KR20220033267A - 알킬-d-알라니네이트의 제조방법 - Google Patents

알킬-d-알라니네이트의 제조방법 Download PDF

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KR20220033267A
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Abstract

본 명세서는 알킬-D-알라니네이트의 합성이 종료된 후, 술포닉액시드를 첨가하는 단계; 및 여과장치로 여과하여 여과된 여과액으로부터 알킬-D-알라니네이트를 얻는 단계를 포함하는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에 관한 것이다.

Description

알킬-D-알라니네이트의 제조방법{Method of manufacturing alkyl-D-alaninate}
본 명세서는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에 관한 것이다.
Methyl N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate는 작물보호제중 Metalaxyl-M, Benalaxyl-M, Furalaxyl-M 같은 살균제(= Methyl N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate의 N-acyl 유도체 화합물)들의 제조에 필요한 합성 중간체로서 상업적으로 중요하다.
Methyl N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate를 합성하는 일반적인 방법(general scheme)으로는 Methyl (s)-2-(methanesulfonyloxy)propanoate 또는 Methyl (s)-2-(p-toluene sulfonyloxy)propanoate와 유기 또는 무기 염기(organic or inorganic base)와 2,6-Dimethylaniline를 이용하는 것으로 알려져 있지만, Product(=Methyl N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate)가 액체 성상을 띄어 결정화 또는 재결정 방법을 사용할 수 없고, 물에 대한 용해도가 높은 물성을 가지고 있어 정제 방법이 매우 제한적이라 양산화 공정에 적합한 후처리(work-up 및 정제) 방법들은 알려져 있지 않다.
이에 따라 대량생산에 적용이 가능한 후처리를 도입한 경제적인 제조 방법을 개발하는 것은 중요한 해결과제이다.
본 명세서는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법을 제공한다.
본 명세서는 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 하기 화학식 3의 화합물의 합성이 종료된 후, 하기 화학식 4의 화합물을 첨가하는 단계; 및 여과장치로 여과하여 여과된 여과액으로부터 알킬-D-알라니네이트를 얻는 단계를 포함하는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
[화학식 4]
Figure pat00004
상기 화학식 1 내지 4에서,
R1, R2, R4 및 R5는 메틸기이며, R3은 메틸기, 또는 p-톨릴기이고, R6은 수소이다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 화학식 3의 화합물의 합성의 종료는, 상기 화학식 3의 화합물의 합성을 위한 합성 용액의 가스크로마토그래피 분석결과, 전체 피크의 면적을 기준으로 미반응된 상기 화학식 1의 화합물에 관한 피크의 면적이 10% 이하이다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 화학식 4의 화합물은 상기 화학식 2의 화합물의 당량보다 2 당량 적은 당량 이상, 상기 화학식 2의 화합물의 당량보다 1.5 당량 많은 당량 이하로 첨가한다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 화학식 4의 화합물을 첨가할 때, 상기 화학식 3의 화합물의 합성이 종료된 용액의 온도는 10℃ 이상 30℃ 이하이다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 여과된 여과액에 증류수를 첨가하는 단계; 산을 더 첨가하여 상기 여과액을 pH 3 이하로 조절하는 단계; 및 층분리하여 유기층을 수득하는 단계를 더 포함한다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 유기층에 증류수를 첨가하는 단계; 층분리하여 유기층을 다시 수득하는 단계; 및 다시 수득된 유기층을 감압하여 알킬-D-알라니네이트를 얻는 단계를 포함한다.
본 명세서의 제1 실시상태에 따른 알킬-D-알라니네이트의 정제방법은 양산화 공정에 적합하다.
본 명세서의 제2 실시상태에 따른 알킬-D-알라니네이트의 정제방법은 고순도이면서, 향상된 수율로 알킬-D-알라니네이트을 수득할 수 있다.
이하에서 본 명세서에 대하여 상세히 설명한다.
본 명세서는 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 하기 화학식 3의 화합물의 합성이 종료된 후, 하기 화학식 4의 화합물을 첨가하는 단계; 및 여과장치로 여과하여 여과된 여과액으로부터 알킬-D-알라니네이트를 얻는 단계를 포함하는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00005
