CN114105961A - 一种ido1抑制剂(ly-3381916)制备方法 - Google Patents

一种ido1抑制剂(ly-3381916)制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114105961A
CN114105961A CN202111506416.7A CN202111506416A CN114105961A CN 114105961 A CN114105961 A CN 114105961A CN 202111506416 A CN202111506416 A CN 202111506416A CN 114105961 A CN114105961 A CN 114105961A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
solvent
compound shown
acid
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111506416.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114105961B (zh
Inventor
闵鑫
粟骥
王恺之
欧阳赟
华瑞茂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hainan Fansheng Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Hainan Fansheng Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hainan Fansheng Biotechnology Co ltd filed Critical Hainan Fansheng Biotechnology Co ltd
Priority to CN202111506416.7A priority Critical patent/CN114105961B/zh
Publication of CN114105961A publication Critical patent/CN114105961A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114105961B publication Critical patent/CN114105961B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了IDO1抑制剂的制备方法。该方法以吲哚啉和四氢吡喃‑4‑甲酸经缩合反应得到吲哚啉‑1‑基(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲酮，然后经傅克酰基化反应得到1‑(1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑羰基)吲哚‑5‑基)乙酮，再和(R)‑叔丁基亚磺酰胺经还原胺化反应得到(R)‑2‑甲基‑N‑((R)‑1‑(1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑羰基)吲哚‑5‑基)乙基)丙烷‑2‑亚硫酰胺，脱保护得到(R)‑(5‑(1‑氨基乙基)吲哚‑1‑基)(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲酮盐酸盐，与4‑氟苯甲酸缩合，即得。该方法原料价廉易得，工艺简便，成本低，利于工业化生产；反应活性和选择性高，产物杂质少、手性纯度和产率高。

Description

一种IDO1抑制剂(LY-3381916)制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种IDO1抑制剂(LY-3381916)制备方法。
背景技术
IDO1抑制剂(LY-3381916)，又称IDO1-IN-5，是一种强效、选择性、脑穿透性DO1抑制剂。IDO1抑制剂(LY-3381916)靶向并结合IDO1(IDO1是一种胞质酶，负责将氨基酸色氨酸氧化成免疫抑制代谢物犬尿素)，通过抑制肿瘤细胞中的IDO1和减少犬尿素，恢复和促进多种免疫细胞的增殖和激活，包括树突状细胞(dc)、自然杀伤细胞(NK)和T淋巴细胞，并导致肿瘤相关调节性T细胞(Tregs)的减少，进而治疗与免疫相关的多种类型疾病，如癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等。
IDO1抑制剂(LY-3381916)的化学名称为(R)-4-氟-N-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙基)苯甲酰胺，结构式如下图所示：
Figure BDA0003403294460000011
目前，IDO1抑制剂(LY-3381916)的合成路线主要步骤如下：美国专利US2017354641A1公布了一种IDO1抑制剂(LY-3381916)的合成方法，以1-(吲哚-5-基)乙烷-1-酮和四氢吡喃-4-甲酰氯为起始原料，经酰胺化反应得到1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙-1-酮；再与(R)-叔丁基亚磺酰胺反应得到(R)-2-甲基-N-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)亚乙基)丙烷-2-亚硫酰胺；再用二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)催化进行不对成还原得到(R)-2-甲基-N-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙基)丙烷-2-亚硫酰胺；再用盐酸二氧六环溶液脱保护得到(R)-(5-(1-氨基乙基)吲哚-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮盐酸盐粗品，经过制备超临界色谱得到纯的(R)-(5-(1-氨基乙基)吲哚-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮盐酸盐；最后和4-氟苯甲酰氯进行酰胺化反应，进一步用柱层析方法得到IDO1抑制剂(LY-3381916)。反应过程描述为以下合成路线。
Figure BDA0003403294460000021
反应条件和产率：
(a)三乙胺，二氯甲烷，0℃，产率90％
(b)钛酸四乙酯，四氢呋喃，78℃，产率87％
(c)二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)，叔丁醇钾，4A分子筛，异丙醇，55℃，82％(yield)
