JP2009518450A

JP2009518450A - 二環式複素環化合物、その化合物を含む薬剤、その使用及び製造方法

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Publication number: JP2009518450A
Application number: JP2008544923A
Authority: JP
Inventors: フランクヒンメルスバッハ; マルコサンタゴスティーノ; ビルジットユンク; ライナーゾイカ
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2005-12-12
Filing date: 2006-11-17
Publication date: 2009-05-07
Also published as: AU2006326157A1; US20070135463A1; WO2007068552A1; AR058286A1; IL191988A0; TW200730508A; EP1966189A1; BRPI0619603A2; CA2631813A1; KR20080077009A

Abstract

本発明は一般式（I）

の二環式複素環化合物であって、それらの互換異性体、それらの混合物及びそれらの塩に関し、特に価値のある薬理学的特性、とりわけチロシンキナーゼを解したシグナル伝達に対する阻害作用を有するそれらの生理学的に許容される無機又は有機酸との塩に関し、前記塩の疾患の治療、とりわけ腫瘍性疾患、良性前立腺肥大（BPH）、肺疾患並びに気道の疾患の治療の為の使用及びそれらの製造に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は一般式（I）

の二環式複素環化合物であって、それらの互換異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩に関し、特に価値のある薬理学的特性、とりわけチロシンキナーゼを解したシグナル伝達に対する阻害作用を有するそれらの生理学的に許容される無機又は有機酸との塩に関し、前記塩の疾患の治療、とりわけ腫瘍性疾患、良性前立腺肥大(BPH)、肺並びに気道の疾患の治療のための使用及びそれらの調製に関する。

上記一般式(I)において、
R^aは、水素原子であり、
R^bは、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基又は3-エチニルフェニル基を表し、
R^cは、1-メトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-エチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イル、シス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(トリフルオロアセチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(トリフルオロアセチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-トリフルオロアセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-トリフルオロアセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-フタルイミド-シクロヘキサ-1-イル- 及びトランス-4-フタルイミド-シクロヘキサ-1-イルから選択される基であり、
好ましくは、1-メトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-エチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、シス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-フタルイミド-シクロヘキサ-1-イル及びトランス-4-フタルイミド-シクロヘキサ-1-イル基から選択される基であり、
R^dは、水素原子又はメトキシ、エチルオキシ又は2-メトキシエチルオキシ基、好ましくはメトキシ又はエチルオキシ基であり、
任意に、それらの互換異性体、ラセミ体、鏡像異性体, ジアステレオ異性体及びそれらの混合物の形態であり、同様に任意にそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物及び水和物であり、好ましくは互換異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びその混合物であり、同様にそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩である。
一般式(I)の化合物は例えば以下の方法にしたがって調製される。
a)一般式

（式中、
R^a、R^b及びR^dは、前記定義の通りである。）と
一般式(III)
Z¹−R^c (III)、
（式中、
R^cは、前記定義の通りであり、及びZ¹はハロゲン原子のような、例えば塩素又は臭素原子のような脱離基であり、メタンスルホンイルオキシのようなスルホンイルオキシであり、又はp-トルエンスルホンイルオキシ基又は水酸基である。）
の反応。

反応は簡便にエタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はN-メチルピロリドンなどの溶媒中で、任意で炭酸カリウム又はN-エチル-ジイソプロピラミンの様な塩基の存在下、20℃〜160℃の範囲の温度で、好ましくは80℃〜140℃の範囲の温度で行う。

一般式(III)（式中Z¹は水酸基である）の化合物との反応は脱水剤の存在下、好ましくはホスフィン及び例えばトリフェニルホスフィン/アゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸誘導体の存在下、簡便に塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はエチレングリコールジエチルエーテルのような溶媒中で、-50℃〜150℃の範囲の温度で、好ましくは-20℃〜80℃の範囲の温度で行う。

b)一般式(IV)の化合物

（式中R^c及びR^dは、前記定義の通りである）を、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン又はオキシ塩化リンのような酸ハロゲン化物などのハロゲン化剤と反応させ、一般式(V)の中間化合物

（式中R^c及びR^dは、前記定義の通りであり、及び
Z²は塩素又は臭素原子のようなハロゲン原子である）を形成させ、
及び続いて一般式の化合物 (VI)
R^a-NH-R^b (VI),
（式中R^a及びR^bは、前記定義の通りである）
と反応させる。

