R5는 메틸기이다.
본 명세서의 다른 실시상태는 하기 화학식 7의 화합물과, 하기 화학식 10의 화합물을 포함하는 조성물에서, 상기 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 10의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 조성물을 제공한다.
[화학식 7]
[화학식 10]
상기 화학식 7 및 10에서,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4 및 R5는 메틸기이다.
본 명세서의 다른 실시상태는 상술한 조성물을 포함하는 의약품 또는 농업용품을 제공한다.
본 명세서의 일 실시상태의 제조방법은 유전독성을 유발하는 불순물의 함유량이 낮은 N-아실 유도체를 제조할 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태의 제조방법은 고순도의 N-아실 유도체를 제조할 수 있다.
이하에서 본 명세서에 대하여 상세히 설명한다.
본 명세서에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서의 일 실시상태는 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 제1 조성물을 증류하는 단계; 상기 증류된 제1 조성물에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계; 및 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 N-아실 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 명세서의 다른 실시상태는 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 제1 조성물을 증류하는 단계; 상기 증류된 제1 조성물에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계; 상기 화학식 5의 화합물을 포함하는 제2 조성물을 증류하는 단계; 및 상기 증류된 제2 조성물에 하기 화학식 6의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 7의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 N-아실 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기 화학식 1 내지 7에서, R1은 메틸기 또는 메틸기로 치환된 아릴기이며, R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고, R4 및 R5는 메틸기이다.
이러한 합성법 자체로는 최종 N-아실 유도체에서 유전독성을 유발하는 하기 화학식 10과 같은 불순물이 생성될 수 밖에 없다.
[화학식 10]
상기 화학식 10의 물질은 유전독성(genotoxicity) 및 염색체이상유발성(clastogenicity)를 지녀 유전자를 이루는 DNA의 변이에 원인이 되며, 이는 유전적 장애의 발현으로써 후세대에 재해로 나타날 수 있으므로 정제과정을 거쳐 제거하거나 매우 낮은 수치로 관리되어야 한다.
그러나, 상기 화학식 7의 화합물과 화학식 9의 화합물은 대량공정에서 증류하기 어려운 295℃ 이상인 고온의 끓는점을 가지기 ?문에 최종 조성물 상태에서 증류로 분리정제가 어렵다.
이에, 본 명세서에서는 상기 화학식 7의 합성 전(前) 단계에서 상기 화합물 10을 생성하게 하는 전구체를 증류로 제거하여 상기 화합물 10의 생성확률을 낮추어 보다 쉽게 순도가 높은 화학식 7의 화합물을 합성할 수 있다. 이는 제1 조성물의 화학식 1의 화합물과 제2 조성물의 화학식 6의 화합물은 대량공정에서도 증류가 가능한 수준의 끓는점을 가지고 있기 때문에 가능하다.
구체적으로, 하기 반응식과 같이, 화학식 1의 불순물인 화학식 8로부터 화학식 10이 생성된다.
[반응식]
상기 반응식에서, R1 내지 R5의 정의는 화학식 1 내지 7에서의 정의와 같다.
본 명세서에서는 화학식 1을 반응에 참여시키기 전에 증류를 통해 상기 화학식 8의 일부 제거하여 불순물이 생성될 확률을 낮추어, 최종 N-아실 유도체를 합성했을 때 분리하기 힘든 상기 화학식 10의 화합물의 함량을 줄일 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제1 조성물을 증류하는 단계는, 상기 제1 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 8의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 제1 조성물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 8의 화합물을 함께 포함하는 제1 조성물을 증류하여, 제1 조성물로부터 하기 화학식 8의 화합물을 제거하여 제1 조성물 내 화학식 8의 화합물의 함량을 감소시켰다.
[화학식 8]
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제1 조성물을 증류하는 단계에서 증류는 1회 이상 수행될 수 있으며, 구체적으로 1회 이상, 2회 이상, 또는 3회 이상으로 수회 수행될 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제1 조성물의 증류를 통해, 상기 제1 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 상기 화학식 8의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하, 0.04 면적% 이하 또는 0.03 면적% 이하일 수 있으며, 상기 화학식 8의 화합물의 함량은 낮으면 낮을수록 좋으므로 하한치를 특별히 한정하지 않는다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제1 조성물을 증류하는 단계는, 40 torr 내지 60torr의 압력과, 70℃ 내지 100℃의 온도의 온도에서 상기 제1 조성물을 증류한다. 이 경우 다음 증류 단계에서 제거 대상인 화학식 9의 생성량이 감소되므로 화학식 5의 함량이 더욱 높은 제2 조성물을 얻을 수 있다는 장점이 있다. 또한, 상기 제1 조성물의 증류조건이 대량생산에 적합하지 않는 고온이거나 너무 낮은 진공 압력 조건이 아니기 때문에, 대량생산 공정에서도 쉽게 적용이 가능한 장점이 있다.
