KR102230339B1 - 아폽토시스-유도제의 제조 방법 - Google Patents

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장-크리스토프 칼리파노
빈센트 에스. 챈
알랜 시. 크리스텐센
티모시 에이. 그림
이-인 쿠
매튜 엠. 멀런
위-밍 엠. 푸
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Abstract

아폽토시스-유도제(A1) 및 이의 화학적 중간체의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 또한, 본원에서 제공되는 방법에 관련된 신규한 화학적 중간체가 본원에서 제공된다.
화학식 A1

Description

아폽토시스-유도제의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF AN APOPTOSIS-INDUCING AGENT}
본 출원은 2013년 3월 13일자로 출원된 미국 가출원 제61/780,621호 및 2014년 3월 4일자로 출원된 미국 가출원 제61/947,850호의 이익을 주장하며, 각각의 상기 출원문헌은 그 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다.
분야
아폽토시스-유도제 및 이의 화학적 중간체의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 또한, 본원에서 제공되는 방법에 관련된 신규한 화학적 중간체가 본원에서 제공된다.
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드(이하, "화합물 1") 및 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1R,4R)-[4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드(이하, "화합물 2")는 각각, 여러 가지 중에서도 특히, 아폽토시스-유도제로서의 항종양 활성을 갖는 강력하고 선택적인 Bcl-2 억제제이다.
화합물 1은 화학식 1을 갖는다:
화학식 1
Figure 112015098965579-pct00001
화합물 2는 화학식 2를 갖는다:
화학식 2
Figure 112015098965579-pct00002
화합물 1은 만성 림프구성 백혈병 치료용으로 현재 진행 중인 임상 시험의 대상이다. 미국 특허 공보 제2010/0305122호는 화합물 1, 화합물 2, 및 Bcl-2 부류 단백질에의 강력한 결합을 나타내는 다른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기재한다. 미국 특허 공보 제2012/0108590호 및 제2012/0277210호는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이들 화합물을 포함하는 신생물성, 면역성 또는 자가면역성 질환의 치료 방법을 기재한다. 미국 특허 공보 제2012/0129853호는 이들 화합물을 포함하는 전신성 홍반성 낭창, 홍반성 신장염 또는 쇼그렌 증후군의 치료 방법을 기재한다. 미국 특허 공보 제2012/0157470호는 화합물 1의 약제학적으로 허용되는 염 및 결정형을 기재한다. 미국 특허 제2010/0305122호; 제2012/0108590호; 제2012/0129853호; 제2012/0157470호 및 제2012/0277210호의 기재 내용은 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다.
요지
화학식 A1의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
화학식 A1
Figure 112015098965579-pct00003
상기 화학식 A1에서, R2는
Figure 112015098965579-pct00004
및
Figure 112015098965579-pct00005
로부터 선택된다.
또한, 하기 화학식의 화합물들 및 이들의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
Figure 112015098965579-pct00006
및
Figure 112015098965579-pct00007
상기 화학식들에서, R은 C1 내지 C12 알킬이다.
상세한 설명
화학식 A1의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공되며:
화학식 A1
Figure 112015098965579-pct00008
(상기 화학식 A1에서, R2는
Figure 112015098965579-pct00009
및
Figure 112015098965579-pct00010
로부터 선택된다)
상기 방법은
(a) 화학식 K의 화합물을 3급-부톡사이드 염, 비양성자성 유기 용매 및 물과 배합하여 화학식 L의 화합물을 제공하는 단계; 및
화학식 K
Figure 112015098965579-pct00011
(상기 화학식 K에서, R은 C1 내지 C12 알킬이다)
화학식 L
Figure 112015098965579-pct00012
(b") 화학식 L의 화합물을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 유기 용매 및 화학식 N의 화합물과 배합하여, R2가
Figure 112015098965579-pct00013
인 화학식 A1의 화합물을 제공하거나,
화학식 N
Figure 112015098965579-pct00014
화학식 L의 화합물을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 유기 용매 및 화학식 P의 화합물과 배합하여, R2가
Figure 112015098965579-pct00015
인 화학식 A1의 화합물을 제공함으로써,
화학식 P
Figure 112015098965579-pct00016
화학식 A1의 화합물을 제공하는 단계
를 포함한다.
하나의 양태에서, R2는
Figure 112015098965579-pct00017
이다.
또다른 양태에서, R2는
Figure 112015098965579-pct00018
이다.
일부 양태에서, R은 C1 내지 C6 알킬이다. 일부 양태에서, R은 C1 내지 C4 알킬이다. 일부 양태에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 이소-부틸 및 네오-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, R은 3급-부틸이다.
하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 방법은
(c") 화학식 M의 화합물을 3급 아민 염기, 유기 용매 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 또는 이의 염과 배합하여 화학식 N의 화합물을 제공하거나, 또는 화학식 M의 화합물을 3급 아민 염기, 유기 용매 및 (1R,4R)-4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산올 또는 이의 염과 배합하여 화학식 P의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 M
Figure 112015098965579-pct00019
하나의 양태에서, 단계 (c")의 (1R,4R)-4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산올 염은 p-톨루엔설폰산 염이다.
또다른 양태에서, 본원에서 제공되는 방법은
(d) 화학식 D의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 화학식 I의 화합물, 팔라듐 공급원, 3급-부톡사이드 염 및 포스핀 리간드와 배합하여 화학식 K의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 D
Figure 112015098965579-pct00020
상기 화학식 D에서, R은 C1 내지 C12 알킬이다.
화학식 I
Figure 112015098965579-pct00021
일부 양태에서, 포스핀 리간드는 화학식 J의 화합물이다.
화학식 J
Figure 112015098965579-pct00022
다른 양태에서, 포스핀 리간드는 다음의 것들로부터 선택된다:
Figure 112015098965579-pct00023
또다른 양태에서, 본원에서 제공되는 방법은
(e) 화학식 B의 화합물을 유기 용매 중에서 화학식 C의 화합물 및 3급-부톡사이드 염과 배합하여 화학식 D의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 B
Figure 112015098965579-pct00024
화학식 C
Figure 112015098965579-pct00025
상기 화학식 C에서, R은 C1 내지 C12 알킬이다.
또다른 양태에서, 본원에서 제공되는 방법은
(f) 화학식 A의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 R1MgX(여기서, R1은 C1 내지 C6 알킬이고; X는 Cl, Br 또는 I이다)와 배합하는 단계; 및
화학식 A
Figure 112015098965579-pct00026
(g) C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트 또는 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트를 단계 (f)의 생성물과 배합하여 화학식 C의 화합물을 제공하는 단계
를 추가로 포함한다.
또다른 양태에서, 본원에서 제공되는 방법은
(h) 화학식 E의 화합물을 DMF 및 POCl3과 배합하여 화학식 F의 화합물을 제공하는 단계;
화학식 E
Figure 112015098965579-pct00027
화학식 F
Figure 112015098965579-pct00028
(i) 화학식 F의 화합물을 유기 용매 중에서 팔라듐 공급원 및 4-클로로페닐보론산과 배합하여 화학식 G의 화합물을 제공하는 단계;
화학식 G
Figure 112015098965579-pct00029
(j) 화학식 G의 화합물을 유기 용매 중에서 BOC-피페라진 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 배합하여 화학식 H의 화합물을 제공하는 단계; 및
화학식 H
Figure 112015098965579-pct00030
(k) 화학식 H의 화합물을 염산과 배합하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
를 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, 당해 방법은 단계 (a), 단계 (b"), 단계 (c") 및 단계 (d)를 포함한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 단계 (a), 단계 (b"), 단계 (c"), 단계 (d) 및 단계 (e)를 포함한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 단계 (a), 단계 (b"), 단계 (c"), 단계 (d), 단계 (e), 단계 (f) 및 단계 (g)를 포함한다. 또다른 양태에서, 당해 방법은 단계 (a), 단계 (b"), 단계 (c"), 단계 (d), 단계 (e), 단계 (f), 단계 (g), 단계 (h), 단계 (i), 단계 (j) 및 단계 (k)를 포함한다.
하나의 양태에서, 당해 방법은 단계 (a), (b") 및 (d)를 포함한다. 또다른 양태에서, 당해 방법은 단계 (a), (b"), (d) 및 (e)를 포함한다. 또다른 양태에서, 당해 방법은 단계 (a), (b"), (d), (h), (i), (j) 및 (k)를 포함한다. 또다른 양태에서, 당해 방법은 단계 (a), (b"), (c"), (d), (h), (i), (j) 및 (k)를 포함한다. 또다른 양태에서, 당해 방법은 단계 (a), (b"), (d), (f), (g), (h), (i), (j) 및 (k)를 포함한다. 또다른 양태에서, 당해 방법은 단계 (a), (b"), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) 및 (k)를 포함한다.
또한, 화학식 1의 화합물인 화합물 1의 제조 방법이 본원에서 제공되며:
화학식 1
Figure 112015098965579-pct00031
상기 방법은
(a) 화학식 K의 화합물을 3급-부톡사이드 염, 비양성자성 유기 용매 및 물과 배합하여 화학식 L의 화합물을 제공하는 단계; 및
화학식 K
Figure 112015098965579-pct00032
(상기 화학식 K에서, R은 C1 내지 C12 알킬이다)
화학식 L
Figure 112015098965579-pct00033
(b) 화학식 L의 화합물을 화학식 N의 화합물, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 유기 용매와 배합하여 화학식 1의 화합물을 제공하는 단계
를 포함한다.
화학식 N
Figure 112015098965579-pct00034
일부 양태에서, R은 C1 내지 C6 알킬이다. 일부 양태에서, R은 C1 내지 C4 알킬이다. 일부 양태에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 이소-부틸 및 네오-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, R은 3급-부틸이다.
하나의 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은
(c) 화학식 M의 화합물을 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민, 3급 아민 염기 및 유기 용매와 배합하여 화학식 N의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 M