ハロゲン化剤との反応は好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル又はトルエンの様な溶媒中で、任意でN,N-ジエチルアニリン又はN-エチル-ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、20℃〜160℃の範囲の温度で、好ましくは40℃〜120℃で行う。しかしながら、好ましくは、反応は塩化チオニル及び触媒量のジメチルホルムアミドと反応混合物の沸点で行う。反応をオキシ塩化リンとトリエチルアミンの存在下アセトニトリルを溶媒として反応混合物の沸点で行うこともまた好ましい。

一般式(V)の化合物と一般式(VI)の化合物の反応は、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、任意に、炭酸カリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で、20℃〜160℃の範囲の温度で、好ましくは60℃から120℃で簡便に行う。しかしながら、反応は好ましくは、イソプロパノール中で反応混合物の沸点で行う。

別の好ましい変形例は、さらにオキシ塩化リンとの反応の後に得られた一般式(V)の溶液を、トリエチルアミンの存在下、アセトニトリルを溶媒として、一般式(VI)の化合物の溶液と、好ましくは20〜80℃の間の温度で反応させることを含む。

c)一般式(I)の化合物（式中、R^cは、1 メトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-エチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イル、シス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(トリフルオロアセチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(トリフルオロアセチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-トリフルオロアセチル-N-メチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-トリフルオロアセチル-N-メチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル基である）,
を調製する為に、
一般式(VII)の化合物

(式中、R^a、R^b及びR^d は、前記定義の通りであり、及びR^c'は、ピペリジン-4-イル、シス-4-アミノ-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-アミノ-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(メチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル又はトランス-4-(メチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル基である。)
をクロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ピロ炭酸ジメチル、ピロ炭酸ジエチル、トリフルオロ酢酸無水物又はトリフルオロ酢酸メチルのような対応するアシル化剤と反応させる。

反応は塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はN-メチルピロリドンのような溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン中で、任意に炭酸カリウム、水酸化ナトリウム溶液又はN-エチル-ジイソプロピルアミン、のような塩基の存在下で20℃〜80℃の範囲の温度、好ましくは0℃〜40℃で、簡便に行う。トリフルオロ酢酸メチルとの反応ではメタノール中で行ってもよい。

d)一般式(I)の化合物（式中、R^cはシス-4-フタルイミド-シクロヘキサ-1-イル又はトランス-4-フタルイミド-シクロヘキサ-1-イル基である）を調製する為に、一般式(VIII)の化合物

（式中、R^a、R^b及びR^dは、前記定義の通りであり、及びR^c''はシス-4-アミノ-シクロヘキサ-1-イル又はトランス-4-アミノ-シクロヘキサ-1-イル基である。）
を無水フタル酸又は他のフタル酸の反応性誘導体と反応させる。

反応は、酢酸、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はN-メチルピロリドンのような溶媒中で、任意に、炭酸カリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で、60℃〜160℃の範囲の温度、好ましくは80℃〜120℃で簡便に行う。しかしながら、好ましくは、反応は酢酸中で80℃〜120℃の温度で行う。

一般式(I)の化合物（式中、R^a、R^b、R^c及びR^dは、前記定義の通りである）はまた、対応する一般式(VII) のキナゾリン誘導体

（式中、R^a、R^b、R^c'及びR^dは、前記定義の通りである）の調製の為の出発化合物として適している。前記化合物はWO 03/082290に記載されている。R^c基におけるアシル基の開裂は酸性又はアルカリ性条件下で行い、フタルイミド基の場合は好ましくはヒドラジン、メチルアミン又はエタノールアミンで行う。

得られた一般式(I)の化合物をそのジアステレオ異性体に分離してもよい。従って、例えば、シス/トランス混合物をそれらのシス及びトランス異性体に例えばクロマトグラフィーによって分離してもよい。

さらに得られた式(I)の化合物はその塩、特に医薬としての使用のためにその生理学的に許容可能な無機又は有機酸との塩に変換してもよい。この目的で使用する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、酪酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。

出発物質として使用する一般式(II)〜(VIII)の化合物は文献によりある程度まで公知であるか又は、文献により知られた方法で得てもよく(参照：実施例I〜X)、任意で付加的な保護基を導入してもよい。