[화학식 2]
Figure pat00006
[화학식 3]
Figure pat00007
[화학식 4]
Figure pat00008
상기 화학식 1 내지 4에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며,
R3은 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환 또는 비치환된 페닐기이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며,
R6은 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다.
본 명세서의 생성물인 알킬-D-알라니네이트는 상온에서 액체 상태인 화합물로 결정화 또는 재결정 방법을 사용할 수 없고, 물에 대한 용해도가 높은 물성을 가지고 있어 정제방법이 매우 제한적이다.
제한적인 후처리방법으로 후처리를 진행하더라도, 불순물을 제거하기 위해 수세하는 공정을 통해, 타겟화합물로 함께 유실되어 수율이 낮아진다.
그러나, 본 명세서는 양산화 공정에 적합하면서 고수율의 알킬-D-알라니네이트를 수득할 수 있는 후처리 방법을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물과 상기 화학식 2의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 3의 화합물을 합성하는 경우, 합성이 완료된 후에도 미반응된 화학식 1 또는 2의 화합물이 남아 있을 수 있다. 특히, 상기 화학식 2의 화합물은 발암성 물질이며, 예를 들면 2,6-디메틸아닐린은 IARC Group 2B 등급의 발암물질이다.
따라서, 미반응된 출발물질, 특히 화학식 2의 화합물을 제거하는 것이 중요하다.
본 명세서는 합성이 완료된 후에 잔존하는 화학식 2의 화합물을 확실히 제거할 수 있다. 잔존하는 화학식 2의 화합물이 확실히 제거됨으로써, 수세공정시 사용되는 물의 양 및 수세공정의 횟수를 줄이더라도, 순도는 유지하면서 고수율로 알킬-D-알라니네이트를 수득할 수 있다.
본 명세서에서 치환기의 예시들은 아래에서 설명하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 “치환” 이라는 용어는 화합물의 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 다른 치환기로 바뀌는 것을 의미하며, 치환되는 위치는 수소 원자가 치환되는 위치 즉, 치환기가 치환 가능한 위치라면 한정하지 않으며, 2 이상 치환되는 경우, 2 이상의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서 “치환 또는 비치환된” 이라는 용어는 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 히드록시기; 아민기; 실릴기; 붕소기; 알콕시기; 알킬기; 시클로알킬기; 아릴기; 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 치환기로 치환되었거나 상기 예시된 치환기 중 2 이상의 치환기가 연결된 치환기로 치환되거나, 또는 어떠한 치환기도 갖지 않는 것을 의미한다. 예컨대, “2 이상의 치환기가 연결된 치환기”는 바이페닐기일 수 있다. 즉, 바이페닐기는 아릴기일 수도 있고, 2개의 페닐기가 연결된 치환기로 해석될 수도 있다.
본 명세서에 있어서, 상기 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 탄소수는 특별히 한정되지 않으나 1 내지 4인 것이 바람직하다. 알킬기의 구체적인 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, n-프로필기, 이소프로필기, 부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 R1, R2, R4 및 R5는 메틸기이며, 상기 R6은 수소이다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 화학식 2의 화합물은 2,6-디메틸아닐린(2,6-Dimethylaniline)일 수 있다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, R3은 메틸기, 또는 메틸기로 치환된 페닐기이다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 R3은 메틸기, 또는 p-톨릴기(p-Tolyl group)이다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 화학식 4의 화합물은 p-톨루엔술포닉액시드(p-Toluenesulfonic acid) 또는 메탄술포닉액시드(Methanesulfonic acid)일 수 있다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 화학식 4의 화합물은 상기 화학식 2의 화합물의 당량보다 2 당량 적은 당량 이상, 상기 화학식 2의 화합물의 당량보다 1.5 당량 많은 당량 이하로 첨가한다. 