MX2014009033A - Metodo para la sintesis estereoselectiva de 9-hidroxi-5-oxo-1,4-di aza-espiro[5,5]undecanos 1,4-protegidos. - Google Patents

Metodo para la sintesis estereoselectiva de 9-hidroxi-5-oxo-1,4-di aza-espiro[5,5]undecanos 1,4-protegidos.

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Abstract

El objeto de la invención es un método para la preparación estereoselectiva de un compuesto de la fórmula (5), dado el caso en forma de sus tautómeros, (ver Fórmula).

Description

MÉTODO PARA LA SÍNTESIS ESTEREOSELECTIVA DE 9-HIDROXI-5-OXO- 1 ,4-DIAZA-ESPIROr5.51UNDECANOS 1 ,4-PROTEGIDOS El objeto de la invención es un procedimiento para la preparación estereoselectiva de un compuesto de la fórmula (5), dado el caso en forma de sus tautómeros, ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula (5), dado el caso en forma de sus tautómeros, son productos intermedios valiosos en el procedimiento para la preparación estereoselectiva del compuesto de la fórmula (I), dado el caso en forma de sus tautómeros, así como, dado el caso, de sus sales por adición de ácidos, las cuales no suscitan reparos desde el punto de vista farmacológico, y que presenta propiedades farmacológicas valiosas, en particular un efecto inhibitorio de la transducción de señales, intermediada por tirosinquinasas, y es apropiada para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, la hiperplasia prostática benigna, así como de enfermedades del pulmón y de las vías respiratorias.
Los derivados de la quinazolina son conocidos en el estado de la técnica como principios activos, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades tumorales como también de enfermedades pulmonares y de las vías respiratorias. En la WO03082290 y la WO07068552 se describen procedimientos para la preparación de derivados de quinazolina. En la WO2009098061 y la WO2011015526 se dan a conocer procedimientos para la preparación del compuesto (I).
Es objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento de síntesis estereoselectivo alternativo para la preparación del compuesto de la fórmula (I) o, en su caso, un procedimiento conveniente para preparar productos intermedios que son importantes en esa síntesis.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención logra el objetivo antedicho por vía de la síntesis descrita en lo que sigue.
Objeto de la invención es un procedimiento para la preparación estereoselectiva del compuesto de la fórmula (5), dado el caso, en forma de sus tautómeros, en la que SGi significa un grupo protector seleccionado de entre el grupo compuesto de trifluoroacetilo, acetilo, benzoílo y pivaloílo, SG2 significa un grupo protector seleccionado de entre el grupo compuesto de ter-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo y metoxicarbonilo, caracterizado porque el procedimiento comprende los pasos de reacción (C) y (D), en los que (C) significa la transformación del compuesto de la fórmula (3) para dar un compuesto de la fórmula (4) (D) significa la reducción del compuesto de la fórmula (4) para dar un compuesto de la fórmula (5), en el que los pasos procedimentales (C) y (D) se efectúan en el siguiente orden consecutivo.
Es preferido un procedimiento en el que a los pasos de reacción (C) y (D) les preceden otros pasos de reacción (A) y (B), y en el que (A) significa la transformación del compuesto de la fórmula (1) para dar un compuesto de la fórmula (2) y (B) significa la transformación del compuesto de la fórmula (2) para dar un compuesto de la fórmula (3) y en el que los pasos procedimentales (A), (B), (C) y (D) de van dando en ese orden.
Se prefiere asimismo un procedimiento para la preparación estereoselectiva del compuesto de la fórmula (5), dado el caso, en forma de sus tautómeros, caracterizado porque SGi significa trifluoroacetilo, y SG2 significa ter-butoxicarbonilo.
Otro objeto de la invención es un producto intermedio de la fórmula (2), dado el caso en forma de sus tautómeros o sales, en la que SG1 significa un grupo protector seleccionado de entre el grupo compuesto de trifluoroacetilo, acetilo, benzoílo y pivaloílo.
