KR20140128318A - 1,4-보호된 9-하이드록시-5-옥소-1,4-디아자-스피로 [5.5] 운데칸의 입체선택적 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 임의로 호변이성체 형태인, 화학식 5의 화합물의 입체선택적 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 5

Description

1,4-보호된 9-하이드록시-5-옥소-1,4-디아자-스피로 [5.5] 운데칸의 입체선택적 합성 방법{METHOD FOR STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF 1,4-PROTECTED 9-HYDROXY-5-OXO-1,4-DIAZA-SPIRO [5.5] UNDECANES}
본 발명은, 임의로 호변이성체 형태인, 화학식 5의 화합물의 입체선택적 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 5
Figure pct00001
임의로 호변이성체 형태인, 화학식 5의 화합물은 임의로 호변이성체 형태인, 화학식 I의 화합물, 및 임의의 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 입체선택적 제조 방법에서 중요한 중간체이고, 상기 화학식 I의 화합물은, 가치있는 약리학적 특성들, 특히 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 전달에 대한 억제 활성을 가지며, 또한 질환, 특히 종양 질환, 전립샘비대 및 폐 및 기도의 질환의 치료를 위한 가치있는 약리학적 특성들을 갖는다.
화학식 I
Figure pct00002
퀴나졸린 유도체는, 예를 들면, 종양 질환 및 또한 폐 및 기도의 질환의 치료를 위한 활성 물질로서 선행 기술에 공지되어 있다. 퀴나졸린 유도체의 제조 방법은 WO03082290 및 WO07068552에 기재되어 있다. WO2009098061 및 WO2011015526은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 기재한다.
본 발명의 과제는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 입체선택적 합성 방법 또는 이러한 합성의 중요한 중간체의 제조에 유리한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은, 하기 기술된 합성 방법으로 상기 언급된 과제를 해결한다.
본 발명은, 임의로 호변이성체 형태인, 화학식 5:
화학식 5
Figure pct00003
(상기 화학식 5에서,
SG1은 트리플루오로아세틸, 아세틸, 벤조일 및 피발로일 중에서 선택되는 보호 그룹을 나타내고,
SG2는 3급-부톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 메톡시카보닐 중에서 선택되는 보호 그룹을 나타낸다)
의 화합물의 입체선택적 제조 방법에 관한 것으로서,
상기 방법은 반응 단계 (C) 및 (D)를 포함하고, 당해 공정 단계 (C) 및 (D)는 기재된 순서로 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 한다:
반응 단계 (C)는 화학식 4의 화합물을 형성하는 화학식 3의 화합물의 반응임:
화학식 3
Figure pct00004
화학식 4
Figure pct00005
;
반응 단계 (D)는 화학식 5의 화합물을 형성하는 화학식 4의 화합물의 환원임.
바람직한 방법에서, 상기 반응 단계 (C) 및 (D)에 앞서 추가의 반응 단계 (A) 및 (B)가 선행되고, 당해 공정 단계 (A), (B), (C) 및 (D)는 기재된 순서로 연속적으로 수행된다:
반응 단계 (A)는 화학식 2의 화합물을 형성하는 화학식 1의 화합물의 반응을 나타내고:
화학식 1
Figure pct00006
화학식 2
Figure pct00007
;
반응 단계 (B)는 화학식 3의 화합물을 형성하는 화학식 2의 화합물의 반응을 나타낸다:
화학식 3
Figure pct00008
또한, SG1은 트리플루오로아세틸이고, SG2는 3급-부톡시카보닐인 것을 특징으로 하는, 임의로 호변이성체 형태인, 화학식 5의 화합물의 입체선택적 제조 방법이 바람직하다.
화학식 5
Figure pct00009
본 발명은, 추가로 임의로 호변이성체 또는 염 형태인, 화학식 2의 중간체에 관한 것이다.
화학식 2
Figure pct00010
상기 화학식 2에서,
SG1은 트리플루오로아세틸, 아세틸, 벤조일 및 피발로일 중에서 선택되는 보호 그룹을 나타낸다.
임의로 호변이성체 또는 염 형태인, 화학식 2A의 중간체가 바람직하다.
화학식 2A
Figure pct00011
본 발명은, 추가로 임의로 호변이성체 또는 염 형태인, 화학식 4의 중간체에 관한 것이다.
화학식 4A
Figure pct00012
상기 화학식 4A에서,
SG1은 트리플루오로아세틸, 아세틸, 벤조일 및 피발로일 중에서 선택되는 보호 그룹을 나타내고,
SG2는 3급-부톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 메톡시카보닐 중에서 선택되는 보호 그룹을 나타낸다.
임의로 호변이성체 또는 염 형태인, 화학식 4A의 중간체가 바람직하다.
화학식 4A
Figure pct00013
본 발명은, 또한 임의로 호변이성체 또는 염 형태인, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 임의로 호변이성체 또는 염 형태인, 화학식 2 또는 4의 중간체, 바람직하게는 화학식 2A 또는 화학식 4A의 중간체의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00014
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 화학식 2 또는 화학식 4의 중간체, 바람직하게는 화학식 2A 또는 화학식 4A의 중간체의 신규한 용도는 화학식 5의 화합물의 제조 및 후속적인 합성 단계 (G) 내지 (L)을 통해 수행될 수 있다(WO2012104206에 기재됨).
WO2012104206에 기재된 합성과 비교하여, 특히 화학식 I의 화합물의 대규모 산업적 제조의 관점에서 하기의 이점을 수득한다:
a) 화학식 1의 화합물로부터 출발하는 화학식 5의 화합물의 총 수율은 10 내지 20%, 예를 들면, 15% 내지 60%로 상당히 증가한다.
b) 더 적은 양의 아세트산을 아세탈 분열(splitting)에 사용하고, 더 많은 양의 산 폐기물이 수득되는 것을 예방한다.
c) 나트륨 보로하이드라이드의 사용이, 고가의 불균일 촉매적 수소화 공정을 덜 사용함에 의해, 회피된다.
공정 단계 (A), (B), (C), (D)에서, 대안적인 시약, 촉매 및 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 표 I.1 내지 I.4에 열거된 시약, 촉매 및 용매 중에서 선택된다:
표 I.1 대안적인 용매
Figure pct00015
표 I.2 대안적인 염기 및 산
Figure pct00016