本発明の一般式(I)の化合物及び生理学的に許容可能なその塩は多様な薬理学的特性、特に上皮成長因子(EGF R)を介したシグナル伝達を阻害する効果を有し、一方これは例えばリガンドの結合、受容体の2量体化又はチロシンキナーゼそのものを阻害することにより達成されてもよい。シグナル伝達を遮断することも可能である。また、さらに下流に位置した成分へのシグナル伝達を遮断することも可能である。

新規化合物の生物学的特性は以下のように評価した。
ヒトEGF-受容体キナーゼの阻害は細胞質チロシンキナーゼ領域 (Nature 309 (1984), 418に刊行された配列に基づき、メチオニン664をアラニン1186に変換)を使用して決定した。このために、タンパクは、Sf9昆虫細胞において、バキュロウイルス発現系を用いてGST融合タンパクとして発現させた。

酵素活性は段階希釈した試験化合物の存在又は非存在下で測定した。SIGMA社により製造されたポリマーpEY(4:1)を基質として使用した。ビオチン標識したpEY(bio-pEY)をトレーサー基質として加えた。各100μlの反応溶液は、10μlの阻害剤50％DMSO溶液、20 μlの基質溶液 (200mM HEPES pH 7.4、50 mM 酢酸マグネシウム、2.5 mg/ml poly(EY)、5μg/ml bio-pEY)及び20μlの酵素調製物を含む。酵素反応は、50μlの100μM ATP 10 mM塩化マグネシウム溶液を加えることにより開始した。酵素調製物の希釈はbio-pEYへのリン酸塩の導入が時間及び酵素の量に関して直線的になるように調整した。酵素調製物は20 mM HEPES pH 7.4、1mM EDTA、130mMの一般的な塩、0.05％ Triton X-100、1mM DTT及び10％グリセロールで希釈した。

酵素アッセイは周囲温度で30分間かけて行い、50μlの停止液(250 mM EDTA、20 mM HEPES pH 7.4)を加えて反応を終了させた。100μlをストレプトアビジン-コートマイクロタイタープレートに加え60分間、周囲温度でインキュベートした。次にプレートを200μlの洗浄液(50 mM Tris、0.05％ Tween 20)で洗浄した。100μlのHRPO-標識抗-PY抗体 (PY20H 抗-PTyr:HRP Transduction Laboratories社製、250 ng/ml)を添加後、60分間インキュベートした。続いてマイクロタイタープレートを200μlの洗浄液で3回洗浄する。サンプルは次に100μlのTMB-ペルオキシダーゼ溶液(A:B = 1:1, Kirkegaard Perry Laboratories)と反応させた。10分後、反応を止めた。OD450nmにおける吸光度をELISAリーダーで測定した。全てのデータポイントは3回計測した。

データはシグモイド曲線の分析プログラム (Graph Pad Prism Version 3.0)を使用した反復計算を用いて複数のヒルピッチ（Hill pitch）に整合させた。全ての反復データ放出は0.9を超える相関係数を示し、カーブの上下の値は少なくとも5の因子の広がりを示した。EGF-受容体キナーゼの活性を50％阻害する活性物質の濃度(IC₅₀)を曲線から導く。本発明の化合物は100nM未満のIC₅₀値を示す。

本発明の一般式Iの化合物は従って、ヒトEFG受容体の実施例により示されるようにチロシンキナーゼによるシグナル伝達を阻害し、及び従ってチロシンキナーゼの機能更新によりおこる病理学的過程の治療に有用である。それには例えば良性又は悪性の腫瘍、特に上皮及び神経上皮起源の腫瘍、転移、血管上皮細胞の異常増殖（血管新生）がある。

本発明の化合物はまた、例えば慢性気管支炎や慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息、気管支拡張症、アレルギー又は非アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、嚢胞性繊維症、α-1抗トリプシン欠乏症又は咳、肺気腫、肺線維症及び反応性亢進気道などの気道の炎症性疾患におけるチロシンキナーゼによる刺激により起こる粘液の産生の増加又は変化を伴う気道及び肺の疾患を予防の及び治療にも有用である。