Figure 112015098965579-pct00035
또다른 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은
(d) 화학식 D의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 화학식 I의 화합물, 팔라듐 공급원, 3급-부톡사이드 염 및 포스핀 리간드와 배합하여 화학식 K의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 D
Figure 112015098965579-pct00036
(상기 화학식 D에서, R은 C1 내지 C12 알킬이다)
화학식 I
Figure 112015098965579-pct00037
일부 양태에서, 포스핀 리간드는 화학식 J의 화합물이다:
화학식 J
Figure 112015098965579-pct00038
다른 양태에서, 포스핀 리간드는 다음의 것들로부터 선택된다:
Figure 112015098965579-pct00039
또다른 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은
(e) 화학식 B의 화합물을 유기 용매 중에서 화학식 C의 화합물 및 3급-부톡사이드 염과 배합하여 화학식 D의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 B
Figure 112015098965579-pct00040
화학식 C
Figure 112015098965579-pct00041
상기 화학식 C에서, R은 C1 내지 C12 알킬이다.
또다른 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은
(f) 화학식 A의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 R1MgX(여기서, R1은 C1 내지 C6 알킬이고; X는 Cl, Br 또는 I이다)와 배합하는 단계; 및
화학식 A
Figure 112015098965579-pct00042
(g) C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트 또는 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트를 단계 (f)의 생성물과 배합하여 화학식 C의 화합물을 제공하는 단계
를 추가로 포함한다.
또다른 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은
(h) 화학식 E의 화합물을 DMF 및 POCl3과 배합하여 화학식 F의 화합물을 제공하는 단계;
화학식 E
Figure 112015098965579-pct00043
화학식 F
Figure 112015098965579-pct00044
(i) 화학식 F의 화합물을 유기 용매 중에서 팔라듐 공급원 및 4-클로로페닐보론산과 배합하여 화학식 G의 화합물을 제공하는 단계;
화학식 G
Figure 112015098965579-pct00045
(j) 화학식 G의 화합물을 유기 용매 중에서 BOC-피페라진 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 배합하여 화학식 H의 화합물을 제공하는 단계; 및
화학식 H
Figure 112015098965579-pct00046
(k) 화학식 H의 화합물을 염산과 배합하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
를 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은 단계 (a) 내지 (d)를 포함한다. 하나의 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은 단계 (a) 내지 (e)를 포함한다. 또다른 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은 단계 (a) 내지 (g)를 포함한다. 또다른 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은 단계 (a) 내지 (k)를 포함한다.
하나의 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은 단계 (a), (b) 및 (d)를 포함한다. 또다른 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은 단계 (a), (b), (d) 및 (e)를 포함한다. 또다른 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은 단계 (a), (b), (d), (h), (i), (j) 및 (k)를 포함한다. 또다른 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은 단계 (a), (b), (c), (d), (h), (i), (j) 및 (k)를 포함한다. 또다른 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은 단계 (a), (b), (d), (f), (g), (h), (i), (j) 및 (k)를 포함한다. 또다른 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은 단계 (a), (b), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) 및 (k)를 포함한다.
또한, 화학식 2의 화합물인 화합물 2의 제조 방법이 본원에서 제공되며:
화학식 2
Figure 112015098965579-pct00047
상기 방법은
(a) 화학식 K의 화합물을 3급-부톡사이드 염, 비양성자성 유기 용매 및 물과 배합하여 화학식 L의 화합물을 제공하는 단계:
화학식 K
Figure 112015098965579-pct00048
(상기 화학식 K에서, R은 C1 내지 C12 알킬이다)
화학식 L
Figure 112015098965579-pct00049
(b') 화학식 L의 화합물을 화학식 P의 화합물, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 유기 용매와 배합하여 화학식 2의 화합물을 제공하는 단계
화학식 P
Figure 112015098965579-pct00050
를 포함한다.
일부 양태에서, R은 C1 내지 C6 알킬이다. 일부 양태에서, R은 C1 내지 C4 알킬이다. 일부 양태에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 이소-부틸 및 네오-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, R은 3급-부틸이다.
하나의 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은
(c') 화학식 M의 화합물을 (1R,4R)-4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산올 또는 이의 염, 3급 아민 염기 및 유기 용매와 배합하여 화학식 P의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 M
Figure 112015098965579-pct00051
하나의 양태에서, 단계 (c')의 (1R,4R)-4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산올 염은 p-톨루엔설폰산 염이다.
일부 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 화합물 1의 제조에 대해 상기에 기재된 단계 (d)를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 화합물 1의 제조에 대해 상기에 기재된 단계 (e)를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 화합물 1의 제조에 대해 상기에 기재된 단계 (f) 및 단계 (g)를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 화합물 1의 제조에 대해 상기에 기재된 단계 (h), 단계 (i), 단계 (j) 및 단계 (k)를 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 단계 (a), 단계 (b'), 단계 (c') 및 단계 (d)를 포함한다. 하나의 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 단계 (a), 단계 (b'), 단계 (c'), 단계 (d) 및 단계 (e)를 포함한다. 하나의 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 단계 (a), 단계 (b'), 단계 (c'), 단계 (d), 단계 (e), 단계 (f) 및 단계 (g)를 포함한다. 또다른 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 단계 (a), 단계 (b'), 단계 (c'), 단계 (d), 단계 (e), 단계 (f), 단계 (g), 단계 (h), 단계 (i), 단계 (j) 및 단계 (k)를 포함한다.
하나의 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 단계 (a), (b') 및 (d)를 포함한다. 또다른 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 단계 (a), (b'), (d) 및 (e)를 포함한다. 또다른 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 단계 (a), (b'), (d), (h), (i), (j) 및 (k)를 포함한다. 또다른 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 단계 (a), (b'), (c'), (d), (h), (i), (j) 및 (k)를 포함한다. 또다른 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 단계 (a), (b'), (d), (f), (g), (h), (i), (j) 및 (k)를 포함한다. 또다른 양태에서, 화합물 2의 제조 방법은 단계 (a), (b'), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) 및 (k)를 포함한다.
일부 양태에서, 단계 (a)에서 3급-부톡사이드 염은 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (a)에서 3급-부톡사이드 염은 나트륨 3급-부톡사이드이다. 일부 양태에서, 단계 (a)에서 3급-부톡사이드 염은 칼륨 3급-부톡사이드이다.
일부 양태에서, 단계 (a)에서 비양성자성 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP, HMPA, 디옥산, 니트로메탄, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (a)에서 비양성자성 유기 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란이다.
일부 양태에서, 단계 (b), 단계 (b') 및/또는 단계 (b")에서 유기 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄온, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, THF, DMF, HMPA, NMP, 니트로메탄, 아세톤, 아세트산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 글라임, 디글라임, 석유 에테르, 디옥산, MTBE, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (b), 단계 (b') 및/또는 단계 (b")에서 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP, HMPA, 디옥산, 니트로메탄, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (b), 단계 (b') 및/또는 단계 (b")에서 유기 용매는 디클로로메탄이다.
일부 양태에서, 단계 (c), 단계 (c') 및/또는 단계 (c")에서 3급 아민 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
일부 양태에서, 단계 (c), 단계 (c') 및/또는 단계 (c")에서 유기 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄온, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, THF, DMF, HMPA, NMP, 니트로메탄, 아세톤, 아세트산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 글라임, 디글라임, 석유 에테르, 디옥산, MTBE, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (c), 단계 (c') 및/또는 단계 (c")에서 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP, HMPA, 디옥산, 니트로메탄, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (c), 단계 (c') 및/또는 단계 (c")에서 유기 용매는 아세토니트릴이다.
일부 양태에서, 단계 (d)에서 화학식 I의 화합물은 단계 (d)의 배합 전에 먼저 염기와 배합된다. 일부 양태에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 양태에서, 염기는 유기 염기이다. 일부 양태에서, 염기는 K3PO4, Na3PO4, NaOH, KOH, K2CO3 또는 Na2CO3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 염기는 K3PO4이다. 일부 양태에서, 단계 (d)에서 화학식 I의 화합물은 단계 (d)의 배합 전에 먼저 하나 이상의 용매 중에서 염기와 배합된다.
