KR20220035678A - 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 명세서는 화학식 1의 화합물 및 3차 아민이 용해된 제1 용액에 화학식 2의 화합물을 첨가하여 화학식 3의 화합물이 형성된 제2 용액을 제조하는 제1 단계; 상기 제2 용액 내 침전물을 제거하는 제2 단계; 상기 침전물이 제거된 제2 용액에 산성 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하는 제3 단계; 및 상기 분리된 유기층을 증류수로 수세하여 화학식 3의 화합물을 수득하는 제4 단계를 포함하는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
메탈락실-엠(Metalaxyl-M), 베날락실-엠(Benalaxyl-M) 및 퓨랄락실-엠(Furalaxyl-M)과 같이 살균제로 사용되는 메틸-N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트(Methyl N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate)를 기반으로 하는 N-아실(N-acyl) 유도체들은 작물보호제로 사용되며, 상업적으로 중요하다.
종래에는, 전술한 N-아실(N-acyl) 유도체들을 합성하는 일반적인 방법(general scheme)으로 메틸(s)-2-(알킬 또는 아릴 술포닐옥시)프로파노에이트(Methyl (s)-2-(alkyl or aryl sulfonyloxy)propanoate)를 2,6-디메틸아닐린(2,6-Dimethylaniline)에 N-알킬레이션(N-Alkylation)하여 메틸-N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트(Methyl N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate)를 만든 후, 다양한 산 염화물(Acid chloride)로 N-아실레이션(N-Acylation)을 이용하는 방법이 알려져 있다.
그러나, 상기 제조방법은 중간체(Methyl N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate) 및 생산물(예컨대, Metalaxyl-M)이 액체 성상을 띄어 결정화 또는 재결정 방법을 사용할 수 없다는 문제점이 있다. 특히, 상기 제조방법은 중간체가 물에 대한 용해도가 높아, 수성 용매와 혼합되는 물성을 가지고 있어 정제 방법이 매우 제한적이라 양산화 공정에 적합한 후처리(work-up 및 정제) 방법을 개발하는데 어려움이 있다.
따라서, 대량생산에 적용이 가능한 후처리를 도입한 경제적(고수율 및 고순도)인 제조 방법을 개발하는 것이 필요하다.
본 명세서는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 명세서의 일 실시상태는
하기 화학식 1의 화합물 및 3차 아민이 용해된 제1 용액에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 3의 화합물이 형성된 제2 용액을 제조하는 제1 단계;
상기 제2 용액 내 침전물을 제거하는 제2 단계;
상기 침전물이 제거된 제2 용액에 산성 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하는 제3 단계; 및
상기 분리된 유기층을 증류수로 수세하여 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 제4 단계를 포함하는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 내지 3에 있어서,
R1 및 R2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며,
R3는 메틸기 또는 p-톨루엔기이다.
본 명세서의 일 실시상태에 따른 화합물의 제조 방법은 제조된 화합물(화학식 3의 화합물)의 최종 수율을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 화합물의 제조 방법은 제조된 화합물을 고순도로 수득할 수 있다.
도 1은 실시예에서 제조된 화학식 3의 화합물의 GC/FID 측정 결과를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서의 일 실시상태는 하기 화학식 1의 화합물 및 3차 아민이 용해된 제1 용액에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 3의 화합물이 형성된 제2 용액을 제조하는 제1 단계;
상기 제2 용액 내 침전물을 제거하는 제2 단계;
상기 침전물이 제거된 제2 용액에 산성 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하는 제3 단계; 및
상기 분리된 유기층을 증류수로 수세하여 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 제4 단계를 포함하는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 내지 3에 있어서,
R1 및 R2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며,
R3는 메틸기 또는 p-톨루엔기이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 3차 아민은 트리에틸아민; 디이소프로필에틸아민; 또는 피리딘이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 침전물은 3차 아민의 염산염이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 3차 아민의 염산염은 트리에틸아민 하이드로클로라이드(triethylamine hydrochloride), 디이소프로필에틸아민 하이드로클로라이드(diisopropylethylamine hydrochloride) 또는 피리디니움 클로라이드(pyridinium chloride)이다.