化合物は、例えば例えば、胆嚢炎や、クローン病や、潰瘍性大腸炎や、胃腸管の潰瘍やポリープなどの急性又は慢性の炎症性変化で見られるような又はメニトリエ病、分泌性腺腫及びタンパク欠損症候群のような分泌の亢進に関連する胃腸管の疾患において起こるような、チロシンキナーゼの活性の異常に関連する、胃腸管、胆管及び胆嚢の炎症性疾患の治療にも適しており、リュウマチのような関節の炎症性疾患、皮膚、眼の炎症性疾患、炎症性偽ポリープ, 深在性嚢胞性大腸炎又は腸管嚢腫様気腫の治療にも適している。化合物は中枢神経系及び骨髄の損傷の治療に用いてもよい。

参照してもよい好ましい適用分野は、腸の慢性気管支炎(COPD)、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎またはポリポシスなどのような呼吸器又は腸の炎症性の病気である。

特に好ましい適用分野は、急性気管支炎(COPD)又は喘息のような気道又は肺の炎症性の疾患である。

加えて、一般式(I)の化合物及びその生理学的に許容可能な塩は、上皮の過剰増殖(乾癬)、良性前立腺肥大(BPH)、炎症の進行、免疫系の疾患, 造血性細胞の過剰増殖のようなチロシンキナーゼの異常な機能により引き起こされる疾患の治療、鼻ポリープの治療等に使用されてもよい。

それらの生物学的特性の理由で、本発明の化合物はそれら単独か、例えば腫瘍の治療においては、単独療法又は他の抗腫瘍治療薬と組み合わせて、例えばトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド)、有糸分裂阻害剤(例えば、ビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモンアンタゴニスト(例えば、タモキシフェン)、代謝過程の阻害剤(例えば、5-FU等)、サイトカイン(例えば、インターフェロン)、抗体、等と組み合わせるように、他の薬理学的活性を有する化合物と組み合わせて使用してもよい。気管の疾患の治療のためには、これらの化合物は単独で又は抗分泌(例えば、アンブロキソール、N-アセチルシステイン)、抗気管支炎(例えば、チオトロピウム又はイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール)及び/又は抗炎症活性(例えば、テオフィリン又はグルココルチコイド類)などを有する物質のような他の気道の為の治療薬と組み合わせて使用しても良い。胃腸管領域における疾患の治療のためには、これらの化合物は単独で又は自動能又は分泌に効果のある物質と組み合わせて投与してもよい。これらの組み合わせは同時に投与しても又は連続して投与してよい。

これらの化合物はそれ自体又は他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮内、筋内、腹腔内、経鼻の経路から投与してもよく、吸入、経皮又は経口的に投与してもよく、エアロゾル製剤がとりわけ吸入には適している。

医薬としての使用の為に、本発明の化合物は一般的に恒温脊椎動物に対して、体重あたり0.001-100mg/kg、好ましくは0.1-15mg/kgの投与量で使用する。投与のために、化合物は例えばコーンスターチ、乳糖、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬化油脂のような脂肪性物質又はそれらの適切な混合物のような一以上の従来の不活性の担体及び/又は希釈剤と、素錠又はコート錠、カプセル、散剤、懸濁液、液剤、スプレー又は座薬のような従来のガレヌス製剤を製造する為に処方する。

本発明の一般式(I)の化合物はまた、例えばWO 03/082290に記載されているような誘導体の調製に適している。例えば、実施例 1の化合物は水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液と反応し、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンを形成する(参照：方法実施例A)。

以下の実施例は本発明をさらに詳細に例証することを意図するものであって、それらを制限するものではない。

（出発物質の調製)
実施例I

3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン
169 g 3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン、118.8mlベンジルブロミド及び138.2 g 炭酸カリウムを1600 mlアセトン中で8時間、35-40℃になるまで熱した。混合物を15時間、周囲温度で攪拌し、その後2000mlの水と併せる。懸濁液を0℃まで冷却し、沈殿を吸引ろ過し、400mlの水及び400mlのtert-ブチル-メチルエーテルで洗浄し、50℃で乾燥させた。固体を4000mlの塩化メチレンに溶解し、ろ過し、蒸発により濃縮した。残渣をtert-ブチルメチルエーテルに懸濁し、吸引ろ過し50℃で乾燥させた。
収量: 203 g (理論値の86％)
Rf値: 0.80 (シリカゲル、塩化メチレン/エタノール = 9:1)
マススペクトル (ESI⁺):m/z=325[M+H]⁺

以下は実施例Iと同様にして得てもよい。
(1)3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-エチルオキシ-キナゾリン