(d)4M的盐酸二氧六环溶液，甲醇，25℃，产率72％
(e)三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，产率54％
上述合成路线原料1-(吲哚-5-基)乙烷-1-酮价格昂贵，很少有市售；不对称还原使用的催化剂二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)价格昂贵，不能回收利用；纯化过程用到了制备超临界色谱和柱层析，价格昂贵，溶剂消耗量大，不利于工业化生产。
综上所述，设计一条成本低、步骤简单、易于实现，有利于提高手性纯度、降低纯化成本的IDO1抑制剂(LY-3381916)的工艺合成路线具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种IDO1抑制剂(LY-3381916)的制备方法。
本发明所提供的IDO1抑制剂(LY-3381916)的制备方法，反应过程描述为以下合成路线：
Figure BDA0003403294460000031
反应条件和产率：
(a)HOBt，EDCI，三乙胺，DMF，0-25℃，产率98％；
(b)三氯化铝，二硫化碳，0-25℃，产率76％；
(c)四甲基三乙酰氧基硼氢化铵，醋酸，二氯甲烷，0-25℃，产率78％；
(d)4M的盐酸二氧六环溶液，二氯甲烷，25℃，产率86％；
(e)TBTU,N,N-二异丙基乙基胺,N,N-二甲基甲酰胺，0-25℃，产率86％。
本发明所提供的IDO1抑制剂(LY-3381916)的制备方法，具体包括下述步骤：
(1)使式(II)所示化合物和式(III)所示化合物进行酰胺化反应，制备得到式(IV)所示化合物；
Figure BDA0003403294460000032
(2)使式(IV)所示化合物和乙酰氯经傅克酰基化反应，制备得到式(V)所示化合物；
Figure BDA0003403294460000041
(3)使式(V)所示化合物和(R)-叔丁基亚磺酰胺经还原胺化反应，制备得到式(VI)所示化合物；
Figure BDA0003403294460000042
(4)将式(VI)所示化合物用酸脱保护，制备得到(VII)所示化合物；
Figure BDA0003403294460000043
(5)使式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物进行酰胺化反应，然后重结晶得到式(I)所示化合物(即IDO1抑制剂)；
Figure BDA0003403294460000044
上述方法步骤(1)中，所述酰胺化反应是于溶剂A中在缩合剂、缚酸剂的作用下进行的。
所述溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺；
所述溶剂A和所述式(II)所示化合物的质量比为(3-20):1；优选的，所述溶剂A和式(II)化合物的质量比为10:1；
所述缩合剂为DCC和HOBt、EDCI和HOBt、HATU、TBTU、TCTU、HATU、HCTU或PyBOP；进一步优选的，所述缩合剂为EDCI和HOBt，两者的摩尔比可为1：(1-1.5)；所述缩合剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1:1；进一步优选的，所述缩合剂、式(II)和式(III)化合物的摩尔比为1.2:1:1；
所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉或DBU；优选的，所述缚酸剂为三乙胺；所述缚酸剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1:1；优选的，所述缚酸剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1.5:1:1；
所述酰胺化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为10-15小时；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为0-25℃；反应时间为12小时。
上述方法步骤(2)中，所述傅克酰基化反应是于溶剂B中在催化剂的作用下进行的。
所述溶剂B为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述溶剂B为二硫化碳；
所述溶剂B和式(IV)所示化合物的质量比为(10-30):1；进一步优选的，所述溶剂B和式(IV)所示化合物的质量比为20:1；
所述催化剂为三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、二氯化锌、三氟化硼中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述催化剂为三氯化铝；所述催化剂与式(IV)所示化合物的摩尔比可为(1-5):1；进一步优选的，所述催化剂与式(IV)所示化合物的摩尔比为3:1；
所述乙酰氯与式(IV)所示化合物的摩尔比为(2-1):1，优选摩尔比为1.5:1；
所述傅克酰基化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为20-30小时；进一步优选的，所述傅克酰基化反应的反应温度为0-25℃；反应时间为24小时。
上述方法步骤(3)中，式(V)化合物和(R)-叔丁基亚磺酰胺的还原胺化反应是于溶剂C中在催化剂和还原剂的作用下进行的。
所述溶剂C为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述溶剂C为二氯甲烷；所述溶剂C和式(V)所示化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂C和式(V)所示化合物的质量比为10:1；
所述催化剂为醋酸、盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述催化剂为醋酸；所述催化剂、式(V)所示化合物的摩尔比为(0.05-0.2):1；进一步优选的，所述催化剂、式(V)所示化合物的摩尔比为0.1:1；
所述还原剂为三乙酰基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵、2-甲基吡啶硼烷中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述还原剂为四甲基三乙酰氧基硼氢化铵；所述还原剂、式(V)所示化合物的摩尔比为(1-3):1；进一步优选的，所述还原剂、式(V)所示化合物的摩尔比为2:1；
