JP2016514137A - アポトーシス誘導剤の調製のための方法 - Google Patents
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
(b’’)式(L)の化合物を1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDAC)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、有機溶媒、
ならびに下記式(N)の化合物と組合わせて、式(A1)の化合物でR2が
(c’’)次式(M):
(d)次式(D):
(e)次式(B)の化合物を次式(C)の化合物:
(f)次式(A):
(g)C1〜C12アルキルクロロホルメートまたはジ−(C1〜C12アルキル)ジカーボネートをステップ(f)の生成物と組合わせて、式(C)の化合物を提供することを含む。
(h)次式(E):
(c)次式(M):
(d)次式(D):
(e)次式(B)の化合物を、次式(C):
(f)次式(A):
(g)C1〜C12アルキルクロロホルメートまたはジ−(C1〜C12アルキル)ジカーボネートをステップ(f)の生成物と組合わせて、式(C)の化合物を提供することを含む。
(h)次式(E):
(c’)次式(M):
(1)tert−ブトキシド塩を式(I)の化合物と非プロトン性有機溶媒中で組合わせる;
(2)パラジウム源、式(J)の化合物、および式(D)の化合物を非プロトン性有機溶媒中で組合わせる;および
(3)ステップ(1)の混合物をステップ(2)の混合物に添加する。
(1)水溶液をステップ(j)の混合物に添加して、水性相および有機相を生成し;
(2)有機相をステップ(1)の混合物から分離し;
(3)有機相を濃縮し;
(4)有機溶媒をステップ(3)の混合物に添加して、式(H)の化合物を結晶性固体として生成する
ことを含む。
(b)C1〜C12アルキルクロロホルメートまたはジ−(C1〜C12アルキル)ジカーボネートをステップ(a)の生成物と組合わせて、式(C)の化合物を提供することを含む。
(x′)次式(A):
(x′′)C1〜C12アルキルクロロホルメートまたはジ−(C1〜C12アルキル)ジカーボネートをステップ(x′)の生成物と組合わせて、式(C)の化合物を提供する。
(y)次式(B):
(1)tert−ブトキシド塩を式(I)の化合物と非プロトン性有機溶媒中で組合わせる;
(2)パラジウム源、式(J)の化合物、および式(D)の化合物を非プロトン性有機溶媒中で組合わせる;および
(3)ステップ(1)の混合物をステップ(2)の混合物に添加する。
機械式攪拌機を備えた100mlのジャケット付き反応器に、4−ブロモ−2−フルオロ−1−ヨードベンゼン、「化合物(A)」(5g、1.0eq)とTHF(25ml)を入れた。溶液を−5℃に冷却した。内部温度を0℃より低く維持しながらTHF中2Mのイソプロピルマグネシウムクロリド(10.8ml、1.3eq)をゆっくり加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。THF(10ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(5.44g、1.5eq)を加えた。1時間後、溶液を10%クエン酸(10ml)でクエンチした後、25%NaCl(10ml)で希釈した。層を分離し、有機層を殆ど乾固するまで濃縮し、THF(3×10ml)でチェイスした。粗製の油をTHF(5ml)で希釈し、ろ過して無機物を除き、濃縮乾固した。この粗製の油(6.1g、力価=67%、力価調整収率=88%)をさらに精製することなく次のステップに用いた。1H NMR(DMSO−d6):δ 1.53(s、9H)、7.50−7.56(m、1H)、7.68(dd、J=10.5、1.9Hz、1H),7.74(t、J=8.2Hz、1H)。
3Lの三つ首モートンフラスコに、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オール(80.0g、1.00eq.)、tert−ブチル4−ブロモ−2−フルオロベンゾエート(193g、1.15eq.)、および無水DMF(800mL)を入れた。混合物を20℃で15分撹拌した。得られた溶液を約0から5℃に冷却した。DMF(420mL)中ナトリウムtert−ブトキシド(62.0g)の溶液を30分にわたってゆっくり加える一方で内部温度を10℃以下に維持し、DMF(30mL)で濯いだ。反応混合物を10℃で1時間撹拌し(オフホワイトのスラリー)、30分にわたって内部温度をおよそ45℃に調節した。反応混合物を45〜50℃で7時間撹拌し、反応の進行をHPLCでモニターした(IPサンプル:HPLCによる転化率92%)。溶液をおよそ20℃に冷却した。溶液を20℃で一晩撹拌した。
500mLのRBフラスコに、無水DMF(33.4g、0.456mol)とCH2Cl2(80mL)を入れた。溶液を<−5℃に冷却し、POCl3(64.7g、0.422mol)を<20℃で20分かけてゆっくり加え(発熱)、CH2Cl2(6mL)で濯いだ。やや褐色の溶液を30分かけて20℃に調節し、20℃で1時間混合した。溶液を<5℃に冷却した。3,3−ジメチルシクロヘキサノン(41.0g、90%、およそ0.292mol)を加え、CH2Cl2(10mL)(やや発熱)を用いて<20℃で濯いだ。溶液を還流温度に加熱し、一晩(21時間)混合した。
250mLの加圧びんに、2−クロロ−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒド(10.00g)、臭化テトラブチルアンモニウム(18.67g)、およびアセトニトリル(10mL)を入れた。混合物を20℃で5分撹拌した。21.0wt%のK2CO3水溶液(76.0g)を加えた。混合物を室温(rt)で5分以上撹拌した後4−クロロフェニルボロン酸(9.53g)を全て一緒に加えた。混合物を排気し、N2で三回パージした。酢酸パラジウム(66mg、0.5mol%)をN2下で全て一緒に加えた。反応混合物を排気し、N2で三回パージした(オレンジ色の混合物)。びんをN2で再充填し、油浴(浴温およそ35℃)でおよそ35℃に加熱した。混合物を30℃で一晩(15時間)撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、反応の完了、通例出発物質<2%(オレンジ色の混合物)を確認するために上部の有機相からIPサンプルを採取した。トルエン(100mL)と5%NaHCO3−2%L−システイン水溶液(100mL)を加えた。混合物を20℃で60分撹拌した。混合物をセライトのパッドに通してろ過して黒色の固体を除き、フラスコとパッドをトルエン(10mL)で濯いだ。上部の有機相を5%NaHCO3水溶液−2%L−システイン(100mL)でもう一回洗浄した。上部の有機相を25%ブライン(100mL)で洗浄した。有機層(105.0g)を分析し(118.8mg/g、分析された生成物12.47g、分析された収率87%)、およそ1/3の体積(およそ35mL)に濃縮した。生成物溶液を単離することなくそのまま次のステップに使用した。しかし、溶媒の除去により分析サンプルを得、褐色の油を得た。1HNMR(CDCl3):δ 1.00(s、6H)、1.49(t、J=6.6Hz、2H)、2.28(t、J=2.1Hz、2H)、2.38(m、2H)、7.13(m、2H)、7.34(m、2H)、9.47(s、1H)。
機械式攪拌機を備えた2Lの三つ首RBフラスコに、トルエン(250mL)中4’−クロロ−5,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルバルデヒド(50.0g)の溶液、BOC−ピペラジン(48.2g)および無水THF(250mL)を入れた。黄色の溶液を20℃で5分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(52.7g)を少しずつ加えた(注意:内部温度は15分でおよそ29.5℃に上昇した。冷却が必要となるかもしれない)。黄色の混合物をおよそ25℃で4時間以上撹拌した。3時間の反応時間の後HPLCで99.5%の出発物質から生成物への転化率が観察された。
機械式攪拌機を備えた2.0Lの三つ首RBフラスコに、Boc還元的アミン化生成物(化合物(H)、72.0g)とIPA(720mL)を入れた。混合物をrtで5分撹拌し、59.3gの濃縮塩酸塩水溶液をスラリーに加えた。反応混合物をおよそ65℃の内部温度に調節した(透明で無色の溶液が得られた)。反応混合物をおよそ65℃で12時間以上掻き混ぜた。
機械式攪拌機を備えた500mLの三つ首RBフラスコに、4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミド、すなわち化合物M(10.0g)、ジイソプロピルエチルアミン(17.5g)、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミン(7.0g)およびアセトニトリル(150mL)を入れた。反応混合物を80℃の内部温度に調節し、12時間以上掻き混ぜた。
総論:この化学は空気と湿気に対して感受性であると考えられる。固体乾燥形態の触媒前駆体は特別な予防策を講じることなく空気中で取り扱い貯蔵することができるが、小量の溶媒と接触しただけでも分解し易くなることがある。その結果、微量の酸素またはその他のコンピテント酸化剤(例えば、溶媒過酸化物)でも触媒前駆体と溶媒との混合に先立って除去しなければならないし、反応中酸素の侵入を防ぐように注意しなければならない。また、望ましくない副産物の形成を防止するために乾燥した機器、溶媒、および試薬を使用するように注意しなければならない。この反応に使用するナトリウムt−ブトキシドは吸湿性であり、使用に先立ってまたは使用中適切に取り扱い貯蔵するべきである。
溶液調製:10%KH2PO4(aq):水(56g)中KH2PO4(6g);2:1ヘプタン/2−MeTHF:ヘプタン(16mL)。
反応に先立つ溶液調製:10%酢酸:水(333g)中酢酸(37mL);5%NaHCO3:水(176g)中NaHCO3(9g);5%NaCl:水(176g)中NaCl(9g)。
ステップA:1.49gのシクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(1.0当量)と15mLのトルエンを適切な反応器に入れた。混合物を30分間10℃で混合した。トルエン−THF(75−25)中の1.4Mメチルマグネシウムブロミド溶液(2.32eq)を別の反応器に入れ、15℃で混合した。出発物質溶液をおよそ10から20℃において4時間で(添加速度=0.1mL/分)グリニャール溶液に滴下して加えた。反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了したら、反応混合物を25℃の温度で24%塩化アンモニウム溶液(20mL)にゆっくり入れた。反応混合物を混合し静まらせ、有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの床上でろ過し、ろ液を蒸留乾固により濃縮した。1.57g。粗製の固体を単離し(95%収率)、次のステップに進めた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d1) δ ppm 3.88−4.01(m、4H)、1.85−1.96(m、2H)、1.08−1.64(m、7H)。LCMS−(MS 310および292)。TLC(ヘキサン−EtOAc=1−1)によるRf=0.074。
4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(6.5g、27.5mmol)と((1R,4R)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)メタナミニウム4−メチルベンゼンスルホネート(11.26g、35.7mmol)を35mLのアセトニトリル中で組合わせ、撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.88g、68.7mmol)を周囲温度でスラリーに加えると吸熱(200から17.5℃)が起こった。10分後、反応混合物を80℃に加熱し、その温度を24時間維持した。反応の完了をHPLCでモニターした。反応完了後、反応混合物を40℃に冷却した。水(32.5mL)を15分かけて加え、30分間保った。追加の74.5mLの水を30分にわたって加えた。第2の部分の水を加えると直ぐに固体の生成物が沈殿した。1時間40℃で撹拌した後、生成混合物を20℃まで放冷し、12時間撹拌し、その後さらに2時間撹拌しながら0℃まで冷却した。生成物をろ過し、真空下で乾燥して8.8gの生成物(収率93%;純度>99pa%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.52(t、J=5.9Hz、1H)、8.45(d、J=2.2Hz、1H)、7.80(dd、J=9.1、2.3Hz、1H)、7.24−7.30(m、3H)、4.23(s、1H)、1.60−1.74(m、3H)、1.52−1.57(m、2H)、1.26−1.40(m、2H)、1.06−1.25(m、5H)。
スルホンアミド 4−((((1R,4R)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)メチル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(8.00g、23.29mmol)、EDAC−HCl(5.80g、30.3mmol)およびDMAP(8.54g、69.9mmol)をDCM(186mL、14vol)中で混合して金色のスラリーとした。酸、2−((1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)オキシ)−4−(4−((4’−クロロ−5,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(13.3g、23.29mmol)およびTEA(6.49mL、46.6mmol)のDCM(80mL、6 vol)中の溶液を添加漏斗により2.5時間かけて加えた後10mLのDCMで濯いだ。12時間混合した後、N1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(5.09mL、46.6mmol)を加え、撹拌を20℃で5時間続けた。反応混合物を10%HOAc(130mL、3×)で洗浄した。有機層を5%NaHCO3(140mL)と5%NaCl(140mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、7体積のDCM溶液まで濃縮した。メタノール(10vol、140mL)を2時間かけて滴下して加え、溶液を15℃に冷却したところ生成物が沈殿した。生成混合物を5℃に冷却し、2時間混合した。固体をろ過し、窒素で2時間ブロー乾燥して、17.35gの生成物を得た(収率83%;純度>99.5pa%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 11.57−11.59(bs、1H)、8.48−8.52(m、2H)、7.97(d、J=2.6Hz、1H)、7.73(dd、J=9.2、2.3Hz、1H)、7.43−7.50(m、3H)、7.29−7.31(m、2H)、6.98−7.03(m、3H)、6.65(dd、J=8.9、2.3Hz、1H)、6.35(dd、J=3.4、1.8Hz、1H)、6.16(d、J=2.2Hz、1H)、4.41−4.44(m、1H)、3.71−3.75(m、2H)、2.98−3.51(m、11H)、2.74−2.76(m、3H)、2.02−2.26(m、6H)、1.88−1.92(m、2H)、1.47−1.70(m、5H)、1.24−1.40(m、4H)、1.08(s、5H)、0.89(s、6H)。
Claims (30)
- 式A1:
の化合物の調製のための方法であって、
(a)式(K):
の化合物をtert−ブトキシド塩、非プロトン性有機溶媒、および水と組合わせて、式(L):
(b’’)式(L)の化合物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、4−ジメチルアミノピリジン、有機溶媒、
および下記式(N)の化合物と組合わせて、式(A1)(式中、R2は
を含む、前記方法。 - ステップ(a)において、tert−ブトキシド塩が、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(c’’)において、第三級アミン塩基がN,N−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項3〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)の化合物を、ステップ(d)の組合わせに先立って塩基と組合わせる、請求項7に記載の方法。
- ステップ(d)において、パラジウム源がPd2dba3または[(シンナミル)PdCl]2である、請求項7または8に記載の方法。
- パラジウム源がPd2dba3であり、化合物(I)の量に対して触媒量のPd2dba3を使用し、Pd2dba3の触媒量が約0.5モルパーセントから約2モルパーセントである、請求項10に記載の方法。
- 化合物(I)の量に対して触媒量の式(J)の化合物を使用し、式(J)の化合物の触媒量が約1モルパーセントから約5モルパーセントである、請求項11に記載の方法。
- ステップ(d)において、tert−ブトキシド塩が、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドからなる群から選択される、請求項7〜12のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(e)において、tert−ブトキシド塩が、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- ステップ(f)において、R1がイソプロピルである、請求項16に記載の方法。
- ステップ(f)において、Rがtert−ブチルであり、ジ−(C1〜C12アルキル)ジカーボネートがジ−tert−ブチルジカーボネートである、請求項16または17に記載の方法。
- ステップ(i)において、パラジウム源がPd(OAc)2である、請求項19に記載の方法。
- ステップ(i)が臭化テトラブチルアンモニウムを式(F)の化合物、パラジウム源および4−クロロフェニルボロン酸と有機溶媒中で組合わせることを含む、請求項19または20に記載の方法。
- ステップ(j)がさらに式(H)の化合物を結晶性固体として生成することを含む、請求項19〜21のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(k)がさらに式(I)の化合物を結晶性固体として生成することを含む、請求項19〜22のいずれか一項に記載の方法。
- Rが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、イソ−ブチルおよびneo−ブチルからなる群から選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- Rがtert−ブチルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
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