표 I.3 대안적인 시약
Figure pct00017
표 I.4 대안적인 촉매
Figure pct00018

상기 기술한 공정 단계 (A) 내지 (D)는 바람직하게는 하기 온도 범위에서 수행된다:
공정 단계에서:
(A): 바람직하게는 0 내지 70℃, 특히 바람직하게는 10 내지 20℃;
(B): 바람직하게는 20 내지 70℃, 특히 바람직하게는 60 내지 70℃;
(C): 바람직하게는 0 내지 78℃, 특히 바람직하게는 10 내지 30℃;
(D): 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 바람직하게는 40 내지 70℃.
반응식 1은 본 발명에 따른 합성을 예시한다. 모든 화합물들은 이들의 염기 형태로 나타낸다.
반응식 1 화학식 5의 화합물의 합성
Figure pct00019
공정 단계 (A)에서, 화학식 1의 출발 물질(educt)을, 2.0 내지 3.0 molar 당량의 시약을 2.2 내지 3.2 molar 당량의 염기의 존재하에 사용하여 아민 질소에서 보호한다. 공정 단계 (B)는 화학식 2의 케탈의 수성-산성 탈보호를 기술하여 2.0 내지 4.0 molar 당량의 산을 사용하여 상응하는 화학식 3의 케톤을 수득한다. 다음 단계 (C)에서 여전히 유리된 아미드 질소를 1.0 내지 1.5 molar 당량의 시약으로 2 내지 10 molar 퍼센트 촉매의 존재하에 보호한다. 마지막 단계 (D)에서 수소를 사용한 케토 그룹의 촉매적 입체선택적 환원을 수행하여 화학식 4의 시스-배열된(cis-configured) 알콜을 형성한다.
바람직한 양태에서, 공정 단계 (A)에서 화학식 1의 출발 물질을, 2.2 molar 당량 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA)을 2.4 molar 당량 N-메틸모르폴린(NMM) 트리플루오로아세틸의 존재하에 사용하여 아민 질소에서 보호한다. 공정 단계 (B)는 화학식 2의 케탈의 수성-산성 탈보호를 기술하여 2.8 molar 당량 아세트산(HOAC)을 사용하여 상응하는 화학식 3의 케톤을 형성한다. 다음 단계 (C)에서 여전히 유리된 아미드 질소를 1.2 molar 당량의 디-3급-부틸디카보네이트로 5 molar 퍼센트의 카바메이트로서의 디메틸아미노피리딘의 존재하에 보호한다. 마지막 단계 (D)에서 케토 그룹의 촉매적 입체선택적 환원을 수소를 사용하여 수행하여 화학식 4의 시스-배열된 알콜을 수득한다.
다음 실시예를 화학식 5의 화합물을 제조하기 위한 예의 방법으로 수행한 공정들을 나타내기 위해 제공하였다. 이들 실시예들은 본 발명의 내용을 제한하지 않고 본 발명을 예시하는 것을 의도한다.
실시예 1
1,4-디옥사-9-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-9.12-디아자-디스피로[4.2.5.2]펜타데칸-13-온
화학식 2A
Figure pct00020
공정 단계 (A)
107.2g의 N-메틸모르폴린을 300ml의 2-메틸테트라하이드로푸란 중 100g 1,4-디옥사-9,12-디아자-디스피로[4.2.5.2]펜타데칸-13-온에 주위 온도(RT는 20 내지 25℃에 상응한다)에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 6 내지 10℃로 냉각시키고, 204.2g의 트리플루오로아세트산 무수물을 적가한다. 이러한 첨가 동안 온도를 실온으로 상승시킨다. 120분 후, 200ml의 물 및 450ml의 메틸사이클로헥산을 연속적으로 첨가한다. 6분 후, 현탁액을 0℃로 냉각시킨다. 25분 후, 침전물을 여과제거하고, 100ml의 물 및 100ml 메틸사이클로헥산으로 연속적으로 세척한다. 50℃에서 진공하에 건조시킨 후, 137.9g의 생성물을 수득한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 323 [M+H]+