所述还原胺化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为10-15小时；进一步优选的，所述还原胺化反应的反应温度为0-25℃，反应时间为12.5小时；
上述方法步骤(4)中，所述酸脱保护的反应是于溶剂D中在酸的作用下进行的。
所述溶剂D为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述溶剂D为二氯甲烷；所述溶剂D和式(VI)所示化合物的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂D和式(VI)化合物的质量比为10:1；
所述酸为浓盐酸、盐酸二氧六环溶液(4M)、盐酸甲醇溶液(4M)、浓硫酸、三氟乙酸中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述酸为盐酸二氧六环溶液(浓度4M)；所述酸、式(VI)所示化合物的摩尔比为(2-5):1；进一步优选的，所述酸、式(VI)所示化合物的摩尔比为3:1；
所述脱保护反应的温度为-10-50℃，反应时间为1-5小时；进一步优选的，所述脱保护反应的反应温度为0-25℃，反应时间为3小时。
上述方法步骤(5)中，所述酰胺化反应是于溶剂E中在缩合剂、缚酸剂的作用下进行的，然后重结晶得到式(I)化合物。
所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺；
所述溶剂E和式(VII)化合物的质量比为(3-20):1；所述溶剂A和式(VII)化合物的质量比为10:1；
所述缩合剂为DCC和HOBt、EDCI和HOBt、HATU、TBTU、TCTU、HATU、HCTU或PyBOP；进一步优选的，所述缩合剂为TBTU；所述缩合剂、式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1:1；进一步优选的，所述缩合剂、式(VII)和式(VIII)化合物的摩尔比为1.2:1:1；
所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉、DBU；进一步优选的，所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙基胺；所述缚酸剂、式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1:1；进一步优选的，所述缚酸剂、式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物的摩尔比为1.5:1:1；
所述酰胺化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为10-15小时；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为0-25℃；反应时间为12小时。
所述重结晶的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、乙腈、水中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述重结晶的溶剂为体积分数30％的乙醇水溶液；所述重结晶的溶剂和式(I)化合物的质量比为(1-10):1；优选的，所述溶剂和式(I)所示化合物的质量比为5:1；
所述重结晶的温度为-10-80℃；进一步优选的，所述重结晶的温度为0-50℃。
本发明制备的所述IDO1抑制剂(LY-3381916)(I)为白色固体，熔点为158-160℃，高效液相色谱纯度为99.923％，ee值等于100％。
本发明提供的IDO1抑制剂(LY-3381916)制备方法，具有以下特点：(1)经济----反应原料的吲哚啉、四氢吡喃-4-甲酸、R-叔丁基亚磺酰胺和4-氟苯甲酸，是常用的化工原料，所使用的碱和溶剂亦非常的廉价易得，所使用的催化剂也非常廉价；(2)便捷----通过五步反应得到最终产物，且反应过程中无需除水除氧操作，适合工业化生产；(3)绿色----反应大部分是在常温下进行，能耗较低。不需要进行超临界色谱和柱层析就能得到高纯度的最终产物，减少溶剂和硅胶对环境的污染。
附图说明
图1为实施例2(式(IV)化合物)所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图2为实施例4(式(VII)化合物)所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图3为实施例5(式(I)化合物)所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图4为实施例5(式(I)化合物)所得目标产物的高效液相色谱图。
图5为实施例5(式(I)化合物)所得目标产物的超临界流体色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1:吲哚啉-1-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(式(IV)化合物)的制备
向装有搅拌子、温度计的三口烧瓶中依次加入100克所述式(II)化合物(840mmol)、1升N,N-二甲基甲酰胺、109克所述式(III)化合物(839mmol)，降温至0℃。加入127克三乙胺(1.26mol)、193克EDCI(1mol)、136克HOBt(1mol)。0℃搅拌0.5小时，在升温至25℃搅拌11.5小时。往反应液中慢慢加入水，直到不再有固体析出，过滤，滤饼用水清洗两次，滤饼50℃烘干，得到190克吲哚啉-1-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(式(IV)化合物)，收率为98％。
实施例2：1-(1–(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙酮(式(V)化合物)的制备
向装有搅拌子、温度计的三口烧瓶中依次加入173克三氯化铝(1.3mol)、1升二硫化碳，降温至0℃后滴加51克乙酰氯(648mmol)。0℃下氮气保护搅拌0.5小时后，滴加100克式(IV)化合物(432mmol)(式(IV)化合物溶解在1L的二硫化碳中)。然后在氮气保护下25℃反应23.5小时。反应完成后，将反应液缓慢加入到4升饱和碳酸氢钠水溶液中，加入2升乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得到90克1-(1–(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙酮(式(V)化合物)，收率为76％。图1为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱，由图可知，该化合物结构正确。