본 명세서에서는 화학식 5를 반응에 참여시키기 전에 증류를 통해 상기 화학식 9의 일부 제거하여 불순물이 생성될 확률을 낮추어, 최종물을 합성했을 때 분리하기 힘든 상기 화학식 10의 화합물의 함량을 줄일 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제2 조성물을 증류하는 단계는, 상기 제2 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 9의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 제2 조성물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 상기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 9의 화합물을 함께 포함하는 제2 조성물을 증류하여, 제2 조성물로부터 하기 화학식 9의 화합물을 제거하여 제2 조성물 내 화학식 9의 화합물의 함량을 감소시켰다.
[화학식 9]
상기 화학식 9에서, R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고, R4는 메틸기이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제2 조성물을 증류하는 단계에서 증류는 1회 이상 수행될 수 있으며, 구체적으로 1회 이상, 2회 이상, 또는 3회 이상으로 수회 수행될 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제2 조성물의 증류를 통해, 상기 제2 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 상기 화학식 9의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하, 0.04 면적% 이하 또는 0.03 면적% 이하일 수 있으며, 상기 화학식 8의 화합물의 함량은 낮으면 낮을수록 좋으므로 하한치를 특별히 한정하지 않는다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제2 조성물을 증류하는 단계는, 2 torr 내지 20torr의 압력과, 130℃ 내지 200℃의 온도의 온도에서 상기 제2 조성물을 증류한다. 이 경우 다음 증류 단계에서 제거 대상인 화학식 10의 생성량이 감소되므로 화학식 7의 함량이 더욱 높은 제3 조성물을 얻을 수 있다는 장점이 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물을 기준으로, 상기 화학식 2의 화합물의 함량은 1.0 당량 내지 2.0 당량이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물을 기준으로, 상기 화학식 4의 화합물의 함량은 2.0 당량 내지 10.0 당량이다. 이 경우, 상기 화학식 4의 사용 당량이 적절하여 반응속도는 빨라지면서 부반응을 제어할 수 있는 장점이 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물을 기준으로, 상기 화학식 6의 화합물의 함량은 1.0 당량 내지 2.0 당량이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물을 포함하는 제3 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 10의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하이다. 전체 반응스킴 중 화학식 1의 화합물과 화학식 5의 화합물을 각각 반응참여 전에 증류를 통해 불순물인 화학식 8과 9의 화합물을 제거하여 최종합성된 최종물에서 하기 화학식 10의 화합물의 함량이 감소했다. 구체적으로 상기 제3 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 10의 화합물의 함량은 0.05 면적% 이하, 0.04 면적% 이하, 0.03 면적% 이하 또는 0.02 면적% 이하이다.
[화학식 10]
상기 화학식 10에서,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4 및 R5는 메틸기이다.
본 명세서의 다른 실시상태는 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 제1 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 8의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 제1 조성물에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계; 및 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 N-아실 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 명세서의 또 다른 실시상태는 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 제1 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 8의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 제1 조성물에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계; 및 상기 화학식 5의 화합물을 포함하는 제2 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 9의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 제2 조성물에 하기 화학식 6의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 7의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 N-아실 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
상기 화학식 1 내지 7 및 9에서, R1은 메틸기 또는 메틸기로 치환된 아릴기이며, R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고, R4 및 R5는 메틸기이다.
본 명세서의 다른 하기 화학식 7의 화합물과, 하기 화학식 10의 화합물을 포함하는 조성물에서, 상기 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 10의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 조성물을 제공한다.
[화학식 7]
[화학식 10]
상기 화학식 7 및 10에서,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4 및 R5는 메틸기이다.
여기서, N-아실 유도체의 설명은 앞서 설명한 N-아실 유도체의 제조방법의 설명을 인용할 수 있다.