(2)3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-キナゾリン

(3)3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-(2-メトキシ-エチルオキシ)-キナゾリン

実施例II

3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン
方法A:
168.5gの6-ヒドロキシ-7-メトキシ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを1200mlのトルエンに溶解し、及び74.7 mlのベンジルアミンを加えた。混合物を15時間還流し、周囲温度まで冷却した。沈殿をろ取し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。
収量 124 g (理論値の72％)
方法B:
200gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-メトキシ-キナゾリンを200mlの水及び1000mlのエタノールに懸濁した。300mlの10N水酸化ナトリウム溶液を周囲温度で加え、混合物を30℃まで1時間かけて熱した。172mlの酢酸及び2000mlの水を加えた後、混合物を20時間、周囲温度で攪拌した。沈殿を吸引ろ過し、水およびアセトンで洗浄し60℃で乾燥させた。
収量:172.2g(理論値の98％:0.25(シリカゲル、塩化メチレン/エタノール=19:1)
マススペクトル(ESI⁺):m/z=283[M+H]⁺

以下は実施例IIと同様にして得てもよい。
(1)3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-エチルオキシ-キナゾリン

(2)3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-キナゾリン

(3)3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-(2-メトキシ-エチルオキシ)-キナゾリン

実施例III

6-ヒドロキシ-7-メトキシ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン
1gの2-アミノ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸(メチル2-ニトロ-4,5-ジメトキシ-ベンゾエートを水酸化カリウム溶液と反応させ、2-ニトロ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸カリウム塩を得、及び続いて活性炭上のパラジウム存在下接触水素化することにより得た。)及び20 mlのオルト蟻酸トリエチルを100℃まで2.5時間かけて熱した。周囲温度まで冷却した後、沈殿を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収量: 0.97 g (理論値の93％)
Rf値: 0.86 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/酢酸 = 90:10:1)
マススペクトル(ESI+):m/z=194[M+H]⁺

以下は実施例IIIと同様にして得てもよい。
(1)6-ヒドロキシ-7-エチルオキシ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン

(2)6-ヒドロキシ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン

(3)6-ヒドロキシ-7-(2-メトキシ-エチルオキシ)-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン

実施例IV

シス-1-(メタンスルホンイルオキシ)-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)-シクロヘキサン
シス-1-ヒドロキシ-4-メチルアミノ-シクロヘキサンをメタンスルホン酸塩化物とテトラヒドロフラン中でトリエチルアミンの存在下反応させることにより調製した。
マススペクトル(ESI⁺⁾:m/z=286[M+H]⁺

以下は実施例IVと同様にして得てもよい。

実施例V

3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1-エチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
56.46gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン及び62.82gの1-エチルオキシカルボニル-4-メタンスルホンイルオキシ-ピペリジンを41.46g炭酸カリウムの存在下、500mlN-メチルピロリドン中、100-120℃で反応させることで調製する。
マススペクトル (ESI⁺):m/z= 438 [M+H]+

以下は実施例Vと同様にして得てもよい。

実施例VI

3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1-エチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
58.5gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1-エチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及び600ml氷酢酸の混合物を、6gパラジウムの存在下、活性炭(10％Pd)上で、3時間、80℃で、50psiの水素圧下、水素化する。触媒を吸引ろ過し、ろ液を100mlまで蒸発により濃縮し600mのltert-ブチル-メチルエーテルと併せる。沈殿を吸引ろ過し乾燥させる。
収量:46g(理論値の99％)
Rf値:0.26(シリカゲル,塩化メチレン/エタノール=19:1)
マススペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]⁺

以下は実施例VIと同様にして得てもよい。

実施例VII

4-クロロ-6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン-塩酸塩
5.3 gの3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリンの25mlアセトニトリル溶液を、25 mlの塩化チオニル及び数滴のジメチルホルムアミドと併せる。混合物を2時間還流し、減圧下蒸発により濃縮し、トルエンと併せ再び蒸発により濃縮する。遊離塩基はアルカリ処理により得てもよい。
Rf値: 0.92 (シリカゲル、酢酸エチル)

以下は実施例VIIと同様にして得てもよい。

上記化合物の遊離塩基はまたアルカリ処理により得てもよい。

実施例VIII

シス-1-ヒドロキシ-4-(N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)-シクロヘキサン
シス-1-ヒドロキシ-4-メチルアミノ-シクロヘキサンをジ-tert-ブチルピロカルボネートと、酢酸エチル中で、周囲温度で反応させることで調製した。
マススペクトル(ESI+):m/z=230[M+H]+

以下は実施例VIIIと同様にして得てもよい。

実施例IX

3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-{シス-4-[N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-N-メチルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリンを塩酸又はトリフルオロ酢酸で周囲温度で処理することにより得てもよい。tert-ブチルオキシカルボニル基をエタノール性又はイソプロパノール性塩酸で開裂することにより、塩酸塩が単離された。
マススペクトル(ESI⁺):m/z=394[M+H]⁺

以下は実施例IXと同様にして得てもよい。

実施例X

3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンは、
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンのアセトニトリル溶液を(モルホリン-4-イル)-塩化カルボニルとN-エチル-ジイソプロピルアミンの存在下反応させることにより得てもよい。
マススペクトル(ESI⁺):m/z=507[M+H]⁺

以下は実施例Xと同様にして得てもよい。

（最終化合物の調製）
実施例1

4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
24gの3、4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1-エチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、75mlの塩化チオニル及び0.1mlのジメチルホルムアミドを2時間還流した。反応混合物の揮発性成分は回転式蒸発装置で除き、残渣を350mlのイソプロパノール及び23.29gの3-クロロ-4-フルオロ-アニリンと併せた。混合物を2.5時間還流した。その後350mlの水を加え、混合物を冷却した。固体を吸引ろ過し、水及びイソプロパノールで洗浄した。固体を400mlのメタノールに懸濁し、濃アンモニア水でアルカリ化した。混合物は氷水と合わせ、固体は吸引ろ過し70℃で乾燥した。
収量:29g(理論値の88％)
Rf値:0.36(シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=19:1)
マススペクトル(ESI⁺):m/z=475、477[M+H]⁺

以下の化合物は実施例1と同様にして得た。
(1)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-エチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン-塩酸塩

マススペクトル(ESI⁺):m/z=447[M+H]⁺

以下の化合物は、また上記実施例及び文献による他の方法と同様にして調整した。

実施例 2
75 mgの活性物質を含むコート錠
1コアタブレット中の成分:
活性物質 75.0 mg
リン酸カルシウム 93.0 mg
コーンスターチ 35.5 mg
ポリビニルピロリドン 10.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg
計 230.0 mg
調製:
活性物質はリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び半量のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤製造機で製造し、メッシュサイズが1.5mmの篩に残りのステアリン酸マグネシウムを使用してすり込んだ。
この顆粒は錠剤製造機で圧縮し、所望の形態の錠剤を形成した。
コアの重量: 230 mg
ダイ : 9 mm、凸面
こうして製造されたタブレットコアは主にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムでコートした。得られたフィルムコート錠は蜜ろうで研磨した。.
コート錠の重量: 245 mg.

実施例 3
100 mgの活性物質を含む錠剤：
成分:
1錠中の成分:
活性物質 100.0 mg
乳糖 80.0 mg
コーンスターチ 34.0 mg
ポリビニルピロリドン 4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
計 220.0 mg
調製方法:
活性物質,乳糖及びスターチは混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成をふるい(2.0mmメッシュサイズ)にかけ及びラック型乾燥機で50℃で乾燥させた後、再びふるい(1.5mmメッシュサイズ)にかけ、潤滑剤を加えた。得られた混合物を錠剤の形に圧縮した。
錠剤の重量: 220 mg
直径 : 10 mm、双平面（biplanar）、両面ファセット、片面に割線。

実施例 4
150 mgの活性物質を含む錠剤
成分:
1錠中の成分:
活性物質 150.0 mg
粉末化乳糖 89.0 mg
コーンスターチ 40.0 mg
コロイドケイ酸 10.0 mg
ポリビニルピロリドン 10.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg
計 300.0 mg
調製:
乳糖、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質は20％ポリビニルピロリドン水溶液はで湿らせ、メッシュサイズ1.5 mmのふるいを通す。顆粒を45℃で乾燥させ同じふるいに再び通し指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤は混合物を圧縮して製造する。
錠剤の重量: 300 mg
ダイ : 10 mm、フラット

実施例 5
150mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル
成分:
1カプセル中の成分:
活性物質 50.0 mg
コーンスターチ(乾燥) 約80.0 mg
乳糖(粉末) 約87.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
計約420.0 mg
調製:
活性物質は賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75 mmのふるいを通し適切な装置を用いて均一に混合した。得られた混合物をサイズ1のハードゼラチンカプセルに詰めた。
カプセル内容物: 約320 mg
カプセルシェル: サイズ1ハードゼラチンカプセル

実施例 6
150mgの活性物質を含む座薬
成分:
1座薬中の成分:
活性物質 150.0 mg
ポリエチレングリコール 1500 550.0 mg
ポリエチレングリコール 6000 460.0 mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0 mg
計 2,000.0 mg
調製:
座薬の基材を溶解した後、活性物質をその中に均等に分散させ、用怪物を冷やした型に注ぎ入れる。

実施例 7
50 mgの活性物質を含む懸濁液
成分:
100mlの懸濁液中の成分:
活性物質 1.00 g
カルボキシメチルセルロース-Na-塩 0.10 g
メチルp-ヒドロキシベンゾエート 0.05 g
プロピルp-ヒドロキシベンゾエート 0.01 g
グルコース 10.00 g
グリセロール 5.00 g
70％ソルビトール溶液 20.00 g
香味料 0.30 g
蒸留水 100mlまで加える。
調製:
蒸留水を70℃まで熱した。メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエートはグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共にその中に溶解し攪拌した。溶液を周囲温度まで冷却し、活性物質を加え攪拌しながらその中に均一に分散させた。糖、ソルビトール溶液及び香味料を加えて溶解した後、懸濁液を攪拌しながら脱気した。5 mlの懸濁液は50mgの活性物質を含む。

実施例 8
10 mgの活性物質を含むアンプル
成分:
活性物質 10.0 mg
0.01 N 塩酸十分量
二回蒸留水 2.0 mlまで加える
調製:
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、通常の塩で等張化し、ろ過滅菌をし、2mlアンプルに移した。

実施例 9
10 mgの活性物質を含むアンプル
成分:
活性物質 50.0 mg
0.01 N 塩酸十分量
二回蒸留水 10.0 mlまで加える

調製:
活性物質は必要な量の0.01N HClに溶解し、通常の塩で等張化し、ろ過滅菌をし、10mlアンプルに移した。

実施例 10
5mgの活性物質を含む粉末吸入の為のカプセル
1カプセルの内容量:
活性物質 5.0 mg
吸入用ラクトース 15.0 mg
計 20.0 mg

調整:
活性物質は吸入用ラクトースと混合する。混合物をカプセル製造装置でカプセルに詰める（空のカプセルの重量は約50 mg）。

カプセルの重さ: 70.0 mg
カプセルサイズ 3

実施例11
2.5 mgの活性物質を含む手動ネブライザーの為の吸入用溶液

1噴霧の内容量:
活性物質 2.500 mg
塩化ベンザルコニウム 0.001 mg
1N塩酸十分量
エタノール/水 (50/50) 15.000 mgまで加える

調製:
活性物質および塩化ベンザルコニウムはエタノール/水 (50/50)に溶解する。溶液のpH 1N塩酸で調整した。得られた溶液をろ過し手動ネブライザーの使用に適切な容器（カートリッジ）に移す。
容器の内容物: 4.5 g

方法実施例A

4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
14.3 gの4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及び15gの水酸化カリウムを250 mlのイソプロパノール中で48時間、灌流温度で熱した。反応混合物は減圧下、約50mlまで蒸発させ氷水と混合した。固体は吸引ろ過し、酢酸エチル及びtert-ブチル-メチルエーテルから再結晶させた。
収量: 9.6 g (理論量の79％)
マススペクトル(ESI⁺):m/z=403,405[M+H]⁺

以下は方法実施例Aと同様にして得られた。

方法実施例B

4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
標題の化合物は、4-クロロ-6-(1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン-塩酸塩(実施例VII(25))を3-クロロ-4-フルオロ-アニリンとイソプロパノール中で還流温度にて反応させることにより得た。詳細な検討は実施例に記載されているように行った。

以下は方法実施例Ｂと同様にして得られた。

方法実施例C

4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
表題の化合物は、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-フタルイミド-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン (実施例1(17))をメチルアミン又はエタノールアミンで処理することにより得られた。

以下は方法実施例Ｃと同様にして得られる。

Claims

一般式（I）を有する二環式複素環化合物であって、任意に互換異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物の形態であってもよく、同様に任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの溶媒和物及び水和物であってもよい前記化合物。

（式中、
R^aは水素原子であり、
R^bは3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基又は3-エチルフェニル基であり、
R^cは1-メトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-エチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イル、シス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(トリフルオロアセチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(トリフルオロアセチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-トリフルオロアセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-トリフルオロアセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-フタルイミド-シクロヘキサ-1-イル及びトランス-4-フタルイミド-シクロヘキサ-1-イル基からなる群から選択され、
R^dは水素原子、メトキシ、エチルオキシ又は2-メトキシエチルオキシ基である。）
請求項１記載の一般式（I）を有する二環式複素環化合物,
（式中、
R^a、R^b及びR^dは特定された意味を有し、及び
R^cは、1-メトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-エチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、シス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル, シス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-フタルイミド-シクロヘキサ-1-イル及びトランス-4-フタルイミド-シクロヘキサ-1-イル基からなる群から選択される。）
請求項１又は２の少なくとも１項記載の化合物と、無機又は有機酸との生理学的に許容可能な塩。
任意で１以上の不活性担体及び/又は希釈剤と組み合わせた請求項１〜２の少なくとも１項記載の化合物又は請求項３記載の生理学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
良性又は悪性腫瘍の治療、気道ならびに肺の疾患の予防及び治療、及び胃腸管、胆管ならびに胆嚢の疾患の治療に適した医薬組成物を調製する為の請求項１〜３の少なくとも１項記載の化合物の使用。
請求項1又は2記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、
a)一般式(II)の化合物

（式中，R^a、R^b及びR^dは請求項1〜2におけるように定義される）
一般式(III)の化合物と反応させ、
Z¹−R^c (III),
（式中、
R^cは請求項1〜2におけるように定義され、
Z¹は脱離基又は水酸基である。）
又は、

b)一般式(IV)の化合物

（式中R^c及びR^dは前記請求項におけるように定義される）
とハロゲン化剤を反応させて、一般式(V)の中間化合物

（式中R^c及びR^dは前記請求項におけるように定義され、及び
Z²はハロゲン原子である）
を生成し、
及び続いて一般式(VI)の化合物
R^a-NH-R^b (VI),
（式中R^a及びR^bは前記請求項におけるように定義される）
と反応させること
を特徴とする前記方法。
請求項1又は2記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
R^a、R^b及びR^dは前記請求項におけるように定義され、
R^cは、1-メトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-エチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル、1-トリフルオロアセチル-ピペリジン-4-イル、シス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(メトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(エチルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(トリフルオロアセチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(トリフルオロアセチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-メトキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-(N-エチルオキシカルボニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(N-トリフルオロアセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル及びトランス-4-(N-トリフルオロアセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサ-1-イル基から選択される基であり、
一般式(VII)の化合物

（式中、R^a、R^b及びR^dは前記請求項におけるように定義され、及び
R^c'はピペリジン-4-イル、シス-4-アミノ-シクロヘキサ-1-イル、トランス-4-アミノ-シクロヘキサ-1-イル、シス-4-(メチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル及びトランス-4-(メチルアミノ)-シクロヘキサ-1-イルから選択される基である）
を対応するアシル化剤と反応させること、
を特徴とする前記方法。
請求項1又は2記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
R^a、R^b及びR^dは請求項1又は2におけるように定義され、及び
R^cは、シス-4-フタルイミド-シクロヘキサ-1-イル又はトランス-4-フタルイミド-シクロヘキサ-1-イル基であり、及び
一般式(VIII)の化合物

(式中、
R^a、R^b及びR^dは請求項1又は2におけるように定義され、及び
R^c''はシス-4-アミノ-シクロヘキサ-1-イル又はトランス-4-アミノ-シクロヘキサ-1-イル基である。）
を、無水フタル酸又は別のフタル酸の反応性誘導体と反応させること、
を特徴とする前記方法。
請求項7記載の一般式(VII)の化合物の製造方法であって
請求項1又は2記載の一般式（Ｉ）の化合物を反応させて一般式(VII)のキナゾリン誘導体を生成することを特徴とする前記方法。