实施例3:(R)-2-甲基-N-((R)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙基)丙烷-2-亚硫酰胺(式(VI)化合物)的制备
向装有搅拌子、温度计的三口烧瓶中依次加入90克式(V)化合物(329mmol)、48克(R)-叔丁基亚磺酰胺(395mmol)、900毫升二氯甲烷，降温至0℃后滴加2克醋酸(33mmol)。0℃下氮气保护搅拌0.5小时后，加入173克四甲基三乙酰氧基硼氢化铵(658mmol)。然后在氮气保护下25℃反应12小时。反应完成后，将反应液缓慢加入到1升1N的稀盐酸中，萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，加入200毫升乙酸乙酯搅拌，过滤，烘干，得到100克(R)-2-甲基-N-((R)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙基)丙烷-2-亚硫酰胺(式(VI)化合物)收率为78％。
实施例4：(R)-(5-(1-氨基乙基)吲哚-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮盐酸盐(式(VII)化合物)的制备
向装有搅拌子、温度计的三口烧瓶中依次加入100克式(VI)化合物(264mmol)、1升二氯甲烷，降温至0℃后滴加198毫升4M的盐酸二氧六环溶液(793mmol)。25℃下氮气保护搅拌3小时后，真空下旋走有机溶剂，加入400毫升乙酸乙酯搅拌，过滤，烘干，得到70克(R)-(5-(1-氨基乙基)吲哚-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮盐酸盐(式(VII)化合物)，收率为86％。图2为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱，由图可知，该化合物结构正确。
实施例5：IDO1抑制剂(LY-3381916)(式(I)化合物)的制备
向装有搅拌子、温度计的三口烧瓶中依次加入50克式(VII)化合物(161mmol)、27克式(VIII)化合物4-氟苯甲酸(194mmol)、0.5升N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃后加入62克TBTU(194mmol)，然后滴加31克N,N-二异丙基乙基胺(242mmol)。25℃下氮气保护搅拌12小时后，往反应液中加入水，直至不再有固体析出，过滤，滤饼用1升的水冲洗两次。然后将滤饼装入500毫升的烧瓶中，加入250毫升的30％乙醇水溶液，升温至80℃使产品全部溶解，趁热过滤，滤液在0℃下搅拌析晶12个小时。然后过滤，在真空干燥箱内50℃烘12个小时，得到55克IDO1抑制剂(LY-3381916)(式(I)化合物)，收率为86％。图3为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱，由图可知，该化合物结构正确。图4为该施例制备所得产品的高效液相色谱图，由图可知，该化合物的纯度为99.9％。图5为该实施例制备所得产品的超临界流体色谱图，由图可知，该化合物的ee值为100％。

Claims (8)

1.式I所示化合物的的制备方法，包括下述步骤：
Figure FDA0003403294450000011
(1)使式(II)所示化合物和式(III)所示化合物进行酰胺化反应，制备得到式(IV)所示化合物；
Figure FDA0003403294450000012
(2)使式(IV)所示化合物和乙酰氯经傅克酰基化反应，制备得到式(V)所示化合物；
Figure FDA0003403294450000013
(3)使式(V)所示化合物和(R)-叔丁基亚磺酰胺经还原胺化反应，制备得到式(VI)所示化合物；
Figure FDA0003403294450000014
(4)将式(VI)所示化合物用酸脱保护，制备得到(VII)所示化合物；
Figure FDA0003403294450000015
(5)使式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物进行酰胺化反应，得到式(I)所示化合物；
Figure FDA0003403294450000021
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述酰胺化反应是于溶剂A中在缩合剂、缚酸剂的作用下进行的；
所述溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺；
所述溶剂A和所述式(II)所示化合物的质量比为(3-20):1；优选的，所述溶剂A和式(II)化合物的质量比为10:1；
所述缩合剂为DCC和HOBt、EDCI和HOBt、HATU、TBTU、TCTU、HATU、HCTU或PyBOP；优选的，所述缩合剂为EDCI和HOBt，两者的摩尔比为1：(1-1.5)；所述缩合剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1:1；进一步优选的，所述缩合剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1.2:1:1；
所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉或DBU；优选的，所述缚酸剂为三乙胺；所述缚酸剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1:1；优选的，所述缚酸剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1.5:1:1；
所述酰胺化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为10-15小时；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为0-25℃；反应时间为12小时。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述傅克酰基化反应是于溶剂B中在催化剂的作用下进行的；
所述溶剂B为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述溶剂B为二硫化碳；
所述溶剂B和所述式(IV)所示化合物的质量比为(10-30):1；优选的，所述溶剂B和所述式(IV)所示化合物的质量比为20:1；