본 명세서에서 상기 아릴기가 단환식 아릴기인 경우 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 탄소수 6 내지 25인 것이 바람직하다. 구체적으로 단환식 아릴기로는 페닐기, 비페닐기, 터페닐기 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 아릴기가 다환식 아릴기인 경우 탄소수는 특별히 한정되지 않으나. 탄소수 10 내지 24인 것이 바람직하다. 구체적으로 다환식 아릴기로는 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 파이레닐기, 페릴레닐기, 크라이세닐기, 플루오레닐기 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, 상기 플루오레닐기는 치환될 수 있으며, 인접한 치환기들이 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, R1은 메틸기; 또는 메틸기로 치환된 페닐기이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, R1은 메틸기; 또는 
이며, 
는 결합위치이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, R2 및 R3는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 또는 메틸기이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, R2 및 R3는 메틸기이다.
본 명세서는 상술한 조성물을 포함하는 의약품 또는 농업용품을 제공한다. 이때, 조성물 내 N-아실 유도체를 그대로 포함하는 상태뿐 아니라, 각각의 용도에 맞게 변경된, 즉 필수적인 화학반응을 통해 변경된 유도체를 포함하는 의약품 또는 농업용품도 포함된다.
본 명세서에 있어서, 상기 농업용품은 제초제, 작물보호제, 살균제 등 다양한 농업용 화학물품일 수 있다.
이하에서, 실시예를 통하여 본 명세서를 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 본 명세서를 예시하기 위한 것일 뿐, 본 명세서를 한정하기 위한 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
메틸 L-락테이트(Methyl L-lactate) 100g(TCI 제조, 순도 98%up(GC), 0.96mol)를 포함하는 용액을 플라스크에 주입하고, 내부 압력을 60 torr로 조절하고, 온도를 70℃로 승온하였다.
내부 압력을 다시 60 torr에서 40 torr로 낮추면서 온도는 70℃에서 100℃로 승온 조절하여 메틸 L-락테이트를 증류했다. 그 결과, 증류가 완료된 용액의 전체 GC 면적을 기준으로, L-젖산(L-Lactic acid)이 0.05 면적%로 포함되도록 증류하여 수율 95%의 메틸 L-락테이트를 수득했다.
상온에서 디클로로메탄(Dichloromethane) 400 mL가 들어있는 반응기에 증류된 메틸-L-락테이트(104.11g, 1.0 mol) 및 트리에틸아민(Triethylamine) (154.60mL, 111.31g, 1.1 mol)을 첨가하고, 내부 온도를 0℃로 냉각하였다. 내부온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 p-톨루엔술포닐 클로라이드(p-Toluenesulfonyl chloride) (209.70g, 1.1 mol)를 천천히 첨가하고, 첨가가 완료된 후 내부 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸-L-락테이트가 1.0 면적%(GC분석 결과)이하임을 확인한 후 반응 혼합물 내부 온도를 15℃ 내지 20℃로 유지하면서 1N 염산(HCl) 수용액 400mL를 첨가하여 교반한 뒤, 층분리하여 얻은 유기층에 1% 탄산수소나트륨(NaHCO3) 수용액 400 mL를 첨가하고 교반하였다. 그 후, 유기층을 분리하고 감압농축하여 메틸 (s)-2-(p-톨루엔설포닐록시)프로파노에이트(Methyl (s)-2-(p-Toluenesulfonyloxy)propanoate)를 순도 98.40 GC면적%, 수율 79%(204.05g, 0.79mol)로 얻었다.
제조된 메틸 (s)-2-(p-톨루엔설포닐록시)프로파노에이트 (20.00 g, 77.43 mmol)에 2,6-디메틸아닐린(2,6-Dimethylaniline)(56.30 g, 464.58 mmol)을 첨가하고, 내부 온도를 120℃~130℃로 승온하여 교반했다. 반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸 (s)-2-(p-톨루엔설포닐록시)프로파노에이트가 1.0면적%(GC 분석 결과) 이하임을 확인 후 내부 압력을 20 torr로 서서히 낮추면서 잔류한 2,6-디메틸아닐린을 증류로 분리하여 폐기했다. 이후로 내부 압력을 20torr에서 2 torr로 낮추면서 온도는 130℃에서 200℃로 승온 조절하여 불순물을 증류로 분리하여 Crude 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트를 순도 95.22 GC면적%, 수율 85%(13.64g, 65.82 mmol)로 얻었다.
증류하여 수득한 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트를 그대로 톨루엔(100 mL)에 희석 후 1N HCl 수용액(20 mL)으로 1회 수세하여 얻어진 유기층을 증류수(30 mL)로 1회 수세한 다음에 감압농축하여 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트를 순도 98.52 GC면적%, 수율 81%(13.00 g, 62.72 mmol)로 얻었다.
