CN112079795B - 一种维奈托克中间体及其类似物的合成方法 - Google Patents

一种维奈托克中间体及其类似物的合成方法 Download PDF

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Abstract

维奈托克中间体及其类似物的合成方法，反应式如下：

Description

一种维奈托克中间体及其类似物的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体有机化学合成领域，具体涉及一种使用自主设计的、创新的中间体，合成和产业化维奈托克中间体及其类似物的新方法。
背景技术
维奈托克中间体及其类似物是一类治疗慢性淋巴细胞白血病靶向药物的共同中间体。该类药物通过选择性抑制BCL-2(一种在慢性淋巴细胞白血病的白细胞中高度表达的酶)抑制非正常白细胞的产生，并诱导细胞凋亡，继而产生疗效。维奈托克(Venetoclax)是该类药物中最具代表性的个体，由艾伯维(AbbVie) 研发。此药物已于2016年获FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病并上市，预计截至2020年，维奈托克的销售额将超过15亿美元。相比传统治疗慢性淋巴细胞白血病的药物而言，该类药物具有疗效显著、不良反应小的优点，对白血病的靶向治疗具有重大意义。
Figure BDA0002685593330000011
目前关于维奈托克中间体及其类似物的合成主要有如下两条路线：
路线一如下式所示。该路线以3,3-二甲基环己酮为原料，先在强碱作用下与碳酸二甲酯反应生成相应羧酸酯，后该分子酮羰基被三氟甲磺酸酐转化为相应的保护烯醇，并进一步在钯金属催化剂存在下与芳基硼酸酯发生铃木偶联 (Suzuki coupling)得到芳基羧酸酯中间体。该芳基羧酸酯经过还原、卤代、亲核取代、保护基脱去得到最终产物。这一路线共涉及7步转化，总收率20％。该路线的主要不足之处在于：路线较长导致总收率较低，反应中使用了钯金属催化剂，成本高昂。
Figure BDA0002685593330000021
路线二如下式所示。该路线同样以3,3-二甲基环己酮为原料，经过维尔斯迈尔反应(Vilsmeier reaction)转化为相应的氯代醛后，在钯金属催化剂存在下与芳基硼酸酯发生铃木偶联(Suzuki coupling)得到相应芳醛。该芳醛经过还原胺化、保护基脱去得到最终产物。该路线共涉及4步转化，总收率70％。该路线虽缩短了转化步骤，提高了收率，但依然使用了昂贵的钯金属催化剂，且第一步转化会产生大量有害气体和废水，需要特殊气体反应装置，进一步增高了成本。
Figure BDA0002685593330000022
综上所述，维奈托克中间体及其类似物的合成仍然存在成本高昂，污染严重的缺点，难以满足制药工业对这一类中间体的需求。
发明内容
针对现有技术的不足，为解决维奈托克中间体及其类似物的合成方法成本高昂、污染严重等问题，本发明提供了一种经过自主设计的、创新的中间体的合成方法。该合成方法创新点在于，采用了创新的逆合成分析方式，用廉价、安全、低消耗的曼尼希反应来引入含氮杂环，然后再用廉价的有机金属试剂来引入对氯苯基；据发明人所知，所用到的中间体是未被报导过的。曼尼希反应可以使用甲醛这一廉价试剂，不再需要用到硼氢化钠进行还原胺化。格氏反应可以使用廉价的有机金属试剂，不再需要使用昂贵的硼酸酯试剂，也不需要钯催化剂。
本发明所提供的维奈托克及其中间体的合成方法，包括：以4-杂哌啶或哌啶 (或其盐酸盐)为起始原料，经过曼尼希反应、有机金属试剂亲核加成反应、脱水并脱去保护基共三步或四步反应，得到目标化合物。反应过程如下式所示：
Figure BDA0002685593330000031
，其中Y为碳原子或氮原子，R为氢原子或有机取代基团，M为碱金属、碱土金属或过渡金属原子，X为卤素原子，Z为氢原子或氧原子。
根据本发明的一种实施方式，所述合成方法包括以下步骤：
S1. 4-杂哌啶(或其盐酸盐)在酸性条件下与甲醛(或其前体，如多聚甲醛、三聚甲醛、乌洛托品)和3,3-二甲基环己酮发生曼尼希反应，得到1-[(4,4-二甲基 -2-酮环己-1-基)甲基]-4-杂哌啶这一合成中间体；
S2. 1-[(4,4-二甲基-2-酮环己-1-基)甲基]-4-杂哌啶被碳负离子试剂亲核加成，生成1-[[2-(4-氯苯基)2-羟基-4,4-二甲基环己-1-基]甲基]-4-杂哌啶这一合成中间体；
S3. 1-[[2-(4-氯苯基)2-羟基-4,4-二甲基环己-1-基]甲基]-4-杂哌啶在酸性条件下，发生脱水反应，后通过酸、碱或催化氢化脱去保护基，生成1-[[2-(4-氯苯基)- 4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]-4-杂哌啶。
根据本发明的一种实施方式，在上述合成路线中，所述Y为碳原子时，所述 R选自氢原子、二甲氧基、二乙氧基、1,3-二氧乙烷、1,3-二氧丙烷；所述Y为氮原子时，R选自叔丁氧羰基、叔丁基羰基、苄氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、三苯甲基、4-甲氧基苄基；所述M选自锂、镁、铜、锌；所述X选自氯、溴、碘。
根据本发明的一种实施方式，基于物料的可获得性和反应经济性考虑，所述 Y为氮原子，所述R为叔丁氧羰基，所述M为镁，所述X为溴，所述Z为氢原子。
根据本发明的一种实施方式，步骤S1中，曼尼希反应所用的甲醛来源为甲醛气体、甲醛水溶液、多聚甲醛(聚合度3-100)、乌洛托品；优选地，甲醛的来源为多聚甲醛(聚合度3-100)。采用多聚甲醛，例如采用聚合度3-100的多聚甲醛，与其他甲醛来源相比，具有成本上的优势。
根据本发明的一种实施方式，步骤S2中所使用的碳负离子试剂，所述M选自锂、镁、铜、锌；所述X选自氯、溴、碘；优选地，所述M为镁，所述X为溴。
本发明提供如下式II所述的化合物，1-[(4,4-二甲基-2-酮环己-1-基)甲基]-4-Y哌啶，所述Y为碳原子时，所述R选自氢原子、二甲氧基、二乙氧基、1,3-二氧乙烷、1,3-二氧丙烷；所述Y为氮原子时，R选自叔丁氧羰基、叔丁基羰基、苄氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、三苯甲基、4-甲氧基苄基；优选地，所述Y为氮原子，所述R为叔丁氧羰基。
Figure BDA0002685593330000041
本发明提供如上所述化合物II用于1-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]-4-杂哌啶和1-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]-4-哌啶的合成用途。
本发明提供如下式III所示的化合物，1-[[2-(4-氯苯基)2-羟基-4,4-二甲基环己-1-基]甲基]-4-杂哌啶，所述Y为碳原子时，所述R选自氢原子、二甲氧基、二乙氧基、1,3-二氧乙烷、1,3-二氧丙烷；所述Y为氮原子时，R选自叔丁氧羰基、叔丁基羰基、苄氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、三苯甲基、4-甲氧基苄基；优选地，所述Y为氮原子，所述R为叔丁氧羰基。
Figure BDA0002685593330000051
本发明提供如上所述化合物III用于1-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基] 甲基]-4-杂哌啶和1-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]-4-哌啶的合成用途。
与已有的合成路线相比，本发明所提供的合成路线具有如下优点：
1.采用本发明的合成路线制备维奈托克中间体及其类似物，路线新颖，步骤简短，所产生的中间体为具有较强创新性的化合物，反应总收率大于85％，即使与已有路线中的最高收率相比，也有显著的提高；
2.本发明所提供的合成路线不使用贵、重金属催化剂，成本低廉；
3.本发明所提供的合成路线不使用高毒性、高污染性试剂，较为清洁；
4.本发明所提供的合成路线反应条件相对温和，无特殊操作工艺，对设备要求不高，适合大规模工业化生产。
总之，本发明的维奈托克中间体合成路线一并解决了已有路线收率低、成本高、污染严重等诸多问题，具有重大的商业价值。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的维奈托克中间体及其类似物的合成方法做更进一步的说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
实施例1
Figure BDA0002685593330000061
1)1-[(4,4-二甲基-2-酮环己-1-基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的合成
取一烧瓶，内置一搅拌子，向其中加入N-叔丁氧羰基哌嗪3.72克，3,3-环己酮2.60克，多聚甲醛1.20克，乙醇40毫升。向其中缓慢滴加三氟乙酸1.6毫升，滴加完成后30℃保温反应16小时。继续向其中滴加三氟乙酸0.4毫升，滴加完成后 30℃保温反应6小时。向其中加入饱和碳酸钠溶液40毫升后，将反应混合物浓缩至40毫升。向浓缩后的反应混合物中加入蒸馏水100毫升，过滤收集析出固体，以蒸馏水50毫升洗涤并烘干，得到白色固体5.49克，为1-[(4,4-二甲基-2-酮环己- 1-基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪，纯度97.9％，收率88％。
2)1-[[2-(4-氯苯基)2-羟基-4,4-二甲基环己-1-基]甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的合成
取一烧瓶，内置一搅拌子，向其中加入1-[(4,4-二甲基-2-酮环己-1-基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪3.24克，无水四氢呋喃20毫升。以氮气置换烧瓶内空气，并冷却至0℃。向其中滴加1M浓度4-氯苯基溴化镁溶液15毫升，滴加完成后保温反应24小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液20毫升，将反应混合物浓缩至20 毫升。水相以乙酸乙酯100毫升萃取，有机相干燥并旋干后得到白色粘稠固体4.40 克，为1-[[2-(4-氯苯基)2-羟基-4,4-二甲基环己-1-基]甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪粗品，不经纯化直接用于下一步。
3)1-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪盐酸盐的合成
取一烧瓶，内置一搅拌子，向其中加入上述步骤2)制备得到的1-[[2-(4-氯苯基)2-羟基-4,4-二甲基环己-1-基]甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪粗品4.40克，浓度为4M 的盐酸20毫升，乙醇5毫升。加热至回流，反应2小时。反应混合物降至室温后，将液体蒸发至干，向所得棕色油状物中加入乙酸乙酯20毫升，过滤收集析出固体，以乙酸乙酯10毫升洗涤后干燥，得到白色固体3.41克，为1-[[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪盐酸盐纯品，纯度99％，步骤2)和步骤3)两步收率96％。
实施例2
Figure BDA0002685593330000071
1)1-[(4,4-二甲基-2-酮环己-1-基)甲基]哌啶的合成
取一烧瓶，内置一搅拌子，向其中加入哌啶盐酸盐2.44克，3,3-环己酮2.60 克，多聚甲醛1.20克，乙醇40毫升。30℃保温反应22小时。向其中加入饱和碳酸钠溶液40毫升后，将反应混合物浓缩至40毫升。向浓缩后的反应混合物中加入蒸馏水50毫升，过滤收集析出的固体，以蒸馏水50毫升洗涤并烘干，得到白色固体4.38克，为1-[(4,4-二甲基-2-酮环己-1-基)甲基]哌啶，纯度98.2％，收率98％。
2)1-[[2-(4-氯苯基)2-羟基-4,4-二甲基环己-1-基]甲基]哌啶的合成
取一烧瓶，内置一搅拌子，向其中加入1-[(4,4-二甲基-2-酮环己-1-基)甲基]哌啶2.23克，无水四氢呋喃20毫升。以氮气置换烧瓶内空气，并冷却至0℃。向其中滴加浓度为1M的4-氯苯基溴化镁溶液15毫升，滴加完成后保温反应24小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液20毫升，将反应混合物浓缩至20毫升。水相以乙酸乙酯50毫升萃取，有机相干燥并旋干后得到白色粘稠固体3.40克，为1-[[2- (4-氯苯基)2-羟基-4,4-二甲基环己-1-基]甲基]哌啶粗品，不经纯化直接用于下一步。
3)1-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌啶的合成
取一烧瓶，内置一搅拌子，向其中加入步骤2)制备得到的1-[[2-(4-氯苯基)2- 羟基-4,4-二甲基环己-1-基]甲基]哌啶粗品3.40克，浓度为4M的盐酸20毫升，乙醇 5毫升。加热至回流，反应2小时。反应混合物降至室温后，将液体蒸发至干，向所得棕色油状物中加入乙酸乙酯20毫升，过滤收集析出固体，以乙酸乙酯10毫升洗涤后干燥，得到白色固体3.39克，为1-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌啶盐酸盐，纯度99％，两步收率96％。

Claims (6)

1.一种维奈托克中间体及其类似物的合成方法，其特征在于：以式I的化合物为起始原料，经过曼尼希反应、格氏试剂亲核加成反应、脱水并脱去保护基共三步或四步反应，得到式VI的化合物；所述维奈托克中间体及其类似物的合成方法中的关键中间体包括式III的化合物和式V的化合物，反应式如下：
Figure FDA0003898005510000011
，
所述Y为氮原子，R选自叔丁氧羰基、叔丁基羰基、苄氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、三苯甲基、4-甲氧基苄基中的任一种；M为碱金属、碱土金属或过渡金属原子，X为卤素原子，Z为氢原子，
所述合成方法包含以下步骤：
S1.式I的化合物或其盐酸盐在酸性条件下与甲醛或者甲醛前体、以及式II的化合物发生曼尼希反应，得到式III的化合物；所述酸性条件为向反应体系缓慢滴加三氟乙酸或者向反应体系加入哌啶盐酸盐，反应温度控制在30℃；
S2.用碳负离子试剂对步骤S1所得到的式III的化合物进行亲核加成，生成式V的化合物；
S3.步骤S2所得到的式V的化合物在酸性条件下发生脱水反应，然后通过酸、碱或者催化氢化脱去保护基，生成式VI的化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S1中使用甲醛或者甲醛前体进行曼尼希反应：所述甲醛的来源为甲醛气体或甲醛水溶液。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S2中使用金属碳负离子作为反应试剂：
所述M选自锂、镁、铜中的任一种；
所述X选自氯、溴、碘中的任一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤S1中，所述甲醛前体为多聚甲醛或乌洛托品。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述M为镁，所述X为溴。
6.一种维奈托克中间体及其类似物的合成方法，其特征在于：反应式如下：
Figure FDA0003898005510000021
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