예를 들면, 상기 화학식 2의 화합물의 당량이 3.5당량인 경우, 상기 화학식 4의 당량은 1.5 당량 이상 5당량 이하이다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 화학식 2의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물보다 많이 첨가되고, 바람직하게는 2배 이상 과량으로 첨가된다. 상술한 함량범위를 만족하는 경우, 알킬-D-알라니네이트의 합성 종료 후, 상기 화학식 4를 첨가하여 과량으로 첨가되어 반응에 참가하지 못한 화학식 2를 최대한 제거할 수 있다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 화학식 4의 화합물을 첨가할 때, 상기 화학식 3의 화합물의 합성이 종료된 용액의 온도는 10℃ 이상 30℃ 이하이다. 상기 화학식 3의 화합물은 약 120℃ 내지 130℃에서 합성이 진행되며, 합성이 진행되었던 온도는 정제를 위해 첨가되는 물질의 끓는점 이상이거나 정제를 위해 첨가되는 물질과 의도하지 않은 반응이 진행될 수 있으므로, 10℃ 이상 30℃ 이하로 온도를 냉각시키는 단계가 필요하다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 화학식 3의 화합물의 합성의 종료는, 상기 화학식 3의 화합물의 합성을 위한 합성 용액의 가스크로마토그래피 분석결과, 전체 피크의 면적을 기준으로 미반응된 상기 화학식 1의 화합물에 관한 피크의 면적이 10% 이하이다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 화학식 3의 화합물의 합성의 종료는, 반응 혼합물을 가스크로마토그래피(GC)로 분석한 결과 전체 피크면적을 기준으로 미반응하여 잔류하는 화학식 1과 관련된 피크의 면적 백분율이 8% 이하, 7% 이하, 6% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 또는 2% 이하인 것을 의미한다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 반응 혼합물을 가스크로마토그래피(GC)로 분석한 결과 전체 피크면적을 기준으로 미반응하여 잔류하는 화학식 1의 화합물과 관련된 피크의 면적 백분율이 8% 이하인 경우, 반응 혼합물에 상기 화학식 4의 화합물을 첨가한다.
상기 화학식 4의 화합물의 첨가로 인해, 미반응되어 잔류하는 화학식 2의 화합물과 반응하여 염을 형성하며, 형성된 염은 혼합 반응물 내에서 침전되는 물질이다.
이에, 상기 여과장치로 여과하는 과정을 통해, 상기 화학식 4의 화합물이 미반응되어 잔류하는 화학식 2의 화합물과 반응하여 형성한 염이 제거된다. 이 과정을 통해, 상기 화학식 3의 화합물의 합성이 종료된 반응 혼합물로부터 상기 화학식 2의 화합물을 거의 완전히 제거될 수 있다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 여과장치의 Pore size는 2 μm 내지 30 μm일 수 있다. 여과장치의 Pore size가 30 μm를 초과하면 침전물이 여과되지 않으며, 2 μm 미만이면 여과시간이 너무 길어 효율적이지 않다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 여과된 여과액에 증류수를 첨가하는 단계; 산을 더 첨가하여 상기 여과액을 pH 3 이하로 조절하는 단계; 및 층분리하여 유기층을 수득하는 단계를 더 포함한다. 이와 같은 산성 수세를 통해, 여과액에 염기성의 화학식 2의 화합물이 소량 잔재하더라도 이를 제거할 수 있다.
본 명세서의 알킬-D-알라니네이트의 제조방법에서, 상기 유기층에 증류수를 첨가하는 단계; 층분리하여 유기층을 다시 수득하는 단계; 및 다시 수득된 유기층을 감압하여 알킬-D-알라니네이트를 얻는 단계를 포함한다.
본 명세서에서, 출발물질로서 첨가된 상기 화학식 1의 화합물의 질량을 기준으로, 층분리를 위해 첨가되는 증류수의 함량은 0.1배 내지 3배일 수 있다.
화학식 2의 화합물을 제거하기 위한 산성 수세 및 증류수 수세에서 증류수의 액량을 많이 사용할수록 순도는 높아지나 반대로 수층 폐기시 합성된 화학식 3의 화합물도 함께 손실되어 수율이 낮아진다. 또한, 발암물질로 분리된 화학식 2의 물질이 포함된 수층이 다량 발생한다.
반면, 본 명세서에서는 합성 종료 후, 화학식 4의 투입으로 화학식 2의 화합물과 염을 생성하여 여과과정을 통해 제거되었기 때문에, 여과액에 남아 있는 소량의 화학식 2의 화합물을 제거하기 위한 산성 수세 및 증류수 수세에서 사용되는 증류수의 액량이 상술한 범위와 같이 적더라도 순도와 수율이 높은 알킬-D-알라니네이트를 얻을 수 있다.
이하에서, 실시예를 통하여 본 명세서를 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 본 명세서를 예시하기 위한 것일 뿐, 본 명세서를 한정하기 위한 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
Figure pat00009
상온에서 톨루엔(Toluene) (90 mL)이 들어있는 반응기에 메틸 (s)-2-(메탄술포닐옥시)프로파노에이트 (Methyl (s)-2-(methanesulfonyloxy)propanoate) (100.00 g, 387.16 mmol), 트리에틸아민(Triethylamine) (39.18 g, 387.16 mmol) 및 2,6-디메틸아닐린(2,6-Dimethylaniline) (93.83 g, 774.32 mmol)를 첨가하고, 내부 온도를 120 ~130 ℃로 승온한 후에 교반하였다.
반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸 (s)-2-(메탄술포닐옥시)프로파노에이트가 2.0%(GC 분석 결과) 이하를 확인 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 다음에 톨루엔(500mL)를 첨가하고 다시 10℃ 이하로 냉각하였다. 이때, 상기 반응 혼합물의 GC / FID분석은 Shimadzu, GC-2030로 하기 조건으로 측정했다.
Column: [HP-5 ] (0.25 mm ID × 30 m L, 0.25 μm d.f. capillary)
Oven temperature
Initial Value & Hold Time: 50℃, 5min
Program Rate: 10℃/min
Final Value & Hold Time: 320℃, 18 min
Injector temperature: 340℃
Detector temperature: 340℃
Gas Flow rate: Column(N2): 1 mL/min
Split ratio: 1/20
Injection volume: 1.0 uL
내부 온도 10℃ 이하를 유지하면서 천천히 p-톨루엔술포닉산 (p-Toluenesulfonic acid) (68.08 g, 400.00 mmol)를 첨가한 후에 내부 온도 10℃ 이하에서 2시간 교반했다. 그 다음에 포어 사이즈(pore size) 10μm인 여과기로 여과하고 그 여과액에 증류수(100 mL)를 첨가한 후에 교반하면서, 내부 온도 15 ~ 20 ℃를 유지하고 1N HCl 수용액을 적가하여 그 혼합액을 pH 3.0 이하로 맞추었다. 층분리하여 얻은 유기층에 증류수(100 mL)를 첨가하고 교반하면서 수세한 다음에 층분리하여 얻은 유기층을 감압농축하여 순도 98.6% 의 yellow liquid 상태로 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-아날니네이트 (Methyl N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate)를 83.7% 수율로 얻었다.
[비교예 1]
상온에서 톨루엔(90 mL)가 들어있는 반응기에 메틸 (s)-2-(메탄술포닐옥시)프로파노에이트 (Methyl (s)-2-(methanesulfonyloxy)propanoate) (100.00 g, 387.16 mmol), 트리에틸아민(Triethylamine) (39.18 g, 387.16 mmol) 및 2,6-디메틸아닐린 (93.83 g, 774.32 mmol)를 첨가하고, 내부 온도를 120 ~130 ℃로 승온한 후에 20시간 교반하였다.
반응 혼합물을 상온으로 냉각한 다음에 물(160 mL)을 첨가하여 생성된 고체들을 용해시키고, 톨루엔(25mL)를 더 첨가하여 교반한 뒤에 층분리했다.
얻어진 유기층을 물(480 mL)로 3회 수세한 다음 감압농축하여 순도 98.1%의 yellow liquid 상태로 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-아날니네이트를 64.3% 수율로 얻었다.
[실험예 1]
상기 실시예 1 및 비교예 1의 차이점과, 수세액량, 수율 및 순도를 하기 표 1에 정리했다.
이때, 상기 순도는 실시예 1의 GC / FID분석과 동일한 방법으로 측정했다.
반응종결 확인 반응 종결 후
침전물 여과과정		 반응종결 후 총 수세 액량
(투입된 출발물질 질량 기준)		 수율(%)
/ 순도(%)
비교예1 반응 시간(20시간) × 6.4배 64.3% / 98.1%
실시예1 미반응 출발물질 잔류량(GC 분석 2.0% 이하) O 2.0배 83.7% / 98.6%
GC 분석으로 미반응 출발물질 잔류량을 확인함으로써, 비교예보다 실시예에서 반응종결 확인이 명확해졌다.
비교예와 같이 종래에는 p-톨루엔술포닉산을 첨가하는 방법을 이용하지 않고, 수세로만 2,6-디메틸아민을 전부 제거하려고 하여 수세에 사용하는 증류수 액량이 많아 (6.4배) 수층으로의 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-아날니네이트의 손실이 커서 수율(64.3%)이 낮다.
실시예는 p-톨루엔술포닉산을 첨가하는 방법을 이용하여 대부분의 2,6-디메틸아민이 산성을 띠는 염산염 고체로 생성되어 여과방법으로 제거하기 용이해졌다. 또한, 침전물(2,6-디메틸아민의 염산염 고체)을 여과한 뒤에 훨씬 더 적은 수세 액량으로 2,6-디메틸아민의 제거가 가능하여 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-아날니네이트의 수층으로의 손실이 감소하여 수율(83.7%)이 증가되었음을 확인했다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계;
    하기 화학식 3의 화합물의 합성이 종료된 후, 하기 화학식 4의 화합물을 첨가하는 단계; 및
    여과장치로 여과하여 여과된 여과액으로부터 알킬-D-알라니네이트를 얻는 단계를 포함하는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00010

    [화학식 2]
    Figure pat00011

    [화학식 3]
    Figure pat00012

    [화학식 4]
    Figure pat00013

    상기 화학식 1 내지 4에서,
    R1, R2, R4 및 R5는 메틸기이며, R3은 메틸기, 또는 p-톨릴기이고, R6은 수소이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물의 합성의 종료는, 상기 화학식 3의 화합물의 합성을 위한 합성 용액의 가스크로마토그래피 분석결과, 전체 피크의 면적을 기준으로 미반응된 상기 화학식 1의 화합물에 관한 피크의 면적이 10% 이하인 것인 알킬-D-알라니네이트의 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 상기 화학식 2의 화합물의 당량보다 2 당량 적은 당량 이상, 상기 화학식 2의 화합물의 당량보다 1.5 당량 많은 당량 이하로 첨가하는 것인 알킬-D-알라니네이트의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물을 첨가할 때, 상기 화학식 3의 화합물의 합성이 종료된 용액의 온도는 10℃ 이상 30℃ 이하인 것인 알킬-D-알라니네이트의 제조방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 여과된 여과액에 증류수를 첨가하는 단계; 산을 더 첨가하여 상기 여과액을 pH 3 이하로 조절하는 단계; 및 층분리하여 유기층을 수득하는 단계를 더 포함하는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 유기층에 증류수를 첨가하는 단계; 층분리하여 유기층을 다시 수득하는 단계; 및 다시 수득된 유기층을 감압하여 알킬-D-알라니네이트를 얻는 단계를 포함하는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법.
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