본 명세서의 일 실시상태에 따른 제조방법에 있어서, 3차 아민염이 생기는 반응식의 예시는 다음과 같다.
<반응식>
상기 반응식에 있어서, NEt3는 트리에틸아민이고, NEt3·HCl은 트리에틸아민 하이드로클로라이드이다.
상기 반응은 화학식 1 내지 3의 R1 내지 R3가 메틸기인 경우를 예시한 것이나, 다른 치환기일 경우에도 동일한 반응식이 적용 가능하다.
본 명세서의 일 실시상태는 제1 단계 이후에 침전물을 제거하는 제2 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 화합물의 제조방법에 있어서, 제2 용액 내 3차 아민 및/또는 3차 아민염이 잔류할 경우, 합성 수율 감소 문제, 제조된 화합물의 순도 저하 문제 및/또는 뿌연 이물질 생성 문제가 발생한다.
종래에는 이러한 문제를 해결하기 위하여 증류수로 수세하는 단계를 진행하였는데, 단순히 수세에 사용되는 증류수 양만 늘릴 경우 제조된 화학식 3의 화합물이 증류수에 용해되어 합성 수율이 감소하는 문제점이 있었다. 또한, 합성 수율을 높이기 위하여 수세 액량을 줄일 경우, 제조된 화학식 3의 화합물의 순도가 저하되고, 뿌연 이물질이 추출되는 문제점이 있었다.
본 명세서의 일 실시상태는 화합물의 제조시 제2 용액 내 침전물을 제거하는 제2 단계를 포함함으로써, 제4 단계에서 수세시 사용되는 증류수의 양을 적게하면서도, 화학식 3의 화합물의 수득량이 향상되는 효과를 나타낸다.
구체적으로, 제2 용액 내 포함된 3차 아민염을 제거하는 단계를 포함함으로써 화학식 3의 화합물의 수득량이 향상되는 효과를 나타내며, 제2 용액 내 잔류한 3차 아민을 제거함으로써 수세시 사용되는 증류수의 양을 적게 하는 효과를 나타낸다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 침전물을 제거하는 제2 단계는 여과장치로 침전물을 여과하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 여과장치는 당업계에서 사용되는 여과장치라면 제한 없이 사용 가능하다. 예컨대, 여과지를 이용한 여과장치가 사용될 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 여과하는 단계는 공극 크기가 2μm 내지 30μm인 여과지를 사용한다.
본 명세서에 있어서, 상기 공극은 여과지에 존재하는 빈틈을 의미한다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제1 반응 단계에 투입된 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 몰비는 1:1 내지 1:2이다. 상기 몰비를 만족할 경우, 반응에 투입된 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물이 모두 소모 가능하다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제1 반응 단계에 투입된 화학식 1의 화합물 및 3차 아민의 몰비는 1:1 내지 1:2이다. 상기 몰비를 만족할 경우, 반응에 투입된 화학식 1의 화합물 및 3차 아민이 모두 소모 가능하다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제1 반응 단계는 -20℃ 내지 20℃의 온도범위에서 1시간 내지 8시간 수행된다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제1 반응 단계는 화학식 2의 화합물이 첨가된 후 교반하는 단계를 포함한다. 상기 교반은 -20℃ 내지 20℃의 온도 범위에서 이루어진다. 이때 교반은 1시간 내지 8시간 수행된다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제1 단계와 제2 단계 사이에 기체크로마토그래피(GC)를 통하여 미반응한 화학식 1의 화합물의 양을 확인하는 단계를 더 포함한다. 구체적으로, 상기 제1 단계와 제2 단계 사이에 기체크로마토그래피(GC)를 통하여 미반응한 화학식 1의 화합물의 양을 확인하고, 미반응한 화학식 1의 화합물의 양이 투입한 화학식 1의 화합물 양의 7% 이하일 때, 제2 단계를 수행한다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제1 용액은 화학식 1의 화합물, 3차 아민 및 화학식 2의 화합물을 용해할 수 있는 용매라면 제한 없이 사용 가능하다. 예컨대, 상기 제1 용액은 용매로 방향족 탄화수소계 용매 또는 염소계 용매를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 방향족 탄화수소계 용매는 당업계에서 사용되는 물질이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로, 상기 방향족 탄화수소계 용매는 톨루엔, 자일렌 또는 클로로벤젠이다.