여기에 NaHCO3(6.85 g, 81.54 mmol)과 톨루엔(52 mL)을 첨가한 후 -5℃ ~ 0℃로 냉각한 다음에 메톡시아세틸 클로라이드(8.85 g, 81.54 mmol)를 적가했다. 적가 완료 후 내부온도 10℃ ~ 15℃를 유지하도록 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트가 1.0면적%(GC 분석 결과) 이하를 확인 후 H2O(52 mL)를 첨가한 뒤에, 1N NaOH를 적가하여 pH 7~8을 확인 후 층분리하여, 수층은 폐기했다. 분리된 유기층에 H2O(26 mL)를 첨가하고, 교반 후 층분리하여, 수층을 다시 폐기했다. 분리된 유기층을 여과하여 이물질을 제거한 후에 감압농축하여 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-N-(메톡시아세틸)-D-알라니네이트를 순도 98.82 GC면적%, 수율 84%(14.72 g, 52.68 mmol)로 얻었다. 이때, 수득된 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-N-(메톡시아세틸)-D-알라니네이트의 전체 GC 면적을 기준으로, 유전독성 물질은 0.02면적%였다.
[실시예 2]
메틸 L-락테이트 100g(TCI 제조, 순도 98%up(GC), 0.96mol)를 포함하는 용액을 플라스크에 주입하고, 내부 압력을 60 torr로 조절하고, 온도를 70℃로 승온하였다.
내부 압력을 다시 60torr에서 40 torr로 낮추면서 온도는 70℃에서 100℃로 승온 조절하여 메틸 L-락테이트를 증류했다. 그 결과, 증류가 완료된 용액의 전체 GC 면적을 기준으로, L-젖산이 0.05 면적%로 포함되도록 증류로 얻어진 메틸 L-락테이트(104.11 g, 1.0 mol)를 상온에서 디클로로메탄 400 mL가 들어있는 반응기에 투입했다. 여기에 트리에틸아민 (154.60mL, 111.31g, 1.1 mol)을 더 첨가하고, 내부 온도를 0℃로 냉각하였다. 내부온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (209.70g, 1.1 mol)를 천천히 첨가하고, 첨가가 완료된 후 내부 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸-L-락테이트가 1.0 면적%(GC분석 결과)이하임을 확인한 후 반응 혼합물 내부 온도를 15℃ 내지 20℃로 유지하면서 1N 염산(HCl) 수용액 400mL를 첨가하여 교반한 뒤, 층분리하여 얻은 유기층에 1% 탄산수소나트륨(NaHCO3) 수용액 400 mL를 첨가하고 교반하였다. 그 후, 유기층을 분리하고 감압농축하여 메틸 (s)-2-(p-톨루엔설포닐록시)프로파노에이트를 순도 98.36 GC면적%, 수율 79%(204.44g, 0.79mol)로 얻었다.
제조된 메틸 (s)-2-(p-톨루엔설포닐록시)프로파노에이트(20.00 g, 77.43 mmol)에 2,6-디메틸아닐린(56.30 g, 464.58 mmol)을 첨가하고, 내부 온도를 120℃ ~ 130℃로 승온하여 교반했다.
반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸 (s)-2-(p-톨루엔설포닐록시)프로파노에이트가 1.0면적%(GC 분석 결과) 이하를 확인 후 내부온도를 상온(RT, Room Temperature)으로 냉각하고, 톨루엔(100 mL)을 첨가한 뒤에 다시 0℃로 냉각하여 1시간 동안 교반 후 여과했다. 이 여액을 1N HCl 수용액(20 mL)로 2회 수세하여 얻어진 유기층을 증류수(30 mL)로 1회 수세한 다음에 감압농축하여 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트를 순도 97.42 GC면적%, 수율 63%(10.11 g, 48.78 mmol)로 얻었다.
