JP2016503068A - パピローマウイルスの治療で用いることができるヒドラジンの合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環基であり、
Bは置換されていてもよいアリールまたはヘテロ環であり、
R1およびR2は独立して水素原子または種々の置換基であり、
R3は酸性官能基または前記官能基のプロドラッグ基(prodrug radical)もしくは生物学的等価体(bioisostere)であり、
G1は結合または炭化水素鎖であり、そして
G2は
G1は、結合または、一つまたは二つの好ましくは同一のアルキル基で置換されていてもよい、直鎖状または分岐鎖状の、1〜4個の炭素原子を含む、飽和または不飽和炭化水素鎖であり、
Aはフェニル等のアリール基であり、置換されていてもよく:
- メタまたはパラ位において:
ハロゲン原子またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−XR基〔式中、Xは−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−であり、Rはそれぞれハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基等の、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である〕によって置換されているか、または
それぞれアシルまたはアルコキシ基のような、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていてもよく、
-および/またはオルトもしくはメタ位において、アルキル基によって置換されていてもよく、
Bはアリール基であって、好ましくはフェニルであり、オルト位においてヘテロ環で置換されており、好ましくはピペリジン−1−イル基等のN−シクロアルキルであって、オルト´位においてメチル等のアルキル基で置換されていてもよい〕のヒドラジンであって、
式(II):
前記方法は式(III):
(1) 水和物および溶媒和物、
(2) 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の無機酸;または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、10-カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、こはく酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸;と一緒に形成された酸付加塩、および、
(3) 親化合物中に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン(例えばNa+、K+またはLi+)またはアルミニウムイオンで置換されて、あるいは有機または無機塩基とコーディネートして形成される塩。許容され得る有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容され得る無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが含まれる。
(1)式(II)のアミンとトリクロロアセチルイソシアネート(Cl3CC(O)−N=C=O)を反応させて式(IV)の化合物:
(2)塩基性溶媒中で処理して先の工程で得た式(IV)の化合物を塩基性媒体中で処理して式(III)の尿素を得る工程。
(1) 上で定義した式(II)のアミンとCl3CC(O)−N=C=Oを反応させて上で定義した式(IV)の化合物を得る工程、
(2) 先の工程で得た式(IV)の化合物を塩基性溶媒中で処理して上で定義した式(III)の尿素を得る工程、
(3) 先の工程で得た式(III)の尿素から出発するShestakov反応で上で定義した式(I)のヒドラジンを得る工程、
(4) 先の工程で得た式(I)のヒドラジンの反応溶媒から単離する工程。
R1はメトキシ等のアルコキシ基であり、好ましくはR3に対してオルト位にあり、
R2は水素または塩素または臭素等のハロゲン原子、またはメチル等のアルキル基であり、好ましくはR3に対してメタ位にあり、
R3は酸基またはエステル基であり、好ましくは酸基であり、
nは1〜4の整数であり、好ましくは1〜2であり、より好ましくは1であり、
G1は、結合または、一つまたは二つの好ましくは同一のアルキル基で置換されていてもよい、直鎖状または分岐鎖状の、1〜4個の炭素原子を含む、飽和または不飽和炭化水素鎖であり、
Aはフェニル等のアリール基であり、置換されていてもよく:
-メタまたはパラ位において:
ハロゲン原子またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−XR基〔式中、Xは−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−であり、Rはそれぞれハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基等の、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である〕によって置換されているか、または
それぞれアシルまたはアルコキシ基のような、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていてもよく、
-および/またはオルトもしくはメタ位において、アルキル基によって置換されていてもよく、
Bはアリール基であって、好ましくはフェニルであり、オルト位においてヘテロ環で置換されており、好ましくはピペリジン−1−イル基等のN−シクロアルキルであって、オルト´位においてメチル等のアルキル基で置換されていてもよい〕の化合物、および薬学的に許容され得るその塩の製造方法であって、上で定義した式(I)の化合物を製造する方法を含むことを特徴とする方法である。
Aはパラ位においてベンジル基で置換されているフェニル基であり、
Bはオルト位においてピペリジン-1-イル基で、そしてオルト´位においてメチル基で置換されたフェニルであり、
G1は結合であり、および、
R1、R2、R3およびnは上で定義したとおりである。
G1は、結合または、一つまたは二つの好ましくは同一のアルキル基で置換されていてもよい、直鎖状または分岐鎖状の、1〜4個の炭素原子を含む、飽和または不飽和炭化水素鎖であり、
Aはフェニル等のアリール基であり、置換されていてもよく:
-メタまたはパラ位において:
ハロゲン原子またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−XR基〔式中、Xは−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−であり、Rはそれぞれハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基等の、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である〕によって置換されているか、または