Es preferido un producto intermedio de la fórmula (2A), dado el caso en forma de sus tautómeros o sales Otro objeto de la invención es un producto intermedio de la fórmula (4), dado el caso en forma de sus tautómeros o sales, en la que SGi significa un grupo protector seleccionado de entre el grupo compuesto de trifluoroacetilo, acetilo, benzoílo y pivaloílo, y SG2 significa un grupo protector seleccionado de entre el grupo compuesto de ter-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo y metoxicarbonilo.
Es preferido un producto intermedio de la fórmula (4A), dado el caso en forma de sus tautómeros o sales.
Otro objeto de la invención es el uso de los productos intermedios de la fórmula (2) o (4), preferentemente de los productos intermedios (2A) o (4A), dado el caso en forma de sus tautómeros o sales, para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), dado el caso en forma de sus tautómeros o sales.
El uso conforme a la invención de los productos intermedios (2) o (4), preferentemente de los productos intermedios (2A) o (4A), para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) puede llevarse a cabo por vía de la preparación del compuesto de la fórmula (5) y de los siguientes pasos de síntesis (G) a (L) descritos en la WO2012104206.
En comparación con la síntesis descrita en la WO2012104206, se obtienen las siguientes ventajas, en particular con mira a una producción a gran escala del compuesto (I): a) El rendimiento total del compuesto (5) partiendo del compuesto (1) aumenta netamente entre 10 y 20 %, por ejemplo en 15 % a 60%. b) Se aplican menores cantidades de ácido acético para dar una escisión acetálica, con lo cual se evita que se produzcan mayores cantidades de residuos ácidos que acompañan esa escisión. c) Se evita que entre a actuar borhidruro sódico, lo que se hace usando un procedimiento catalítico de hidrogenación heterogéneo y más conveniente en cuanto a costos. .
En los pasos proced ¡mentales (A), (B), (C), (D) se puede hacer uso de reactivos, catalizadores y solventes alternativos, preferentemente seleccionados de entre el grupo compuesto de los reactivos, catalizadores y solventes que figuran en las Tablas 1.1 a 1.4: Tabla 1.1 Solventes alternativos Tabla 1.2 Bases y ácidos alternativos Tabla 1.3 Reactivos alternativos Tabla 1.4 Catalizadores alternativos Los pasos procedimentales (A) a (D) descritos en lo que antecede se efectúan preferentemente dentro de los siguientes intervalos de temperatura: En el paso procedimental: (A) : preferentemente 0 a 70°C, de particular preferencia 10 a 20°C; (B) : preferentemente 20 a 70°C, de particular preferencia 60 a 70°C; (C) : preferentemente O a 78°C, de particular preferencia 10.a 30°C; (D) : preferentemente 20 a 80 °C, de particular preferencia 40. a 70°C.
En el esquema 1 se ilustran las síntesis conformes a la invención. Todos los compuestos están representados en forma de sus bases.
Esquema 1 Síntesis del compuesto (5) En el paso procedimental (A) se protege el material de partida (1) en el nitrógeno amínico con el auxilio de 2.0 a 3.0 equivalentes en moles de reactivo en presencia de 2.2 a 3.2 equivalentes en moles de base. En el paso procedimental (B) se describe la quita de protección ácidoacuosa del cetal (2) para dar la cetona correspondiente (3) con el auxilio de 2.0 a 4.0 equivalentes en moles de ácido. En otro paso, el (C), se protege el nitrógeno amídico aún libre con 1.0 a 1.5 equivalentes en moles de reactivo en presencia de 2 a 10% en moles de catalizador. En el último paso (D) se efectúa la reducción catalítica estereoselectiva del grupo ceto con hidrógeno para obtener el alcohol de configuración cis (5).
En una realización preferida, en el paso procedimental (A) el material de partida (1) es protegido en el nitrógeno amínico con el auxilio de 2.2 equivalentes en moles de anhídrido t fluoracético (TFAA) en presencia de 2.4 equivalentes en moles de N-metilmorfolina (NMM) trifluoracetilo. En el paso procedimental (B) se describe la quita de protección ácidoacuosa del cetal (2) para dar la correspondiente cetona (3) con el auxilio de 2.8 equivalentes en moles de ácido acético (HOAC). En el siguiente paso (C), el nitrógeno amídico aún libre es protegido con 1.2 equivalentes en moles de di-ter-butildicarbonato en presencia de 5 por ciento en moles de dimetilaminopiridina en forma de carbamato. En el paso final (D), la reducción estereoselectiva catalítica del grupo ceto se lleva a cabo con hidrógeno 'para dar alcohol de configuración cis (5).
Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar el procedimiento que se lleva a cabo a manera de ejemplo para la preparación del compuesto de la fórmula (5). Esos ejemplos han de entenderse como explicación de la invención, sin limitación a su objeto.
Ejemplo 1 1 ,4-dioxa-9-(2,2,2-trifluoro-acetil)- 9,12-diaza-dispiro[4.2.5.2]pentadecan-13-ona Paso proced ¡mental (A) A 100 g de 1 ,4-dioxa-9,12-diaza-d¡spiro[4.2.5.2]pentadecan-13-ona en 300 mi 2-metiltetrahidrofurano se les añaden por goteo a temperatura ambiente (lo que equivale a 20 y hasta 25° C ) 107.2 g de N-metilmorfolina. A continuación, la preparación es enfriada hasta llegar a 6 - 10° C y se le añaden por goteo 204.2 g de anhídrido trifluoracético. La temperatura aumenta durante el añadido hasta alcanzar temperatura ambiente. Al cabo de 120 min se añaden consecutivamente 200 mi de agua y 450 mi de metilciciohexano. Al cabo de 60 min, la suspensión es enfriada hasta llegar a los 0o C. Al cabo de 25 min, la precipitación es separada por filtración y se la lava sucesivamente con 100 mi de agua y 100 mi de metilciciohexano. Luego del secado a 50° C al vacío, se obtienen 137.9 g de producto.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 323 [M+H]+ Smp. 224.8°C Ejemplo 2 1 -(2, 2, 2-trifluoro-acet.il)- 1 ,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5,9-diona (3A) Paso proced ¡mental (B) A 130 g de 1 ,4-dioxa-9-(2,2,2-trifluoro-acet¡l)- 9,12-diaza-dispiro[4.2.5.2]pentadecan-13-ona en 390 mi de metanol se le añaden 195 mi de agua y 65 mi de ácido acético. La preparación es calentada hasta alcanzar los 68° C y se la agita durante 120 min a esa temperatura. Seguidamente, se le separan por destilación 325 mi de solvente. La suspensión resultante es enfriada hasta llegar a los 5o C. Al cabo de 30 min, la precipitación es separada por filtración y lavada con 50 mi de éter ter-butil-metílico. Después del secado a 50° C al vacío, se obtienen 101.4 g de producto.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 279 [M+H]+ Smp. 169.0°C Ejemplo 3 Ester ter-butílico de ácido 5,9-dioxo-1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1 ,4-diaza-spiro[5.5]undecan-4-carboxílico Paso procedimental (C) mezcla de 90 g 1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1 ,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5,9-diona y 1.98 g de dimetilaminopiridina en 180 mi de acetonitrilo, se le añaden por goteo, a temperatura ambiente y en un lapso de 75 min, 84.7 g de di-ter-butildicarbonato en 90 mi de acetonitrilo. Al cabo de 60 minutos, se le añaden e inoculan 990 mi de agua. Al cabo de 60 minutos, la precipitación es separada por filtración y lavada con 180 mi de agua. Después del secado a 50° C al vacío, se obtienen 1 13.8 g de producto.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 379 [M+H]+ Smp. 1 14.9°C Ejemplo 4 Ester terbutílico de ácido (cis)-9-hidroxi-5-oxo-1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1 ,4-diaza-spiro[5.5]undecan-4-carboxflico Paso procedimental (D) A 17 g de éster terbutílico de ácido 5,9-dioxo-1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1 ,4-diaza-spiro[5.5]undecan-4-carboxílico en 170 mi de etanol, se le añaden 5.1 g de níquel de Raney. La mezcla de reacción es hidrogenada en una autoclave a 60° C y 50 bares de presión de hidrógeno durante 10 horas. Seguidamente el catalizador es separado por filtración y la torta de filtración es sometida a un lavado ulterior con 40 mi de etanol. Se separan por destilación 165 mi de etanol. Al residuo se le añaden 374 mi de tolueno y se separan por destilación otros 136 mi de solvente. A la solución resultante se le adicionan, a 60° C, 55 mi de agua y se separan las fases. De la fase orgánica remanente se separan por destilación otros 195 mi de solvente. La suspensión resultante es enfriada en un lapso de 120 min hasta llegar a los 2o C. Al cabo de 30 min la precipitación es separada por filtración y lavada dos veces, cada vez con 20 mi de tolueno. Después del secado, efectuado a 50° C al vacío, se obtienen 12.6 g de producto, que aún contiene aproximadamente 6% de producto trans.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 381 [M+H]+ Smp. 163.0°C Elaboración de datos Para elaborar los datos sobre espectros de masas, se usa un espectrómetro másico ZQ 2000 (fuente de electroespray)A/Vaters.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1.- Procedimiento para la preparación estereoselectiva compuesto de la fórmula (5), dado el caso en forma de sus tautómeros, en la que SGi significa un grupo protector seleccionado de entre el grupo compuesto de trifluoroacetilo, acetilo, benzoílo y pivaloílo, SG2 significa un grupo protector seleccionado de entre el grupo compuesto de ter-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo y metoxicarbonilo, caracterizado porque el procedimiento comprende los pasos de reacción (C) y (D), en los que (C) significa la transformación del compuesto de la fórmula (3) para dar un compuesto de la fórm y (D) significa la reducción del compuesto de la fórmula (4) para dar un compuesto de la fórmula (5), procedimiento en el cual los pasos procedimentales (C) y (D) se suceden el uno al otro en el orden indicado.
2.- Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque a los pasos de reacción (C) y (D) les preceden los pasos de reacción (A) y (B), en el curso del cual (A) significa la transformación del compuesto de la fórmula (1 ) para dar un compuesto de la fórmu y (B) significa la transformación del compuesto de la fórmula (2) para dar un compuesto de la fórmula (3) procedimiento en el cual los pasos procedimentales (A), (B), (C) y (D) se suceden en el orden indicado.
3.- Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 para la preparación estereoselectiva del compuesto de la fórmula (5A), dado el caso en forma de sus tautomeros, caracterizado porque Sd significa trifluoroacetilo, y SG2 significa ter-butoxicarbonilo.
4.- Producto intermedio de la fórmula (2) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el caso en forma de sus tautomeros o sales. en la que SGi significa un grupo protector seleccionado de entre el grupo compuesto de trifluoroacetilo, acetilo, benzoílo y pivaloílo.
5.- Producto intermedio de la fórmula (2A) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el caso en forma de sus tautómeros o sales.
6.- Producto intermedio de la fórmula (4) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el caso en forma de sus tautómeros o sales. en la que SGi significa un grupo protector seleccionado de entre el grupo compuesto de trifluoroacetilo, acetilo, benzoílo y pivaloílo, y SG2 significa un grupo protector seleccionado de entre el grupo compuesto de ter-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo y metoxicarbonilo.
7.- Producto intermedio de la fórmula (4A) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el caso en forma de sus tautómeros o sales.
8.- Uso de los productos intermedios de la fórmula (2) ó (4), caracterizado porque el caso en forma de sus tautómeros o sales, para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), dado el caso en forma de sus tautómeros o sales
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