여기에 NaHCO3(5.33 g, 63.41 mmol)과 톨루엔(40 mL)을 첨가 후 -5℃ ~ 0℃로 냉각한 다음에 메톡시아세틸 클로라이드(6.88 g, 63.41 mmol)를 적가했다. 적가 완료 후 내부온도 10℃ ~ 15℃를 유지하도록 3시간 교반했다. 반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트가 1.0면적%(GC 분석 결과) 이하를 확인 후 H2O(40 mL)를 첨가한 뒤에, 1N NaOH를 적가하여 pH 7~8을 확인 후 층분리하여, 수층을 폐기했다. 분리된 유기층에 H2O(20 mL)를 첨가하고, 교반 후 층분리 하여, 수층을 폐기했다. 분리된 유기층을 여과하여 이물질을 제거한 후에 감압농축하여 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-N-(메톡시아세틸)-D-알라니네이트를 순도 97.62 GC면적%, 수율 84%(11.45 g, 40.98 mmol)로 얻었다. 이때, 수득된 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-N-(메톡시아세틸)-D-알라니네이트의 전체 GC 면적을 기준으로, 유전독성 물질은 0.11면적%였다.
[비교예 1]
증류를 거치지 않아 전체 GC 면적 중 L-젖산을 0.20 면적%로 포함하고 있는 메틸 L-락테이트(104.11g, 1.0 mol)를 상온에서 디클로로메탄 400mL가 들어있는 반응기에 투입 후 트리에틸아민(154 mL, 111.31 g, 1.1 mol)을 첨가하고, 내부 온도를 0℃로 냉각하였다. 내부온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (209.70g, 1.1 mol)를 천천히 첨가하고, 첨가가 완료된 후 내부 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸-L-락테이트가 1.0 면적%(GC분석 결과)이하임을 확인한 후 반응 혼합물 내부 온도를 15℃ 내지 20℃로 유지하면서 1N 염산(HCl) 수용액 400mL를 첨가하여 교반한 뒤, 층분리하여 얻은 유기층에 1% 탄산수소나트륨(NaHCO3) 수용액 400 mL를 첨가하고 교반하였다. 그 후, 유기층을 분리하고 감압농축하여 메틸 (s)-2-(p-톨루엔설포닐록시)프로파노에이트를 순도 98.23 GC면적%, 수율 79%(204.38g, 0.79mol)로 얻었다.
제조된 메틸 (s)-2-(p-톨루엔설포닐록시)프로파노에이트 (20.00 g, 77.43 mmol)에 2,6-디메틸아닐린 (56.30 g, 464.58 mmol)를 첨가하고, 내부 온도를 120℃ ~ 130℃로 승온하여 교반했다.
반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸 (s)-2-(p-톨루엔설포닐록시)프로파노에이트가 1.0면적%(GC 분석 결과) 이하를 확인 후 내부온도를 상온(RT, Room Temperature)으로 냉각하고, 톨루엔(100 mL)을 첨가한 뒤에 다시 0℃로 냉각하여 1시간 동안 교반 후 여과했다. 이 여액을 1N HCl 수용액(20 mL)로 2회 수세하여 얻어진 유기층을 증류수(30 mL)로 1회 수세한 다음에 감압농축하여 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트를 순도 97.40 GC면적%, 수율 64%(10.27 g, 49.56 mmol)로 얻었다.
여기에 NaHCO3(5.41 g, 64.43 mmol)과 톨루엔 (40 mL)을 첨가 후 -5℃ ~ 0℃로 냉각한 다음에 메톡시아세틸 클로라이드(6.99 g, 64.43 mmol)를 적가했다. 적가 완료 후 내부온도 10℃ ~ 15℃를 유지하도록 3시간 교반했다. 반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트가 1.0면적%(GC 분석 결과) 이하를 확인 후 H2O(40 mL)를 첨가한 뒤에, 1N NaOH를 적가하여 pH 7~8을 확인 후 층분리하여, 수층을 폐기했다. 분리된 유기층에 H2O(20 mL)를 첨가하고, 교반 후 층분리하여, 수층을 폐기했다. 분리된 유기층을 여과하여 이물질을 제거한 후에 감압농축하여 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-N-(메톡시아세틸)-D-알라니네이트를 순도 97.57 GC면적%, 수율 83%(11.49 g, 41.13 mmol)로 얻었다. 이때, 수득된 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-N-(메톡시아세틸)-D-알라니네이트의 전체 GC 면적을 기준으로, 유전독성 물질은 0.19 면적%였다.
[실험예 1]
실시예 1, 2 및 비교예 1의 합성의 각단계에서 시료를 채취했고, GC / FID(Gas Chromatography with Flame Ionization Detector)분석은 Shimadzu, GC-2030을 이용하여 하기 조건으로 측정했다. 그 결과를 하기 표 1에 정리했다. 이때, 각 순도 및 함량은 GC/FID로 전체 GC area를 기준으로 GC area%를 의미한다.