所述催化剂为三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、二氯化锌、三氟化硼中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述催化剂为三氯化铝；所述催化剂与式(IV)所示化合物的摩尔比为(1-5):1；优选的，所述催化剂与式(IV)所示化合物的摩尔比为3:1；
所述乙酰氯与所述式(IV)所示化合物的摩尔比为(1-2)：1，优选摩尔比为1.5:1；
所述傅克酰基化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为20-30小时；进一步优选的，所述傅克酰基化反应的反应温度为0-25℃；反应时间为24小时。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，式(V)化合物和(R)-叔丁基亚磺酰胺的还原胺化反应是于溶剂C中在催化剂和还原剂的作用下进行的；
所述溶剂C为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈的一种或两种及以上的组合；优选的，所述溶剂C为二氯甲烷；
所述溶剂C和所述式(V)所示化合物的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂C和式(V)所示化合物的质量比为10:1；
所述还原胺化反应中，所述催化剂为醋酸、盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述催化剂为醋酸；所述催化剂、所述式(V)所示化合物的摩尔比为(0.05-0.2):1；优选的，所述催化剂、所述式(V)所示化合物的摩尔比为0.1:1；
所述还原剂为三乙酰基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵、2-甲基吡啶硼烷中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述还原剂为四甲基三乙酰氧基硼氢化铵；所述还原剂、所述式(V)所示化合物的摩尔比为(1-3):1；进一步优选的，所述还原剂、所述式(V)所示化合物的摩尔比为2:1；
所述还原胺化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为10-15小时；进一步优选的，所述还原胺化反应的反应温度为0-25℃，反应时间为12.5小时。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，所述酸脱保护的反应是于溶剂D中在酸的作用下进行的；
所述溶剂D为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈的一种或两种及以上的组合；优选的，所述溶剂D为二氯甲烷；
所述溶剂D和所述式(VI)所示化合物的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂D和所述式(VI)化合物的质量比为10:1；
所述酸为浓盐酸、盐酸二氧六环溶液、盐酸甲醇溶液、浓硫酸、三氟乙酸中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述酸为盐酸二氧六环溶液，其中盐酸浓度为4M；
所述酸与所述式(VI)所示化合物的摩尔比为(2-5):1；优选的，所述酸与所述式(VI)所示化合物的摩尔比为3:1；
所述脱保护反应的温度为-10-50℃，反应时间为1-5小时；进一步优选的，所述脱保护反应的反应温度为0-25℃，反应时间为3小时。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，所述酰胺化反应是于溶剂E中在缩合剂、缚酸剂的作用下进行的，
所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺；
所述溶剂E和所述式(VII)化合物的质量比为(3-20):1；优选的，所述溶剂A和所述式(VII)化合物的质量比为10:1；
所述步骤(5)中，所述酰胺化反应中所述缩合剂为DCC和HOBt、EDCI和HOBt、HATU、TBTU、TCTU、HATU、HCTU或PyBOP；进一步优选的，所述缩合剂为TBTU；所述缩合剂、所述式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1:1；优选的，所述缩合剂、所述式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物的摩尔比为1.2:1:1；
所述步骤(5)中，所述酰胺化反应中所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉、DBU；进一步优选的，所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙基胺；所述缚酸剂、式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1:1；优选的，所述缚酸剂、式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物的摩尔比为1.5:1:1；
所述步骤(5)中，所述酰胺化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为10-15小时；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为0-25℃；反应时间为12小时。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述方法还包括对步骤(5)得到的所述式(I)所示化合物进行重结晶的步骤。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、乙腈、水中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述重结晶的溶剂为体积分数30％的乙醇水溶液；所述重结晶的溶剂和式(I)化合物的质量比为(1-10):1；所述溶剂和式(I)所示化合物的质量比为5:1；
所述重结晶的温度为-10-80℃；优选的，所述重结晶的温度为0-50℃。
CN202111506416.7A 2021-12-10 2021-12-10 一种ido1抑制剂(ly-3381916)制备方法 Active CN114105961B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111506416.7A CN114105961B (zh) 2021-12-10 2021-12-10 一种ido1抑制剂(ly-3381916)制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111506416.7A CN114105961B (zh) 2021-12-10 2021-12-10 一种ido1抑制剂(ly-3381916)制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114105961A true CN114105961A (zh) 2022-03-01