본 명세서에 있어서, 염소계 용매는 당업계에서 사용되는 물질이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로, 상기 염소계 용매는 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 디클로로메탄이다.
본 명세서에 있어서, 용매의 함량은 각 단계에서 그 함량을 구체적으로 명시한 경우를 제외하고는, 반응물들을 용해시킬 수 있는 충분한 함량을 사용하고, 특별히 한정하지 않는다.
본 명세서에 있어서, 상기 산성 용액은 반응에서 생성된 침전물(3차 아민 염산염)을 여과한 후 여액에 잔류된 3차 아민을 제거하기 위해 첨가된다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 산성 용액의 농도는 0.1N 내지 3.0N이다. 산성 용액의 농도가 0.1N 미만일 경우, 잔류된 3차 아민의 제거율이 저하되며, 산성 용액의 농도가 3.0N 초과일 경우 발열이 심하고 불순물이 증가하여 순도가 저하되는 문제점이 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 산성 용액은 염산 및 아세트산 중 1종 이상을 포함한다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물을 수득하는 제4 단계는 유기층에 증류수를 첨가하여 수세한 후 감압농축하는 단계를 더 포함한다.
구체적으로, 본 명세서의 일 실시상태에 따른 화합물의 제조방법은 상기 화학식 1의 화합물 및 3차 아민이 용해된 제1 용액에 상기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 상기 화학식 3의 화합물이 형성된 제2 용액을 제조하는 제1 단계; 상기 제2 용액 내 침전물을 제거하는 제2 단계; 상기 침전물이 제거된 제2 용액에 산성 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하는 제3 단계; 및 상기 분리된 유기층을 증류수로 수세한 후 감압농축하여 상기 화학식 3의 화합물을 수득하는 제4 단계를 포함한다.
보다 구체적으로, 상기 제조방법은 상기 화학식 1의 화합물 및 3차 아민이 용해된 제1 용액에 상기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 상기 화학식 3의 화합물이 형성된 제2 용액을 제조하는 제1 단계; 기체크로마토그래피(GC)를 통하여 미반응한 화학식 1의 화합물의 양을 확인하고, 미반응한 화학식 1의 화합물의 양을 확인하는 단계; 미반응한 화학식 1의 화합물이 투입된 화학식 1의 화합물 양의 7% 이하일 경우, 상기 제2 용액 내 침전물을 제거하는 제2 단계; 상기 침전물이 제거된 제2 용액에 산성 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하는 제3 단계; 및 상기 분리된 유기층을 증류수로 수세한 후 감압농축하여 상기 화학식 3의 화합물을 수득하는 제4 단계를 포함한다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 미반응한 화학식 1의 화합물이 7% 초과일 경우, 제1 단계를 더 진행한다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 제4 단계에서는 증류수가 투입된 화학식 1의 화합물 질량 대비 0.1배 내지 3배 첨가된다.
종래에는 투입된 화학식 1의 화합물 질량 대비 5배 이상의 증류수가 사용되어야 고순도의 화학식 3의 화합물의 수득이 가능했다면, 본 명세서의 일 실시상태는 제2 단계를 포함함으로써, 증류수를 적은 양만 사용하여도 고순도의 화학식 3의 화합물이 수득 가능한 이점이 있다. 이때의 사용된 증류수 양은 제3 단계에 적용되는 산성 용액의 제조시 사용되는 증류수의 양과 제4 단계에 사용되는 증류수의 양의 합을 의미한다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물의 수득률은 80% 이상이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물의 순도는 98.5% 이상이다.