Column: [HP-5 ] (0.25 mm ID × 30 m L, 0.25 μm d.f. capillary)
Oven temperature
Initial Value & Hold Time: 50℃ 5min
Program Rate: 10℃/min
Final Value & Hold Time: 320℃, 18 min
Injector temperature: 340℃
Detector temperature: 340℃
Gas Flow rate: Column(N2): 1 mL/min
Split ratio: 1/20
Injection volume: 1.0 uL
| 화학식 1의 L-lactic acid 함유량 |
화학식 5 증류여부 |
화학식 7 순도(GC면적%) |
화학식 10의 함량(면적%) |
|
| 비교예 1 | 0.20 면적% (증류 X) |
증류 X | 97.57 | 0.19 |
| 실시예 1 | 0.05 면적% (증류 O) |
증류 O | 98.82 | 0.02 |
| 실시예 2 | 0.05 면적% (증류 O) |
증류 X | 97.62 | 0.11 |
상기 표 1을 통해, 증류를 한번도 수행하지 않은 비교예 1은 최종 화합물의 순도도 낮고, 화학식 10의 불순물의 함량이 높은 것을 알 수 있다. 화학식 1의 화합물만 증류한 실시예 2와 비교하더라도, 화학식 1 및 5의 화합물에 대해 모두 증류를 수행한 실시예 1이 더 높은 순도와 화학식 10의 불순물의 함량이 낮은 것을 확인할 수 있다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 제1 조성물을 증류하는 단계;
상기 증류된 제1 조성물에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계;
상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계; 및
상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 N-아실 유도체의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
상기 화학식 1 내지 7에서,
R1은 메틸기 또는 메틸기로 치환된 아릴기이며,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4 및 R5는 메틸기이다. - 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물을 포함하는 제2 조성물을 증류하는 단계를 더 포함하고,
상기 화학식 7의 화합물을 합성하는 단계는 상기 증류된 제2 조성물에 하기 화학식 6의 화합물을 첨가하여 상기 화학식 7의 화합물을 합성하는 단계인 것인 N-아실 유도체의 제조방법. - 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 제1 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 8의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 제1 조성물에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계;
상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계; 및
상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 N-아실 유도체의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
상기 화학식 1 내지 7에서,
R1은 메틸기 또는 메틸기로 치환된 아릴기이며,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4 및 R5는 메틸기이다. - 청구항 3에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물을 합성하는 단계는,
상기 화학식 5의 화합물을 포함하는 제2 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 9의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 제2 조성물에 상기 화학식 6의 화합물을 첨가하여 상기 화학식 7의 화합물을 합성하는 것인 N-아실 유도체의 제조방법:
[화학식 9]
상기 화학식 9에서,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4는 메틸기이다. - 청구항 1에 있어서, 상기 제1 조성물을 증류하는 단계는, 40 torr 내지 60 torr의 압력과, 70℃ 내지 100℃의 온도에서 상기 제1 조성물을 증류하는 것인 N-아실 유도체의 제조방법.
- 청구항 2에 있어서, 상기 제2 조성물을 증류하는 단계는, 2 torr 내지 20 torr의 압력과, 130℃ 내지 200℃의 온도에서 상기 조성물을 증류하는 것인 N-아실 유도체의 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 제1 조성물을 증류하는 단계는, 상기 제1 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 8의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 제1 조성물을 제조하는 단계인 것인 N-아실 유도체의 제조방법:
[화학식 8]
- 청구항 2에 있어서, 상기 제2 조성물을 증류하는 단계는, 상기 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 9의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 제2 조성물을 제조하는 단계인 것인 N-아실 유도체의 제조방법:
[화학식 9]
상기 화학식 9에서,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4는 메틸기이다. - 청구항 1 또는 3에 있어서, 상기 합성된 화학식 7의 화합물을 정제하는 단계를 더 포함하고,
상기 정제된 화학식 7의 화합물을 포함하는 제3 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 10의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 것인 N-아실 유도체의 제조방법:
[화학식 10]
상기 화학식 10에서,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4 및 R5는 메틸기이다. - 하기 화학식 7의 화합물과, 하기 화학식 10의 화합물을 포함하는 조성물에서,
상기 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 10의 화합물의 함량이 0.05 면적% 이하인 조성물:
[화학식 7]
[화학식 10]
상기 화학식 7 및 10에서,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4 및 R5는 메틸기이다. - 청구항 10의 조성물을 포함하는 의약품.
- 청구항 10의 조성물을 포함하는 농업용품.
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-
2022
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