M.p. 224.8℃
실시예 2
1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5,9-디온
화학식 3A
Figure pct00021
공정 단계 (B)
195ml의 물 및 65ml의 아세트산을 390ml의 메탄올 중 130g의 1,4-디옥사-9-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-9,12-디아자-디스피로[4.2.5.2]펜타데칸-13-온에 첨가한다. 혼합물을 68℃로 가열하고, 120분 동안 이 온도에서 교반하다. 이어서, 325ml의 용매를 증류제거한다. 수득한 현탁액을 5℃로 냉각시킨다. 30분 후, 침전물을 여과제거하고, 잔류물을 50ml의 3급-부틸메틸에테르로 세척한다. 50℃에서 진공하에 건조시킨 후, 101.4g의 생성물을 수득한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 279 [M+H]+
M.p. 169.0℃
실시예 3
3급-부틸 5,9-디옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트
화학식 4A
Figure pct00022
공정 단계 (C)
90ml 아세토니트릴 중 84.7g의 디-3급-부틸디카보네이트를 90g의 1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5,9-디온 및 1.98g의 디메틸아미노피리딘의 180ml의 아세토니트릴 중 혼합물에 실온에서 75분 내에 적가한다. 60분 후, 990ml의 물을 첨가하고, 접종한다. 60분 후, 침전물을 여과제거하고, 180ml의 물로 세척한다. 50℃에서 진공하에 건조시킨 후, 113.8g의 생성물을 수득한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 379 [M+H]+
M.p. 114.9℃
실시예 4
3급-부틸 (시스)-9-하이드록시-5-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트
화학식 5A
Figure pct00023
공정 단계 (D)
5.1g의 라네이 니켈을 170ml의 에탄올 중 17g의 3급-부틸 5,9-디옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트에 첨가한다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 10시간 동안 60℃ 및 50 bar 수소압에서 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 필터 케이크를 40ml의 에탄올로 세척한다. 165ml의 에탄올을 증류제거한다. 374ml의 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 추가의 136ml의 용매를 증류제거한다. 수득한 용액을 55ml의 물과 60℃에서 합하고, 상들을 분리한다. 추가의 195ml의 용매를 잔류하는 유기 상으로부터 증류제거한다. 수득한 현탁액을 2℃로 120분 내에 냉각시킨다. 30분 후, 침전물을 여과제거하고, 20ml의 톨루엔으로 2회 세척한다. 50℃에서 진공하에 건조시킨 후, 12.6g의 생성물을 수득하고, 이는 여전히 약 6%의 트랜스-생성물을 포함한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 381 [M+H]+
M.p. 163.0℃
데이터의 컴파일(Compilation)
Waters 질량 분광계 ZQ 2000(Electrospray source)을 사용하여 나타낸 MS 데이터를 컴파일한다.