일부 양태에서, 단계 (d)에서 팔라듐 공급원은 Pd2dba3 또는 [(신나밀)PdCl]2이다. 일부 양태에서, 단계 (d)에서 팔라듐 공급원은 Pd2dba3이다.
일부 양태에서, 단계 (d)에서 3급-부톡사이드 염은 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 단계 (d)에서 3급-부톡사이드 염은 무수성이다. 일부 양태에서, 단계 (d)에서 3급-부톡사이드 염은 무수 나트륨 3급-부톡사이드이다.
일부 양태에서, 단계 (d)에서 유기 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄온, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, THF, DMF, HMPA, NMP, 니트로메탄, 아세톤, 아세트산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 글라임, 디글라임, 석유 에테르, 디옥산, MTBE, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (d)에서 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP, HMPA, 디옥산, 니트로메탄, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (d)에서 비양성자성 유기 용매는 THF와 톨루엔의 혼합물이다.
일부 양태에서, 단계 (d)는 다음의 단계를 추가로 포함한다:
(1) 3급-부톡사이드 염을 비양성자성 유기 용매 중에서 화학식 I의 화합물과 배합하는 단계;
(2) 팔라듐 공급원, 화학식 J의 화합물 및 화학식 D의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 배합하는 단계; 및
(3) 단계 (1)의 혼합물을 단계 (2)의 혼합물에 첨가하는 단계.
일부 양태에서, 단계 (d)에서 단계 (2)로부터 수득되는 혼합물은 단계 (3) 전에 여과된다.
일부 양태에서, 단계 (d)는 질소 또는 아르곤 분위기하에 수행된다.
일부 양태에서, 단계 (d)에서 팔라듐 공급원은 화학식 I의 화합물의 양에 대해 촉매량으로 사용된다. 일부 양태에서, 팔라듐 공급원은 Pd2dba3이고, Pd2dba3의 촉매량은 약 0.5몰% 내지 약 2몰%이다. 하나의 양태에서, Pd2dba3의 촉매량은 약 0.75몰%이다.
일부 양태에서, 단계 (d)에서 화학식 J의 화합물은 화학식 I의 화합물의 양에 대해 촉매량으로 사용된다. 일부 양태에서, 화학식 J의 화합물의 촉매량은 약 1몰% 내지 약 5몰%이다. 하나의 양태에서, 화학식 J의 화합물의 촉매량은 약 1몰% 내지 약 4몰%이다. 하나의 양태에서, 화학식 J의 화합물의 촉매량은 약 2몰% 내지 약 4몰%이다. 하나의 양태에서, 화학식 J의 화합물의 촉매량은 약 1몰% 내지 약 2몰%이다. 하나의 양태에서, 화학식 J의 화합물의 촉매량은 약 1몰% 또는 약 2몰%이다.
일부 양태에서, 단계 (e)에서 3급-부톡사이드 염은 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (e)에서 3급-부톡사이드 염은 나트륨 3급-부톡사이드이다. 일부 양태에서, 단계 (e)에서 3급-부톡사이드 염은 칼륨 3급-부톡사이드이다.
일부 양태에서, 단계 (e)에서 유기 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄온, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, THF, DMF, HMPA, NMP, 니트로메탄, 아세톤, 아세트산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 글라임, 디글라임, 석유 에테르, 디옥산, MTBE, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (e)에서 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP, HMPA, 디옥산, 니트로메탄, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (e)에서 유기 용매는 DMF이다.
일부 양태에서, 단계 (f)에서, R1은 C1 내지 C4 알킬이다. 일부 양태에서, R1은 이소프로필이다.
일부 양태에서, 단계 (f)에서, R은 메틸이고, C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트는 메틸 클로로포르메이트이다. 일부 양태에서, R은 에틸이고, C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트는 에틸 클로로포르메이트이다. 일부 양태에서, R은 3급-부틸이고, 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트는 디-3급-부틸 디카보네이트이다.
일부 양태에서, 단계 (f)에서 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP, HMPA, 디옥산, 니트로메탄, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (f)에서 비양성자성 유기 용매는 THF이다.
일부 양태에서, 단계 (i)에서 팔라듐 공급원은 Pd(OAc)2이다.
일부 양태에서, 단계 (i)에서 유기 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄온, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, THF, DMF, HMPA, NMP, 니트로메탄, 아세톤, 아세트산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 글라임, 디글라임, 석유 에테르, 디옥산, MTBE, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (i)에서 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP, HMPA, 디옥산, 니트로메탄, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (i)에서 유기 용매는 아세토니트릴이다.
일부 양태에서, 단계 (i)는 테트라부틸암모늄 브로마이드를 유기 용매 중에서 화학식 F의 화합물, 팔라듐 공급원 및 4-클로로페닐보론산과 배합하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 단계 (j)에서 유기 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄온, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, THF, DMF, HMPA, NMP, 니트로메탄, 아세톤, 아세트산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 글라임, 디글라임, 석유 에테르, 디옥산, MTBE, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (j)에서 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP, HMPA, 디옥산, 니트로메탄, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (j)에서, 유기 용매는 THF와 톨루엔의 혼합물이다. 일부 양태에서, THF와 톨루엔의 혼합물은 부피 기준으로 약 1:1이다.
일부 양태에서, 단계 (j)는 결정질 고체로서의 화학식 H의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 단계 (j)는
(1) 단계 (j)의 혼합물에 수용액을 첨가하여 수성 상 및 유기 상을 생성하는 단계;
(2) 단계 (1)의 혼합물로부터 상기 유기 상을 분리하는 단계;
(3) 상기 유기 상을 농축시키는 단계; 및
(4) 단계 (3)의 혼합물에 유기 용매를 첨가하여 결정질 고체로서의 화학식 H의 화합물을 생성하는 단계
를 추가로 포함한다.
단계 (j)의 단계 (4)의 일부 양태에서, 유기 용매는 아세토니트릴이다. 단계 (j)의 단계 (4)의 일부 양태에서, 유기 용매는 아세토니트릴이고, 혼합물은 약 80℃로 가열된다.
일부 양태에서, 단계 (j)의 단계 (4)는 혼합물을 약 10℃ 내지 약 -10℃로 냉각시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 단계 (j)의 단계 (4)는 혼합물을 약 -10℃로 냉각시키는 단계, 및 상기 혼합물을 여과함으로써 결정질 고체로서의 화학식 H의 화합물을 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 단계 (k)의 배합은 유기 용매 중에서 수행된다. 일부 양태에서, 유기 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄온, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, THF, DMF, HMPA, NMP, 니트로메탄, 아세톤, 아세트산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 글라임, 디글라임, 석유 에테르, 디옥산, MTBE, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 유기 용매는 이소프로판올이다.
일부 양태에서, 단계 (k)는 결정질 고체로서의 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 단계 (k)의 배합은 유기 용매 중에서 수행되고, 단계 (k)는 혼합물을 여과함으로써 결정질 고체로서의 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 단계 (k)의 배합은 유기 용매 중에서 수행되고, 단계 (k)는 혼합물을 약 10℃ 내지 약 -10℃로 냉각시켜 결정질 고체로서의 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 단계 (k)의 배합은 이소프로판올 중에서 수행되고, 단계 (k)는 혼합물을 약 10℃ 내지 약 -10℃로 냉각시켜 결정질 고체로서의 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 단계 (k)의 배합은 이소프로판올 중에서 수행되고, 단계 (k)는 혼합물을 약 -5℃로 냉각시켜 결정질 고체로서의 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계, 및 상기 혼합물을 여과함으로써 결정질 고체로서의 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, 화학식 C의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공되며:
화학식 C
Figure 112015098965579-pct00052
(상기 화학식 C에서, R은 C1 내지 C12 알킬이다)
상기 방법은
(a) 화학식 A의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 R1MgX(여기서, R1은 C1 내지 C6 알킬이고; X는 Cl, Br 또는 I이다)와 배합하는 단계; 및
화학식 A
Figure 112015098965579-pct00053
(b) C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트 또는 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트를 단계 (a)의 생성물과 배합하여 화학식 C의 화합물을 생성하는 단계
를 포함한다.
일부 양태에서, R은 C1 내지 C6 알킬이다. 일부 양태에서, R은 C1 내지 C4 알킬이다. 일부 양태에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 이소-부틸 및 네오-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, R은 3급-부틸이다.
일부 양태에서, R1은 C1 내지 C4 알킬이다. 일부 양태에서, R1은 이소프로필이다.
화학식 C의 화합물의 제조 방법의 일부 양태에서, 단계 (a)의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄온, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, THF, DMF, HMPA, NMP, 니트로메탄, 아세톤, 아세트산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 글라임, 디글라임, 석유 에테르, 디옥산, MTBE, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (a)의 유기 용매는 THF이다.
하나의 양태에서, R은 C1 내지 C6 알킬이다.
하나의 양태에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 이소-부틸 및 네오-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 이소-부틸 및 네오-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R1은 이소프로필이다.
하나의 양태에서, R은 3급-부틸이고, R1은 이소프로필이다.
화학식 C의 화합물의 제조 방법의 일부 양태에서, 단계 (b)에서, R은 메틸이고, C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트는 메틸 클로로포르메이트이다. 일부 양태에서, R은 에틸이고, C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트는 에틸 클로로포르메이트이다. 일부 양태에서, R은 3급-부틸이고, 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트는 디-3급-부틸 디카보네이트이다.
또한, 화학식 D의 화합물의 제조 방법이 본원에서 제공되며:
화학식 D
Figure 112015098965579-pct00054
(상기 화학식 D에서, R은 C1 내지 C12 알킬이다)
상기 방법은
(x) 화학식 B의 화합물을 유기 용매 중에서 화학식 C의 화합물 및 3급-부톡사이드 염과 배합하여 화학식 D의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
화학식 B
Figure 112015098965579-pct00055
화학식 C
Figure 112015098965579-pct00056
하나의 양태에서, R은 3급-부틸이다.
일부 양태에서, 화학식 D의 화합물의 제조 방법은 단계 (x') 및 (x")를 추가로 포함한다:
(x') 화학식 A의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 R1MgX(여기서, R1은 C1 내지 C6 알킬이고; X는 Cl, Br 또는 I이다)와 배합하는 단계;
화학식 A
Figure 112015098965579-pct00057
(x") C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트 또는 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트를 단계 (x')의 생성물과 배합하여 화학식 C의 화합물을 제공하는 단계.
일부 양태에서, 단계 (x)에서 3급-부톡사이드 염은 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 단계 (x)의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄온, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, THF, DMF, HMPA, NMP, 니트로메탄, 아세톤, 아세트산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 글라임, 디글라임, 석유 에테르, 디옥산, MTBE, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (x)의 유기 용매는 DMF이다.
일부 양태에서, 단계 (x')에서, R1은 C1 내지 C4 알킬이다. 일부 양태에서, R1은 이소프로필이다.
일부 양태에서, 단계 (x")에서, C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트는 메틸 클로로포르메이트이다. 일부 양태에서, C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트는 에틸 클로로포르메이트이다. 일부 양태에서, 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트는 디-3급-부틸 디카보네이트이다.
일부 양태에서, 단계 (x')에서, 비양성자성 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP, HMPA, 디옥산, 니트로메탄, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 단계 (x')에서, 비양성자성 유기 용매는 THF이다.
또한, 화학식 3의 화합물이 본원에서 제공된다:
화학식 3
Figure 112015098965579-pct00058
하나의 양태에서, 화학식 3의 화합물은 다음의 단계에 의해 제조된다:
(y) 화학식 B의 화합물을 유기 용매 중에서 화학식 C의 화합물 및 3급-부톡사이드 염과 배합하여 화학식 D의 화합물을 제공하는 단계; 및
화학식 B
Figure 112015098965579-pct00059
화학식 C
Figure 112015098965579-pct00060
(상기 화학식 C에서, R은 3급-부틸이다)
화학식 D
Figure 112015098965579-pct00061
(상기 화학식 D에서, R은 3급-부틸이다)
(z) 화학식 D(여기서, R는 3급-부틸이다)의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 화학식 I의 화합물, 팔라듐 공급원, 3급-부톡사이드 염 및 포스핀 리간드와 배합하는 단계.
화학식 I
Figure 112015098965579-pct00062
하나의 양태에서, 단계 (z)의 포스핀 리간드는 화학식 J의 화합물이다:
화학식 J
Figure 112015098965579-pct00063
다른 양태에서, 포스핀 리간드는 다음의 것들로부터 선택된다:
Figure 112015098965579-pct00064
하나의 양태에서, 단계 (z)에서, 팔라듐 공급원은 Pd2dba3이다.
일부 양태에서, 단계 (z)에서, 비양성자성 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP, HMPA, 디옥산, 니트로메탄, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 비양성자성 유기 용매는 THF와 톨루엔의 혼합물이다.
일부 양태에서, 단계 (z)에서, 3급-부톡사이드 염은 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 단계 (z)에서, 3급-부톡사이드 염은 무수 나트륨 3급-부톡사이드 또는 무수 칼륨 3급-부톡사이드이다.
일부 양태에서, 단계 (z)는 다음의 단계들을 추가로 포함한다:
(1) 3급-부톡사이드 염을 비양성자성 유기 용매 중에서 화학식 I의 화합물과 배합하는 단계;
(2) 팔라듐 공급원, 화학식 J의 화합물 및 화학식 D의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 배합하는 단계; 및
(3) 단계 (1)의 혼합물을 단계 (2)의 혼합물에 첨가하는 단계.
일부 양태에서, 단계 (z)에서, 단계 (2)로부터 수득되는 혼합물은 단계 (3) 전에 여과된다.
일부 양태에서, 단계 (z)는 질소 또는 아르곤 분위기하에 수행된다.
일부 양태에서, 단계 (z)에서, 팔라듐 공급원은 화학식 I의 화합물의 양에 대해 촉매량으로 사용된다. 일부 양태에서, 팔라듐 공급원은 Pd2dba3이고, Pd2dba3의 촉매량은 약 0.5몰% 내지 약 2몰%이다. 하나의 양태에서, Pd2dba3의 촉매량은 약 0.75몰%이다.
일부 양태에서, 단계 (z)의 포스핀 리간드가 화학식 J의 화합물인 경우, 화학식 J의 화합물은 화학식 I의 화합물의 양에 대해 촉매량으로 사용된다. 일부 양태에서, 화학식 J의 화합물의 촉매량은 약 1몰% 내지 약 5몰%이다. 하나의 양태에서, 화학식 J의 화합물의 촉매량은 약 1몰% 내지 약 4몰%이다. 하나의 양태에서, 화학식 J의 화합물의 촉매량은 약 2몰% 내지 약 4몰%이다. 하나의 양태에서, 화학식 J의 화합물의 촉매량은 약 1몰% 내지 약 2몰%이다. 하나의 양태에서, 화학식 J의 화합물의 촉매량은 약 1몰% 또는 약 2몰%이다.
또다른 양태에서, 하기 화학식의 화합물들이 본원에서 제공된다:
Figure 112015098965579-pct00065
일부 양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 화합물 2의 개선된 상업적 화학 제조 방법이다. 특정 이론 또는 작용 메커니즘에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 화합물 2의 전체 효율 및 생성물 수율을 크게 개선시킨다. 선행 방법들(예를 들면, 미국 특허 공보 제2010/0305122호 및 제2012/0157470호, 및 국제 특허 공보 WO 제2011/15096호 및 WO 제2012/071336호)은 화합물 1의 상업적 규모의 제조 가능성이 부족한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본원에서 제공되는 방법은 화합물을 임상적 및/또는 상업적 개발에 필요한 양으로 합성하기 위한 개선된 방법을 나타낸다. 상기 선행 방법들과 비교되는 개선사항에는 화합물 1 또는 화합물 2의 전체 수율, 전체 공정 효율 및 경제성, 온화한 반응 조건, 실제적인 단리/정제 절차 및 상업화 실행가능성이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 제공되는 개선된 방법은 화학식 B의 화합물 및 화학식 C의 화합물의 선택적인 친핵성 방향족 치환 반응("SnAr 반응")을 수반하며, 상기 반응은 선행 기술에 기재된 방법들, 예를 들면, 미국 특허 공보 제2010/0305122호 및 제2012/0157470호, 및 국제 특허 공보 WO 제2011/15096호 및 WO 제2012/071336호에서 발견되는 방법들과 비교할 때 더 온화한 조건하에서 더 짧은 반응 시간 동안 수행될 수 있다. 이론에 결부시키지 않고, 화학식 B의 화합물 및 화학식 C의 화합물의 개선된 SnAr 반응은 위치이성체성 부산물을 발생시키지 않는데, 위치이성체성 부산물의 발생은 부산물 제거를 위해 추가의 정제를 필요로 하며, 이는 선행 기술에 기재된 방법에서는 흔히 있는 일이다. 선행 방법에서의 SnAr 반응은 또한 더 긴 반응 시간 및 엄격한 반응 조건을 필요로 하여, 전체 수율이 본원에 기재된 방법에 비해 낮아지게 된다. 게다가, 선행 방법은 대규모의 상업적 방법에서는 실행이 불가능한 지루한 중간체 정제를 필요로 한다. 본원에 기재된 방법은 선행 방법보다 수렴성이 더 높아서, 화학식 D의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 고효율 가교-결합 반응을 높은 수율로 야기한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 H 및 I의 결정질 고체 중간체를 사용하여, 결정화에 의한 효율적 정제를 통해 불순물 제거를 가능하게 하는데, 이는 선행 기술에 기재된 방법에서는 획득될 수 없는 이점이다.
하기 반응식은 본원에서 제공되는 방법의 하나 이상의 양태를 예시한다. 일부 양태에서, 화학식 D의 화합물은 화학식 B의 화합물 및 화학식 C의 화합물로부터 제조되며, 이는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같다. 화학식 B의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해, 예를 들면, WO 제2000/047212호 및 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc., 1959, 81: 743-747]에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 C의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해, 예를 들면, WO 제2006/059801호 및 문헌[참조: Tetrahedron Letters, 2008, 49(12), 2034-2037]에 나타낸 바와 같이; 또는 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112015098965579-pct00066
반응식 1의 화학식 C의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 A의 시판 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 "R1MgX"는 그리냐르 시약을 나타내고, R1은 알킬 그룹이고, X는 Cl, Br 또는 I이다. 반응식 2의 친전자성 아세틸화 시약은 메틸 또는 에틸 클로로포르메이트 또는 BOC2O일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응식 2
Figure 112015098965579-pct00067
반응식 2에 따른 예시적인 반응을 아래에 나타낸다.
Figure 112015098965579-pct00068
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 E의 화합물로부터 제조된다. 화학식 E의 화합물은 시판 중이거나 또는 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해, 예를 들면, 미국 특허 제3,813,443호 및 문헌[참조: Proceedings of the Chemical Society, London, 1907, 22, 302]에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112015098965579-pct00069
또다른 양태에서, 화학식 N의 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 화학식 M의 화합물로부터 제조된다. 화학식 M의 화합물은 시판 중이거나 또는 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해, 예를 들면, GB 제585940호 및 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1215-1218]에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure 112015098965579-pct00070
또다른 양태에서, 화학식 P의 화합물은 하기 반응식 4'에 나타낸 바와 같이 화학식 M의 화합물로부터 제조된다.
반응식 4'
Figure 112015098965579-pct00071
또다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화학식 D의 화합물 및 화학식 I의 화합물로부터 제조된다. 화학식 J의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해, 예를 들면, WO 제2009/117626호 및 문헌Organometallics, 2008, 27(21), 5605-5611]에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure 112015098965579-pct00072
Figure 112015098965579-pct00073
또다른 양태에서, 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 화학식 L의 화합물 및 화학식 P의 화합물로부터 제조되고, 여기서 화학식 P의 화합물의 제조는 반응식 4'에 나타낸 바와 같고, 화학식 L의 화합물의 제조는 반응식 5에 나타낸 바와 같다.
반응식 6
Figure 112015098965579-pct00074
일부 양태에서, 화학식 D의 화합물 및 화학식 I의 화합물로부터의 화학식 K의 화합물의 제조는 공기 및/또는 수분에 민감하고, 따라서 불활성 분위기하에, 예를 들면, 질소 또는 아르곤 기체를 사용하여 수행된다.
특정 이론에 결부시키지 않고, 상기 반응식 1 내지 6에 나타낸 바와 같이 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 제조에서 화학식 D의 화합물을 중간체로서 사용하는 것은 선행 기술에 기재된 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 제조 방법과 비교되는 개선사항이다. 일부 양태에서, 개선사항은 더 높은 생성물 수율, 더 짧은 반응 시간을 포함한다. 일부 양태에서, 개선사항은 화학식 D의 화합물에서 R이 3급-부틸일 때 제공된다.
반응식 1 내지 6은 본원에서 제공되는 방법의 비제한적인 예시이다. 용매 및/또는 시약은 공지된 화합물들이며, 당해 기술분야의 숙련가의 지식에 따라 교체될 수 있다.
반응식 1 내지 6에서 사용되는 대체물은 다음과 같다:
Figure 112015098965579-pct00075
별도의 지시가 없는 한, 반응식 1 내지 6의 반응이 수행되는 온도는 중요하지 않다. 특정 양태에서, 온도가 반응에서 지시되는 경우, 상기 온도는 약 ±0.1℃, ±0.5℃, ±1℃, ±5℃ 또는 ±10℃로 달라질 수 있다. 특정 반응에서 사용되는 용매에 따라 최적 온도가 달라질 수 있다. 일부 양태에서, 반응은 본질적으로 균일하게 분산되는 반응물들의 혼합물을 유지하기에 충분한 격렬한 진탕의 존재하에 수행된다.
본원에서 제공되는 반응을 수행할 때, 별도의 지시가 없는 한, 반응물 첨가 속도 및 순서는 중요하지 않다. 별도의 지시가 없는 한, 반응은 주위 대기압에서 수행된다. 별도의 지시가 없는 한, 반응물의 정확한 양은 중요하지 않다. 일부 양태에서, 반응물의 양은 약 10몰% 또는 약 10중량% 만큼 달라질 수 있다.
별도의 지시가 없는 한, 본원에서 제공되는 방법에 사용되는 유기 용매는 시판 유기 용매 또는 그렇지 않으면 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 유기 용매로부터 선택될 수 있다. 주어진 반응에 적합한 용매는 숙련가의 지식 범위 내에 있으며 용매들의 혼합물을 포함한다. 사용을 위한 본원에서 제공되는 유기 용매의 예에는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 3급-부탄올, 2-부탄온, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 니트로메탄, 아세톤, 아세트산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 글라임, 디글라임, 석유 에테르, 디옥산, 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE), 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 사용되는 유기 용매는 비양성자성 유기 용매이다. 본원에서 제공되는 바와 같이, 비양성자성 용매는 산성인 수소 원자 또는 수소 결합 가능한(예를 들면, 산소 또는 질소 원자에 결합되지 않은) 수소 원자를 함유하지 않는 용매이다. 비양성자성 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP, HMPA, 디옥산, 니트로메탄, 피리딘, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 양태에서, 비양성자성 유기 용매는 THF이다. 일부 양태에서, 비양성자성 유기 용매는 DMF이다. 일부 양태에서, 비양성자성 유기 용매는 아세토니트릴이다.
본원에서 제공되는 바와 같이, "3급 아민 염기"는 3개의 알킬 그룹으로 치환된 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타낸다.
본원에서 제공되는 바와 같이, "촉매량"은 주어진 반응에서 반응 혼합물 중의 또다른 시약 또는 반응물에 대해 결정되는 1 몰 당량 미만의 시약 또는 반응물을 나타낸다. 일부 양태에서, 촉매량은 반응 혼합물 중의 또다른 시약 또는 반응물에 대해 몰 퍼센트로서 기재된다.
본원에서 제공되는 바와 같이, "팔라듐 공급원"은 안정한 산화 상태의 팔라듐 공급원, 즉 Pd(0), Pd(I), Pd(II) 및/또는 Pd(IV)을 나타낸다. 팔라듐은 자유 금속, 예를 들면, 분말 형태의 금속일 수 있거나, 하나 이상의 리간드에 결합된 금속, 예를 들면, PdCl2, Pd2dba3, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 또는 [(신나밀)PdCl]2일 수 있다.
본원에서 제공되는 바와 같이, "포스핀 리간드"는 화학식 PR'3의 화합물을 나타내고, 여기서 R'는 각각 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 페닐로부터 선택되고, 여기서 아릴 그룹은 C1 내지 C6 알킬, 페닐, 트리알킬아미노, 알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된다.
본원에서 제공되는 바와 같이, 별도의 정의가 없는 한, 용어 "약"은 그가 나타내는 값 또는 양이 ±5%, ±2% 또는 ±1% 만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
본원에서 제공되는 방법들 중 어느 것에 의해 수득되는 생성물은 증발 또는 추출과 같은 통상적인 수단에 의해 회수될 수 있으며, 증류, 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 표준 절차에 의해 정제될 수 있다.
실시예
하기 실시예의 화합물은 상기 반응식 1 내지 6에 기재되어 있고, Chemdraw® Ultra 소프트웨어를 사용하여 명명되었다. 본원에서 제공되는 반응식과 관련하여 상기에 기재된 약어 외에도, 하기 약어가 실시예에서 사용된다:
"HPLC" = 고압 액체 크로마토그래피; "IP" = 공정 중; "ML" = 모액; "NLT" = 이상; "NMT" = 이하; "RB" = 둥근 바닥; "RT" = 실온; "sm" = 출발 물질; "DCM" = 디클로로메탄.
별도의 지시가 없는 한, 화합물은 HPLC 및 1H NMR 분석에 의해 확인되었고, 정제하거나 정제하지 않고서 후속 반응에 사용되었다. 1H NMR 분석은 별도의 지시가 없는 한 400 MHz에서 수행되었다. 별도로 명시되지 않는 한, 생성물 수율/순도는 중량, qNMR 및/또는 HPLC 분석에 의해 측정되었다.
실시예 1: 3급-부틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(화학식 C의 화합물)의 합성
기계 교반기가 장착된 100㎖들이 재킷 반응기에 4-브로모-2-플루오로-1-요오도벤젠, "화합물 A"(5g, 1.0당량) 및 THF(25㎖)를 충전시켰다. 상기 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 THF 중 2M 이소프로필 마그네슘 클로라이드(10.8㎖, 1.3당량)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(10㎖) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(5.44g, 1.5당량)를 첨가하였다. 1시간 후, 상기 용액을 10% 시트르산(10㎖)으로 켄칭시킨 다음, 25% NaCl(10㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 거의 건조 상태로 농축시키고, THF(3×10㎖)로 체이싱(chasing)하였다. 상기 조 오일을 THF(5㎖)로 희석하고, 여과하여 무기 물질을 제거하고, 농축 건조시켰다. 상기 조 오일(6.1g, 역가(potency) = 67%, 역가 조절된 수율 = 88%)은 추가 정제 없이 다음 단계에 채용되었다.
Figure 112015098965579-pct00076
실시예 2: 3급-부틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-브로모벤조에이트(화학식 D의 화합물)의 합성
3ℓ들이 3구 모튼(Morton) 플라스크에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올(80.0g, 1.00당량), 3급-부틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(193g, 1.15당량) 및 무수 DMF(800㎖)를 충전시켰다. 상기 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 수득된 용액을 약 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 DMF(420㎖) 중의 나트륨 3급-부톡사이드(62.0g)의 용액을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하고, DMF(30㎖)로 세정하였다. 상기 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고(회백색 슬러리), 내부 온도를 30분에 걸쳐 약 45℃로 조절하였다. 상기 반응 혼합물을 45 내지 50℃에서 7시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다(IP 시료: HPLC에 의하면 92% 전환율). 상기 용액을 약 20℃로 냉각시켰다. 상기 용액을 20℃에서 밤새 교반하였다.
<30℃에서 상기 반응 혼합물에 물(1200㎖)을 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다(약간 발열성임). 상기 생성물 슬러리를 약 20℃로 조절하고, 2시간 이상 동안 혼합하였다. 상기 조 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물(400㎖)로 세척하였다. 상기 습윤-케익을 헵탄(400㎖)으로 세척하고, 50℃에서 밤새 진공 건조시켜, 조 생성물(236.7g)을 수득하였다.
재결정화 또는 재슬러리화: 230.7g의 조 생성물(역가 조절: 200.7g)을 3ℓ들이 3구 모튼 플라스크에 다시 충전시켰다. 에틸 아세테이트(700㎖)를 첨가하고, 상기 슬러리를 환류 온도로 1시간에 걸쳐 서서히 가열하였다(소량의 고체가 남음). 헵탄(1400㎖)을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 온도(78℃)로 조절하였다. 상기 슬러리를 환류 온도에서 30분 동안 혼합하고, 약 -10℃까지 대략 10℃/시간의 속도로 서서히 냉각시키고, 2시간 동안 혼합하였다. 상기 생성물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄(200㎖)으로 세정하였다.
상기 고체를 약 50℃에서 밤새 진공 건조시켜 생성물(194.8g, 86% 단리 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI 389.0 (M+1); 융점: 190 내지 191℃(보정되지 않음).
Figure 112015098965579-pct00077
실시예 3: 2-클로로-4,4-디메틸사이클로헥산카브알데하이드(화학식 F의 화합물)의 합성
500㎖들이 RB 플라스크에 무수 DMF(33.4g, 0.456mol) 및 CH2Cl2(80㎖)를 충전시켰다. 상기 용액을 <-5℃로 냉각시키고, POCl3(64.7g, 0.422mol)을 <20℃에서 20분에 걸쳐 서서히 첨가하고(발열성임), CH2Cl2(6㎖)로 세정하였다. 상기 담갈색 용액을 30분에 걸쳐 20℃로 조절하고, 20℃에서 1시간 동안 혼합하였다. 상기 용액을 <5℃로 다시 냉각시켰다. 3,3-디메틸사이클로헥산온(41.0g, 90%, 약 0.292mol)을 첨가하고 <20℃에서 CH2Cl2(10㎖)로 세정하였다(약간 발열성임). 상기 용액을 환류 온도로 가열하고 밤새(21시간) 혼합하였다.
기계 교반기가 제공된 1000㎖들이 3구 RB 플라스크에 130g의 13.6중량% 아세트산나트륨 3수화물 수용액, 130g의 12% 염수 및 130㎖의 CH2Cl2를 충전시켰다. 상기 혼합물을 교반하고 <5℃로 냉각시켰다. 앞서 제조된 반응 혼합물(투명하고 갈색임)을 상기 혼합물 내로 옮기고, 내부 온도를 <10℃로 유지하면서 서서히 켄칭시켰다. 반응 용기를 CH2Cl2(10㎖)로 세정하였다. 상기 켄칭된 반응 혼합물을 <10℃에서 15분 동안 교반하고, 20℃로 승온되도록 하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하고, 30분 동안 가라앉도록 하였다(약간의 유액). 저부의 유기 상을 분리시켰다. 상부의 수성 상을 CH2Cl2(50㎖)로 역추출하였다. 합한 유기 물질을 12% 염수(150g)-20% K3PO4 수용액(40g)의 혼합물로 세척하였다. 상기 유기 물질을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 CH2Cl2(30㎖)로 세정하였다. 상기 여액을 진공하에 농축 건조시켜 갈색 오일(57.0g, qNMR에 의한 역가 = 90.9중량%, 약 100%)을 수득하였다.
Figure 112015098965579-pct00078
실시예 4: 2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데하이드(화학식 G의 화합물)의 합성
250㎖들이 압력 병에 2-클로로-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데하이드(10.00g), 테트라부틸암모늄 브로마이드(18.67g) 및 아세토니트릴(10㎖)을 충전시켰다. 상기 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 21.0중량% K2CO3 수용액(76.0g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온(rt)에서 5분 이상 동안 교반한 다음, 4-클로로페닐보론산(9.53g)을 모두 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 배기시키고 N2로 3회 질소 퍼징하였다. 아세트산팔라듐(66㎎, 0.5mol%)을 N2하에 모두 한번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 배기시키고 N2로 3회 퍼징하였다(주황색 혼합물). 상기 병에 N2를 다시 충전시키고, 오일 욕(욕 온도 약 35℃)에서 약 35℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 밤새(15시간) 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 완료를 위해 상부의 유기 상으로부터 IP 시료를 풀링(pulling)하였으며, 전형적으로 출발 물질 <2%(주황색 혼합물)였다. 톨루엔(100㎖) 및 5% NaHCO3-2% L-시스테인 수용액(100㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 60분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 흑색 고체를 제거하고, 플라스크와 패드를 톨루엔(10㎖)으로 세정하였다. 상부의 유기 상을 5% NaHCO3 수용액-2% L-시스테인(100㎖)으로 한 번 더 세척하였다. 상부의 유기 상을 25% 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기 층(105.0g)을 분석하고(118.8㎎/g, 분석된 생성물 12.47g, 분석된 수율 87%), 약 1/3 부피(약 35㎖)로 농축시켰다. 상기 생성물 용액은 단리되지 않고서 다음 단계에 직접 사용되었다. 그러나, 용매를 제거하여 갈색 오일을 제공함으로써 분석 시료를 수득하였다.
Figure 112015098965579-pct00079
실시예 5: 3급-부틸 4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트(화학식 H의 화합물)의 합성
기계 교반기가 제공된 2ℓ들이 3구 RB 플라스크에 톨루엔(250㎖) 중의 4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-카브알데하이드(50.0g)의 용액, BOC-피페라진(48.2g) 및 무수 THF(250㎖)를 충전시켰다. 상기 황색 용액을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(52.7g)를 하나의 분획으로 첨가하였다(주의: 내부 온도가 15분 내에 약 29.5℃로 상승하였고, 냉각이 필요할 수 있음). 상기 황색 혼합물을 약 25℃에서 4시간 이상 동안 교반하였다. 3시간의 반응 시간 후 HPLC에 의해 99.5%의 출발 물질의 생성물로의 전환이 관찰되었다.
12.5중량% 염수(500g)를 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 20℃에서 30분 이상 동안 교반하고, 15분 이상 동안 가라앉도록 하였다. 저부의 수성 상(약 560㎖)을 분리하였다(주의: 모든 유액이 상부의 유기 상 내에 남아 있음). 유기 상을 10% 시트르산 용액(500g×2)으로 세척하였다. 500g의 5% NaHCO3 수용액을 상기 플라스크에 서서히 충전시켰다. 상기 혼합물을 20℃에서 30분 이상 동안 교반하고, 15분 이상 동안 가라앉도록 하였다. 상부의 유기 상을 분리하였다. 500g의 25% 염수 수용액을 충전시켰다. 상기 혼합물을 20℃에서 15분 이상 동안 교반하고, 15분 이상 동안 가라앉도록 하였다. 상부의 유기 상을 약 200㎖ 부피로 진공 농축시켰다. 상기 용액을 약 30℃로 조절하고, 무기 염을 여과 제거하였다. 톨루엔(50㎖)을 세정액으로서 사용하였다. 합한 여액을 약 100㎖ 부피로 농축시켰다. 아세토니트릴(400㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 80℃로 가열하여 투명한 용액을 획득하였다. 상기 용액을 10℃/시간의 속도로 20℃까지 서서히 냉각시키고, 20℃에서 밤새 혼합하였다(상기 생성물은 약 45 내지 50℃에서 결정화되어 나오고, 필요한 경우, 씨드(seed) 물질을 50℃에서 첨가할 수 있음). 상기 슬러리를 10℃/시간의 속도로 약 -10℃까지 계속해서 서서히 냉각시켰다. 상기 슬러리를 약 -10℃에서 6시간 이상 동안 혼합하였다. 상기 생성물을 여과에 의해 수집하고, 미리 냉각된 아세토니트릴(100㎖)로 세정하였다. 상기 고체를 50℃에서 밤새 진공 건조시켰다(72.0g, 85%). MS-ESI: 419 (M+1); 융점: 109 내지 110℃(보정되지 않음);
Figure 112015098965579-pct00080
실시예 6: 1-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진 디하이드로클로라이드(화학식 I의 화합물)의 합성
기계 교반기가 장착된 2.0ℓ들이 3구 RB 플라스크에 Boc 환원적 아민화 생성물(화학식 H의 화합물, 72.0g) 및 IPA(720㎖)를 충전시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 59.3g의 농축된 하이드로클로라이드 수용액을 상기 슬러리에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 약 65℃의 내부 온도로 조절하였다(투명한 무색 용액이 얻어짐). 상기 반응 혼합물을 약 65℃에서 12시간 이상 동안 진탕시켰다.
상기 생성물 슬러리를 -5℃로 서서히(10℃/시간) 냉각시켰다. 상기 생성물 슬러리를 약 -5℃에서 2시간 이상 동안 교반하고, 여과에 의해 수집하였다. 상기 습윤 케익을 IPA(72㎖)로 세척하고, 50℃에서 밤새 진공 건조시켜, 73.8g(95%)의 목적 생성물을 비스-하이드로클로라이드 IPA 용매화물로서 수득하였다(순도 >99.5% 210nm에서의 피크 면적). MS-ESI: 319 (M+1);
Figure 112015098965579-pct00081
실시예 7: 3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-벤젠설폰아미드(화학식 N의 화합물)의 합성
기계 교반기가 장착된 500㎖들이 3구 RB 플라스크에 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드, 화학식 M의 화합물(10.0g), 디이소프로필에틸아민(17.5g), (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(7.0g) 및 아세토니트릴(150㎖)을 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 80℃의 내부 온도로 조절하고, 12시간 이상 동안 진탕시켰다.
상기 생성물 용액을 40℃로 냉각시키고, 침전이 관찰될 때까지 1시간 이상 동안 진탕시켰다. 상기 생성물 슬러리를 20℃로 더 냉각시켰다. 물(75㎖)을 1시간 이상에 걸쳐 서서히 충전시키고, 상기 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 2시간 이상 동안 진탕시킨 후, 여과에 의해 수집하였다. 상기 습윤 케익을 아세토니트릴:물의 1:1 혼합물(40㎖)로 세척하였다. 이어서 상기 습윤 케익을 40℃에서 1시간 이상 동안 물(80㎖)에서 다시 슬러리화한 후, 여과에 의해 수집하였다. 상기 습윤 케익을 물(20㎖)로 세정하고, 75℃에서 진공 건조시켜, 12.7g의 목적 생성물을 99.9% 순도 및 91% 중량-조절된 수율로 수득하였다.
Figure 112015098965579-pct00082
실시예 8: 3급-부틸 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트(화학식 K의 화합물)의 합성
일반적 고려사항: 이의 화학성질은 공기 및 수분에 민감성인 것으로 여겨진다. 고체 건조 형태의 촉매 전구체는 특별한 예방 조치 없이 공기 중에서 취급 및 저장될 수 있지만, 소량의 용매와 접촉되면 분해에 취약해질 수 있다. 그 결과, 촉매 전구체와 용매의 배합 전에 미량의 산소 또는 다른 허용되는 산화제(예를 들면, 용매 과산화물)를 제거해야 하며, 반응 동안 산소가 유입되지 않도록 주의해야 한다. 또한, 건조된 장치, 용매 및 시약을 사용하여 바람직하지 못한 부산물의 형성을 방지하도록 주의를 기울여야 한다. 당해 반응에서 사용되는 나트륨 3급-부톡사이드는 흡습성이며, 사용 전 또는 사용 동안 적절하게 취급 및 저장되어야 한다.
기계 교반기가 장착된 2.0ℓ들이 3구 RB 플라스크에 비스-하이드로클로라이드 염(화학식 I의 화합물, 42.5g) 및 톨루엔(285㎖)을 충전시켰다. 20% K3PO4(285㎖)를 첨가하고, 상기 2상 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 25% NaCl(145㎖)로 세척하였다. 유기 층을 120g으로 농축시키고, 추가 정제 없이 결합 반응에 사용하였다.
적합한 반응기 내에서 NaOtBu(45.2g) 및 톨루엔 중 화학식 I의 화합물 용액(120g 용액 - 30g 역가 조절됨)을 THF(180㎖) 중에서 합하고, 45분 이상 동안 질소 살포하였다. Pd2dba3(0.646g), 화학식 J의 화합물(0.399g) 및 화학식 D의 화합물(40.3g)을 제2의 적합한 반응기 내에서 합하고, 산소 수준이 40ppm 이하로 될 때까지 질소로 퍼징하였다. 질소 압력을 사용하여, 톨루엔/THF 중 화학식 I의 화합물 및 NaOtBu 함유 용액을 0.45㎛ 인라인 필터를 통해 상기 제2의 반응기(촉매, 화학식 J의 화합물 및 화학식 D의 화합물)에 첨가하고, 질소 살포된 THF(30㎖)로 세정하였다.
상기 수득된 혼합물을 교반하에 16시간 이상 동안 55℃로 가열한 다음, 22℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 12% NaCl(300g)에 이어 THF(300㎖)로 희석하였다. 층을 분리하였다.
유기 층을 L-시스테인(15g), NaHCO3(23g) 및 물(262㎖)의 새로 제조된 용액과 함께 교반하였다. 1시간 후 층을 분리하였다.
유기 층을 L-시스테인(15g), NaHCO3(23g) 및 물(262㎖)의 제2의 새로 제조된 용액과 함께 교반하였다. 1시간 후 층을 분리하였다. 유기 층을 12% NaCl(300g)로 세척한 다음, 0.45㎛ 인라인 필터를 통해 여과하였다. 상기 여과된 용액을 약 300㎖로 진공 농축시키고, 헵탄(각각 600㎖)으로 3회 체이싱하여 THF를 제거하였다.
상기 조 혼합물을 6 부피로 농축시키고, 사이클로헥산(720㎖)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 75℃로 가열하고, 15분 동안 유지시킨 다음, 15분 이상에 걸쳐 65℃로 냉각시켰다. 씨드 물질을 충전시키고, 상기 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 유지시켰다. 상기 현탁액을 8시간 이상에 걸쳐 25℃로 냉각시킨 다음, 25℃에서 4시간 동안 유지시켰다. 상기 고체를 여과하고, 사이클로헥산(90㎖)으로 세척하고 50℃에서 진공 건조시켰다.
52.5g(88.9% 수율)이 백색 고체로서 단리되었다. 융점(보정되지 않음) 154 내지 155℃.
Figure 112015098965579-pct00083
실시예 9: 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산(화학식 L의 화합물)의 합성
용액 제조: 10% KH2PO4(수성): 물(56g) 중 KH2PO4(6g); 2:1 헵탄/2-MeTHF: 2-MeTHF(8㎖) 중 헵탄(16㎖).
화학식 K의 화합물(5.79g), 칼륨 3급-부톡사이드(4.89g), 2-메틸테트라하이드로푸란(87㎖) 및 물(0.45㎖)을 질소하에 적합한 반응기 내에서 합하고, 반응이 완료될 때까지 55℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 10% KH2PO4 용액(31g)으로 2회 세척하였다. 이어서 유기 층을 물(30g)로 세척하였다.
수성 층을 제거한 후, 유기 층을 4 부피(약 19㎖)로 농축시키고, 50℃ 이상으로 가열하였다. 헵탄(23㎖)을 서서히 첨가하였다. 대안적으로, 수성 층을 제거한 후, 유기 층을 5 부피로 농축시키고, 70℃ 이상으로 가열하고, 5 부피의 헵탄을 서서히 첨가하였다. 상기 수득된 현탁액을 10℃로 냉각시켰다. 이어서 모액을 재순환시키면서 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 필터 케익을 2:1 헵탄/2-MeTHF(24㎖)로 세척하였다. 상기 고체를 80℃에서 진공 건조시켜 4.0g의 화학식 L의 화합물을 대략 85% 중량-조절된 수율로 수득하였다.
Figure 112015098965579-pct00084
실시예 10: 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드(화학식 1의 화합물)의 합성
반응 전의 용액 제조: 10% 아세트산: 물(333g) 중 아세트산(37㎖); 5% NaHCO3: 물(176g) 중 NaHCO3(9g); 5% NaCl: 물(176g) 중 NaCl(9g).
화학식 N의 화합물(13.5g), DMAP(10.5g), EDAC(10.7g) 및 디클로로메탄(300㎖)을 적합한 반응기 내에서 합하고, 25℃에서 진탕시켰다. 제2의 적합한 반응기에 산(화학식 L의 화합물, 25g), Et3N(8.7g) 및 디클로로메탄(120㎖)을 충전시켰다. 상기 수득된 산(화학식 L의 화합물) 용액을 처음의 화학식 N의 화합물 현탁액에 서서히 충전시키고, 반응이 완료될 때까지 진탕시켰다. 이어서 계속 진탕하면서 N,N-디메틸에틸렌디아민(9.4g)을 상기 반응 혼합물에 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 35℃로 승온시키고, 10% 아세트산 용액(185㎖)으로 2회 세척하였다. 저부의 유기 층을 추가의 디클로로메탄(75㎖) 및 메탄올(12.5㎖)로 희석하였다. 이어서 상기 유기 생성물 층을 35℃에서 5% NaHCO3 용액(185㎖)으로 세척한 다음 5% NaCl 용액(185㎖)으로 세척하였다. 저부의 유기 층을 분리한 다음 8 부피(약 256㎖)로 농축시키고, 메탄올(26㎖)로 희석하고, 38℃로 승온시켰다. 에틸 아세테이트(230㎖)를 서서히 충전시켰다. 상기 수득된 현탁액을 10℃로 서서히 냉각시킨 다음 여과하였다. 상기 습윤 케익을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 1:1 혼합물(약 2 부피, 64㎖)로 2회 세척하였다. 상기 습윤 케익을 90℃에서 건조시킨 후, 32g(84%)의 화학식 1의 화합물이 단리되었다.
Figure 112015098965579-pct00085
실시예 11: ((1R,4R)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-메탄아미늄 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
단계 A: 1.49g의 사이클로헥산디온 모노에틸렌 아세탈(1.0당량) 및 15㎖의 톨루엔을 적합한 반응기에 충전시켰다. 상기 혼합물을 10℃에서 30분 동안 혼합하였다. 톨루엔-THF(75-25) 중의 1.4M 메틸마그네슘 브로마이드 용액(2.32당량)을 또다른 반응기에 충전시키고 15℃에서 혼합하였다. 상기 출발 물질 용액을 대략 10 내지 20℃에서 4시간 내에 그리냐르 용액에 적가하였다(첨가 속도 = 0.1㎖/분). 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 완료 시, 상기 반응 혼합물을 25℃의 온도에서 24% 염화암모늄 용액(20㎖)에 서서히 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 혼합하고, 가라앉히고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 층 위에서 여과하고, 상기 여액을 증류에 의해 농축 건조시켰다. 1.57g의 조 고체가 단리되었고(95% 수율) 다음 단계로 이송되었다.
Figure 112015098965579-pct00086
TLC(헥산-EtOAc = 1-1)에 의한 Rf = 0.074.
단계 B: 단계 A로부터의 증류 잔류물에 18㎖의 0.005N 염산 용액(0.02당량)을 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 혼합하고 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 완료 시, 상기 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 22㎖의 5% 염화나트륨 용액을 함유하는 또다른 적합한 반응기에 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 모든 염이 용해될 때까지 혼합한 다음 에틸 아세테이트(8×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 층 위에서 여과하고, 상기 여액을 증류에 의해 농축 건조시켰다. 상기 생성물을 단리하고(99.38% 수율) 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112015098965579-pct00087
단계 C: 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)이 장착된 25㎖들이 3구 플라스크에서 단계 B의 생성물(0.25g)을 톨루엔(5㎖)에 용해시켰다. 상기 반응기를 통해 질소를 버블링하여 공기를 제거하였다. 상기 반응기에 0.585g의 니트로메탄(5당량)에 이어 0.052g의 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.3당량)을 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 가열하고, 딘-스타크 트랩에 의해 물을 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 혼합하고 HPLC 검정에 의해 모니터링하였다. 이어서 HPLC 생성물 검정이 안정되었을 때 상기 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 농축시킨 다음 EtOAc 및 헵탄으로 체이싱하여 건조시켰다. 상기 잔류물을 CombiFlash 컬럼(12g 컬럼) 상에서 헥산/EtOAc 80-20으로부터 60-40으로 정제하였다. 분획을 HPLC 및 TLC에 의해 분석하고, 생성물 함유 분획을 증류 건조시켰다. 농축된 오일 0.23g이 수득되었고(68.09% 수율) 단계 D에 사용되었다.
Figure 112015098965579-pct00088
단계 D: 450㎖들이 교반 SS 파르(Parr) 반응기에 크랩트리(Crabtree) 촉매(0.471g; 0.585mmol)를 질소하에 첨가하였다. 상기 반응기를 DCM(100㎖) 중의 (S)-1-메틸-4-(니트로메틸)사이클로헥스-3-에놀(34.88g; 58.5mmol)의 용액 및 질소로 퍼징하였다. 살포된 DCM(80㎖)을 더 첨가하고, 상기 반응기를 아르곤, 수소 및 수소 압력 100psig로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 진탕시켰다. 반응의 진행을 NMR에 의해 모니터링하고, 오일로 농축시키고, THF(50㎖)로 2회 체이싱한 다음 THF(50㎖)로 희석하였다. 상기 생성물을 단계 E에서의 후속 RaNi 환원을 위해 추가로 이송되었다.
Figure 112015098965579-pct00089
단계 E: RaNi(*d/(d-1) 또는 *7/6) = 2.04g(20중량%)을 THF를 사용해 3회 경사분리하였다. 450㎖들이 교반 SS 파르 반응기에 RaNi, (1R,4R)-1-메틸-4-(니트로메틸)사이클로헥산올 및 THF 용액(50㎖)을 질소하에 첨가하였다. 상기 반응기를 질소, 수소로 퍼징하고, 50℃에서 4시간 동안 40psi에서 수소첨가를 수행하였다. 반응을 GC에 의해 모니터링하고, 완료 시 반응물을 규조토/폴리에틸렌 프릿 디스크(fritted disc)를 갖는 프로필렌 필터 깔대기를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. THF를 세정액으로서 사용하여 필터 케익으로부터 잔류 생성물을 추출하였다. 합한 여액은 호박색 용액을 제공하였고, 상기 용액은 다음 단계로 직접 이송되었다.
Figure 112015098965579-pct00090
단계 F: 500㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 9.86g의 단계 E 용액을 첨가하고, 증류 건조시키고, 아세토니트릴으로 2회 체이싱한 다음 아세토니트릴(100㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(11.68g)을 첨가하였고, 이때 고체가 침전되었으며, 온도가 40℃로 상승되었다. 상기 슬러리를 50℃에서 2시간 동안 혼합하고, 12시간 동안 20℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 40㎖의 아세토니트릴로 세척하였다. 상기 습윤 케익을 진공 건조시켜 14.24g의 생성물(77% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015098965579-pct00091
실시예 12: 4-({[(1R,4R)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]메틸}-아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드(화학식 P의 화합물)의 합성
4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(6.5g, 27.5mmol) 및 ((1R,4R)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메탄아미늄 4-메틸벤젠설포네이트(11.26g, 35.7mmol)를 35㎖의 아세토니트릴 중에서 합하고 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(8.88g, 68.7mmol)을 주위 온도에서 상기 슬러리에 첨가하였고, 흡열 반응(200 내지 17.5℃)이 발생하였다. 10분 후, 상기 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 이 온도에서 24시간 동안 유지시켰다. 반응을 HPLC에 의해 완료 여부에 대해 모니터링하였다. 반응 완료 시, 상기 반응 혼합물을 40℃로 냉각시켰다. 물(32.5㎖)을 15분에 걸쳐 첨가하고 30분 동안 유지시켰다. 물 74.5㎖를 30분에 걸쳐 추가로 첨가하였다. 두 번째 분획의 물이 첨가된 직후 고체 생성물이 침전되었다. 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 생성물 혼합물을 20℃로 냉각되도록 하고, 12시간 동안 교반한 다음, 추가로 2시간 동안 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 상기 생성물을 여과하고 진공 건조시켜 8.8g의 생성물을 수득하였다(수율 93%; 순도 >99 pa%).
Figure 112015098965579-pct00092
실시예 13: 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1R,4R)-[4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드(화학식 2의 화합물)의 합성
설폰아미드 4-((((1R,4R)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드(8.00g, 23.29mmol), EDAC-HCl(5.80g, 30.3mmol) 및 DMAP(8.54g, 69.9mmol)를 DCM(186㎖, 14 부피) 중에서 혼합하여 황금색 슬러리를 수득하였다. DCM(80㎖, 6 부피) 중의 산, 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산(13.3g, 23.29mmol) 및 TEA(6.49㎖, 46.6mmol)의 용액을 첨가 깔대기에 의해 2.5시간에 걸쳐 첨가한 다음 10㎖ DCM으로 세정하였다. 12시간 동안 혼합한 후, N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민(5.09㎖, 46.6mmol)을 첨가하고 20℃에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% HOAc(130㎖, 3×)로 세척하였다. 유기 층을 5% NaHCO3(140㎖) 및 5% NaCl(140㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 7 부피의 DCM 용액으로 농축시켰다. 메탄올(10 부피, 140㎖)을 2시간에 걸쳐 적가하고, 상기 용액을 15℃로 냉각시켰고, 이때 생성물이 침전되었다. 상기 생성물 혼합물을 5℃로 냉각시키고 2시간 동안 혼합하였다. 고체를 여과하고 질소를 사용해 2시간 동안 취입 건조(blow drying)시켰을 때 17.35g의 생성물이 수득되었다(수율 83%; 순도 >99.5 pa%).
Figure 112015098965579-pct00093
본원에 언급된 모든 참조문헌은 그 전체 내용이 인용에 의해 포함된다. 본원에서 제공되는 방법이 특정 양태와 관련하여 기재되긴 하였지만, 첨부된 청구범위에 의해 인용되는 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화와 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
상기에 기재된 양태는 단지 예시적인 것으로 의도되며, 당해 기술분야의 숙련가는 단순히 관례적인 실험을 사용하여 특정 화합물, 물질 및 절차의 많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 모든 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여겨지며, 첨부된 청구범위에 의해 포괄된다.

Claims (41)

  1. 화학식 A1의 화합물의 제조 방법으로서,
    화학식 A1
    Figure 112020090102895-pct00094

    (상기 화학식 A1에서, R2는
    Figure 112020090102895-pct00095
    로부터 선택된다)
    상기 방법은
    (a) 화학식 K의 화합물을 3급-부톡사이드 염, 비양성자성 유기 용매 및 물과 배합하여 화학식 L의 화합물을 제공하는 단계; 및
    화학식 K
    Figure 112020090102895-pct00096

    (상기 화학식 K에서, R은 C1 내지 C12 알킬이다)
    화학식 L
    Figure 112020090102895-pct00097

    (b") 화학식 L의 화합물을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드, 4-디메틸아미노피리딘, 유기 용매 및 화학식 N의 화합물과 배합하여, R2가
    Figure 112020090102895-pct00098
    인 화학식 A1의 화합물을 제공하거나,
    화학식 N
    Figure 112020090102895-pct00099

    화학식 L의 화합물을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드, 4-디메틸아미노피리딘, 유기 용매 및 화학식 P의 화합물과 배합하여, R2가
    Figure 112020090102895-pct00100
    인 화학식 A1의 화합물을 제공함으로써,
    화학식 P
    Figure 112020090102895-pct00101

    화학식 A1의 화합물을 제공하는 단계를 포함하고;
    여기서, 화학식 K의 화합물은
    (d) 화학식 D의 화합물
    화학식 D
    Figure 112020090102895-pct00127

    을 비양성자성 유기 용매 중에서 화학식 I의 화합물
    화학식 I
    Figure 112020090102895-pct00128
    , 팔라듐 공급원, 3급-부톡사이드 염 및 포스핀 리간드와 배합하여 화학식 K의 화합물을 제공함에 의해 제조되는 것인,
    화학식 A1의 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, R2가
    Figure 112015098965579-pct00102
    이고, 단계 (b")가
    (b") 화학식 L의 화합물을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드, 4-디메틸아미노피리딘, 유기 용매 및 화학식 N의 화합물과 배합하여 화학식 A1의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
    화학식 N
    Figure 112015098965579-pct00103
  3. 제1항에 있어서, R2가
    Figure 112020090102895-pct00129
    이고, 상기 방법이
    (c") 화학식 M의 화합물을 3급 아민 염기, 유기 용매 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 또는 이의 염과 배합하여 화학식 N의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
    화학식 M
    Figure 112020090102895-pct00104
  4. 제1항에 있어서, R2가
    Figure 112020090102895-pct00130
    이고, 상기 방법이
    (c") 화학식 M의 화합물을 3급 아민 염기, 유기 용매 및 (1R,4R)-4-(아미노메틸)-1-메틸사이클로헥산올 또는 이의 염과 배합하여 화학식 P의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
    화학식 M
    Figure 112020090102895-pct00105
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 3급-부톡사이드 염이 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 단계 (c")에서 상기 3급 아민 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민인, 방법.
  7. 삭제
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 단계 (d)의 배합 전에 염기와 배합되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서 상기 팔라듐 공급원이 Pd2dba3 또는 [(신나밀)PdCl]2인, 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 상기 포스핀 리간드가 화학식 J의 화합물인, 방법.
    화학식 J
    Figure 112020090102895-pct00108
  11. 제10항에 있어서, 상기 팔라듐 공급원이 Pd2dba3이고, Pd2dba3이 화학식 I의 화합물 양에 대해 촉매량으로 사용되며, Pd2dba3의 상기 촉매량이 0.5몰% 내지 2몰%인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 J의 화합물이 화학식 I의 화합물 양에 대해 촉매량으로 사용되고, 화학식 J의 화합물의 상기 촉매량이 1몰% 내지 5몰%인, 방법.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서 상기 3급-부톡사이드 염이 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이
    (e) 화학식 B의 화합물을 유기 용매 중에서 화학식 C의 화합물 및 3급-부톡사이드 염과 배합하여 화학식 D의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
    화학식 B
    Figure 112020090102895-pct00109

    화학식 C
    Figure 112020090102895-pct00110
  15. 제14항에 있어서, 단계 (e)에서 상기 3급-부톡사이드 염이 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 방법이
    (f) 화학식 A의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 R1MgX(여기서, R1은 C1 내지 C6 알킬이고, X는 Cl, Br 또는 I이다)와 배합하는 단계;
    화학식 A
    Figure 112019024815239-pct00111

    (g) C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트 또는 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트를 단계 (f)의 생성물과 배합하여 화학식 C의 화합물을 제공하는 단계
    를 추가로 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 단계 (f)에서 R1이 이소프로필인, 방법.
  18. 제16항에 있어서, 단계 (f)에서, R이 3급-부틸이고, 상기 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트가 디-3급-부틸 디카보네이트인, 방법.
  19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이
    (h) 화학식 E의 화합물을 디메틸포름아미드 및 POCl3과 배합하여 화학식 F의 화합물을 제공하는 단계;
    화학식 E
    Figure 112020090102895-pct00112

    화학식 F
    Figure 112020090102895-pct00113

    (i) 화학식 F의 화합물을 유기 용매 중에서 팔라듐 공급원 및 4-클로로페닐보론산과 배합하여 화학식 G의 화합물을 제공하는 단계;
    화학식 G
    Figure 112020090102895-pct00114

    (j) 화학식 G의 화합물을 유기 용매 중에서 BOC-피페라진 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 배합하여 화학식 H의 화합물을 제공하는 단계; 및
    화학식 H
    Figure 112020090102895-pct00115

    (k) 화학식 H의 화합물을 염산과 배합하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
    를 추가로 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 단계 (i)에서 상기 팔라듐 공급원이 Pd(OAc)2인, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 단계 (i)가 테트라부틸암모늄 브로마이드를 유기 용매 중에서 화학식 F의 화합물, 팔라듐 공급원 및 4-클로로페닐보론산과 배합하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제19항에 있어서, 단계 (j)가 결정질 고체로서의 화학식 H의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  23. 제19항에 있어서, 단계 (k)가 결정질 고체로서의 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 이소-부틸 및 네오-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R이 3급-부틸인, 방법.
  26. 화학식 C의 화합물의 제조 방법으로서,
    화학식 C
    Figure 112015098965579-pct00116

    (상기 화학식 C에서, R은 C1 내지 C12 알킬이다)
    상기 방법은
    (a) 화학식 A의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 R1MgX(여기서, R1은 C1 내지 C6 알킬이고, X는 Cl, Br 또는 I이다)와 배합하는 단계;
    화학식 A
    Figure 112015098965579-pct00117

    (b) C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트 또는 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트를 단계 (a)의 생성물과 배합하여 화학식 C의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는,
    화학식 C의 화합물의 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 이소-부틸 및 네오-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, R1이 이소프로필인, 방법.
  29. 제26항 또는 제27항에 있어서, R은 에틸이고, C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트는 에틸 클로로포르메이트인, 방법.
  30. 제26항 또는 제27항에 있어서, R은 메틸이고, C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트는 메틸 클로로포르메이트인, 방법.
  31. 제26항 또는 제27항에 있어서, R은 3급-부틸이고, 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트는 디-3급-부틸 디카보네이트인, 방법.
  32. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112020090102895-pct00118
  33. 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    화학식 D
    Figure 112020090102895-pct00131

    상기 방법은
    (x) 화학식 B의 화합물을 유기 용매 중에서 화학식 C의 화합물 및 3급-부톡사이드 염과 배합하여 화학식 D의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 B
    Figure 112020090102895-pct00119

    화학식 C
    Figure 112020090102895-pct00120

    (상기 화학식 C에서, R은 3급-부틸이다)
    를 포함하는,
    화학식 D의 화합물의 제조 방법.
  34. 제33항에 있어서, 화학식 C의 화합물이
    (a) 화학식 A의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 RMgX(여기서, R은 3급-부틸이고 X는 Cl, Br 또는 I이다)와 배합하는 단계; 및
    화학식 A
    Figure 112020090102895-pct00132

    (b) C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트 또는 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트를 단계 (a)의 생성물과 배합하여 화학식 C의 화합물을 제공하는 단계
    에 의해 제조되는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트가 디-3급-부틸 디카보네이트인, 방법.
  36. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112020090102895-pct00121
  37. 화학식 3의 화합물의 제조 방법으로서,
    화학식 3
    Figure 112020090102895-pct00133

    상기 방법은
    (y) 화학식 B의 화합물을 유기 용매 중에서 화학식 C의 화합물 및 3급-부톡사이드 염과 배합하여 화학식 D의 화합물을 제공하는 단계;
    화학식 B
    Figure 112020090102895-pct00122

    화학식 C
    Figure 112020090102895-pct00123

    (상기 화학식 C에서, R은 3급-부틸이다)
    화학식 D
    Figure 112020090102895-pct00124

    (상기 화학식 D에서, R은 3급-부틸이다)
    (z) 화학식 D (여기서, R은 3급-부틸이다)의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 화학식 I의 화합물, 팔라듐 공급원, 3급-부톡사이드 염 및 포스핀 리간드와 배합하여 화학식 3의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 I
    Figure 112020090102895-pct00125

    를 포함하는, 화학식 3의 화합물의 제조 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 팔라듐 공급원이 Pd2dba3인, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 포스핀 리간드가 화학식 J의 화합물인, 방법.
    화학식 J
    Figure 112020090102895-pct00134
  40. 제39항에 있어서, 화학식 C의 화합물이
    (a) 화학식 A의 화합물을 비양성자성 유기 용매 중에서 RMgX(여기서, R은 3급-부틸이고 X는 Cl, Br 또는 I이다)와 배합하는 단계; 및
    화학식 A
    Figure 112020090102895-pct00135

    (b) C1 내지 C12 알킬 클로로포르메이트 또는 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트를 단계 (a)의 생성물과 배합하여 화학식 C의 화합물을 제공하는 단계
    에 의해 제조되는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 디-(C1 내지 C12 알킬)디카보네이트가 디-3급-부틸 디카보네이트인, 방법.
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