BR122021025062B1

BR122021025062B1 - Compostos agentes indutores de apoptose e processos para a preparação dos mesmos

Info

Publication number: BR122021025062B1
Application number: BR122021025062-6A
Authority: BR
Inventors: Jufang Barkalow; Jean-Christophe Califano; Vincent S. Chan; Alan C. Christensen; Timothy A. Grieme; Yi-Yin Ku; Mathew M . Mulhern; Yu-Ming M Pu
Original assignee: Abbvie Inc
Priority date: 2013-03-13
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2022-04-19
Also published as: HRP20181273T1; PE20151809A1; PL2970263T3; UY35394A; EP4019491A1; DK2970263T3; HK1251231A1; CN105164128A; JP6357220B2; CA3183040A1; KR102230339B1; CA2903797C; MX2015012000A; AU2018203977A1; CY1120576T1; SI2970263T1; JP6578037B2; EP2970263B1; MX365343B; HK1216644A1

Abstract

Um processo é aqui fornecido para a preparação de um agente indutor de apoptose, e seus intermediários químicos. Também são aqui fornecidos novos in-termediários químicos relacionados com os processos aqui fornecidos.

Description

[001]Dividido do BR 11 2015 021540 8, depositado em 12.03.2014.

[002]Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos No 61/780.621, depositado em 13 de Março de 2013, e Pedido Provisório dos Estados Unidos No 61/947.850, depositado em 4 de Março de 2014, cada um dos quais está incorporado aqui, por meio deste, como referência em sua totalidade.

CAMPO

[003]Um processo é aqui fornecido para a preparação de um agente indutor de apoptose, e seus intermediários químicos. Também são aqui fornecidos novos intermediários químicos relacionados com os processos aqui fornecidos.

FUNDAMENTOS

[004]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-ilóxi)benzamida(daqui em diante, “Composto 1”) e 4-(4-{[2-(4- clorofenil)4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1R,4R)-[4- hidróxi-4-metilciclo-hexil]metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilóxi)benzamida(daqui em diante, “Composto 2”) são cada um inibidores de Bcl-2 potentes e seletivos tendo, inter alia, atividade antitumoral como agentes indutores de apoptose.

[005]Composto 1 tem a fórmula:

[006]Composto 2 tem a fórmula:

[007]Composto 1 é atualmente o objeto de ensaios clínicos em curso para o tratamento de leucemia linfocítica crônica. A Publicação de Patente U.S. No 2010/0305122 descreve o Composto 1, o Composto 2, e outros compostos que exibem uma potente ligação a uma proteína da família Bcl-2, e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis. A Publicação de Patente U.S. Nos 2012/0108590 e 2012/0277210 descreve as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, e métodos para o tratamento de doenças neoplásicas, imunes ou autoimunes, compreendendo estes compostos. A Publicação de Patente U.S. No 2012/0129853 descreve os métodos para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica ou Síndrome de Sjogren, compreendendo estes compostos. A Publicação de Patente U.S. No 2012/0157470 descreve os sais farmaceuticamente aceitáveis e formas cristalinas de Composto 1. As divulgações de U.S. 2010/0305122; 2012/0108590; 2012/0129853; 2012/0157470 e 2012/0277210 estão por meio deste, incorporadas aqui como referência em suas totalidades.

SUMÁRIO

[008]Os processos são aqui fornecidos para a preparação de compostos da fórmula A1:

em que R2 é selecionado a partir de e .

[009] Também, são aqui fornecidos os compostos da fórmula:

em que R é alquila C1 a C12; e processos para sua preparação.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[010]Um processo é aqui fornecido para a preparação de compostos da fór-mula A1:

em que R2 é selecionado a partir de

que compreende: (a) combinar um composto da fórmula (K):

em que R é alquila C1 a C12, com um sal de terc-butóxido, um solvente orgânico aprótico, e água para fornecer um composto da fórmula (L):

(b”) combinar o composto de fórmula (L) com cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDAC), 4-dimetilaminopiridina e (DMAP), um sol-vente orgânico, e um composto da fórmula (N), para fornecer um composto da fór-mula (A1) em que R2 é

ou um composto da fórmula (P), para fornecer um composto da fórmula (A1) em que R2 é

desse modo fornecendo um composto da fórmula (A1).

[011]Em uma forma de realização, R2 é

[012]Em uma outra forma de realização, R2 é

[013]Em algumas formas de realização, R é alquila C1 a C6. Em algumas formas de realização, R é alquila C1 a C4. Em algumas formas de realização, R é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, terc-butila, iso-butila e neo-butila. Em algumas formas de realização, R é terc- butila.

[014]Em uma forma de realização, o processo aqui fornecido compreende, ainda: (c”) combinar um composto da fórmula (M):

com uma base de amina terciária, um solvente orgânico, e (tetra-hidro-2H- piran-4-il)metanamina ou um sal do mesmo, para fornecer um composto da fórmula (N), ou (1R,4R)-4-(aminometil)-1-metilciclo-hexanol ou um sal do mesmo, para fornecer um composto da fórmula (P).

[015]Em uma forma de realização, o sal de (1R,4R)-4-(aminometil)-1- metilciclo-hexanol da etapa (c”) é o sal do ácido p-toluenossulfônico.

[016]Em outra forma de realização, o processo aqui fornecido, ainda compreende: (d) combinar um composto da fórmula (D):

em que R é alquila C1 a C12, com um composto da fórmula (I):

uma fonte de paládio, um sal de terc-butóxido, e um ligante fosfina em um solvente orgânico aprótico para fornecer o composto da fórmula (K).

[017]Em algumas formas de realização, o ligante fosfina é um composto da fórmula (J):

[018]Em outras formas de realização, o ligante fosfina é selecionado a partir de:

[019]Em uma outra forma de realização, o processo aqui fornecido, ainda compreende: (e) combinar um composto da fórmula (B) com um composto da fórmula (C):

em que R é alquila C1 a C12, e um sal de terc-butóxido em um solvente orgânico para fornecer um composto da fórmula (D).

[020]Em uma outra forma de realização, o processo aqui fornecido, ainda compreende: (f) combinar um composto da fórmula (A):

com R1MgX em um solvente orgânico aprótico; em que R1 é alquila C1 a C6; e X é Cl, Br ou I; e (g) combinar um cloroformiato de alquila C1 a C12 ou um di-(alquila C1 a C12)dicarbonato com o produto da etapa (f), para fornecer um composto da fórmula (C).

[021]Em uma outra forma de realização, o processo aqui fornecido, ainda compreende: (h) combinar um composto da fórmula (E):

com DMF e POCl3 para fornecer um composto da fórmula (F):

(i) combinar o composto da fórmula (F) com uma fonte de paládio e ácido 4- clorofenilborônico em um solvente orgânico para fornecer um composto da fórmula (G):

(j) combinar o composto da fórmula (G) com BOC-piperazina e triacetoxibo- ro-hidreto de sódio em um solvente orgânico para fornecer um composto da fórmula (H):

(k) combinar o composto da fórmula (H) com ácido clorídrico para fornecer um composto da fórmula (I).

[022]Em uma forma de realização, o processo compreende a etapa (a), etapa (b”), etapa (c”) e etapa (d). Em uma forma de realização, o processo compreende a etapa (a), etapa (b”), etapa (c”), etapa (d) e etapa (e). Em uma forma de realização, o processo compreende a etapa (a), etapa (b”), etapa (c”), etapa (d), etapa (e), etapa (f) e etapa (g). Em uma outra forma de realização o processo compreende a etapa (a), etapa (b”), etapa (c”), etapa (d), etapa (e), etapa (f), etapa (g), etapa (h), etapa (i), etapa (j) e etapa (k).

[023]Em uma forma de realização, o processo compreende as etapas (a), (b”) e (d). Em uma outra forma de realização, o processo compreende as etapas (a), (b”), (d) e (e). Em uma outra forma de realização, o processo compreende as etapas (a), (b”), (d), (h), (i), (j) e (k). Em uma outra forma de realização, o processo compreende as etapas (a), (b”), (c”), (d), (h), (i), (j) e (k). Em uma outra forma de realização, o processo compreende as etapas (a), (b”), (d), (f), (g), (h), (i), (j) e (k). Em uma outra forma de realização, o processo compreende as etapas (a), (b”), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) e (k).

[024]Também é aqui fornecido, um processo para a preparação do Composto 1 da fórmula:

que compreende: (a) combinar um composto da fórmula (K):

com um sal de terc-butóxido, um solvente orgânico aprótico, e água para fornecer um composto da fórmula (L):

(l) combinar o composto da fórmula (L) com um composto da fórmula (N):

Cloridreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDAC), 4- dimetilaminopiridina e (DMAP), e um solvente orgânico para fornecer um composto da fórmula (1).

[025]Em algumas formas de realização, R é alquila C1 a C6. Em algumas formas de realização, R é alquila C1 a C4. Em algumas formas de realização, R é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, terc-butila, iso-butila e neo-butila. Em algumas formas de realização, R é terc- butila.

[026]Em uma forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1, ainda compreende: (c) combinar um composto da fórmula (M):

com (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanamina, uma base de amina terciária, e um solvente orgânico para fornecer um composto da fórmula (N).

[027]Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1 ainda compreende: (d) combinar um composto da fórmula (D):

em que R é alquila C1 a C12, com um composto da fórmula (I):

uma fonte de paládio, um sal de terc-butóxido, e um ligante fosfina em um solvente orgânico aprótico para fornecer um composto da fórmula (K).

[028]Em algumas formas de realização, o ligante fosfina é um composto da fórmula (J):

[029]Em outras formas de realização, o ligante fosfina é selecionado a partir de:

[030]Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1, ainda compreende: (a) combinar um composto da fórmula (B) com um composto da fórmula (C):

em que R é alquila C1 a C12, e um sal de terc-butóxido em um solvente orgânico para fornecer um com- posto da fórmula (D).