CN114105961B CN114105961B (zh) 2023-09-12

Family

ID=80364676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111506416.7A Active CN114105961B (zh) 2021-12-10 2021-12-10 一种ido1抑制剂(ly-3381916)制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114105961B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160052897A1 (en) * 2013-04-04 2016-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CN109641881A (zh) * 2016-06-10 2019-04-16 伊莱利利公司 用于治疗癌症的1-四氢吡喃基羰基-2,3-二氢-1h-吲哚化合物
CN111518166A (zh) * 2020-05-20 2020-08-11 中国药科大学 一种拟肽类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160052897A1 (en) * 2013-04-04 2016-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CN109641881A (zh) * 2016-06-10 2019-04-16 伊莱利利公司 用于治疗癌症的1-四氢吡喃基羰基-2,3-二氢-1h-吲哚化合物
CN111518166A (zh) * 2020-05-20 2020-08-11 中国药科大学 一种拟肽类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
高凤红: "吲哚胺-2, 3-双加氧酶1（IDO1）抑制剂的设计、合成及初步活性研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》, pages 016 - 542 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114105961B (zh) 2023-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114057627B (zh) 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法
Krowicki et al. Synthesis of novel imidazole-containing DNA minor groove binding oligopeptides related to the antiviral antibiotic netropsin
CN109516998B (zh) 一种巴洛沙韦中间体的合成方法
US7781598B2 (en) Process for the preparation of substituted indoles
KR20170131508A (ko) 레디파스비르 및 이의 유도체의 제조방법 및 레디파스비르를 제조하기 위한 중간체 화합물
CN107474107B (zh) Glyx-13的制备方法及用于制备glyx-13的化合物
JP4012145B2 (ja) ピロール−イミダゾールポリアミドの固相合成法
CN111793016A (zh) 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物
CN114105961B (zh) 一种ido1抑制剂(ly-3381916)制备方法
CZ299193B6 (cs) Zpusob výroby inhibitoru HIV proteázy
US20190284126A1 (en) Method for preparation of (s)-n1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride
CN107602454B (zh) 磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
KR100696187B1 (ko) 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조방법
WO2016115962A1 (zh) 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法
JP4356111B2 (ja) Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法
CN111848423B (zh) 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
CN113493423A (zh) 一种免疫调节剂的关键中间体合成方法
CN114907283A (zh) 一种2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑-6-羧酸的制备方法
WO2023100110A1 (en) Process for preparing brivaracetam
KR20140128318A (ko) 1,4-보호된 9-하이드록시-5-옥소-1,4-디아자-스피로 [5.5] 운데칸의 입체선택적 합성 방법
CN117903059A (zh) 一种配体化合物的制备方法
CN115785089A (zh) 一种利奥西呱杂质c的合成方法
JP4968602B2 (ja) ベンズアミド誘導体の製造方法
CN115850157A (zh) 一种1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的制备方法
JP2002265481A (ja) 高分子担持光学活性ホスフィン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant