JP6105631B2 - 1,4−保護9−ヒドロキシ−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカンの立体選択的合成方法 - Google Patents
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Description
キナゾリン誘導体は、例えば腫瘍性疾患の治療用、また、肺および気道の疾患の治療用の活性物質として、従来から知られている。キナゾリン誘導体の調製方法が、WO03082290およびWO07068552に記載されている。WO2009098061およびWO2011015526は、化合物(I)の調製方法を開示している。
本発明は、式(5)の化合物(その互変異性体の形態であってもよい)の立体選択的調製方法に関し、
SG1は、トリフルオロアセチル、アセチル、ベンゾイル及びピバロイルから選択される保護基を表し、
SG2は、tert−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びメトキシカルボニルから選択される保護基を表し、
前記方法は、反応工程(C)及び(D)を有することを特徴とし、
(C)は、式(3)の化合物を反応させて式(4)の化合物を生成する工程であり、
工程(C)及び(D)は、記述された順番で順次実施される。
ここで、(A)は、式(1)の化合物を反応させて式(2)の化合物を生成する工程を示し、
好ましくは、式(2A)の中間体(その互変異性体または塩の形態であってもよい)である。
SG1は、トリフルオロアセチル、アセチル、ベンゾイル及びピバロイルから選択される保護基を表し、
SG2は、tert−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びメトキシカルボニルから選択される保護基を表す。
好ましくは、式(4A)の中間体(その互変異性体または塩の形態であってもよい)である。
a)化合物(1)から出発したときの化合物(5)の総収率が、10〜20%、例えば15%〜60%、極めて増加する。
b)アセタール分割のために使用される酢酸を少量にすることができ、その結果、大量の酸の浪費を避けることができる。
c)安価な不均一系触媒水素化プロセスを使用することによって、水素化ホウ素ナトリウムの使用を避けることができる。
工程(A)、(B)、(C)及び(D)において、代替の試薬、触媒および溶媒が使用されてもよく、好ましいものは表I.1〜I.4に列挙された試薬、触媒及び溶媒から選択される。
表I.1 代替溶媒
工程中:
(A):好ましくは0〜70℃、特に好ましくは10〜20℃;
(B):好ましくは20〜70℃、特に好ましくは60〜70℃;
(C):好ましくは0〜78℃、特に好ましくは10〜30℃;
(D):好ましくは20〜80℃、特に好ましくは40〜70℃。
好ましい実施態様では、工程(A)において、遊離体(1)のアミン窒素が、2.4モル当量のN−メチルモルホリン(NMM)トリフルオロアセチルの存在下で、2.2モル当量のトリフルオロ酢酸無水物(TFAA)を用いて保護される。工程(B)では、2.8モル当量の酢酸(HOAC)を用いたケタール(2)の水性酸性脱保護により、対応するケトン(3)を生成する。次の工程(C)において、未だフリーであるアミド窒素が、カルバメートとしての5モル%のジメチルアミノピリジン存在下、1.2モル当量のジ−tert−ブチルジカーボネートにより保護される。最終工程(D)において、水素によりケト基の触媒立体選択的還元が実施され、シス型アルコール(4)を得る。
実施例1
1,4−ジオキサ−9−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−9.12−ジアザ−ジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカン−13−オン
N−メチルモルホリン107.2グラムを、2−メチルテトラヒドロフラン300ml中、大気温度(RTは20〜25℃に対応)で、1,4−ジオキサ−9,12−ジアザ−ジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカン13−オン100gに滴下により加える。次いで、混合物を6〜10℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物204.2グラムを滴下して添加する。添加中、温度をRTに上げる。120分後、200mlの水、及び450mlのメチルシクロヘキサンを順次加える。60分後、懸濁液を0℃に冷却する。25分後、沈殿物を濾別し、100mlの水および100mlのメチルシクロヘキサンにより順次洗浄する。真空中、50℃で乾燥後、生成物137.9グラムが得られる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=323[M+H]+
M.p. 224.8℃
1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5,9−ジオン
水195ml及び酢酸65mlを、390mlのメタノール中、130gの1,4−ジオキサ−9−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−9,12−ジアザ−ジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカン−13−オンに加える。混合物を68℃に加熱し、この温度で120分間撹拌する。次いで、溶媒325mlを留去する。得られた懸濁液を5℃に冷却する。30分後、沈殿物を濾過し、残渣をtert−ブチルメチルエーテル50mlで洗浄する。真空中、50℃で乾燥後、生成物101.4グラムが得られる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=279[M+H]+
M.p. 169.0℃
tert−ブチル5,9−ジオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボキシレート
90mlアセトニトリル中のジ−tert−ブチルジカーボネート84.7グラムを、180mlアセトニトリル中における、90グラムの1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5,9−ジオンと、1.98グラムのジメチルアミノピリジンとの混合物に、RTで75分以内に滴下により添加する。60分後、水990mlを加え、吹き込む。60分後、沈殿物を濾別し、180mlの水で洗浄する。真空中、50℃で乾燥後、生成物113.8グラムが得られる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=379[M+H]+
M.p. 114.9°C
tert−ブチル(シス)−9−ヒドロキシ−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボキシレート
ラネーニッケル5.1グラムを、エタノール170ml中の17gのtert−ブチル5,9−ジオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボキシレートに加える。反応混合物を、60℃、10時間、50バールの水素圧で、オートクレーブ中、水素化する。次いで触媒を濾別し、フィルターケーキをエタノール40mlで洗浄する。165mlのエタノールを留去する。トルエン374mlを残渣に加え、更に、136mlの溶媒を留去する。得られた溶液を60℃で、55mlの水と混合し、相を分離する。更に、195mlの溶媒を、残存する有機相から留去する。得られた懸濁液を120分以内に2℃に冷却する。30分後、沈殿物を濾別し、トルエン20mlで2回洗浄する。真空中、50℃で乾燥後、依然として約6%のトランス生成物を含有する、生成物12.6グラムが得られる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=381[M+H]+
M.p. 163.0°C
Waters質量分析計ZQ2000(エレクトロスプレー源)が、既述された質量スペクトルデータをコンパイルするために使用される。
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