[031]Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1, ainda compreende: (f) combinar um composto da fórmula (a):

[032]Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1, ainda compreende: (h) combinar um composto da fórmula (E):

com DMF e POCl3 para fornecer um composto da fórmula (F):

(i) combinar o composto da fórmula (F) com uma fonte de paládio e ácido 4-clorofenilborônico em um solvente orgânico para fornecer um composto da fórmula (G):

[033]Em uma forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1 compreende as etapas (a) a (d). Em uma forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1 compreende as etapas (a) a (e). Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1 compreende as etapas (a) a (g). Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1 compreende as etapas (a) a (k).

[034]Em uma forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1 compreende as etapas (a), (b) e (d). Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1 compreende as etapas (a), (b), (d) e (e). Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1 compreende as etapas (a), (b), (d), (h), (i), (j) e (k). Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1 compreende as etapas (a), (b), (c), (d), (h), (i), (j) e (k). Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1 compreende as etapas (a), (b), (d), (f), (g), (h), (i), (j) e (k). Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 1 com-preende as etapas (a), (b), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) e (k).

[035]Também é aqui fornecido, um processo para a preparação de Composto 2 da fórmula:

que compreende: (a) combinar um composto da fórmula (K):

(b’) combinar o composto da fórmula (L) com um composto da fórmula (P):

cloridreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDAC), 4- dimetilaminopiridina e (DMAP), e um solvente orgânico para fornecer um composto da fórmula (2).

[036]Em algumas formas de realização, R é alquila C1 a C6. Em algumas formas de realização, R é alquila C1 a C4. Em algumas formas de realização, R é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, terc-butila, iso-butila e neo-butila. Em algumas formas de realização, R é terc- butila.

[037]Em uma forma de realização, o processo para a preparação do Composto 2, ainda compreende: (c’) combinar um composto da fórmula (M):

com (1R,4R)-4-(aminometil)-1-metilciclo-hexanol ou um sal do mesmo, uma base de amina terciária, e um solvente orgânico para fornecer um composto da fórmula (P).

[038]Em uma forma de realização, o sal de (1R,4R)-4-(aminometil)-1- metilciclo-hexanol da etapa (c’) é o sal do p-toluenossulfônico.

[039]Em algumas formas de realização, o método para a preparação do Composto 2, ainda compreende a etapa (d) como descrito acima para a preparação do Composto 1.

[040]Em algumas formas de realização, o método para a preparação do Composto 2, ainda compreende a etapa (e) como descrito acima para a preparação do Composto 1.

[041]Em algumas formas de realização, o método para a preparação do Composto 2, ainda compreende a etapa (f) e a etapa (g) como descrito acima para a preparação do Composto 1.

[042]Em algumas formas de realização, o método para a preparação do Composto 2, ainda compreende a etapa (h), etapa (i), etapa (j) e etapa (k) como acima descrito para a preparação do Composto 1.

[043]Em uma forma de realização, o processo para a preparação do Composto 2 compreende a etapa (a), etapa (b’), etapa (c’) e etapa (d). Em uma forma de realização, o processo para a preparação do Composto 2 compreende a etapa (a), etapa (b’), etapa (c’), etapa (d) e etapa (e). Em uma forma de realização, o processo para a preparação do Composto 2 compreende a etapa (a), etapa (b’), etapa (c’), etapa (d), etapa (e), etapa (f) e etapa (g). Em uma outra forma de realização o processo para a preparação do Composto 2 compreende a etapa (a), etapa (b’), etapa (c’), etapa (d), etapa (e), etapa (f), etapa (g), etapa (h), etapa (i), etapa (j) e etapa (k).

[044]Em uma forma de realização, o processo para a preparação do Composto 2 compreende as etapas (a), (b’) e (d). Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 2 compreende as etapas (a), (b’), (d) e (e). Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 2 compreende as etapas (a), (b’), (d), (h), (i), (j) e (k). Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 2 compreende as etapas (a), (b’), (c’), (d), (h), (i), (j) e (k). Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 2 compreende as etapas (a), (b’), (d), (f), (g), (h), (i), (j) e (k). Em uma outra forma de realização, o processo para a preparação do Composto 2 compreende as etapas (a), (b’), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) e (k).

[045]Em algumas formas de realização, na etapa (a) o sal de terc-butóxido é selecionado a partir do grupo que consiste em terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. Em algumas formas de realização, na etapa (a) o sal de terc-butóxido é terc-butóxido de sódio. Em algumas formas de realização, na etapa (a) o sal de terc- butóxido é terc-butóxido de potássio.

[046]Em algumas formas de realização, na etapa (a) o solvente orgânico aprótico é selecionado a partir do grupo que consiste em diclorometano, clorofórmio, acetona, acetonitrila, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2- metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (a) o solvente orgânico aprótico é 2-metiltetra-hidrofurano.

[047]Em algumas formas de realização, na etapa (b), etapa (b’) e/ou etapa (b”) o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, ácido acético, acetonitrila, acetato de etila, éter dietílico, dietileno glicol, glima, diglima, éter de petróleo, dioxano, MTBE, benzeno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (b), etapa (b’) e/ou etapa (b”) o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em diclo- rometano, clorofórmio, acetona, acetonitrila, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, ni-trometano, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (b), etapa (b’) e/ou etapa (b”) o solvente orgânico é diclorome- tano.

[048]Em algumas formas de realização, na etapa (c), etapa (c’) e/ou etapa (c”) a base de amina terciária é N,N-di-isopropiletilamina.

[049]Em algumas formas de realização, na etapa (c), etapa (c’) e/ou etapa (c”) o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, ácido acético, acetonitrila, acetato de etila, éter dietílico, dietileno glicol, glima, diglima, éter de petróleo, dioxano, MTBE, benzeno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (c), etapa (c’) e/ou etapa (c”) o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em dicloro- metano, clorofórmio, acetona, acetonitrila, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (c), etapa (c’) e/ou etapa (c”) o solvente orgânico é acetonitrila.

[050]Em algumas formas de realização, na etapa (d) o composto da fórmula (I) é combinado primeiro com uma base anterior à combinação da etapa (d). Em algumas formas de realização, a base é uma base inorgânica. Em algumas formas de realização, a base é uma base orgânica. Em algumas formas de realização, a base é selecionada a partir do grupo que consiste em K3PO4, Na3PO4, NaOH, KOH, K2CO3 ou Na2CO3. Em algumas formas de realização, a base é K3PO4. Em algumas formas de realização, na etapa (d) o composto da fórmula (I) é combinado primeiro com uma base em um ou mais solventes anteriores à combinação da etapa (d).

[051]Em algumas formas de realização, na etapa (d) a fonte de paládio é Pd2dba3 ou [(cinamil)PdCl]2. Em algumas formas de realização, na etapa (d) a fonte de paládio é Pd2dba3.

[052]Em algumas formas de realização, na etapa (d) o sal de terc-butóxido é selecionado a partir do grupo que consiste em terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.

[053]Em algumas formas de realização, na etapa (d) o sal de terc-butóxido é anidro. Em algumas formas de realização, na etapa (d) o sal de terc-butóxido é terc- butóxido de sódio anidro.

[054]Em algumas formas de realização, na etapa (d) o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em pentano, hexano, heptano, ciclo- hexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, ácido acético, acetonitrila, acetato de etila, éter dietílico, dietileno glicol, glima, diglima, éter de petróleo, dioxano, MTBE, benzeno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (d) o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em diclorometano, clorofórmio, acetona, acetonitrila, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (d) o solvente orgânico aprótico é uma mistura de THF e tolueno.

[055]Em algumas formas de realização, etapa (d), ainda compreende as seguintes etapas: (1) combinar o sal de terc-butóxido com o composto da fórmula (I) em um solvente orgânico aprótico; (2) combinar a fonte de paládio, o composto da fórmula (J), e o composto da fórmula (D) em um solvente orgânico aprótico; e (3) adicionar a mistura da etapa (1) à mistura da etapa (2).

[056]Em algumas formas de realização, na etapa (d) a mistura resultante a partir da etapa (2) é filtrada antes da etapa (3).

[057]Em algumas formas de realização, a etapa (d) é transportada sob uma atmosfera de nitrogênio ou argônio.

[058]Em algumas formas de realização, na etapa (d) uma quantidade catalítica da fonte de paládio é usada em relação à quantidade de composto (I). Em algumas formas de realização, a fonte de paládio é Pd2dba3 e a quantidade catalítica de Pd2dba3 é de cerca de 0,5 por cento em mol a cerca de 2 por cento em mols. Em uma forma de realização, a quantidade catalítica de Pd2dba3 é cerca de 0,75 por cento em mol.

[059]Em algumas formas de realização, na etapa (d) uma quantidade catalítica do composto da fórmula (J) é usada em relação à quantidade de composto (I). Em algumas formas de realização, a quantidade catalítica do composto da fórmula (J) é de cerca de 1 por cento em mol a cerca de 5 por cento em mols. Em uma forma de realização, a quantidade catalítica do composto da fórmula (J) é de cerca de 1 por cento em mol a cerca de 4 por cento em mols. Em uma forma de realização, a quantidade catalítica do composto da fórmula (J) é de cerca de 2 por cento em mols a cerca de 4 por cento em mols. Em uma forma de realização, a quantidade catalítica do composto da fórmula (J) é de cerca de 1 por cento em mol a cerca de 2 por cento em mols. Em uma forma de realização, a quantidade catalítica do composto da fórmula (J) é cerca de 1 por cento em mol ou cerca de 2 por cento em mols.

[060]Em algumas formas de realização, na etapa (e) o sal de terc-butóxido é selecionado a partir do grupo que consiste em terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. Em algumas formas de realização, na etapa (e) o sal de terc-butóxido é terc-butóxido de sódio. Em algumas formas de realização, na etapa (e) o sal de terc- butóxido é terc-butóxido de potássio.