それぞれアシルまたはアルコキシ基のような、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていてもよく、
-および/またはオルトもしくはメタ位において、アルキル基によって置換されていてもよく、
Bはアリール基であって、好ましくはフェニルであり、オルト位においてヘテロ環で置換されており、好ましくはピペリジン−1−イル基等のN−シクロアルキルであって、オルト´位においてメチル等のアルキル基で置換されていてもよい〕の化合物である。
ステージ1:アミン(IIa)の合成
この化合物は出願WO2007/135106に記載された手順にしたがって合成される。それはこの出願の実施例27のステージ3(90〜91頁)において得られる化合物に相当する。
工程(1)
無水アセトニトリル(100ml)中のアミン(Ia)(4.00g、11.23mmol、1.0eq)の懸濁液に、アルゴン下で攪拌しながら、トリクロロアセチルイソシアネート(2.53g、13.48mmol、1.2eq)を18℃で10分間で滴下して添加した。結果物の透明黄色溶液を室温で15分攪拌した。アミン(IIa)の完全な消化の後(TLCおよびHPLCでモニターした)、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして得た透明茶色の粗中間体化合物(6.2g、定量収率)をさらなる精製をせずに直接次の工程で用いた。
HPLC: 92.24%
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) d (ppm): 8.80 (broad s, 1H), 6.95−7.31 (m, 12H), 3.92 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.53 (m, 6H)
メタノール(120ml)中の上の工程(1)で得た粗中間体(6.13g、11.2mmol、1.0eq)の溶液に、KOH水性溶液(水25ml中の12.73gのKOH、224.0mmol、20eq、)を攪拌しながら添加した。次に反応混合物を攪拌しながら75°Cに加熱し1.5時間同じ温度で攪拌した。中間体の完全な消化の後(TLCでモニターした)、反応混合物を乾燥まで濃縮した。得られた粗混合物を水(100ml)中に取り、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮して所望の尿素(IIIa)(4.43g、11.1mmol、99%yield)をHPLCで測定して83%の純度の無色ゴムの形態で得た。この尿素は続く工程で用いた。
収率:99%
HPLC: 83.01%
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) d (ppm): 6.94−7.30 (m, 12H), 4.77 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (m, 6H).
先のステージ2で得た粗尿素(IIIa)(4.43g、11.1mmol、1eq)のtert−ブタノール(50ml)中の溶液に、KOH水性溶液(水25ml中の12.58gのKOH、222.1mmol、20eq)を18°Cで10分間攪拌しながら添加した。反応混合物にNaOCl水性溶液(8.21ml、11.1mmol、10%活性塩素)を部分的に(15分ごとに1ml)2.25時間かけて添加した。18°Cで追加的に15分間活発に攪拌した後、相を分離した。反応混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥状態に濃縮して所望のヒドラジン(4g、HPLCで測定して純度83%)を得た。このように得た残留物は次にシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出:95/5シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製して所望のヒドラジン(3.4g、9.1mmol、全収率81%)をHPLCで測定して95.6%の純度でクリーム色の個体で得た。
全体収率:81%
HPLC: 95.60%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d (ppm): 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.97 (m, 4H), 6.73 (m, 2H), 4.83 (broad s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.80 (broad s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.46−1.57 (m, 6H).
この化合物は先のステージ3で出願WO2007/135106に記載されたプロトコルにしたがって得たヒドラジン(Ia)から製造される。このプロトコルはこの出願の実施例27に記載されており、この実施例のステージ5および6(91〜92頁)に相当する。
Claims (13)
- 一般式(I):
G1は、結合または、一つまたは二つの好ましくは同一のアルキル基で置換されていてもよい、直鎖状または分岐鎖状の、1〜4個の炭素原子を含む、飽和または不飽和炭化水素鎖であり、
Aはフェニル等のアリール基であり、置換されていてもよく:
-メタまたはパラ位において:
ハロゲン原子またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−XR基〔式中、Xは−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−であり、Rはそれぞれハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基等の、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である〕によって置換されているか、または
それぞれアシルまたはアルコキシ基のような、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていてもよく、
-および/またはオルトもしくはメタ位において、アルキル基によって置換されていてもよく、
Bはアリール基であって、好ましくはフェニルであり、オルト位においてヘテロ環で置換されており、好ましくはピペリジン−1−イル基等のN−シクロアルキルであって、オルト´位においてメチル等のアルキル基で置換されていてもよい〕の化合物および薬学的に許容され得るその塩の製造方法であって、
式(II):
前記方法は式(III):
〔式中、G1、AおよびBは上で定義した通りである〕の尿素を合成中間体として用いることを特徴とする製造方法。 - 請求項1で定義された式(I)の化合物が請求項1で定義された式(III)の尿素からシェスタコフ転位(Shestakov転位)によって製造される、請求項1に記載の方法。
- シェスタコフ転位が、NaOClおよびKOClから選択され、好ましくはNaOClである転位誘導剤の存在下で行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 転位誘導剤が千鳥状に導入される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- Aはアリールであって、好ましくはメタまたはパラ位において、好ましくはパラ位において、メトキシ等のアルコキシ基または、一つまたは二つの同一または異なるアシルもしくはアルコキシ基等の置換基で置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基で置換されたフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)の化合物がN−(4−ベンジル−フェニル)−N−(2−メチル−6−ピペリジン-1-イル−フェニル)−ヒドラジンである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載された方法を含む、下記式(V):
R1はメトキシ等のアルコキシ基、好ましくはR3に対してオルト位にあり、
R2は水素または塩素または臭素等のハロゲン原子、またはメチル等のアルキル基であり、好ましくはR3に対してメタ位にあり、
R3は酸基またはエステル基であり、好ましくは酸基であり、
nは1〜4の整数であり、好ましくは1〜2であり、より好ましくは1である、
G1は結合または直鎖状または分岐鎖状の、飽和または不飽和炭化水素鎖1〜4個の炭素原子を含む、一つまたは二つの好ましくは同一のアルキル基で置換されていてもよい、
Aはフェニル等のアリール基であり、置換されていてもよく:
-メタまたはパラ位において:
ハロゲン原子またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−XR基〔式中、Xは−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−であり、Rはそれぞれハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基等の、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である〕によって置換されているか、または
それぞれアシルまたはアルコキシ基のような、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていてもよく、
-および/またはオルトもしくはメタ位において、アルキル基によって置換されていてもよく、
Bはアリール基であって、好ましくはフェニルであり、オルト位においてヘテロ環で置換されており、好ましくはピペリジン−1−イル基等のN−シクロアルキルであって、オルト´位においてメチル等のアルキル基で置換されていてもよい〕の化合物および薬学的に許容され得るその塩の製造方法。 - Aはアリールであって、好ましくはメタまたはパラ位において、好ましくはパラ位において、メトキシ等のアルコキシ基または、一つまたは二つの同一または異なるアシルもしくはアルコキシ基等の置換基で置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基で置換されたフェニルである、請求項8に記載の方法。
- 式(V)の化合物が4−[N′−(4−ベンジル−フェニル)−N′−(2−メチル−6−ピペリジン-1-イル−フェニル)−ヒドラジノカルボニルメチル]−5−ブロモ−2−メトキシ−安息香酸塩酸塩である、請求項8または9に記載の方法。
- 一般式(III):
G1は結合または直鎖状または分岐鎖状の、飽和または不飽和炭化水素鎖1〜4個の炭素原子を含む、一つまたは二つの好ましくは同一のアルキル基で置換されていてもよい、
Aはフェニル等のアリール基であり、置換されていてもよく:
-メタまたはパラ位において:
ハロゲン原子またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−XR基〔式中、Xは−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−であり、Rはそれぞれハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基等の、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である〕によって置換されているか、または
それぞれアシルまたはアルコキシ基のような、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていてもよく、
-および/またはオルトもしくはメタ位において、アルキル基によって置換されていてもよく、
Bはアリール基であって、好ましくはフェニルであり、オルト位においてヘテロ環で置換されており、好ましくはピペリジン−1−イル基等のN−シクロアルキルであって、オルト´位においてメチル等のアルキル基で置換されていてもよい〕の化合物。 - Aはアリールであって、好ましくはメタまたはパラ位において、好ましくはパラ位において、メトキシ等のアルコキシ基または、一つまたは二つの同一または異なるアシルもしくはアルコキシ基等の置換基で置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基で置換されたフェニルである、請求項11に記載の化合物。
- 1−(4−ベンジル−フェニル)−1−(2−メチル−6−ピペリジン-1-イル−フェニル)−尿素である、請求項11または12に記載の化合物。
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JOELLE VIRET ET AL: "Practical Synthesis of Optically Active α-Hydrazino Acids from α-Amino Acids", TETRAHEDRON, vol. 43, no. 5, JPN6016045299, 1987, pages 891 - 894, XP008136595, DOI: doi:10.1016/S0040-4020(01)90026-2 * |
YASUOKI MURAKAMI ET AL: "AN EFFICIENT METHOD FOR SYNTHESIS OF 1,1-DIARYLHYDRAZINES AS AN INTERMEDIATE FOR INDOLE SYNTHESIS", HETEROCYCLES, vol. 12, no. 12, JPN6016045303, 1979, pages 1571 - 1574 * |
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