본 명세서에 있어서, 순도는 GC/FID(Gas chromatography/Flame ionization detector)측정을 통하여 확인 가능하다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 GC/FID 측정은 HP-5(0.25mm ID x 30mL, 0.25μm d.f. capillary) 컬럼(Column)을 이용하여 초기 값(initial value)은 50℃ 최종 값(final value)은 320℃, 프로그램 레이트(program rate)는 10℃/min으로 설정하여 측정된다. 이때 인젝터(injector)와 디텍터(detector)의 온도는 340℃이고, 가스 유속(gas flow rate)는 1mL/min이다.
본 명세서에 있어서, 상기 R1 및 R2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 메틸기; 에틸기; 부틸기; 또는 프로필기이다.
본 명세서에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 메틸기이다.
본 명세서에 있어서, p-톨루엔기는 이고, 는 화학식 2 또는 3에 결합되는 부위이다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예 및 비교예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예 및 비교예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예 및 비교예에 한정되는 것으로 해석되지 않는다. 본 발명의 실시예 및 비교예는 당 업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예
.
상온에서 디클로로메탄(Dichloromethane) 400 mL가 들어있는 반응기에 메틸-L-락테이트(Methyl L-lactate) (104.11 g, 1.0 mol) 및 트리에틸아민(Triethylamine) (154.60 mL, 111.31 g, 1.1 mol)을 첨가하고, 내부 온도를 0℃로 냉각하였다. 내부 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 p-톨루엔술포닐 클로라이드(p-Toluenesulfonyl chloride)(209.70 g, 1.1 mol)를 천천히 첨가하고, 첨가가 완료된 후 내부 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 교반하였다.
GC 분석을 통하여, 반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸-L-락테이트가 5.0% 이하인 것을 확인한 후, 반응 혼합물의 침전물을 여과지의 공극 크기(pore size) 10um인 여과기로 여과하였다. 여과액에 증류수(104.11 g)를 첨가한 후 교반하면서, 내부 온도를 15℃ 내지 20℃로 유지하며 1N 염산(HCl) 수용액을 적가하여 그 혼합액의 pH를 5로 조절하였다. 그 후 층분리하여 얻은 유기층에 증류수(104.11 g)를 첨가하고 교반하면서 그 혼합액을 수세한 다음, 다시 층분리하여 얻은 유기층을 감압농축하여 순도 98.8%의 투명하고 맑은 옅은 노란색의 메틸 (s)-2-(p-톨루엔술포닐옥시)프로파노에이트(Methyl (s)-2-(p-toluenesulfonyloxy)propanoate)를 93.2% 수율로 얻었다.
도 1에는 실시예에서 제조된 화학식 3의 화합물(메틸 (s)-2-(p-톨루엔술포닐옥시)프로파노에이트)의 GC/FID 측정 결과를 나타내었다.
비교예
.
상온에서 디클로로메탄(Dichloromethane) 400 mL가 들어있는 반응기에 메틸-L-락테이트(Methyl L-lactate) (104.11 g, 1.0 mol) 및 트리에틸아민(Triethylamine) (154.60 mL, 111.31 g, 1.1 mol)을 첨가하고, 내부 온도를 0℃ 로 냉각하였다. 내부 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 p-톨루엔술포닐 클로라이드(p-Toluenesulfonyl chloride)(209.70 g, 1.1 mol)를 천천히 첨가하고, 첨가가 완료된 후 내부 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면 4시간 교반하였다.
반응 혼합물 내부 온도를 15℃ 내지 20℃로 유지하면서 1N 염산(HCl) 수용액 400mL를 첨가하여 교반한 뒤, 층분리하여 얻은 유기층에 1% 탄산수소나트륨(NaHCO3) 수용액 400 mL를 첨가하고 교반하였다. 그 후, 유기층을 분리하고 감압농축하여 순도 98.4%의 뿌연 메틸 (s)-2-(p-톨루엔술포닐옥시)프로파노에이트(Methyl (s)-2-(p-toluenesulfonyloxy)propanoate)를 79.3% 수율로 얻었다.
상기 실시예 및 비교예에 있어서, 수율은 하기 식(1)로 계산하였다.
식(1): 수율 = [제조된 화학식 3의 화합물의 몰수/투입된 화학식 1의 화합물의 몰수] x 100
상기 실시예 및 비교예의 실험 과정과 수율을 정리하여 하기 표 1에 나타내었다.
| 반응 종결 확인 방법 | 반응 종결 후 수세에 사용된 증류수 양 | 수율(%)/순도(GC area %) | 생성물 성상 | |
| 비교예 | 반응 시간 : 4시간 |
투입된 화학식 1의 화합물의 질량 대비 약 8배 | 79.3%/98.4% | 뿌연 연노란색 |
| 실시예 | GC 분석 : 미반응 화학식 1의 화합물 5% 이하 |
투입된 화학식 1의 화합물의 질량 대비 약 2배 | 93.2%/98.8% | 맑은 연노란색 |
상기 표 1에서 비교예의 반응 종결 후 수세에 사용된 증류수 양은 사용된 염산 수용액과 탄산나트륨 수용액 각각에 포함된 증류수 양을 합한 값을 의미한다.
상기 실험을 통하여 종래의 제조 방법(비교예)은 산성 용액 수세 후 낮아진 pH를 7 내지 8로 높이기 위하여 염기성 용액(탄산나트륨 수용액)을 이용한 수세가 진행되어야 하는 반면에, 실시예는 증류수로 수세하여도 높은 순도의 화학식 3의 화합물이 제조 가능함을 확인하였다.
또한, 상기 표 1을 통하여, 침전물을 제거하는 공정을 수행하는 실시예가 침전물을 제거하는 단계를 수행하지 않는 비교예에 비하여 생성물의 수율, 순도 및 탁도가 개선된 것을 확인할 수 있다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1의 화합물 및 3차 아민이 용해된 제1 용액에 하기 화학식 2의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 3의 화합물이 형성된 제2 용액을 제조하는 제1 단계;
상기 제2 용액 내 침전물을 제거하는 제2 단계;
상기 침전물이 제거된 제2 용액에 산성 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하는 제3 단계; 및
상기 분리된 유기층을 증류수로 수세하여 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 제4 단계를 포함하는 화합물의 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 내지 3에 있어서,
R1 및 R2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며,
R3는 메틸기 또는 p-톨루엔기이다. - 청구항 1에 있어서, 상기 침전물은 3차 아민의 염산염인 것인 화합물의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 침전물을 제거하는 제2 단계는 여과장치로 침전물을 여과하는 단계를 포함하는 것인 화합물의 제조 방법.
- 청구항 3에 있어서, 상기 여과하는 단계는 공극 크기가 2μm 내지 30μm인 여과지를 사용하는 것인 화합물의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 제1 단계와 제2 단계 사이에 기체크로마토그래피(GC)를 통하여 미반응한 화학식 1의 화합물의 양을 확인하고,
미반응한 화학식 1의 화합물의 양이 투입량의 7% 이하일 때, 제2 단계를 수행하는 것인 화합물의 제조 방법. - 청구항 1에 있어서, 상기 산성 용액의 농도는 0.1N 내지 3.0N인 것인 화합물의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물을 수득하는 제4 단계는 유기층을 증류수를 첨가하여 수세한 후 감압농축하는 단계를 더 포함하는 것인 화합물의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 증류수는 투입된 화학식 1의 화합물의 질량 대비 0.1배 내지 3배 첨가되는 것인 화합물의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 제1 용액은 용매로 방향족 탄화수계 용매 또는 염소계 용매를 포함하는 것인 화합물의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 3차 아민은 트리에틸아민; 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘인 것인 화합물의 제조 방법.
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|---|---|---|---|---|
| WO2000076960A1 (en) | 1999-06-15 | 2000-12-21 | Isagro S.P.A. | Process for the preparation of optically active n-acyl derivatives of methyl n-(2,6-dimethylphenyl)-d-alaninate |
-
2020
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