[061]Em algumas formas de realização, na etapa (e) o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em pentano, hexano, heptano, ciclo- hexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, ácido acético, acetonitrila, acetato de etila, éter dietílico, dietileno glicol, glima, diglima, éter de petróleo, dioxano, MTBE, benzeno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (e) o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em diclorometano, clorofórmio, acetona, acetonitrila, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (e) o solvente orgânico é DMF.

[062]Em algumas formas de realização, na etapa (f), R1 é alquila C1 a C4. Em algumas formas de realização, R1 é isopropila.

[063]Em algumas formas de realização, na etapa (f), R é metila e o clorofor- miato de alquila C1 a C12 é cloroformiato de metila. Em algumas formas de realização, R é etila e o cloroformiato de alquila C1 a C12 é cloroformiato de etila. Em algumas formas de realização, R é terc-butila e a di-(alquila C1 a C12)dicarbonato é di carbonato de di-terc-butila.

[064]Em algumas formas de realização, na etapa (f) o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em diclorometano, clorofórmio, acetona, acetonitrila, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetra- hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (f) o solvente orgânico aprótico é THF.

[065]Em algumas formas de realização, na etapa (i) a fonte de paládio é Pd (OAc)2.

[066]Em algumas formas de realização, na etapa (i) o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em pentano, hexano, heptano, ciclo- hexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, ácido acético, acetonitrila, acetato de etila, éter dietílico, dietileno glicol, glima, diglima, éter de petróleo, dioxano, MTBE, benzeno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (i) o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em diclorometano, clorofórmio, acetona, acetonitrila, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (i) o solvente orgânico é acetonitrila.

[067]Em algumas formas de realização, a etapa (i) compreende combinar brometo de tetrabutilamônio com o composto da fórmula (F), uma fonte de paládio e ácido 4- clorofenilborônico no solvente orgânico.

[068]Em algumas formas de realização, na etapa (j) o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em pentano, hexano, heptano, ciclo- hexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, ácido acético, acetonitrila, acetato de etila, éter dietílico, dietileno glicol, glima, diglima, éter de petróleo, dioxano, MTBE, benzeno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (j) o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em diclorometano, clorofórmio, acetona, acetonitrila, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (j), o solvente orgânico é uma mistura de THF e tolueno. Em algumas formas de realização, a mistura de THF e tolueno é cerca de 1:1 por volume.

[069]Em algumas formas de realização, a etapa (j), ainda compreende produzir o composto da fórmula (H) como um sólido cristalino. Em algumas formas de realização, a etapa (j), ainda compreende: (1) adicionar uma solução aquosa à mistura da etapa (j) para produzir uma fase aquosa e uma orgânica; (2) separar a fase orgânica a partir da mistura da etapa (1); (3) concentrar a fase orgânica; e (4) adicionar um solvente orgânico à mistura da etapa (3) para produzir o composto da fórmula (H) como um sólido cristalino.

[070]Em algumas formas de realização da etapa (4) da etapa (j), o solvente orgânico é acetonitrila. Em algumas formas de realização da etapa (4) da etapa (j), o solvente orgânico é acetonitrila e a mistura é aquecida à cerca de 80 °C.

[071]Em algumas formas de realização, a etapa (4) da etapa (j), ainda compreende esfriar a mistura a cerca de 10 °C a cerca de -10 °C. Em algumas formas de realização, a etapa (4) da etapa (j), ainda compreende resfriar a mistura a cerca de - 10 °C, e isolar o composto da fórmula (H) como um sólido cristalino filtrando a mistura.

[072]Em algumas formas de realização, a combinação da etapa (k) é em um solvente orgânico. Em algumas formas de realização, o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, ácido acético, acetonitrila, acetato de etila, éter dietílico, dietileno glicol, glima, diglima, éter de petróleo, dioxano, MTBE, benzeno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, o solvente orgânico é isopropanol.

[073]Em algumas formas de realização, a etapa (k), ainda compreende produzir o composto da fórmula (I) como um sólido cristalino. Em algumas formas de realização, a combinação da etapa (k) é em um solvente orgânico, e a etapa (k), ainda compreende isolar o composto da fórmula (I) como um sólido cristalino filtrando a mistura.

[074]Em algumas formas de realização, a combinação da etapa (k) é em um solvente orgânico, e a etapa (k), ainda compreende esfriar a mistura à cerca de 10 °C a cerca de -10 °C para produzir o composto da fórmula (I) como um sólido cristalino.

[075]Em algumas formas de realização, a combinação da etapa (k) é no isopropanol, e a etapa (k), ainda compreende resfriar a mistura à cerca de 10 °C a cerca de -10 °C para produzir o composto da fórmula (I) como um sólido cristalino. Em algumas formas de realização, a combinação da etapa (k) é no isopropanol, e a etapa (k), ainda compreende resfriar a mistura à cerca de -5 °C para produzir o composto da fórmula (I) como um sólido cristalino, e isolar o composto da fórmula (I) como um sólido cristalino filtrando a mistura.

[076]Também é aqui fornecido, um processo de preparar um composto da fórmula (C):

em que R é alquila C1 a C12, que compreende (a) combinar um composto da fórmula (a):

com R1MgX em um solvente orgânico aprótico; em que R1 é alquila C1 a C6; e X é Cl, Br ou I; e (b) combinar um cloroformiato de alquila C1 a C12 ou um di-(alquila C1 a C12)dicarbonato com o produto da etapa (a), para fornecer um composto da fórmula (C).

[077]Em algumas formas de realização, R é alquila C1 a C6. Em algumas formas de realização, R é alquila C1 a C4. Em algumas formas de realização, R é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, terc-butila, iso-butila e neo-butila. Em algumas formas de realização, R é terc- butila.

[078]Em algumas formas de realização, R1 é alquila C1 a C4. Em algumas formas de realização, R1 é isopropila.

[079]Em algumas formas de realização do processo de preparação do composto da fórmula (C), o solvente orgânico da etapa (a) é selecionado a partir do grupo que consiste em pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, metanol, etanol, 1- propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, ácido acético, acetonitrila, acetato de etila, éter dietílico, dietile- no glicol, glima, diglima, éter de petróleo, dioxano, MTBE, benzeno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização o solvente orgânico da etapa (a) é THF.

[080]Em uma forma de realização, R é alquila C1 a C6.

[081]Em uma forma de realização, R é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, iso-butila e neo- butila.

[082]Em uma forma de realização, R é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, iso-butila e neo- butila; e R1 é isopropila.

[083]Em uma forma de realização, R é terc-butila e R1 é isopropila.

[084]Em algumas formas de realização do processo de preparação do composto da fórmula (C), na etapa (b), R é metila e o cloroformiato de alquila C1 a C12 é cloroformiato de metila. Em algumas formas de realização, R é etila e o cloroformiato de alquila C1 a C12 é cloroformiato de etila. Em algumas formas de realização, R é terc-butila e o di-(alquila C1 a C12)dicarbonato é dicarbonato de di-terc-butila.

[085]Também é aqui fornecido, um processo para a preparação do composto da fórmula (D):

em que R é alquila C1 a C12, que compreende: (x) combinar um composto da fórmula (B):

com um composto da fórmula (C):

e um sal de terc-butóxido em um solvente orgânico para fornecer um com- posto da fórmula (D).

[086]Em uma forma de realização, R é terc-butila.

[087]Em algumas formas de realização, o processo de preparação do composto da fórmula (D), ainda compreende as etapas (x’) e (x”): (x’) combinar um composto da fórmula (a):

com R1MgX em um solvente orgânico aprótico; em que R1 é alquila C1 a C6; e X é Cl, Br ou I; (x”) combinar um cloroformiato de alquila C1 a C12 ou um di-(alquila C1 a C12)dicarbonato com o produto da etapa (x’), para fornecer um composto da fórmula (C).

[088]Em algumas formas de realização, na etapa (x) o sal de terc-butóxido é selecionado a partir do grupo que consiste em terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.

[089]Em algumas formas de realização, o solvente orgânico da etapa (x) é selecionado a partir do grupo que consiste em pentano, hexano, heptano, ciclo- hexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometano, acetona, ácido acético, acetonitrila, acetato de etila, éter dietílico, dietileno glicol, glima, diglima, éter de petróleo, dioxano, MTBE, benzeno, tolueno, xileno, piridina, 2-metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, o solvente orgânico da etapa (x) é DMF.

[090]Em algumas formas de realização, na etapa (x’), R1 é um alquila C1 a C4. Em algumas formas de realização, R1 é isopropila.

[091]Em algumas formas de realização, na etapa (x”), o cloroformiato de alquila C1 a C12 é cloroformiato de metila. Em algumas formas de realização, o cloro- formiato de alquila C1 a C12 é cloroformiato de etila. Em algumas formas de realização, o di-(alquila C1 a C12)dicarbonato é dicarbonato de di-terc-butila.

[092]Em algumas formas de realização, na etapa (x’) o solvente orgânico aprótico é selecionado a partir do grupo que consiste em diclorometano, clorofórmio, acetona, acetonitrila, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2- metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, na etapa (x’) o solvente orgânico aprótico é THF.

[093]Também é aqui fornecido um composto da fórmula (3):

[094]Em uma forma de realização, o composto da fórmula (3) é preparado pelas seguintes etapas: (y) combinar um composto da fórmula (B):

com um composto da fórmula (C):

, em que R é terc-butila, e um sal de terc-butóxido em um solvente orgânico para fornecer um com-posto da formula (D):

, em que R é terc-butila; e (z) combinar o composto da fórmula (D), em que R é terc-butila; com um composto da fórmula (I): (I),

uma fonte de paládio, um sal de terc-butóxido, e um ligante fosfina em um solvente orgânico aprótico.

[095]Em uma forma de realização, o ligante fosfina da etapa (z) é um composto da fórmula (J):

[096]Em outras formas de realização, o ligante fosfina é selecionado a partir de:

[097]Em uma forma de realização, na etapa (z) a fonte de paládio é Pd2dba3.

[098]Em algumas formas de realização, na etapa (z) o solvente orgânico aprótico é selecionado a partir do grupo que consiste em diclorometano, clorofórmio, acetona, acetonitrila, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2- metiltetra-hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, o solvente orgânico aprótico é uma mistura de THF e tolueno.

[099]Em algumas formas de realização, na etapa (z), o sal de terc-butóxido é selecionado a partir do grupo que consiste em terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.

[0100]Em algumas formas de realização, na etapa (z) o sal de terc-butóxido é terc-butóxido de sódio anidro ou terc-butóxido de potássio anidro.

[0101]Em algumas formas de realização, etapa (z), ainda compreende as seguintes etapas: (1) combinar o sal de terc-butóxido com o composto da fórmula (I) em um solvente orgânico aprótico; (2) combinar a fonte de paládio, o composto da fórmula (J), e o composto da fórmula (D) em um solvente orgânico aprótico; e (3) adicionar a mistura da etapa (1) à mistura da etapa (2).

[0102]Em algumas formas de realização, na etapa (z) a mistura resultante a partir da etapa (2) é filtrada antes da etapa (3).

[0103]Em algumas formas de realização, a etapa (z) é transportada sob uma atmosfera de nitrogênio ou argônio.

[0104]Em algumas formas de realização, na etapa (z) uma quantidade catalítica da fonte de paládio é usada em relação à quantidade do composto (I). Em algumas formas de realização, a fonte de paládio é Pd2dba3 e a quantidade catalítica de Pd2dba3 é de cerca de 0,5 por cento em mol a cerca de 2 por cento em mols. Em uma forma de realização, a quantidade catalítica de Pd2dba3 é cerca de 0,75 por cento em mol.

[0105]Em algumas formas de realização, quando o ligante fosfina da etapa (z) é um composto da fórmula (J), uma quantidade catalítica do composto da fórmula (J) é usada em relação à quantidade do composto (I). Em algumas formas de realização, a quantidade catalítica do composto da fórmula (J) é de cerca de 1 por cento em mol a cerca de 5 por cento em mols. Em uma forma de realização, a quantidade catalítica do composto da fórmula (J) é de cerca de 1 por cento em mol a cerca de 4 por cento em mols. Em uma forma de realização, a quantidade catalítica do compos- to da fórmula (J) é de cerca de 2 por cento em mols a cerca de 4 por cento em mols. Em uma forma de realização, a quantidade catalítica do composto da fórmula (J) é de cerca de 1 por cento em mol a cerca de 2 por cento em mols. Em uma forma de realização, a quantidade catalítica do composto da fórmula (J) é cerca de 1 por cento em mol ou cerca de 2 por cento em mols.

[0106]Em uma outra forma de realização, são aqui fornecidos compostos da fórmula:

[0107]Em algumas formas de realização, os processos aqui descritos são métodos aperfeiçoados para a fabricação química comercial de Composto 1 ou Composto 2. Sem estar ligado a uma teoria particular ou mecanismo de ação, os processos aqui descritos melhoram significantemente a eficiência global e rendimento do produto do Composto 1 ou Composto 2. Os processos anteriores (por exemplo, a Publicação de Patente U.S. Nos 2010/0305122 e 2012/0157470, e Publicação de Patente Internacional Nos WO 2011/15096 e WO 2012/071336) foram encontrados a falta de viabilidade para a produção do Composto 1 em uma escala comercial. Assim, os processos aqui fornecidos representam aperfeiçoados métodos para a síntese dos compostos em quantidades necessárias para o desenvolvimento clínico e/ou comercial. Melhoramentos em relação a estes processos anteriores incluem, mas, não estão limitados a, rendimento global do Composto 1 ou Composto 2, a eficiência global do processo e da economia, condições de reações suaves, isolação prática / procedimentos de purificação, e viabilidade para comercialização.

[0108]O processo aperfeiçoado aqui fornecido envolve uma reação de substituição aromática nucleofílica seletiva (“reação SnAr”) dos compostos (B) e (C), que podem ser transportados sob condições mais suaves com um tempo de reação mais curto em comparação com os processos anteriormente descritos como encontrados, por exemplo, na Publicação de Patente U.S. Nos 2010/0305122 e 2012/0157470, e Publicação de Patente Internacional Nos WO 2011/15096 e WO 2012/071336. Sem estar limitado pela teoria, a reação SnAr aperfeiçoada do Composto (B) e (C) não geram produtos secundários regio-isoméricos que necessitam de mais purificação para remover os produtos secundários, como foi o caso dos processos anteriormente descritos. A reação SnAr nos processos anteriores também necessita de um tempo de reação mais longo e condições de reação severas que resultam em um baixo rendimento global em relação aos processos aqui descritos. Além disso, os processos anteriores também necessitam de tediosa purificação dos intermediários que é impraticável em uma larga escala do processo comercial. Os processos aqui descritos são mais convergentes do que os processos anteriores, resultante de uma reação ligação cruzada altamente eficiente do Composto (D) e de base livre do Composto (I) em elevado rendimento. Em algumas formas de realização, os processos aqui descritos utilizam intermediários sólidos cristalinos (H) e (I), que permitem purificação eficiente por cristalização para remover impurezas - vantagens não disponíveis em processos anteriormente descritos.

[0109]Os seguintes esquemas ilustram uma ou mais formas de realização do processo aqui fornecido. Em algumas formas de realização, o composto da fórmula (D) é preparado a partir do composto (B) e composto (C) como mostrado no Esquema 1 abaixo. O composto da fórmula (B) pode ser preparado por técnicas conhecidas no ramo, por exemplo, como mostrado em WO 2000/047212 e J. Am. Chem. Soc., 1959, 81: 743 - 747. O composto da fórmula (C) pode ser preparado por técnicas conhecidas no ramo, por exemplo, como mostrado em WO 2006/059801 e Tetrahedron Letters, 2008, 49(12), 2034 - 2037; ou como mostrado no Esquema 2.Esquema 1

[0110]O composto da fórmula (C) do Esquema 1 pode ser preparado a partir de composto comercialmente disponível (a) como mostrado no Esquema 2 abaixo, em que “R1MgX” representa um reagente de Grignard em que R1 é um grupo alquila, e X é Cl, Br ou I. O reagente de acetilação eletrofílico do Esquema 2 pode ser, mas não é limitado a metila ou cloroformiato de etila ou BOC2O.Esquema 2

[0111]Uma reação exemplificativa de acordo com o Esquema 2 é mostrado abaixo.

[0112]Em uma outra forma de realização, o composto da fórmula (I) é preparado a partir do composto (E) como mostrado no Esquema 3 abaixo. O Composto (E) é comercialmente disponível ou pode ser preparado por técnicas conhecidas no ramo, por exemplo, como mostrado em U.S. 3.813.443 e Proceedings of the Chemical Society, London, 1907, 22, 302.

[0113]Em uma outra forma de realização, o composto da fórmula (N) é preparado a partir do composto (M) como mostrado no Esquema 4 abaixo. O Composto (M) é comercialmente disponível ou pode ser preparado por técnicas conhecidas no ramo, por exemplo, como mostrado em GB 585940 e J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1215 - 1218.Esquema 4

[0114]Em uma outra forma de realização, o composto da fórmula (P) é pre- parado a partir do composto (M) como mostrado no Esquema 4’ abaixo.Esquema 4’

[0115]Em uma outra forma de realização, o composto da fórmula (1) é preparado a partir do composto (D) e composto (I) como mostrado no Esquema 5 abaixo. O Composto (J) pode ser preparado por técnicas conhecidas no ramo, por exemplo, como mostrado em WO 2009/117626 e Organometallics, 2008, 27(21), 5605 - 5611.

[0116]Em uma outra forma de realização, o composto da fórmula (2) é pre-parado a partir do composto (L) e composto (P) como mostrado no Esquema 6 abaixo, em que a preparação do Composto (P) é como mostrado no Esquema 4’ e a preparação do Composto (L) é como mostrado no Esquema 5.

[0117]Em algumas formas de realização, a preparação do composto da fór- mula (K) a partir do composto (D) e composto (I) é sensível ao ar e/ou umidade, e é, portanto, realizada sob uma atmosfera inerte, por exemplo, usando gás nitrogênio ou argônio.

[0118]Sem estar ligado a uma teoria particular, o uso do Composto (D) como um intermediário na preparação do composto da fórmula (1) e o composto da fórmula (2) como mostrado acima nos Esquemas 1 a 6 é uma melhoria em relação aos processos descritos anteriormente para a preparação do composto da fórmula (1) e o composto da fórmula (2). Em algumas formas de realização, as melhorias incluem maiores rendimentos do produto, tempos de reação mais curtos. Em algumas formas de realização, as melhorias são fornecidas quando R é terc-butila no composto (D).

[0119]Esquemas 1 a 6 são exemplos não limitantes do processo aqui fornecido. Solventes e/ou reagentes são compostos conhecidos e podem ser trocados de acordo com o conhecimento daquele habilitado no ramo.

[0120]As abreviações usadas nos Esquemas 1 a 6 são como se segue:

[0121]A menos que indicado de outro modo, as temperaturas em que uma reação dos Esquemas 1 a 6 é conduzida, não é crítica. Em certas formas de realização, quando uma temperatura é indicada em uma reação, a temperatura pode variar de cerca de mais ou menos 0,1 °C, 0,5 °C, 1 °C, 5 °C, ou 10 °C. Dependendo de qual solvente é empregado em uma reação particular, a temperatura ideal pode variar. Em algumas formas de realização, as reações são conduzidas na presença de agitação vigorosa suficiente para manter uma mistura dispersa essencialmente uniforme dos reagentes.

[0122]Ao conduzir uma reação aqui fornecida, nem a taxa, nem a ordem, de adição dos reagentes é crítica a menos que de outro modo indicado. A menos que de outro modo indicado, as reações são conduzidas na pressão atmosférica ambiente. A menos que de outro modo indicado, a quantidade exata de reagentes não é crítica. Em algumas formas de realização, a quantidade de um reagente pode variar por cerca de 10 por cento em mols ou cerca de 10 % em peso.

[0123]A menos que de outro modo indicado, os solventes orgânicos usados nos processos aqui fornecidos podem ser selecionados a partir daqueles comercialmente disponíveis ou de outro modo conhecido àqueles habilitados na técnica. Os solventes apropriados para uma determinada reação são do conhecimento de uma pessoa habilitada e incluem misturas de solventes. Os exemplos de solventes orgânicos aqui fornecidos para utilização incluem, mas, não são limitados à: pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, 2-butanona, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), hexametil- fosforamida (HMPA), N-metil-2-pirrolidinona (NMP), nitrometano, acetona, ácido acético, acetonitrila, acetato de etila, éter dietílico, dietileno glicol, glima, diglima, éter de petróleo, dioxano, éter metil terc-butila (MTBE), benzeno, tolueno, xileno, piridina, 2- metiltetra-hidrofurano, e suas misturas.

[0124]Em algumas formas de realização, um solvente orgânico usado nos processos aqui fornecidos é um solvente orgânico aprótico. Como aqui fornecido, um solvente aprótico é um solvente que não contém um átomo de hidrogênio ácido ou um átomo de hidrogênio que é capaz de ligação de hidrogênio (por exemplo, não é ligado a um oxigênio ou um átomo de nitrogênio). O solvente orgânico aprótico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em diclorometano, clorofórmio, acetona, acetonitrila, THF, DMF, NMP, HMPA, dioxano, nitrometano, piridina, 2-metiltetra- hidrofurano, e suas misturas. Em algumas formas de realização, o solvente orgânico aprótico é THF. Em algumas formas de realização, o solvente orgânico aprótico é DMF. Em algumas formas de realização, o solvente orgânico aprótico é acetonitrila.

[0125]Como aqui fornecido, uma “base de amina terciária” se refere a uma amina que é substituída por três grupos alquila, por exemplo, trietilamina ou N,N-di- isopropiletilamina.

[0126]Como aqui fornecido, uma “quantidade catalítica” se refere a menos do que um equivalente molar de um reagente ou reagente em uma determinada reação, como determinado em relação a outro reagente ou reagente na mistura da reação. Em algumas formas de realização, uma quantidade catalítica é descrita como uma percentagem em mol em relação a um outro reagente ou reagente na mistura de reação.

[0127]Como aqui fornecido, uma “fonte de paládio” se refere a uma fonte de paládio em um estado de oxidação estável, isto é, Pd(0), Pd(I), Pd(II) e/ou Pd(IV). O paládio pode ser livre de metal, tal como, em uma forma de pó, ou pode ser ligado a um ou mais ligantes, por exemplo, PdCl2, Pd2dba3, PdCl2(PPh3)2, Pd (PPh3)4, Pd (OAc)2 ou [(cinamil)PdCl]2.

[0128]Como aqui fornecido, um “ligante fosfina” se refere a um composto da fórmula PR’3, em que cada um R’ é independentemente selecionado a partir de alquila C1 a C6 ou fenila, em que o grupo arila é opcionalmente substituído por alquila C1 a C6, fenila, trialquilamino, alcóxi ou halo.

[0129]Como aqui fornecido, a menos que de outro modo definido, o termo “cerca de” significa que o valor ou quantidade a qual se refere pode variar por ± 5 %, ± 2 %, ou ± 1 %.

[0130]Os produtos obtidos por qualquer um dos processos aqui fornecidos podem ser recuperados por meios convencionais, tais como, evaporação ou extração, e podem ser purificados por procedimentos padrão, tais como destilação, recris- talização ou cromatografia.

EXEMPLOS

[0131]Os compostos dos exemplos seguintes são mostrados nos Esquemas 1 a 6 acima e foram nomeados usando o programa de computador Chemdraw® Ultra. Além das abreviações descritas acima com respeito aos esquemas aqui fornecidos, as seguintes abreviações são usadas nos Exemplos:

[0132]“HPLC” = cromatografia líquida de alta pressão; “IP” = em processo; “ML” = líquido precursor; “NLT” = não menos do que; “NMT” = não mais do que; “RB” = fundo redondo; “RT” = temperatura ambiente; “sm” = material de partida; “DCM” = diclorometano.

[0133]A menos que indicado de outro modo, os compostos foram caracterizados por análise de HPLC e RMN de 1H e usados, mais tarde, em reações com ou sem purificação. A análise de RMN de 1H foi realizada a 400 MHz a menos que de outro modo indicado. A menos que especificado de outro modo, o rendimen- to/pureza do produto foi determinado por análise de peso, qNMR e/ou HPLC.

Exemplo 1: Síntese de 4-bromo-2-fluorobenzoato de terc-butila (Composto (C))

[0134]A um reator revestido de 100 ml equipado com um agitador mecânico foi carregado com 4-bromo-2-fluoro1-iodobenzeno, “Composto (A)” (5 g, 1,0 eq) e THF (25 ml). A solução foi esfriada a -5 °C. Cloreto de isopropil magnésio 2 M em THF (10,8 ml, 1,3 eq) foi lentamente adicionado mantendo a temperatura interna abaixo de 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. Dicarbonato de di-terc-butila (5,44 g, 1,5 eq) em THF (10 ml) foi adicionado. Depois de 1 h, a solução foi extinguida com ácido cítrico a 10 % (10 ml) e, em seguida, diluída com NaCl a 25 % (10 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada quase até à secura e obtida com THF (3 x 10 ml). O óleo bruto foi diluído com THF (5 ml), filtrado para remover inorgânicos, e concentrado à secura. O óleo bruto (6,1 g, potência = 67 %, rendimento de potência ajustada = 88 %) foi levado à etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,53 (s, 9H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 10,5, 1,9 Hz, 1H),7,74 (t, J = 8,2 Hz, 1H).

Exemplo 2: Síntese de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)óxi)-4-bromobenzoato de terc-butila (Composto (D))

[0135]A um balão Morton de três tubuladuras de 3 L foram carregados 1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol (80,0 g, 1,00 eq.), 4-bromo-2-fluorobenzoato de terc-butila (193 g, 1,15 eq.), e DMF anidro (800 mL). A mistura foi agitada a 20 °C por 15 min. A solução resultante foi esfriada a cerca de zero a 5 °C. Uma solução de terc-butóxido de sódio (62,0 g) em DMF (420 mL) foi lentamente adicionado durante 30 min enquanto mantendo a temperatura interna a NMT 10 °C, e enxaguado com DMF (30 mL). A mistura de reação foi agitada a 10 °C por 1 hora (uma suspensão branca amarelada) e ajustada a temperatura interna a ~ 45 °C durante 30 min. A mistura de reação foi agitada entre 45 a 50 °C por 7 h e o progresso da reação monitorado por HPLC (amostras IP: 92 % de conversão por HPLC). A solução foi esfriada a ~ 20 °C. A solução foi agitada a 20 °C durante a noite.

[0136]Água (1200 mL) foi adicionada lentamente à mistura de reação a <30 °C durante 1 hora (levemente exotérmica). A suspensão do produto foi ajustada a ~ 20 °C, e misturada por NLT 2 horas. O produto bruto foi coletado por filtração, e lavado com água (400 mL). A torta úmida foi lavada com heptano (400 mL) e seca sob vácuo a 50 °C durante a noite para se obter o produto bruto (236,7 g).

[0137]Re-cristalização ou Re-suspensão: 230,7 g do produto bruto, (potência ajustada: 200,7 g) foram novamente carregados a um balão Morton de três tubuladuras de 3 L. Acetato de etila (700 mL) foi adicionado, e a suspensão aquecida lentamente até a temperatura de refluxo durante 1 h (pequena quantidade de sólidos deixada). Heptano (1400 mL) foi lentamente adicionado, e a mistura ajustada até a temperatura de refluxo (78 °C). A suspensão foi misturada no temperatura de refluxo por 30 min, e resfriada lentamente para abaixo de ~ -10 °C em uma taxa aproximada de 10 °C/hora), e misturada por 2 h. O produto foi coletado por filtração, e enxaguado com heptano (200 ml).

[0138]O sólido foi seco sob vácuo a ~ 50 °C durante a noite para se obter 194,8 g, 86 % de rendimento isolado do produto como um sólido branco amarelado. MS-ESI 389,0 (M + 1); mp: 190 - 191 °C (não corrigido). RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,40 (s, 9H), 6,41 (dd, J = 3,4, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 11,72 (s, 1H, NH).

Exemplo 3: Síntese de 2-cloro-4,4-dimetilciclo-hexanocarbaldeído (Composto (F))

[0139]A um balão RB de 500 mL foram carregados DMF anidro (33,4 g, 0,456 mol) e CH2Cl2 (80 mL). A solução foi resfriada <-5 °C, e POCl3 (64,7 g, 0,422 mol) lentamente adicionado durante 20 min @ <20 °C (exotérmica), enxaguado com CH2Cl2 (6 mL). A solução levemente castanha foi ajustada a 20 °C durante 30 min, e misturada a 20 °C por 1 hora. A solução foi novamente esfriada a < 5 °C. 3,3- Dimetilciclo-hexanona (41,0 g, 90 %, ~0,292 mol) foi adicionada, e enxaguada com em CH2Cl2 (10 mL) (levemente exotérmica) a <20 °C. A solução foi aquecida até a temperatura de refluxo, e misturada durante a noite (21 horas.).

[0140]A um balão RB de três tubuladuras de 1000 mL fornecido com um agi- tador mecânico foram carregados 130 g de solução aquosa de acetato de sódio tri- hidratado a 13,6 % em peso, 130 g de salmoura a 12 %, e 130 mL de CH2Cl2. A mistura foi agitada e resfriada a <5 °C. A mistura de reação acima (clara e castanha) foi transferida, extinguida lentamente enquanto mantendo a temperatura interna a <10 °C. O vaso de reação foi enxaguado com CH2Cl2 (10 mL). A mistura de reação extinguida foi agitada a <10 °C por 15 min e deixada elevar a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 15 min e deixada assentar por 30 min (alguma emulsão). A fase orgânica inferior foi separada. A fase aq. superior foi retro extraída com CH2Cl2 (50 mL). O orgânico combinado foi lavado com uma mistura de salmoura a 12 % (150 g)- solução aq. de K3PO4 a 20 % (40 g). O orgânico foi seco sobre MgSO4, filtrado e enxaguado com CH2Cl2 (30 ml). O filtrado foi concentrado à secura sob vácuo para se obter um óleo castanho (57,0 g, potência = 90,9 % em peso por qNMR, ~100 %). RMN de 1H (CDCl3): δ 0,98 (s, 6H), 1,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,31 (tt, J = 6,4, 2,2 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 10,19 (s, 1H).

Exemplo 4: Síntese de 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enecarbaldeído (Composto (G))

[0141]A um frasco de pressão de 250 mL foram carregados 2-cloro-4,4- dimetilciclo-hex-1-enecarbaldeído (10,00 g), brometo de tetrabutilamônio (18,67 g), e acetonitrila (10 mL). A mistura foi agitada a 20 °C por 5 min. Solução aq. de K2CO3 21,0 % em peso (76,0 g) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente (temperatura ambiente) por NLT 5 min, seguido por adição de ácido 4- clorofenilborônico (9,53 g) todo de uma vez. A mistura foi evacuada e purgada com N2 por três vezes. Acetato de paládio (66 mg, 0,5 % em mol) foi adicionado todo de uma vez sob N2. A mistura de reação foi evacuada e purgada com N2 por três vezes (uma mistura laranja). O frasco foi novamente enchido com N2 e aquecido a ~35 °C em um banho de óleo (temp de banho ~35 °C). A mistura foi agitada a 30 °C durante a noite (15 horas). A mistura de reação foi esfriada até RT, e amostra IP puxada a partir da fase orgânica superior para a conclusão da reação, tipicamente, material de partida < 2 % (mistura laranja). Tolueno (100 mL) e NaHCO3 a 5 % - solução aq. de L-Cisteína a 2 % (100 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada a 20 °C por 60 min. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite para remover novamente o sólido, enxaguando o balão e almofada com tolueno (10 mL). A fase orgânica superior foi lavada com solução aq. de NaHCO3 a 5 %-L-Cisteína a 2 % (100 mL) uma vez mais. A fase orgânica superior foi lavada com salmoura a 25 % (100 mL). A camada orgânica (105,0 g) foi avaliada (118,8 mg/g, 12,47 g de produto avaliado, 87 % de rendimento avaliado), e concentrada a ~1/3 de volume (~ 35 mL). A solução do produto foi diretamente usada na etapa seguinte sem isolamento. Entretanto, uma amostra analítica foi obtida através da remoção do solvente para se obter um óleo castanho. RMN de 1H (CDCl3): δ 1,00 (s, 6H), 1,49 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 2,38 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 9,47 (s, 1H).

Exemplo 5: Síntese de 4-((4’-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetra-hydro-[1,1’- bifenil]-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Composto (H))

[0142]A um balão RB de três tubuladuras 2 L fornecido com um agitador mecânico foram carregados uma solução de 4’-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro- [1,1’-bifenil]-2-carbaldeído (50,0 g) em tolueno (250 mL), BOC-piperazina (48,2 g) e THF anidro (250 mL). A solução amarela foi agitada a 20 °C por 5 min. Triacetoxibo- ro-hidreto de sódio (52,7 g) foi adicionado em porção (note: a temperatura interna elevou a ~29,5 °C em 15 min e o esfriamento pode ser necessário). A mistura amarela foi agitada a ~ 25 °C por NLT 4 h. Uma conversão de material de partida para o produto de 99,5 % foi observada por HPLC depois de um tempo de reação de 3 horas.

[0143]Salmoura a 12,5 % em peso (500 g) foi lentamente adicionada para extinguir a reação. A mistura foi agitada a 20 °C por NLT 30 min e deixada assentar por NLT 15 min. A fase aq. inferior (~560 mL) foi separada (note: deixar qualquer emulsão na fase orgânica superior). A fase orgânica foi lavada com solução de ácido cítrico a 10 % (500 g x 2). 500 g de solução aq. de NaHCO3 a 5 % foram lentamente carregados no balão. A mistura foi agitada a 20 °C por NLT 30 min, e deixada assentar por NLT 15 min. A fase orgânica superior foi separada. 500 g de solução aq. de salmoura a 25 % foram carregados. A mistura foi agitada a 20 °C por NLT 15 min, e deixada assentar por NLT 15 min. A fase orgânica superior foi concentrada a ~ 200 mL de volume sob vácuo. A solução foi ajustada a ~ 30 °C, e filtrada fora do sal inorgânico. Tolueno (50 mL) foi usado como um enxaguamento. O filtrado combinado foi concentrado a ~100 mL de volume. Acetonitrila (400 mL) foi adicionada, e a mistura aquecida a ~ 80 °C para se obter uma solução clara. A solução foi resfriada lentamente a 20 °C, lentamente em taxa de 10 °C/hora, e misturada a 20 °C durante a noite (o produto é cristalizado a ~45 a 50 °C, se necessário, o material semeado pode ser adicionado a 50 °C). A suspensão foi continuada para esfriar lentamente a ~ - 10 °C em taxa de 10 °C/horas. A suspensão foi misturada a ~ -10 °C por NLT 6 horas. O produto foi coletado por filtração, e enxaguado com acetonitrila pré-esfriada (100 mL). O sólido foi seco sob vácuo a 50 °C durante a noite (72,0 g, 85 %). MS- ESI: 419 (M + 1); mp: 109 - 110 °C (não corrigido); RMN de 1H (CDCl3): δ 1,00 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,48 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,07 (s, br, 2H), 2,18 (m, 4H), 2,24 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 6,98 (m, 2H), 7,29 (m, 2H).

Exemplo 6: Síntese de dicloridreto de 1-((4’-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetra- hidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazina (Composto (I))

[0144]A um balão RB de três tubuladuras de 2,0 L equipado com um agitador mecânico foram carregados o produto de aminação redutiva de Boc (Composto (H), 72,0 g) e IPA (720 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 min, e 59,3 g de solução aq. concentrada de cloridreto adicionados à suspensão. A mistura de reação foi ajustada a uma temperatura interna de ~ 65 °C (uma solução clara e incolor obtida). A mistura de reação foi agitada a ~ 65 °C por NLT 12 horas.

[0145]A suspensão do produto foi resfriada a -5 °C lentamente (10 °C/hora). A suspensão do produto foi misturada a ~ -5 °C por NLT 2 horas, coletada por filtração. A torta úmida foi lavada com IPA (72 mL) e seca a 50 °C sob vácuo durante a noite para se obter 73,8 g (95 %) do produto desejado como um solvato de bis- cloridreto IPA (pureza >99,5 %, área de pico a 210 nm). MS-ESI: 319 (M + 1); RMN de 1H (D2O): δ 1,00 (s, 6H), 1,19 (d, J = 6,0 Hz, 6H, IPA), 1,65 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,14 (s, br, 2H), 2,26 (m, 2H), 3,36 (br, 4H), 3,55 (s, br, 4H), 3,82 (s, 2H), 4,02 (sep- teto, J = 6,0 Hz, 1H, IPA), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H); RMN de 1H (CDCl3): δ 0,86 (s, 6H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 6H, IPA), 1,42 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,02 (s, br, 2H), 2,12 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,4 (s, br, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,89 (septeto, J = 6,0 Hz, 1H, IPA), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H).

Exemplo 7: Síntese de 3-nitro-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)- benzenossulfonamida (Composto (N))

[0146]A um balão RB de três tubuladuras de 500 mL equipado com um agitador mecânico foram carregados 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida, Composto M (10,0 g), di-isopropiletilamina (17,5 g), (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanamina (7,0 g) e acetonitrila (150 mL). A mistura de reação foi ajustada a uma temperatura interna de 80 °C e agitada por não menos do que 12 horas.

[0147]A solução do produto foi resfriada a 40 °C e agitada por não menos do que 1 hora até a precipitação ser observada. A suspensão do produto foi ainda esfriada a 20 °C. Água (75 mL) foi lentamente carregada durante não menos do que 1 hora, e a mistura esfriada a 10 °C e agitada por não menos do que 2 horas antes de ser coletada por filtração. A torta úmida foi lavada com mistura 1:1 de acetonitri- la:água (40 mL). A torta úmida depois foi ressuspensa em água (80 mL) a 40 °C por não menos do que 1 hora antes de ser coletada por filtração. A torta úmida foi enxaguada com água (20 mL), e seca a 75 °C sob vácuo para se obter 12,7 g do produto desejado em 99,9 % de pureza e em 91 % de rendimento ajustado em peso. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,25 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 7,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,32 (s, NH2, 2H), 7,81 (dd, J = 9,1 , 2,3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH).

Exemplo 8: Síntese de 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)óxi)-4-(4-((4’-cloro-5,5- dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de terc-butila (Composto (K))

[0148]Considerações Gerais: está substância química é considerada sensível ao ar e umidade. Embora os precursores de catalisador em sua forma seca e sólida possam ser manejados e armazenados ao ar sem precauções especiais, contatando com mesmas quantidades pequenas de solvente podem torná-los suscetíveis à decomposição. Como um resultado, os vestígios de oxigênio ou outros oxidantes competentes (por exemplo, peróxidos de solvente) devem ser removidos antes da combinação dos precursores de catalisador com solvente e os cuidados devem ser usados para prevenir a entrada de oxigênio durante a reação. Também, os cuidados devem ser tomados ao usar equipamento seco, solventes e reagentes para prevenir a formação de subprodutos indesejáveis. O t-butóxido de sódio usado nesta reação é higroscópico e deve ser corretamente manejado e armazenado antes ou durante o uso.

[0149]A um balão RB de três tubuladuras de 2,0 L equipado com um agitador mecânico foram carregados o sal de bis-cloridreto (Composto (I), 42,5 g) e tolue- no (285 ml). K3PO4 a 20 % (285 ml) foi adicionado e a mistura bifásica foi agitada por 30 min. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaCl a 25 % (145 ml). A camada orgânica concentrada a 120 g e usada na reação de acoplamento sem purificação adicional.

[0150]NaOtBu (45,2 g) e Composto (I) em solução de tolueno (120 g de solução - 30 g de potência ajustada) foram combinados em THF (180 ml) em um reator adequado e aspergidos com nitrogênio por NLT 45 min. Pd2dba3 (0,646 g), Compos- to (J) (0,399 g), e Composto (D) (40,3 g) foram combinados em um segundo reator adequado e purgados com nitrogênio até o nível de oxigênio ser NMT 40 ppm. Usando pressão de nitrogênio, a solução contendo o Composto (I) e NaOtBu em tolueno/THF foram adicionados através de um filtro em linha de 0,45 μm ao segundo reator (catalisador, Composto (J) e Composto (D)) e enxaguados com THF aspergido por nitrogênio (30 ml).

[0151]A mistura resultante foi aquecida a 55 °C com agitação por NLT 16 h, em seguida, esfriada a 22 °C. A mistura foi diluída com NaCl a 12 % (300 g) seguida por THF (300 ml). As camadas foram separadas.

[0152]A camada orgânica foi agitada com uma solução recentemente preparada de L-cisteína (15 g), NaHCO3 (23 g), e água (262 ml). Depois de 1 h, as camadas foram separadas.

[0153]A camada orgânica foi agitada com uma segunda solução recentemente preparada de L-cisteína (15 g), NaHCO3 (23 g), e água (262 ml). Depois de 1 h, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaCl a 12 % (300 g), em seguida, filtrada através de um filtro em linha de 0,45 μm. A solução filtrada foi concentrada a vácuo a ~ 300 mL, e obtida três vezes com heptano (600 mL cada) para remover THF.

[0154]A mistura bruta foi concentrada a 6 volumes e diluída com ciclo- hexano (720 ml). A mistura foi aquecida a 75 °C, mantida por 15 min e, em seguida, esfriada a 65 °C durante NLT 15 min. O material semeado foi carregado e a mistura foi mantida a 65 °C por 4 horas. A suspensão foi esfriada a 25 °C durante NLT 8 h, em seguida, mantida a 25 °C por 4 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com ciclo-hexano (90 ml) e secos a 50 °C sob vácuo.

[0155]Isolado 52,5 g (88,9 % de rendimento) como um sólido branco. Ponto de fusão (não corrigido) 154 a 155 °C. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 0,93 (s, 6H), 1,27 (s, 9H), 1,38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,94 (s, 2H), 2,08 - 2,28 (m, 6H), 2,74 (s, 2H), 3,02 - 3,19 (m, 4H), 6,33 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,99 - 7,06 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,41 - 7,44 (m, 1H), 7,64 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 11,53 (s, 1H).

Exemplo 9: Síntese de ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)óxi)-4-(4-((4’- cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico (Composto (L))

[0156]Preparação de solução: KH2PO4 a 10 % (aq): KH2PO4 (6 g) em água (56 g);heptano/2-MeTHF:heptano 2:1 (16 mL) em 2-MeTHF (8 mL).

[0157]Composto (K) (5,79 g), terc-butóxido de potássio (4,89 g), 2-metiltetra- hidrofurano (87 mL), e água (0,45 mL) foram combinados em um reator adequado sob nitrogênio e aquecidos a 55 °C até a conclusão da reação. A mistura de reação foi esfriada a 22 °C, lavada com a solução de KH2PO4 a 10 % (31 g), duas vezes. A camada orgânica depois foi lavada com água (30 g).

[0158]Depois da remoção da camada aquosa, a camada orgânica foi concentrada a 4 volumes (~19 mL) e aquecida a não menos do que 50 °C. Heptano (23 ml) foi lentamente adicionado. Alternativamente, depois da remoção da camada aquosa, a camada orgânica foi concentrada a 5 volumes e aquecida a não menos do que 70 °C e 5 volumes de heptano foram lentamente adicionados. A suspensão resultante foi esfriada a 10 °C. Os sólidos foram, em seguida, coletados por filtração a vácuo com recirculação das soluções e a torta do filtro lavada com heptano/2- MeTHF 2:1 (24 ml). A secagem dos sólidos a 80 °C sob vácuo produziu 4,0 g do Composto (L) em aproximadamente 85 % de rendimento ajustado em peso. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 0,91 (s, 6H), 1,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,94 (s, br, 2H), 2,15 (m, 6H), 2,71 (s, br, 2H), 3,09 (m, 4H), 6,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H), 6,7 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H) & 11,59 (m, 1H).

Exemplo 10: Síntese de 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida (Composto (1))

[0159]Preparação de solução antes da reação: ácido acético a 10 %:Ácido acético (37 mL) em água (333 g); NaHCO3 a 5 %:NaHCO3 (9 g) em água (176 g); NaCl a 5 %:NaCl (9 g) em água (176 g).

[0160]Composto (N) (13,5 g), DMAP (10,5 g), EDAC (10,7 g) e diclorometa- no (300 mL) foram combinados em um reator adequado e agitados a 25 °C. Em um segundo reator adequado foram carregados ácido (Composto (L), 25 g), Et3N (8,7 g) e diclorometano (120 mL). A solução de ácido resultante (Composto (L)) foi lentamente carregada à suspensão inicial do Composto (N) e agitada até a conclusão da reação. N,N-dimetiletilenodiamina (9,4 g) depois foi carregada à mistura de reação com agitação continuada. A mistura de reação foi aquecida a 35 °C e lavada com solução de ácido acético a 10 % (185 mL), duas vezes. A camada orgânica inferior foi diluída com mais diclorometano (75 mL) e metanol (12,5 mL). A camada de produto orgânico depois foi lavada com solução de NaHCO3 a 5 % (185 mL) e, em seguida, lavada com solução de NaCl a 5 % (185 mL) a 35 oC. A camada orgânica inferior foi separada e, em seguida, concentrada a 8 vol (~256 mL), diluída com metanol (26 mL) e aquecida a 38 oC. Acetato de etila (230 mL) foi lentamente carregado. A suspensão resultante foi lentamente esfriada a 10 oC e, em seguida, filtrada. A torta úmida foi lavada duas vezes com uma mistura 1:1 de diclorometano e acetato de etila (~2 vol, 64 mL). Depois de secar a torta úmida a 90oC, 32 g (84 %) do Composto (1) foram isolados. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 0,90 (s, 6H), 1,24 (m, 2H), 1,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,93 (s, br, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,19 (m, 4H), 2,74 (s, br, 2H), 3,06 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 6,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2. 61 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,33 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 11,65 (m, 1H).

Exemplo 11: Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de ((1R,4R)-4-hidróxi-4- metilciclo-hexil)-metanamínio

[0161]Etapa A: 1,49 g de ciclo-hexanodiona monoetileno acetal (1,0 equiv) e 15 mL de tolueno foram carregados a um reator adequado. A mistura foi misturada por 30 minutos a 10 oC. A solução de brometo de metilmagnésio 1,4 M (2,32 eq) em Tolueno-THF (75 - 25) foi carregada a um outro reator e misturada a 15oC. A solução de material de partida foi adicionada à solução de Grignard, às gotas, em torno de 10 a 20 oC em 4 h (taxa de adição = 0,1mL/min). A progressão da reação foi monitorada por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi carregada a uma solução de cloreto de amônio a 24 % (20 mL) lentamente em uma temperatura de 25 °C. A mistura de reação foi misturada e sedimentada, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas sobre um leito de sulfato de sódio e o filtrado foi concentrado por destilação à secura. 1,57 g de sólidos brutos foi isolado (95 % de rendimento) e transportado à etapa seguinte. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d1) δ ppm 3,88 - 4,01 (m, 4H), 1,85 - 1,96 (m, 2H), 1,08 - 1,64 (m, 7H). LCMS-(MS 310 e 292). Rf = 0,074 por TLC (hexano-EtOAc = 1-1).

[0162]Etapa B: 18 mL de solução de ácido clorídrico 0,005 N (0,02 equiv) foram carregados ao resíduo de destilação a partir da Etapa A. A mistura de reação foi misturada a 70 oC por 3 horas e monitorada por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi esfriada a 25 oC e carregada a um outro reator adequado contendo 22 mL de uma solução de cloreto de sódio a 5 %. A mistura de reação foi misturada até todo o sal ser dissolvido seguido por extração com acetato de etila (8 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas sobre um leito de sulfato de sódio e o filtrado foi concentrado por destilação à secura. O produto foi isolado (99,38 % de rendimento) e foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d1) δ ppm 2,68 - 2,80 (m, 2H), 2,16 - 2,39 (m, 3H), 1,77 - 2,04 (m, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 1H).

[0163]Etapa C: Produto da Etapa B (0,25 g) foi dissolvido com tolueno (5 ml) a um balão de três tubuladuras de 25 mL equipado com um aparelho de Dean-Stark. Nitrogênio foi borbulhado através do reator para remove o ar. 0,585 g de nitrometano (5 equiv) foi carregado ao reator seguido por 0,052 g de N,N-dimetiletilenodiamina (0,3 equiv). A mistura de reação foi aquecida a refluxo, a água foi removida por um aparelho de Dean-Stark. A mistura de reação foi misturada a refluxo por 1 h e monitorada por ensaio de HPLC. A mistura de reação depois foi esfriada a 20 oC quando ensaio de produto por HPLC estabilizou, concentrada, em seguida, obtida com EtO- Ac e heptano à secura. O resíduo foi purificado em uma coluna CombiFlash (coluna de 12 g) a partir de Hexano/EtOAc 80 - 20 a 60 - 40. As frações foram analisadas por HPLC e TLC, o produto contendo frações foi destilado à secura. Um óleo con-centrado 0,23 g foi obtido (68,09 % de rendimento) e usado na Etapa D. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d1) δ 5,88 - 5,90 (bs, 1H), 4,88 - 4,89 (bs, 2H), 2,16 - 2,40 (m, 4H), 1,78 - 1,85 (m, 1H), 1,33 (s, 3H).

[0164]Etapa D: Catalisador de Crabtree (0,471 g; 0,585 mmol) foi adicionado sob nitrogênio a um reator SS Parr agitado com 450 mL. O reator foi purgado com nitrogênio e uma solução de (S)-1-metil-4-(nitrometil)ciclo-hex-3-enol (34,88 g; 58,5 mmol) em DCM (100 mL). DCM aspergido adicional (80 mL) foi adicionado, o reator foi purgado com argônio, hidrogênio e pressão de hidrogênio a 100 psig. A mistura foi agitada por 4 horas a 30 oC. Progresso da reação foi monitorado por RMN, a reação foi concentrada a um óleo, obtida 2 x com THF (50 mL), em seguida, diluída com THF (50 mL). O produto foi transportado ainda para redução de RaNi subsequente na Etapa E. RMN de 1H (Clorofórmio-d1): δ 4,33 (dJ = 7,3Hz, 2H), 4,32 (J = 6,5 Hz, 1H), 2,36 - 2,20 (m, 1H), 1,92 - 1,69 (m, 1H), 1,64 - 1,40 (m, 1H), 1,39 - 1,18 (m, 1H).

[0165]Etapa E: RaNi (* d/(d-1) ou * 7/6) = 2,04 g (20 % em peso) foi decantado 3 vezes com THF. O RaNi, solução de (1R,4R)-1-metil-4-(nitrometil)ciclo- hexanol e THF (50 mL) foram adicionados sob nitrogênio em um reator SS Parr agitado com 450 mL. O reator foi purgado com nitrogênio, hidrogênio e a hidrogenação foi realizada a 40 psi por 4 horas a 50 oC. A reação foi monitorada por GC e após a conclusão, foi filtrada através de um funil de filtro de propileno com terra de diatomá- ceas/disco de material vítreo de polietileno para remover o catalisador. THF foi usado como um enxaguamento para extrair o produto residual a partir da torta do filtro. O filtrado combinado forneceu uma solução âmbar que foi transportado diretamente à etapa seguinte. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d1) δ 2,61 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,25 - 1,50 (m, 12H), 0,80 - 1,17 (m, 3H).

[0166]Etapa F: 9,86 g da solução da Etapa E foram adicionados a um balão de fundo redondo de 500 mL e destilados à secura, obtida duas vezes com acetoni- trila e, em seguida, foram dissolvidos em acetonitrila (100 mL). À solução foi adicionado ácido 4-metilbenzenossulfônico hidratado (11,68 g) e após o sólido ser separado por precipitação, a temperatura elevou a 40 oC. A suspensão foi misturada a 50 oC por 2 horas e esfriada a 20 oC por 12 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com 40 mL de acetonitrila. A torta úmida foi seca sob vácuo para se obter 14,24 g do produto (77 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, Óxido de Deutério-d2) δ 2,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,48 - 1,68 (m, 5H), 1,31 - 1,46 (m, 2H), 0,90 - 1,29 (m, 5H).

Exemplo 12: Síntese de 4-({[(1R,4R)-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil]metil}- amino)-3-nitrobenzenossulfonamida (Composto (P))

[0167]4-Cloro-3-nitrobenzenossulfonamida (6,5 g, 27,5 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de ((1R,4R)-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metanamínio (11,26 g, 35,7 mmol) foram combinados em 35 mL de acetonitrila e agitados. N,N-di- isopropiletilamina (8,88 g, 68,7 mmol) foi adicionada à suspensão na temperatura ambiente para resultar em uma endotermia (200 a 17,5 oC). Depois de 10 minutos, a mistura de reação foi aquecida a 80 oC e mantida naquela temperatura por 24 horas. A reação foi monitorada por conclusão por HPLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi esfriada a 40 oC. Água (32,5 mL) foi adicionada durante 15 minutos e mantida por 30 minutos. Um adicional de 74,5 mL de água foi adicionado durante 30 minutos. O produto sólido precipitado logo depois da segunda porção de água foi adicionado. Depois de agitação por 1 hora a 40 oC, a mistura de produto foi deixada esfriar a 20 oC, agitada por 12 horas e, em seguida, esfriada a 0 oC com agitação por 2 horas adicionais. O produto foi filtrado e seco sob vácuo para se obter 8,8 g do produto (Rendimento de 93 %; pureza >99 pa %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,52 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 3H), 4,23 (s, 1H), 1,60 - 1,74 (m, 3H), 1,52 - 1,57 (m, 2H), 1,26 - 1,40 (m, 2H), 1,06 - 1,25 (m, 5H).

Exemplo 13: Síntese de 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1R,4R)-[4-hidróxi-4-metilciclo- hexil]metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida (Composto (2))

[0168]A Sulfonamida 4-((((1R,4R)-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida (8,00 g, 23,29 mmol), EDAC-HCl (5,80 g, 30,3 mmol) e DMAP (8,54 g, 69,9 mmol) foram misturados em DCM (186 mL, 14 vol) a uma suspensão de ouro. Uma solução de ácido, ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)óxi)-4- (4-((4’-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoico (13,3 g, 23,29 mmol) e TEA (6,49 mL, 46,6 mmol) em DCM (80mL, 6 vol) foi adicionada durante 2,5 h através do funil de adição seguido por um enxaguamen- to com DCM 10 mL. Depois de misturar por 12 horas, N1,N1-dimetiletano-1,2- diamina (5,09 mL, 46,6 mmol) foi adicionada e agitação continuada a 20 oC por 5 horas. A mistura de reação foi lavada com HOAc a 10 % (130 mL, 3 x). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 a 5 % (140 mL) e NaCl a 5 % (140 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada a 7 volumes de solução de DCM. Metanol (10 vol, 140 mL) foi adicionado, às gotas, durante 2 horas, e a solução foi esfriada a 15 oC, sobre a qual o produto precipitou. A mistura do produto foi esfriada a 5 oC e misturada por 2 horas. Após a filtração do sólido e secagem com nitrogênio por 2 horas, 17,35 g do produto foram obtidos (Rendimento de 83 %; pureza >99,5 pa %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,57 - 11,59 (bs, 1H), 8,48 - 8,52 (m, 2H), 7,97 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,50 (m, 3H), 7,29 - 7,31 (m, 2H), 6,98 - 7,03 (m, 3H), 6,65 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,41 - 4,44 (m, 1H), 3,71 - 3,75 (m, 2H), 2,98 - 3,51 (m, 11H), 2,74 - 2,76 (m, 3H), 2,02 - 2,26 (m, 6H), 1,88 - 1,92 (m, 2H), 1,47 - 1,70 (m, 5H), 1,24 - 1,40 (m, 4H), 1,08 (s, 5H), 0,89 (s, 6H).

[0169]Todas as referências citadas aqui estão incorporadas como referência em sua totalidade. Embora os métodos aqui fornecidos foram descritos com respeito às formas de realização particulares, será evidente àqueles habilitados na técnica que várias modificações podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo como recitado pelas reivindicações anexas.

[0170]As formas de realização descritas acima se destinam ser meramente exemplares, e aqueles habilitados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando não mais do que experimentação de rotina, equivalentes numerosos de compostos específicos, materiais e procedimentos. Todos os equivalentes são considerados estar dentro do escopo da invenção e são abrangidos pelas reivindicações anexas.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula:

2. Processo para a preparação de um composto da fórmula (D):

CARACTERIZADO pelo fato de que o processo compreende: (x) combinar um composto da fórmula (B):

com um composto da fórmula (C):

, em que R é terc-butila, e um sal de terc-butóxido em um solvente orgânico para fornecer o composto de fórmula (D).

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (C) é preparado de acordo com as seguintes etapas: (a) combinar um composto da fórmula (A):

com RMgX em um solvente orgânico aprótico; em que R é terc-butila e X é Cl, Br ou I; e (b) combinar um cloroformato de alquila C1 a C12 ou um di-(alquila C1 a C12)dicarbonato com o produto da etapa (a), para fornecer o composto da fórmula (C).

4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o di-(alquila C1 a C12)dicarbonato é dicarbonato de di-terc-butila.

5. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula:

6. Processo para a preparação de um composto de fórmula (3):

CARACTERIZADO pelo fato de que o processo compreende: (y) combinar um composto da fórmula (B):

com um composto da fórmula (C):

, em que R é terc-butila, e um sal de terc-butóxido em um solvente orgânico para fornecer o composto da fórmula (D):

, em que R é terc-butila; (z) combinar o composto da fórmula (D), em que R é terc-butila; com um composto da fórmula (I):

uma fonte de paládio, um sal de terc-butóxido, e um ligante fosfina em um solvente orgânico aprótico para fornecer o composto de fórmula (3).

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a fonte de paládio é Pd2dba3.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante de fosfina é um composto da fórmula (J):

9. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (C) é preparado de acordo com as seguintes etapas: (a) combinar um composto da fórmula (A):

10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o di-(alquila C1 a C12)dicarbonato é dicarbonato de di-terc-butila.