Claims (8)

  1. 임의로 호변이성체 형태인, 화학식 5:
    화학식 5
    Figure pct00024

    (상기 화학식 5에서,
    SG1은 트리플루오로아세틸, 아세틸, 벤조일 및 피발로일 중에서 선택되는 보호 그룹을 나타내고,
    SG2는 3급-부톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 메톡시카보닐 중에서 선택되는 보호 그룹을 나타낸다)
    의 화합물의 입체선택적 제조 방법으로서,
    상기 방법은 반응 단계 (C) 및 (D)를 포함하고, 당해 공정 단계 (C) 및 (D)는 기재된 순서로 연속적으로 수행됨을 특징으로 하는, 방법:
    반응 단계 (C)는 화학식 4의 화합물을 형성하는 화학식 3의 화합물의 반응임:
    화학식 3
    Figure pct00025

    화학식 4
    Figure pct00026
    ;
    반응 단계 (D)는 화학식 5의 화합물을 형성하는 화학식 4의 화합물의 환원임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반응 단계 (C) 및 (D)에 앞서 추가의 반응 단계 (A) 및 (B)가 선행되고, 당해 공정 단계 (A), (B), (C) 및 (D)는 기재된 순서로 연속적으로 수행됨을 특징으로 하는, 방법:
    반응 단계 (A)는 화학식 2의 화합물을 형성하는 화학식 1의 화합물의 반응을 나타내고:
    화학식 1
    Figure pct00027

    화학식 2
    Figure pct00028
    ;
    반응 단계 (B)는 화학식 3의 화합물을 형성하는 화학식 2의 화합물의 반응을 나타낸다:
    화학식 3
    Figure pct00029
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, SG1은 트리플루오로아세틸이고, SG2는 3급-부톡시카보닐인 것을 특징으로 하는, 임의로 호변이성체 형태인, 화학식 5A의 화합물의 입체선택적 제조 방법.
    화학식 5
    Figure pct00030
  4. 임의로 호변이성체 또는 염 형태인, 제2항에 따르는 화학식 2의 중간체.
    화학식 2
    Figure pct00031

    상기 화학식 2에서,
    SG1은 트리플루오로아세틸, 아세틸, 벤조일 및 피발로일 중에서 선택되는 보호 그룹을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 임의로 호변이성체 또는 염 형태인, 화학식 2A인 중간체.
    화학식 2A
    Figure pct00032
  6. 임의로 호변이성체 또는 염 형태인, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 4의 중간체.
    화학식 4A
    Figure pct00033

    상기 화학식 4A에서,
    SG1은 트리플루오로아세틸, 아세틸, 벤조일 및 피발로일 중에서 선택되는 보호 그룹을 나타내고,
    SG2는 3급-부톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 메톡시카보닐 중에서 선택되는 보호 그룹을 나타낸다
  7. 제6항에 있어서, 임의로 호변이성체 또는 염 형태인, 화학식 4A인 중간체.
    화학식 4A
    Figure pct00034
  8. 임의로 호변이성체 또는 염 형태인, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 임의로 호변이성체 또는 염 형태인, 화학식 2 또는 4의 중간체의 용도.
    화학식 I
    Figure pct00035
KR1020147021922A 2012-02-09 2013-02-06 1,4-보호된 9-하이드록시-5-옥소-1,4-디아자-스피로 [5.5] 운데칸의 입체선택적 합성 방법 KR20140128318A (ko)

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