KR20100111291A

KR20100111291A - 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20100111291A
Application number: KR1020107017621A
Authority: KR
Inventors: 프랑크 힘멜스바흐; 비르기트 융; 랄프 롯츠
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2008-02-07
Filing date: 2009-02-05
Publication date: 2010-10-14
Also published as: EA019709B1; NZ586582A; CY1113216T1; EP2245026B1; RS52573B; PT2245026E; US20130281461A1; MY150290A; JP5336516B2; UA101357C2; WO2009098061A1; CA2711582A1; ZA201004242B; ES2392639T3; AU2009211523B2; JP2011511021A; AU2009211523A1; CO6290671A2; TW200938199A; CN101939316B

Abstract

본 발명은 유용한 약리학적 특성들, 특히 티로신 키나제에 의해 매개된 신호 변환에 대한 억제 작용을 갖는, 화학식 I의 스피로사이클릭 헤테로사이클, 이의 토우토머, 입체 이성체, 이들의 혼합물 및 이들의 염, 특히 무기 또는 유기산을 포함하는 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이고; 질환, 특히 종양성 질환 및 전립샘 비대증(BPH), 폐 및 기도의 질환을 치료하기 위한 상기 헤테로사이클의 용도에 관한 것이며; 상기 헤테로사이클의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I

Description

스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법 {Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production}

본 발명은 유용한 약리학적 특성들, 특히 티로신 키나제에 의해 매개된 신호 변환에 대한 억제 작용을 갖는, 화학식 I의 스피로사이클릭 헤테로사이클, 이의 토우토머, 입체 이성체, 이들의 혼합물 및 이들의 염, 특히 무기 또는 유기산을 포함하는 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이고; 질환, 특히 종양성 질환 및 전립샘 비대증(BPH), 폐 및 기도의 질환을 치료하기 위한 상기 헤테로사이클의 용도에 관한 것이며; 상기 헤테로사이클의 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 I

본 발명의 문제점은 티로신-키나제 억제제로서의 이들의 약제학적 효과를 근거로 하여, 치료학적으로 사용될 수 있는, 즉 티로신 키나제의 과잉작용에 의해 유발되는 병리생리학적 과정의 치료를 위해 사용될 수 있는 신규 화합물을 제조하는 것이다.

놀랍게도, 상기 언급된 문제점은 화학식 I의 화합물(여기서, 그룹 R^a 내지 R^d 및 A는 이후에 제시되는 의미를 갖는다)에 의해 해결됨을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 임의로 이의 토우토머, 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R ^a 는 페닐 핵이 각각의 경우에 그룹 R¹ 내지 R³에 의해 치환되는, 페닐 또는 1-페닐에틸 그룹을 나타내며,

여기서, R¹ 및 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, F, Cl, Br, I, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, NO₂, NH₂ 및 OH로부터 선택되는 그룹이거나, C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬-O, C₂ _-3-알케닐, C₂ _-3-알키닐, 페닐, 페닐-O, 페닐-C₁ _-3-알킬-, 페닐-C₁ _-3-알킬-O, 헤테로아릴, 헤테로아릴-O, 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬 및 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬-O로부터 선택되는 그룹(여기서, 상기 언급된 페닐 그룹은 그룹 R⁵에 의해 일치환 또는 이치환된다)을 나타내고,

R³은 수소이거나, F, Cl, Br 및 CH₃으로부터 선택되는 그룹을 나타내며,

R ^b 는 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-사이클로알킬- 및 C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 나타내고,

R ^c 는 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬, C_1-6-알킬-CO, C₃ _-6-사이클로알킬-CO, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-CO, C₁ _-6-알킬-SO₂, C_3-6-사이클로알킬-SO₂, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-SO₂, 페닐-CO- 및 페닐-SO₂로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 나타내며,

R ^d 는 수소이거나; F, Cl, Br, I, OH, C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬-O, 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 C₁ _-2-알킬-O, C₃ _-7-사이클로알킬-O, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬-O, 테트라하이드로푸란-3-일-O, 테트라하이드로피란-3-일-O, 테트라하이드로피란-4-일-O, 테트라하이드로푸라닐-C₁ _-4-알킬-O 및 테트라하이드로피라닐-C₁ _-4-알킬-O로부터 선택되는 그룹; 또는 R⁴-C₁ _-4-알킬(여기서, 그룹 R⁴의 연결은 알킬 그룹의 각각의 C 원자를 통해 발생할 수 있다); 또는 R⁴-C₂ _-4-알킬-O(여기서, 그룹 R⁴는 2개 이상의 C 원자에 의해 산소 원자로부터 분리된다); 또는 피롤리딘-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 피롤리딘-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 피페리딘-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 피페리딘-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 피페리딘-4-일-C₁ _-4-알킬-O, 아제판-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 아제판-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 아제판-4-일-C₁ _-4-알킬-O, 모르폴린-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 모르폴린-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-피롤리딘-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-피롤리딘-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-피페리딘-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-피페리딘-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-피페리딘-4-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-아제판-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-아제판-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-아제판-4-일-C₁ _-4-알킬-O, 4-(C₁ _-3-알킬)-모르폴린-2-일-C₁ _-4-알킬-O- 및 4-(C₁ _-3-알킬)-모르폴린-3-일-C₁ _-4-알킬-O로부터 선택되는 그룹을 나타내고,

여기서, R⁴는 OH, C₁ _-3-알킬-O, C₃ _-6-사이클로알킬-O, NH₂, C₁ _-3-알킬-NH, (C_1-3-알킬)₂N, (2-메톡시에틸)₂N, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 2-옥사-5-아자-비사이클로[2,2,1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 8-옥사-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 피페라진-1-일, 4-(C₁ _-3-알킬)-피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 4-(C₁ _-3-알킬)-1,4-디아제판-1-일, HCO-NH, C₁ _-4-알킬-CO-NH, C₁ _-3-알킬-O-C₁ _-3-알킬-CO-NH, C₁ _-4-알킬-O-CO-NH, H₂NCONH, C₁ _-3-알킬-NH-CO-NH, (C₁ _-3-알킬)₂N-CONH, 피롤리딘-1-일-CO-NH, 피페리딘-1-일-CO-NH, 피페라진-1-일-CO-NH, 4-(C₁ _-3-알킬)-피페라진-1-일-CO-NH, 모르폴린-4-일-CO-NH- 및 C₁ _-4-알킬-SO₂-NH로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 그룹을 나타내고,

그룹 R^d의 정의에서 상기 언급된 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제판-1-일, 피페라지닐, 1,4-디아제판-1-일, 모르폴리닐- 및 1,4-옥사제판-4-일 그룹은 각각 1개 또는 2개의 C₁ _-3-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며,

여기서, 상기 언급된 페닐 그룹은 그룹 R⁵에 의해 일치환 또는 이치환되고,

여기서, R⁵는 수소이거나, F, Cl, Br, I, OH, CN, C₁ _-3-알킬, C₁ _-3-알킬-O, CHF₂, CF₃, -O-CHF₂ 및 -O-CF₃으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 그룹을 나타내며,

달리 언급되지 않는 한, 상기 언급된 알킬 그룹은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있고,

A는 -CO 또는 -C₁-C₃-알킬렌을 나타내고, 여기서, -C₁-C₃-알킬렌 그룹은 그룹 R⁶에 의해 1-, 2-, 3- 또는 4-치환될 수 있으며,

여기서, R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, OH, C₁-C₄-알킬 및 -O-C₁-C₄-알킬로부터 선택되는 그룹을 나타낸다.

화학식 I의 바람직한 화합물, 임의로 토우토머, 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물의 형태는 R^a가 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐- 및 3-클로로-2-메틸-페닐로부터 선택되는 그룹을 나타내며, R^b 및 R^c는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C₁ _-3-알킬을 나타내며, R^d는 C₁ _-3-알킬-O를 나타내고, 달리 언급되지 않는 한, 상기 언급된 알킬 그룹은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있으며, A는 -CH₂CH₂를 나타내고, 여기서, 상기 -CH₂CH₂- 그룹은 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는, 화합물이다.

본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 기도의 염증성 또는 알러지성 질환의 경우에 사용된다.

화학식 I의 화합물은 특히 만성 기관지염, 급성 기관지염, 세균 또는 바이러스 감염이나 진균 또는 연충에 의해 유발되는 기관지염, 알러지성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 천식(내인성 또는 알러지성), 소아 천식, 기관지확장증, 알러지성 폐포염, 알러지성 또는 비알러지성 비염, 만성 부비동염, 낭성 섬유증 또는 뮤코비시도시스(mucoviscidosis), 알파-1-항트립신 결핍, 기침, 폐기종, 간질성 폐 질환, 폐포염, 과반응성 기도, 코 폴립, 폐부종, 상이한 기원의 폐렴, 예를 들면, 방사선 유도되거나 흡인 또는 감염성 폐렴에 의해 유발되는 폐렴, 콜라게노즈(collagenoses)(예: 홍반성 루푸스), 전신성 경피증, 사르코이드증 및 벡스 병(Boeck's disease)으로부터 선택되는 질환의 경우에; 및 바이러스, 세균 또는 다른 원인에 의해 유발되는 천식 및 COPD에서의 합병증을 치료하기 위해, 기도 또는 폐의 바이러스 또는 세균 감염을 치료하기 위해 바람직하게 사용된다.

자가면역 반응이 관여되는 염증 또는 알러지성 질병의 경우에 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 또한 특히 바람직하다. 또한, 양성 또는 악성 종양의 형태인 질환의 경우에 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제형에 관한 것이다.

바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 함유하는 경구 투여되는 약제학적 제형이 사용된다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 이외에도, 추가의 활성 물질로서 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 추가의 PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제, 또는 이들의 이중 또는 삼중 병용물의 범주로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제 병용물에 관한 것이다.

사용된 용어 및 정의

용어 "임의로 치환됨"은 본 발명의 범위 내에서, 저분자 그룹에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 그룹을 의미한다. 화학적으로 의미있는 바와 같은 저분자 그룹의 예는 1 내지 25개의 원자로 이루어진 그룹이다. 바람직하게는 상기 그룹은 상기 화합물의 약리학적 효능에 대해 부정적인 효과를 갖지 않는다.

예를 들면, 그룹은 다음을 포함할 수 있다:

ㆍ 헤테로 원자에 의해 임의로 차단되며, 환, 헤테로 원자 또는 다른 통상적인 작용기에 의해 임의로 치환되는, 직쇄형 또는 측쇄형의 탄소 쇄.

ㆍ 작용기에 의해 다시 치환될 수 있는, 탄소 원자 및 임의로 헤테로 원자로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 환 시스템.

ㆍ 하나 이상의 탄소 쇄에 의해 연결될 수 있으며, 헤테로 원자에 의해 임의로 차단되고, 헤테로 원자 또는 다른 통상적인 작용기에 의해 임의로 치환되는 탄소 원자 및 임의로 헤테로 원자로 이루어진 다수의 방향족 또는 비-방향족 환 시스템.

본 발명의 주요 목적에 이의 염을 포함하는 본 발명에 따르는 화합물이 또한 포함되며, 여기서, 하나 이상의 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자는 중수소에 의해 대체된다.

한 쪽에 개방된 하이픈 "-"이 치환체의 구조식에 사용되는 경우에, 이 하이픈은 분자의 나머지에 대한 연결 지점으로서 이해된다. 상기 치환체는 상응하는 그룹 R^a, R^b 등을 대체한다. 한 쪽에 개방된 하이픈이 치환체의 구조식에 사용되지 않는다면, 분자의 나머지에 대한 연결 지점(linkage point)은 구조식 자체로부터 명확해진다.

화학식 I의 화합물은 산 그룹, 1차 카복실 그룹 및/또는 염기성 그룹(예: 아미노 기)을 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 내부 염으로서, 약제학적으로 사용 가능한 무기산(예: 염산, 황산, 인산, 설폰산) 또는 유기산(예: 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염으로서, 또는 그 중에서도 약제학적으로 사용 가능한 염기(예: 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 수산화아연 또는 수산화암모늄) 또는 유기 아민(예: 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민)과의 염으로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염을 제조하기 위해, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 및 수소화물을 사용하는 것이 바람직한 반면, 알칼리 금속, 특히 나트륨 및 칼륨의 수산화물 및 수소화물이 바람직하며, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 특히 바람직하다(참조: Pharmaceutical Salts, S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci. (1977), 66, 1-19).

이미 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 무기 또는 유기산과 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이를 위한 적절한 산은, 예를 들면, 석신산, 브롬화수소산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 락트산, 인산, 염산, 황산, 타르타르산 또는 시트르산을 포함한다. 또한, 상기 언급된 산의 혼합물이 사용될 수 있다.

본 발명은 임의로 개별적인 디아스테레오머, 개별적인 디아스테레오머 및/또는 개별적인 에난티오머의 혼합물, 개별적인 에난티오머의 혼합물 또는 이의 라세메이트의 혼합물의 형태, 토우토머의 형태, 및 유리 염기의 형태 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염, 예를 들면, 하이드로할로산(hydrohalic acid)(예: 염산 또는 브롬화수소산) 또는 유기산(예: 타르타르산, 푸마르산, 시트르산 또는 메탄설폰산)과의 산 부가염의 형태인 각각의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 목적을 위한 "보호 그룹"은, 다수의 활성 중심을 함유하는 분자의 특정 작용 그룹이 시약에 의한 공격으로부터 일시적으로 보호됨으로써 반응이 원하는(비보호된) 부위에서만 일어나도록 할 수 있는 유기 그룹에 대한 총괄적 용어이다. 상기 보호 그룹은 온화한 조건하에 선택적으로 도입되어야 한다. 상기 보호 그룹은 반응의 모든 조건하에 보호 기간 및 수행되어야 하는 정제 과정 동안 안정해야 하며; 라세미화 및 에피머화(epimerisation)는 억제되어야 한다. 보호 그룹은 온화한 조건하에 선택적으로 및 이상적으로 고수율로 다시 분해(cleavage)될 수 있어야 한다. 적절한 보호 그룹의 선택, 반응 조건(용매, 온도, 지속기간 등), 및 보호 그룹을 제거하기 위한 선택이 당해 분야에 공지되어 있다(참조예: Philip Kocienski, Protecting Groups, 3rd ed. 2004, THIEME, Stuttgart, ISBN: 3131370033).

"유기 용매"는 본 발명의 범위 내에서, 물리적 방법에 의해 다른 유기 물질을 용해시킬 수 있는 유기 저분자 물질을 의미한다. 적절하기 위해, 용매에 대한 전제조건은 용해하는 물질도 용해되는 물질도 용해 과정 동안에 화학적으로 변하지 않아야 하는 것인데, 즉 용액의 성분들이 물리적 분리 공정(예: 증류, 결정화, 승화, 증발 또는 흡착)에 의해 이들의 본래 형태로 회복될 수 있어야 한다. 다양한 이유로, 순수 용매 뿐만 아니라 용해 특성들을 조합한 혼합물이 사용될 수 있다. 예는 다음을 포함한다:

ㆍ 알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 옥탄올, 사이클로헥산올;

ㆍ 글리콜, 바람직하게는 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜;

ㆍ 에테르/글리콜에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르, 3급-부틸-메틸에테르, 디부틸에테르, 아니솔, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 모노-, 디-, 트리- 폴리에틸렌글리콜 에테르;

ㆍ 케톤, 바람직하게는 아세톤, 부타논, 사이클로헥사논;

ㆍ 에스테르, 바람직하게는 아세트산 에스테르, 글리콜에스테르;

ㆍ 아미드 및 다른 질소 화합물, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴;

ㆍ 황 화합물, 바람직하게는 이황화탄소, 디메틸설폭시드, 설폴란;

ㆍ 니트로 화합물, 바람직하게는 니트로벤젠;

ㆍ 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로르메탄, 트리- 및 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로플루오로카본;

ㆍ 지방족 또는 지환족 탄화수소, 바람직하게는 벤진, 석유 에테르, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 데칼린, 터펜-L; 또는

ㆍ 방향족 탄화수소, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 0-크실렌, m-크실렌, p-크실렌;

또는 이들의 상응하는 혼합물.

용어 디아스테레오머적으로 순수함은, 본 발명은 범위 내에서, 85%de 이상, 바람직하게는 90%de 이상, 특히 바람직하게는 95%de를 초과하는 디아스테레오머 순도로 존재하는 화학식 I의 화합물을 나타낸다. 용어 de(diastereomeric excess)는 당해 분야에 공지되어 있으며, 디아스테레오머 화합물의 광학적 순도를 나타낸다.

용어 에난티오머적으로 순수함은, 본 발명은 범위 내에서, 85%ee 이상, 바람직하게는 90%ee 이상, 특히 바람직하게는 95%ee를 초과하는 에난티오머 순도로 존재하는 화학식 I의 화합물을 나타낸다. 용어 ee(enantiomeric excess)는 당해 분야에 공지되어 있으며, 키랄 화합물의 광학적 순도를 나타낸다.

용어 "C₁ _-6-알킬"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)은 탄소수가 1 내지 6인 측쇄 및 비측쇄형 알킬 그룹을 의미하며, 용어 "C₁ _-4-알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 측쇄 및 비측쇄형 알킬 그룹을 의미한다. 탄소수가 1 내지 4인 알킬 그룹이 바람직하며, 탄소수가 1 내지 2인 알킬 그룹이 특히 바람직하다. 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실을 포함한다. 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등은 상기 언급된 그룹에 대해 임의로 또한 사용될 수 있다. 달리 언급이 없는 한, 정의 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실은 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하며, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.

용어 "C₁ _-3-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)은 탄소수가 1 내지 3인 측쇄 및 비측쇄형 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수가 1 내지 2인 알킬렌 그룹이 바람직하다. 예로서 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 및 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다. 달리 언급이 없는 한, 정의 알킬렌은 동일한 수의 탄소를 갖는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필렌은 또한 1-메틸에틸렌을 포함한다.

용어 "C₃ _-7-사이클로알킬"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)은 탄소수가 3 또는 7인 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 포함한다. 달리 언급이 없는 한, 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록실 및 불소로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.

용어 "아릴"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)은 탄소수가 6, 10 또는 14인 방향족 환 시스템을 의미한다. 예로서 페닐, 나프틸, 안트라세닐 또는 페난트레닐을 포함하며, 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다. 달리 언급이 없는 한, 방향족 그룹은 하나 이상의 그룹 R⁵에 의해 치환될 수 있다.

특히 바람직하게, 용어 "아릴"은 각각의 경우에 R⁵에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐 그룹을 나타내며, 여기서, 치환체 R⁵는 동일하거나 상이할 수 있고, R⁵는 수소이거나, F, Cl, Br, I, OH, CN, C₁ _-3-알킬, C₁ _-3-알킬-O, CHF₂, CF₃, -O-CHF₂ 및 -O-CF₃으로부터 선택되는 그룹을 나타낸다.

용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10원 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환을 의미하며, 여기서, 3개 이하의 C 원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 치환될 수 있고, 충분한 콘쥬게이트된 이중 결합을 함유하는 이들 환은 방향족 시스템을 형성한다. 상기 언급된 헤테로사이클은 각각 임의로 벤젠 환으로 융합될 수도 있다. 헤테로아릴 환은, 달리 언급이 없는 한, 예를 들면, 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 환은 탄소 원자를 통해, 또는 가능하다면 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 다음의 화학식은 5 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예이다:

5 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 환의 예는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘을 포함한다.

특히 바람직하게는, 용어 "헤테로아릴"은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 그룹을 나타내며, 이는 각각의 경우에 그룹 R⁵에 의해 일치환 또는 이치환되고, 여기서, 치환체 R⁵는 동일하거나 상이할 수 있으며, R⁵는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 범위 내에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 달리 언급이 없는 한, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐으로 간주된다.

치환체 R^a는 페닐 또는 1-페닐에틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹을 나타낼 수 있으며, 이때 페닐 핵은 각각의 경우에 그룹 R¹ 내지 R³에 의해 치환된다.

특히 바람직하게는, 치환체 R^a는 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐- 및 3-클로로-2-메틸-페닐로부터 선택되는 그룹을 나타낸다. 가장 특히 바람직하게는, 치환체 R^a는 3-클로로-2-플루오로-페닐 그룹을 나타낸다.

치환체 R^b는 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-사이클로알킬- 및 C₃ _-6-사이클로알킬-C_1-3-알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹, 바람직하게는 수소 및 C₁ _-3-알킬, 특히 바람직하게는 수소 및 메틸을 나타낼 수 있다.

치환체 R^c는 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬, C₁ _-6-알킬-CO, C₃ _-6-사이클로알킬-CO, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-CO, C₁ _-6-알킬-SO₂, C₃ _-6-사이클로알킬-SO₂-, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-SO₂, 페닐-CO- 및 페닐-SO₂로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹, 바람직하게는 수소 및 C₁ _-3-알킬, 특히 바람직하게는 수소 및 메틸을 나타낼 수 있다.

치환체 R^d는 수소이거나; F, Cl, Br, I, OH, C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬-O, 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 C₁ _-2-알킬-O, C₃ _-7-사이클로알킬-O, C₃ _-7-사이클로알킬-C_1-4-알킬-O, 테트라하이드로푸란-3-일-O, 테트라하이드로피란-3-일-O, 테트라하이드로피란-4-일-O, 테트라하이드로푸라닐-C₁ _-4-알킬-O- 및 테트라하이드로피라닐-C₁ _-4-알킬-O로부터 선택되는 그룹; 또는 R⁴-C₁ _-4-알킬(여기서, 그룹 R⁴의 연결은 알킬 그룹의 각각의 C 원자를 통해 발생할 수 있다); 또는 R⁴-C₂ _-4-알킬-O(여기서, 그룹 R⁴는 2개 이상의 C 원자에 의해 산소 원자로부터 분리된다); 또는 피롤리딘-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 피롤리딘-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 피페리딘-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 피페리딘-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 피페리딘-4-일-C₁ _-4-알킬-O, 아제판-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 아제판-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 아제판-4-일-C₁ _-4-알킬-O, 모르폴린-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 모르폴린-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C_1-3-알킬)-피롤리딘-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-피롤리딘-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C_1-3-알킬)-피페리딘-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-피페리딘-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C_1-3-알킬)-피페리딘-4-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-아제판-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C_1-3-알킬)-아제판-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-아제판-4-일-C₁ _-4-알킬-O, 4-(C₁ _-3-알킬)-모르폴린-2-일-C₁ _-4-알킬-O 및 4-(C₁ _-3-알킬)-모르폴린-3-일-C₁ _-4-알킬-O로부터 선택되는 그룹, 바람직하게는 C₁ _-3-알킬-O, 특히 바람직하게는 CH₃-O-를 나타낼 수 있으며, 여기서 그룹 R^d의 정의에서 상기 언급된 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제판-1-일, 피페라지닐, 1,4-디아제판-1-일, 모르폴리닐- 및 1,4-옥사제판-4-일 그룹은 각각 1개 또는 2개의 C₁ _-3-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 언급된 페닐 그룹은 그룹 R⁵에 의해 일치환 또는 이치환된다.

치환체 R¹은 수소이거나, F, Cl, Br, I, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, NO₂, NH₂ 및 OH로부터 선택되는 그룹; 또는 C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬-O, C₂ _-3-알케닐, C₂ _-3-알키닐, 페닐, 페닐-O, 페닐-C₁ _-3-알킬, 페닐-C₁ _-3-알킬-O, 헤테로아릴, 헤테로아릴-O, 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬 및 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬-O로부터 선택되는 그룹(여기서, 상기 언급된 페닐 그룹은 그룹 R⁵에 의해 일치환 또는 이치환된다), 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸, 특히 바람직하게는 수소, 불소, 염소 또는 메틸을 나타낼 수 있다.

치환체 R²는 수소이거나, F, Cl, Br, I, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, NO₂, NH₂ 및 OH로부터 선택되는 그룹; 또는 C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬-O, C₂ _-3-알케닐, C₂ _-3-알키닐, 페닐, 페닐-O, 페닐-C₁ _-3-알킬, 페닐-C₁ _-3-알킬-O, 헤테로아릴, 헤테로아릴-O, 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬 및 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬-O로부터 선택되는 그룹(여기서, 상기 언급된 페닐 그룹은 그룹 R⁵에 의해 일치환 또는 이치환된다), 바람직하게는 수소, 불소, 염소 또는 메틸, 특히 바람직하게는 수소, 불소 또는 염소를 나타낼 수 있다.

치환체 R³은 수소이거나, F, Cl, Br 및 CH₃으로부터 선택되는 그룹, 바람직하게는 수소를 나타낼 수 있다.

치환체 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있으며, OH, C₁ _-3-알킬-O, C₃ _-6-사이클로알킬-O, NH₂, C₁ _-3-알킬-NH, (C₁ _-3-알킬)₂N, (2-메톡시에틸)₂N, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 8-옥사-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 피페라진-1-일, 4-(C₁ _-3-알킬)-피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 4-(C₁ _-3-알킬)-1,4-디아제판-1-일, HCO-NH, C₁ _-4-알킬-CO-NH, C₁ _-3-알킬-O-C_1-3-알킬-CO-NH, C₁ _-4-알킬-O-CO-NH, H₂NCONH, C₁ _-3-알킬-NH-CO-NH, (C₁ _-3-알킬)₂N-CONH, 피롤리딘-1-일-CO-NH, 피페리딘-1-일-CO-NH, 피페라진-1-일-CO-NH, 4-(C₁ _-3-알킬)-피페라진-1-일-CO-NH, 모르폴린-4-일-CO-NH- 및 C₁ _-4-알킬-SO₂-NH-로부터 선택되는 그룹을 나타낼 수 있다.

치환체 R⁵는 수소이거나, F, Cl, Br, I, OH, CN, C₁ _-3-알킬, C₁ _-3-알킬-O, CHF₂, CF₃, -O-CHF₂ 및 -O-CF₃으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 그룹을 나타낼 수 있다.

A는 -CO 또는 -C₁-C₃-알킬렌, 바람직하게는 -CH₂CH₂를 나타낼 수 있고, 여기서, 상기 -C₁-C₃-알킬렌 그룹은 그룹 R⁶에 의해 1-, 2-, 3- 또는 4-, 바람직하게는 1- 또는 2-치환될 수 있다.

치환체 R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, OH, C₁-C₄-알킬 및 -O-C₁-C₄-알킬로부터 선택되는 그룹, 바람직하게는 메틸을 나타낼 수 있다.

A의 특히 바람직한 정의는 -CH₂CH₂-이다.

제조 방법

하기의 방법들이, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 제조하는데 적합하다.

a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨다.

화학식 II

화학식 III

위의 화학식 II 및 III에서,

R^a, R^b, R^c, R^d 및 A는 상기 정의한 바와 같고,

Z¹은 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자(예: 염소, 브롬 또는 요오드 원자), 설포닐옥시 그룹(예: 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹) 또는 하이드록시 그룹을 나타낸다.

Z¹이 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹인 화학식 III의 화합물에서, 상기 반응은 20 내지 160℃의 범위, 예를 들면, 60 내지 140℃ 범위의 온도에서 바람직하게는 염기(예: 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 칼륨-3급-부톡시드, 수소화나트륨 또는 N-에틸-디이소-프로필아민)의 존재하에 용매(예: 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 또는 N-메틸피롤리디논) 중에서 편리하게 수행한다.

Z¹이 하이드록시 그룹인 화학식 III의 화합물에서, 상기 반응은 -50 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃의 온도에서 탈수제의 존재하에, 바람직하게는 포스핀 및 아조디카복실산 유도체(예: 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에, 편의상 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔 또는 에틸렌글리콜 디에틸에테르) 중에서 수행한다.

b) R^b 및 R^c가 각각 수소 원자를 나타내고 A가 -CO- 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 IV의 화합물을 알칼리 금속 시아나이드 및 탄산암모늄과 반응시킨다.

화학식 IV

위의 화학식 IV에서,

R^a 및 R^d는 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응은, 예를 들면, 주위 온도 내지 120℃의 온도에서 용매 또는 용매 혼합물(예: 메탄올, 에탄올, 에탄올/물 또는 이소프로판올) 중에서 수행한다. 히단토인의 합성에 대한 추가 참조는, 예를 들면, 하기의 문헌에서 발견할 수 있다[참조: Meusel, M.; Guetschow, M., Organic Preparations and Procedures International (2004), 36(5), 391-443].

c) 화학식 V의 화합물을 할로겐화제, 예를 들면, 산 할라이드(예: 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 삼염화인, 오염화인 또는 옥시염화인)와 반응시켜 화학식 VI의 중간체 화합물을 수득한 다음, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염과 반응시킨다.

화학식 V

화학식 VI

화학식 VII

R^a-NH₂

위의 화학식 V, VI 및 VII에서,

R^a, R^b, R^c, R^d 및 A는 상기 정의한 바와 같고,

Z²는 할로겐 원자(예: 염소 또는 브롬 원자)를 나타낸다.

할로겐화제와의 반응은 임의로 20 내지 160℃, 바람직하게는 40 내지 120℃의 온도에서 임의로 염기(예: N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 트리에틸아민 또는 N-에틸-디이소-프로필아민)의 존재하에 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴 또는 톨루엔) 중에서 수행한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 반응은 반응 혼합물의 비점에서 티오닐 클로라이드 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드와 수행하거나, 반응 혼합물의 비점에서 트리에틸아민의 존재하에 아세토니트릴 중에서 옥시염화인과 수행한다.

화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 20 내지 160℃, 바람직하게는 60 내지 120℃ 범위의 온도에서 임의로 염기(예: 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 N-에틸-디이소-프로필아민)의 존재하에 용매(예: 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드) 중에서 편리하게 수행한다. 그러나, 상기 반응은 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 이소프로판올 중에서 수행한다.

화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 화학식 V의 화합물의 반응은 또한 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에 아세토니트릴 중에서 일액형(one-pot) 반응으로서 수행할 수 있다.

d) R^d가 앞서 언급한 임의로 치환된 알킬옥시 그룹 중 하나인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시킨다.

화학식 VIII

화학식 IX

위의 화학식 VIII 및 IX에서,

R^a, R^b, R^c 및 A는 상기 정의한 바와 같고,

R^d'는 C₁ _-4-알킬, 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 C₁ _-2-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸라닐-C₁ _-4-알킬 및 테트라하이드로피라닐-C₁ _-4-알킬로부터 선택되는 그룹; R⁴-C₂ _-4-알킬-O(여기서, 그룹 R⁴는 2개 이상의 C 원자에 의해 Z³으로부터 분리된다); 또는 피롤리딘-2-일-C₁ _-4-알킬, 피롤리딘-3-일-C₁ _-4-알킬, 피페리딘-2-일-C₁ _-4-알킬, 피페리딘-3-일-C₁ _-4-알킬, 피페리딘-4-일-C₁ _-4-알킬, 아제판-2-일-C₁ _-4-알킬, 아제판-3-일-C₁ _-4-알킬, 아제판-4-일-C₁ _-4-알킬, 모르폴린-2-일-C₁ _-4-알킬, 모르폴린-3-일-C₁ _-4-알킬, 1-(C₁ _-3-알킬)-피롤리딘-2-일-C_1-4-알킬, 1-(C₁ _-3-알킬)-피롤리딘-3-일-C₁ _-4-알킬, 1-(C₁ _-3-알킬)-피페리딘-2-일-C₁ _-4-알킬, 1-(C₁ _-3-알킬)-피페리딘-3-일-C₁ _-4-알킬, 1-(C₁ _-3-알킬)-피페리딘-4-일-C₁ _-4-알킬, 1-(C₁ _-3-알킬)-아제판-2-일-C₁ _-4-알킬, 1-(C₁ _-3-알킬)-아제판-3-일-C₁ _-4-알킬, 1-(C_1-3-알킬)-아제판-4-일-C₁ _-4-알킬, 4-(C₁ _-3-알킬)-모르폴린-2-일-C₁ _-4-알킬 및 4-(C₁ _-3-알킬)-모르폴린-3-일-C₁ _-4-알킬로부터 선택되는 그룹을 나타내며,

Z³은 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 또는 하이드록시 그룹을 나타낸다.

이탈 그룹이 할로겐 원자(예: 염소, 브롬 또는 요오드 원자)나, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 그룹(예: 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹)인 경우에, 상기 반응은 바람직하게는 유기 또는 무기 염기(예: 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 N-에틸-디이소-프로필아민)의 존재하에 수행한다. 이탈 그룹이 하이드록시 그룹인 경우에, 1반응은 바람직하게는 포스핀 및 아조디카복실산 유도체(예: 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카복실레이트)의 존재하에 탈수제의 존해하에 수행한다.

e) R^d가 R^4'-C₂ _-4-알킬-O-그룹(여기서, R^4'는 2개 이상의 C 원자에 의해 산소 원자로부터 분리되며, R^4'는 NH₂, C₁ _-3-알킬-NH, (C₁ _-3-알킬)₂N, (2-메톡시에틸)₂N, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 8-옥사-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 피페라진-1-일, 4-(C₁ _-3-알킬)피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 4-(C₁ _-3-알킬)-1,4-디아제판-1-일로부터 선택되는 그룹을 나타낸다)인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시킨다.

화학식 X

화학식 XI

위의 화학식 X 및 XI에서,

R^a, R^b, R^c, R^4' 및 A는 상기 정의한 바와 같고,

Z⁴는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자(예: 염소, 브롬 또는 요오드 원자) 또는 설포닐옥시 그룹(예: 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹)을 나타낸다.

f) R^b가 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 XII의 화합물로부터 보호 그룹을 분해시킨다.

화학식 XII

위의 화학식 XII에서,

R^a, R^c, R^d 및 A는 상기 정의한 바와 같고,

R^b'는 보호 그룹, 예를 들면, 임의로 치환된 벤질 그룹, 3급-부틸 그룹 또는 2-(트리메틸실릴)에틸 그룹을 나타낸다.

임의로 치환된 벤질 그룹은, 예를 들면, 0 내지 100℃의 주위 온도, 바람직하게는 20 내지 60℃의 주위 온도에서 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소 압력하에 임의로 산(예: 염산)을 부가하면서, 적절한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산) 중에서 촉매(예: 팔라듐/목탄)의 존재하에 수소에 의해 가수소분해적으로 분해시킨다. 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔, 티오아니솔, 펜타메틸벤젠 또는 트리에틸실란의 존재하에 트리플루오로아세트산 중에서 분해시킨다.

임의로 치환된 벤질 그룹 또는 3급-부틸 그룹은, 예를 들면, 임의로 아니솔, 티오아니솔, 펜타메틸벤젠 또는 트리에틸실란의 존재하에 임의로 용매(예: 1,4-디옥산, 이소프로판올, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔)를 사용하여, 산(예: 트리플루오로아세트산, 염산 또는 브롬화수소산)으로 처리함으로써 분해시킬 수도 있다.

2-(트리메틸실릴)에틸 그룹은, 예를 들면, 임의로 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산)를 사용하여, 플루오라이드(예: 테트라부틸암모늄 플루오라이드)에 의한 처리에 의해 분해시킨다.

다른 적절한 보호 그룹, 및 이들을 도입 및 분해시키는 가능한 방법은, 예를 들면, 문헌(참조: "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Wiley-VCH, or Philip Kocienski, Protecting Groups, 3rd ed. 2004, THIEME)에 기술되어 있다.

g) R^c가 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 XIII의 화합물로부터 보호 그룹을 분해시킨다.

화학식 XIII

위의 화학식 XIII에서,

R^a, R^b, R^d 및 A는 상기 정의한 바와 같고,

R^c'는 보호 그룹, 예를 들면, 임의로 치환된 벤질 그룹 또는 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐 그룹을 나타낸다.

보호 그룹은, 예를 들면, 산(예: 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산)의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에 수성 용매(예: 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 1,4-디옥산/물) 중에서 가수분해적으로; 또는, 예를 들면, 0 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 요오도트리메틸실란의 존재하에 비양성자적으로 분해시킨다.

임의로 치환된 벤질 그룹 또는 벤질옥시카보닐벤질 그룹은, 예를 들면, 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소 압력하에 임의로 산(예: 염산)을 부가하면서 적절한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산) 중에서 촉매(예: 팔라듐/목탄)의 존재하에 수소에 의해 가수소분해적으로 분해시킨다.

3급-부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 임의로 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 1,4-디옥산, 메탄올 또는 디에틸 에테르)를 사용하여 산(예: 트리플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리함으로써 분해시킨다.

트리플루오로아세틸 그룹은 바람직하게는 임의로 50 내지 120℃의 온도에서 용매(예: 아세트산)의 존재하에 산(예: 염산)에 의한 처리에 의해 분해시키거나, 또는 임의로 0 내지 50℃의 온도에서 용매(예: 테트라하이드로푸란)의 존재하에 수산화나트륨 용액에 의한 처리에 의해 분해시킨다.

h) A가 -C₂-C₃-알킬렌 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 XIV의 화합물을 폐환시킨다.

화학식 XIV

위의 화학식 XIV에서,

R^a, R^b, R^c 및 R^d는 상기 정의한 바와 같고,

A'는 -C₂-C₃-알킬렌 그룹을 나타내고,

Z⁵는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 하이드록시 또는 알킬옥시 그룹을 나타낸다.

이탈 그룹이 하이드록시 그룹인 경우에, 상기 반응은 -50 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 -20 내지 60℃의 온도에서 편의상 용매(예: 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 에틸렌글리콜 디에틸 에테르) 중에서 탈수제(예: N,N'-카보닐디이미다졸, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HATU))의 존재하에 수행한다.

이탈 그룹이 할로겐 원자인 경우에, 상기 반응은 바람직하게는 -50 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 -20 내지 60℃의 온도에서 편의상 용매(예: 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 에틸렌글리콜 디에틸 에테르) 중에서 염기(예: 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-에틸-디이소-프로필아민)의 존재하에 수행한다.

이탈 그룹이 알킬옥시 그룹인 경우에, 상기 반응은 -50 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 80℃에서 편의상 용매(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 에틸렌글리콜 디에틸 에테르) 중에서 염기(예: 탄산칼륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민 또는 N-에틸-디이소-프로필아민)의 존재하에 임의로 수행한다.

본 발명에 따라, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이는 활성화제(예: N,N'-카보닐디이미다졸, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트) 및 설포닐화제로서 설포닐 할라이드에 의해 아실화(이때 사용되는 아실화제는, 예를 들면, 카복실산 할라이드, 카복실산 무수물 및 카복실산일 수 있다) 또는 설포닐화에 의해 상응하는 화학식 I의 아실 또는 설포닐 화합물로 전환시킬 수 있고/있거나,

아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이는 알킬화 또는 환원성 알킬화에 의해 상응하는 화학식 I의 알킬 화합물로 전환시킬 수 있고/있거나,

알콕시카보닐 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이는 에스테르 분해에 의해 카복실산으로 전환시킬 수 있고/있거나,

알콕시카보닐 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이는 아민과의 반응에 의해 카복실산 아미드 유도체로 전환시킬 수 있고/있거나,

카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이는 아민과의 반응에 의해 카복실산 아미드 유도체로 전환시킬 수 있다.

앞서 기술한 반응에서, 존재하는 임의의 반응성 그룹(예: 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹)은 통상적인 보호 그룹에 의해 반응 도중 보호시킬 수 있으며, 이는 반응 후 다시 분해시킨다.

예를 들면, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 아세틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이어야 한다.

아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹은, 예를 들면, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹이어야 한다.

사용되는 임의의 보호 그룹은 예를 들면, 산(예: 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산)의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에 수성 용매(예: 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 1,4-디옥산/물) 중에서 가수분해에 의해 또는, 예를 들면, 0 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 요오도트리메틸실란의 존재하에 비양성자적으로 임의로 후속적으로 분해시킨다.

그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은, 예를 들면, 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소 압력하에 임의로 산(예: 염산)을 부가하면서 적절한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산) 중에서 촉매(예: 팔라듐/목탄)의 존재하에 수소에 의한 가수소분해에 의해 분해시킨다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔, 티오아니솔, 펜타메틸렌벤젠 또는 트리에틸실란의 존재하에 트리플루오로아세트산 중에서 분해시킨다.

3급-부틸 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 임의로 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 1,4-디옥산, 메탄올, 이소프로판올 또는 디에틸 에테르)를 사용하여 산(예: 트리플루오로아세트산 또는 염산)에 의한 처리에 의해 또는 요오도트리메틸실란에 의한 처리에 의해 분해시킨다.

트리플루오로아세틸 그룹은 바람직하게는 임의로 50 내지 120℃의 온도에서 용매(예: 아세트산)의 존재하에 산(예: 염산)에 의한 처리에 의해, 또는 임의로 0 내지 50℃의 온도에서 용매(예: 테트라하이드로푸란)의 존재하에 수산화나트륨 용액에 의한 처리에 의해 분해시킨다.

더욱이, 수득된 화학식 I의 화합물은 앞서 언급한 바와 같이 이들의 에난티오머 및/또는 디아스테레오머로 분할시킬 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 이들의 시스 및 트랜스 이성체로 분할(resolving)시킬 수 있으며, 하나 이상의 광학 활성 탄소 원자를 갖는 화합물은 이들의 에난티오머로 분리할 수 있다.

따라서, 예를 들면, 수득된 시스/트랜스 혼합물은 크로마토그래피에 의해 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분할시킬 수 있으며, 라세메이트로서 존재하는 수득된 화학식 I의 화합물은 자체가 공지된 방법(참조: Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)에 의해 이들의 광학 거울상체로 분리할 수 있고; 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 자체가 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이들의 물리적-화학적 차이를 근거로 하여 이들의 디아스테레오머로 분할시킬 수 있으며, 이들 화합물이 라세미 형태로 수득되는 경우, 이들은 이어서 상기 언급된 바와 같이 에난티오머로 분할시킬 수 있다.

에난티오머는 바람직하게는 키랄 상에 대한 칼럼 분리에 의해, 또는 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 라세미 화합물과 염 또는 유도체(예: 에스테르 또는 아미드)를 형성하는 광학 활성 물질, 특히 산 및 이의 활성 유도체 또는 알콜과 반응시키고, 이렇게 수득된 염 또는 유도체의 디아스테레오머 혼합물을 예를 들면 이들의 용해도 차를 근거로 하여 분리시킴으로써 분리하는 반면에, 유리 광학 대칭체는 적절한 제제의 작용에 의해 순수한 디아스테레오머 염 또는 유도체로부터 방출시킬 수 있다. 통상 사용되는 광학 활성 산은, 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산의 D- 및 L-형태이다. 광학 활성 알콜은, 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있고, 아미드 중의 광학 활성 아실 그룹은, 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.

더욱이, 수득된 화학식 I의 화합물은 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 무기 또는 유기산이나 염기와의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 산은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 벤조산, 살리실산, 만델산, 락트산, 말론산, 시트르산, L-말산, L-타르타르산 또는 말레산을 포함한다. 이를 위해 적절한 염기는, 예를 들면, 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액, 수산화칼슘, 디에탄올아민 또는 N-메틸-D-글루카민을 포함한다.

출발 물질로서 사용되는 화학식 II 내지 XIV의 화합물은 어느 정도 문헌에 공지되어 있거나, 임의로 보호 그룹을 추가로 도입하면서 문헌(참조: 실시예 I 내지 XII)에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.

출발 물질을 제조하기 위한 표준 방법은, 예를 들면, 문헌(참조: "March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-VCH or in "Science of Synthesis/Houben-Weyl" published by Thieme)에 기술되어 있다.

예를 들면, 화학식 V 및 VI의 화합물은 다음과 같이 수득할 수 있다:

반응식 1

화학식 XV의 화합물(여기서, PG는 보호 그룹, 예를 들면, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질을 나타낸다)로부터 출발하여, 상기 반응은 앞서 기술한 공정 a)와 유사하게 화학식 III의 화합물과 함께 수행하여 화학식 XVI의 화합물을 수득한다. 화학식 XV의 화합물은 문헌(참조: WO 2004/108664 또는 WO 2007/003486)에 공지되어 있거나 상기 문헌에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.

화학식 V의 화합물을 수득하기 위해 화학식 XVI의 화합물로부터 보호 그룹을 분해하는 것은, PG가 벤질인 경우, 예를 들면, 촉매(예: 팔라듐/목탄)의 존재하에 수소에 의해 수행한다(예: 실시예 XI과 유사함). PG가 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질인 경우, 상기 보호 그룹의 분해는, 또한 산화적으로(예: 세륨(IV)-암모늄 질산염에 의해 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논에 의해) 또는 산(예: 아니솔, 티오아니솔, 펜타메틸벤젠 또는 트리에틸실란의 존재하에 트리플루오로아세트산에 의해)에 의해 수행할 수 있다.

이어서, 화학식 V의 화합물은, 앞의 공정 c)에 기술된 바와 같이, 화학식 VI의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응식 1의 화합물에서, R^b, R^c, R^d, A, Z¹ 및 Z²는 상기 언급한 바와 같이 정의한다.

상기 이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 유용한 약리학적 특성들, 특히 상피 성장 인자 수용체(EGF-R: Epidermal Growth Factor receptor)에 의해 매개되는 신호 변환에 대한 억제 효과를 갖는 반면에, 이는 예를 들면 리간드 결합, 수용체 이량체화 또는 티로신 키나제 자체를 억제함으로써 성취할 수 있다. 또한, 다운스트림에 추가로 위치하는 성분에 대한 신호의 전달을 차단할 수 있다.

하기 실시예는 이를 제한함이 없이 본 발명을 설명하고자 한다.

출발 화합물의 제조

실시예 I

메틸 트랜스 -1-(2-아미노- 에틸아미노 )-4-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐아미 노)-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6- 일옥시 ]- 사이클로헥산카복실레이트

트리플루오로아세트산 3.30㎖를 메틸렌 클로라이드 13㎖ 중 메틸 트랜스-1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸아미노)-4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-사이클로헥산카복실레이트 1.60g에 가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 추가로 트리플루오로아세트산 1㎖를 가한다. 다시 1시간 후, 반응을 마무리하고, 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 및 일부 메탄올에 용해시키고, 10% 탄산칼륨 용액에 의해 알칼리성으로 만든다. 상기 유기 상을 분리하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 상기 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켜, 증발시킨다.

수율: 1.30g (이론치의 97%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 518, 520 [M+H]⁺

하기의 화합물들은 실시예 I과 유사하게 수득한다:

(1) 메틸 트랜스-1-아미노-4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-사이클로헥산카복실레이트

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 475, 477 [M+H]⁺

(2) 메틸 트랜스-4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1-(2-메틸아미노-에틸아미노)-사이클로헥산카복실레이트

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 532, 534 [M+H]⁺

(3) 메틸 시스-1-(2-아미노-에틸아미노)-4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-사이클로헥산카복실레이트

실시예 II

메틸 트랜스-1-(2-3급- 부톡시카보닐아미노 - 에틸아미노 )-4-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6- 일옥시 ]- 사이클로헥산카복실레이트

N-3급-부톡시카보닐-2-아미노아세트알데히드 0.44g을 아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란 40㎖ 중 메틸 트랜스-1-아미노-4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-사이클로헥산카복실레이트 1.20g에 가한다. 그 다음에, 빙초산 0.18㎖ 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.80g을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응이 아직 마무리되지 않았을 때, N-3급-부톡시카보닐-2-아미노아세트알데히드 90㎎ 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 200㎎을 모두 2회 이상 가한다. 주위 온도에서 다시 밤샌 후에, 반응을 완결시킨다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수산화나트륨 용액과 합한다. 상기 유기 상을 분리하고, 수성상은 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 합한 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시킨다. 상기 조 생성물을 추가의 정제없이 다시 반응시킨다.

R_f 값: 0.35 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 = 90:10:1)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 618, 620 [M+H]⁺

하기의 화합물들은 실시예 II와 유사하게 수득한다:

(1) 메틸 트랜스-1-[2-(N-3급-부톡시카보닐아미노-N-메틸-아미노)에틸아미노]-4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-사이클로헥산카복실레이트

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 632, 634 [M+H]⁺

(2) 메틸 시스-1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸아미노)-4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-사이클로헥산카복실레이트

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 618, 620 [M+H]⁺

실시예 III

메틸 트랜스 -1-3급- 부톡시카보닐아미노 -4-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6- 일옥시 ]- 사이클로헥산카복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 23㎖ 중 4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-올 3.30g의 혼합물을 50℃로 가열한다. 그 다음에, 탄산칼륨 2.30g 및 메틸 시스-1-3급-부톡시카보닐아미노-4-메탄설포닐옥시-사이클로헥산카복실레이트 4.40g을 가한다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반한다. 그 다음에, 메틸 시스-1-3급-부톡시카보닐아미노-4-메탄설포닐옥시-사이클로헥산카복실레이트 1.00g 및 탄산칼륨 0.90g을 추가로 가한다. 80℃에서 다시 4시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물로 여러 번 세척한다. 상기 유기 상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 상기 플라스크 잔사는 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(98/2/0.1 내지 8/2/0.1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼을 통해 크로마토그래피로 정제한다.

수율: 5.50g (이론치의 93%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 575, 577 [M+H]⁺

실시예 IV

메틸 시스 -1-3급- 부톡시카보닐아미노 -4- 메탄설포닐옥시 - 사이클로헥산카복실레이트

메탄설폰산 클로라이드 1.40㎖를 빙욕에 의해 냉각시키고 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 메틸렌 클로라이드 45㎖ 중 메틸 시스-1-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시-사이클로헥산카복실레이트 4.39g 및 트리에틸아민 2.80㎖에 서서히 적가한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 주위 온도까지 되도록 하고, 밤새 교반한다. 그 다음에, 포화 탄산수소나트륨 20㎖를 가하고, 상을 분리하여, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 상기 합한 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시킨 다음, 점성 오일이 남게된다. 상기 조 생성물은 추가의 정제없이 다시 반응시킨다.

수율: 5.44g (이론치의 96%)

R_f 값: 0.50(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 95:5)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 352 [M+H]⁺

실시예 V

메틸 시스 -1-3급- 부톡시카보닐아미노 -4- 하이드록시 - 사이클로헥산카복실레이트

테트라하이드로푸란 45㎖ 중 메틸 1-3급-부톡시카보닐아미노-4-옥소-사이클로헥산카복실레이트 4.50g을 아르곤 대기하에 물 6㎖ 및 나트륨보로하이드라이드 630㎎과 합한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 희석시킨 다음, 1N 염산과 합하여, 철저히 교반한다. 상기 유기 상을 분리하고, 10% 탄산칼륨 용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시킨다. 무색 오일이 남게되며, 이는 서서히 밤새 결정화된다.

수율: 4.39g (이론치의 97%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 274 [M+H]⁺

실시예 VI

메틸 1-3급- 부톡시카보닐아미노 -4-옥소- 사이클로헥산카복실레이트

탄산칼륨 3.90g 및 메틸 요오다이드 1.30㎖를 N,N-디메틸포름아미드 45㎖ 중 1-3급-부톡시카보닐아미노-4-옥소-사이클로헥산카복실산 4.65g에 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 그 다음에, 상기 용매는 회전식 증발기를 사용하여 증류시키고, 잔사는 10% 탄산칼륨 용액과 디에틸 에테르 사이에 분배시킨다. 수성상을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하며, 합한 유기상은 염화나트륨 포화용액으로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 무색 오일이 남게되며, 이는 서서히 결정화된다.

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 272 [M+H]⁺

실시예 VII

메틸 시스 -1-아미노-4-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6- 일옥시 ]- 사이클로헥산카복실레이트

시스/트랜스-1-아미노-4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-사이클로헥산카복실산 1.95g을 소량의 메탄올에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시키면서, 이 혼합물을 메탄올 20㎖ 중 티오닐 클로라이드 700㎕의 용액에 적가한다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 밤새 주위 온도로 가열한 다음, 다시 2시간 동안 환류시킨다. 여전히 보여지는 반응이 없을 때, 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙욕으로 냉각시키면서 다시 티오닐 클로라이드 700㎕와 합한 다음, 다시 8시간 동안 환류시킨다. 반응이 주위 온도에서 냉각후 여전히 완결되지 않으면, 빙욕에 의해 냉각시키면서 추가로 티오닐 클로라이드 700㎕를 가한다. 다시 4시간의 환류후, 반응을 완결시키고, 용매는 회전식 증발기를 사용하여 증류한다. 플라스크 잔사를 메틸렌 클로라이드와 10% 탄산칼륨 용액 사이에 분배시킨다. 수성상을 분리하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 상기 합한 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 플라스크 잔사는 용출제로서 아세토니트릴/물/암모니아 혼합물을 사용하여 역상 칼럼을 통해 크로마토그래피하고, 이 과정중 시스 및 트랜스 화합물이 분리될 수 있다.

수율: 330㎎ (이론치의 16%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 475, 477 [M+H]⁺

실시예 VIII

시스 /트랜스-1-아미노-4-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6- 일옥시 ]- 사이클로헥산카복실산

신/안티-8-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 3.00g 및 2N 수산화나트륨 용액 30㎖의 혼합물을 대략 25시간 동안 교반하에 135℃로 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 염산으로 중화시킨다. 그 다음에, 물을 회전식 증발기를 사용하여 진공하에 증류시키며, 이 동안에 침전이 형성되고, 이는 흡인 여과하여 건조시킨다. 이렇게 수득된 조 생성물을 추가의 정제없이 다시 반응시킨다.

수율: 1.95g (이론치의 69%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 461, 463 [M+H]⁺

실시예 IX

시스 / 트랜스 -8-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6-일옥시]-1,3- 디아자 - 스피로[4.5]데칸 -2,4- 디온

60% 수성 에탄올 30㎖ 중 4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-사이클로헥산온 3.00g의 현탁액을 탄산암모늄 2.10g 및 시안화칼륨 470㎎과 합하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 탄산암모늄 0.50g 및 시안화칼륨 100㎎을 추가로 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 그 다음에, 혼합물을 밤새 방치시켜 주위 온도로 냉각시키고, 이 동안에 밝은 색상의 침전이 형성된다. 이는 흡인 여과하여, 물로 세척하고, 건조시킨다.

수율: 3.05g (이론치의 87%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 486, 488 [M+H]⁺

실시예 X

4-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6- 일옥시 ]- 사이클로헥산온

옥시염화인 3.25㎖를 아르곤 대기하에서 아세토니트릴 65㎖ 중 6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일옥시)-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 6.50g에 적가한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 트리에틸아민 5.00㎖와 방울방울 합한 다음, 2시간 동안 환류시킨다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 아세토니트릴 5㎖에 용해시킨 트리에틸아민 1.40㎖ 및 3-클로로2-플루오로-아닐린 2.60㎖를 가하고, 반응 혼합물을 다시 10시간 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 형성된 침전을 흡인 여과하고, 1N 염산에 용해시킨 다음, 6N 이소프로판올성 염산과 합하여, 케탈 분해가 완결될 때까지 주위 온도에서 교반한다. 형성된 침전을 흡인 여과하고, 메틸렌 클로라이드 및 1N 수산화나트륨 용액과 합한다. 수성상을 분리하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하여, 합한 추출물을 증발시키고, 플라스크 잔사는 디이소-프로필에테르와 결정화한다.

수율: 5.90g (이론치의 73%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 416, 418 [M+H]⁺

하기의 화합물들은 실시예 X과 유사하게 수득된다:

(1) 4-[(2-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 396 [M+H]⁺

(2) 4-[(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 414 [M+H]⁺

(3) 4-[(2-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 396 [M+H]⁺

(4) 4-[(3-클로로-2-메틸-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 412, 414 [M+H]⁺

(5) 4-[(5-클로로-2-플루오로-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 416, 418 [M+H]⁺

(6) 4-[4-플루오로-3-메틸-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 396 [M+H]⁺

(7) 4-[(3-플루오로-5-메틸-페닐)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 396 [M+H]⁺

(8)(R)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 392 [M+H]⁺

실시예 XI

6-(1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]덱 -8- 일옥시 )-7- 메톡시 -3H- 퀴나졸린 -4-온

3-벤질-6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일옥시)-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 27.20g을 빙초산 270㎖에 용해시키고, 활성탄(10%)상 팔라듐 2.70g과 합하여, 수소의 방출이 멈출때까지 60℃에서 수소화시킨다. 그 다음에, 빙초산을 회전식 증발기를 사용하여 증류시키고, 톨루엔과 함께 증발시킨다. 플라스크 잔사를 물과 혼합하고, 탄산수소나트륨 포화용액에 의해 알칼리성으로 만든다. 형성된 침전을 흡인 여과하여 건조시킨다.

수율: 20.30g (이론치의 95%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 333 [M+H]⁺

실시예 XII

3-벤질-6-(1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]덱 -8- 일옥시 )-7- 메톡시 -3H- 퀴나졸린 -4-온

N,N-디메틸포름아미드 150㎖ 중 3-벤질-6-하이드록시-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 20.00g을 50℃로 가열한 다음, 탄산칼륨 16.00g 및 1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일 메탄설포네이트 20.00g을 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. 탄산칼륨 6.00g 및 1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일 메탄설포네이트 8.00g을 추가로 가하고, 혼합물을 80℃에서 다시 4시간 동안 교반한다. 다음 24시간 이내에 추가로 총 탄산칼륨 6.00g 및 1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일 메탄설포네이트 10.00g을 반응이 완결될 때까지 배치식으로 가한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물 총 450㎖를 교반하에 매우 서서히 적가하며, 침전이 형성되자마자 이를 흡인 여과하여, 물로 세척하고, 건조시킨다.

수율: 27.20g (이론치의 91%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 423 [M+H]⁺

최종 화합물의 제조

실시예 1

안티 -9-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6- 일옥시 ]-1,4-디아자- 스피로[5.5]운데칸 -5-온

4N 수산화나트륨 용액 1.30㎖를 메탄올 14㎖ 중 메틸 트랜스-1-(2-아미노-에틸아미노)-4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-사이클로헥산카복실레이트 1.30g에 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 그 다음에, 용매를 회전식 증발기를 사용하여 진공하에 증류시킨다. 플라스크 잔사는 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(98/2/0.1 내지 8/2/0.1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼을 통해 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획을 증발시키고, 디이소-프로필에테르와 함께 교반한다. 고체 잔사를 흡인 여과하고, 건조시킨다.

수율: 700㎎ (이론치의 57%)

R_f 값: 0.30 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아 = 90:10:1)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 486, 488 [M+H]⁺

하기의 화합물들은 실시예 1과 유사하게 수득한다:

(1) 안티-9-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-4-메틸-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 500, 502 [M+H]⁺

(2) 신-9-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 486, 488 [M+H]⁺

실시예 2

안티 -9-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6- 일옥시 ]-1-메틸-1,4- 디아자 - 스피로[5.5]운데칸 -5-온

37% 포름알데히드 수용액 125㎕에 이어서, 빙초산 50㎕ 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 280㎎을 테트라하이드로푸란 12㎖ 중 안티-9-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온 400㎎에 가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 1N 수산화나트륨 용액과 합하여 교반한다. 상기 유기 상을 분리하고, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 플라스크 잔사는 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 암모니아(99/1/0.2 내지 8/2/0.1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼을 통해 크로마토그래피로 정제한다. 상기 조 생성물을 메탄올과 함께 교반하고, 흡인 여과하여, 건조시킨다.

수율: 230㎎ (이론치의 56%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 500, 502 [M+H]⁺

하기의 화합물들은 실시예 2와 유사하게 수득한다:

(1) 안티-9-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,4-디메틸-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 514, 516 [M+H]⁺

실시예 3

신/ 안티 -8-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6- 일옥시 ]-1,3- 디아자 - 스피로[4.5]데칸 -2,4- 디온

60% 수성 에탄올 30㎖ 중 4-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-사이클로헥산온 3.00g의 현탁액을 탄산암모늄 2.10g 및 시안화칼륨 470㎎과 합하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 추가로 탄산암모늄 0.50g 및 시안화칼륨 100㎎을 가하고, 반응 혼합물을 다시 2시간 동안 환류시킨다. 그 다음에, 이는 주위 온도로 냉각시키기 위해 밤새 방치시키고, 이 동안에 밝은 색상의 침전이 형성된다. 이를 흡인 여과하고, 물로 세척하여 건조시킨다.

수율: 3.05g (이론치의 87%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 486, 488 [M+H]⁺

생물학적 시험

신규 화합물의 생물학적 특성을 예를 들면 다음과 같이 조사한다:

EGF-R-매개된 신호 전달의 억제는, 예를 들면, 사람 EGF-R을 발현하며 생존 및 증식이 EGF 또는 TGF-알파에 따라 좌우되는 세포에 의해 설명될 수 있다. 뮤린의 조혈 세포주는 기능적 사람 EGF-R을 발현하도록 유전학적으로 변형된다. 따라서, 이 세포주의 증식은 EGF에 의해 촉진될 수 있다.

시험은 다음과 같이 수행한다:

상기 세포를 RPMI/1640 배지에서 배양한다. 증식은 사람 EGF(Promega) 20ng/㎖에 의해 촉진시킨다. 본 발명에 따르는 화합물의 억제 활성을 연구하기 위해, 이들 화합물을 100% 디메틸설폭시드(DMSO)에 용해시키고, 다양한 희석물 중의 배양액에 가하는데, 최대 DMSO 농도는 1%이다. 상기 배양액을 37℃에서 48시간 동안 배양시킨다.

본 발명에 따르는 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해, 상대적인 세포 수는 셀 티터 96TM 수성 비-방사선 세포 증식 검정법(Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay)을 사용하여 O.D. Unit으로 측정한다. 상대적인 세포 수는 대조군의 백분율로서 계산하며, 세포의 증식을 50% 억제하는 활성 물질의 농도(IC50)는 이로부터 유도된다.

본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만의 IC50 값을 나타낸다.

지시

발견된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 치료학적 분야에서의 이들의 다양성을 특징으로 한다. 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 티로신 억제제로서의 이들의 약제학적 효능을 근거로 하여 바람직하게 사용되는 가능한 적용에 대해 특별한 언급이 되어져야 한다.

따라서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 사람 EGF 수용체의 예에 의해 설명되는 바와 같이, 티로신 키나제에 의해 신호 변환을 억제하므로, 티로신 키나제의 과잉작용에 의해 유발되는 병리생리학적 과정을 치료하는데 유용하다. 이들은, 예를 들면, 양성 또는 악성 종양, 특히 상피 및 신경상피 기원의 종양, 혈관 내피 세포의 전이 및 이상 증식(신생혈관형성)이다. 더욱이, EGFR 억제제는 세포의 도입이나 공격을 위해 또는 복제를 위해 또는 바이러스에 대한 숙주의 반응을 위해 바이러스가 EGFR의 신호 변환 경로를 사용하는, 바이러스성 감염의 치료시에 유용하다.

본 발명에 따르는 화합물은 또한, 예를 들면, 기도의 염증성 질환(예: 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염, 천식, 기관지확장증, 알러지성 또는 비-알러지성 비염 또는 부비동염, 낭성 섬유증, 알파-1-항트립신 결핍, 기침, 폐기종, 폐섬유증 및 과반응성 기도)에서 티로신 키나제의 촉진에 의해 유발되는 점액의 증가되거나 변화된 생성을 수반하는 기도 및 폐의 질환을 예방 및 치료하는데 유용하다. 상기 화합물은 또한, 티로신 키나제가 숙주의 도입, 복제 또는 조직 반응 도중 활성화되는 경우 기도 또는 폐의 바이러스 또는 세균 합병증의 치료 및 바이러스 또는 세균 감염의 치료에 유용하다.

상기 화합물은 또한, 예를 들면, 만성 염증성 변화에서 발견될 수 있는 것(예: 담낭염, 크론병, 궤양성 대장염 및 위장관의 궤양) 또는 증가된 분비와 관련되는 위장관의 질환에서 유발될 수 있는 것(예: 메네트리에 병(Menetrier's disease), 분비성 선종 및 단백질 손실 증후군)과 같은, 티로신 키나제의 파괴된 활성과 관련되는 위장관 및 담관과 담낭의 질환을 치료하는데 적합하다.

또한, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 티로신 키나제의 이상 작용에 의해 유발되는 다른 질환(예: 상피 과잉증식(건선), 양성 전립샘 비대증(BPH), 염증성 과정, 면역계의 질환, 조혈 세포의 과잉증식, 코 폴립의 치료 등)을 치료하는데 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 그 자체로 사용될 수 있거나 화학식 I의 다른 활성 물질과 병용될 수 있다. 임의로, 화학식 I의 화합물은 또한 W와 병용될 수 있으며, 여기서, W는 약리학적 활성 물질을 나타내며, (예를 들면) 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-수용체(cysLT1, cysLT2, cysLT3) 길항제, EGFR-억제제, 도파민-효능제, H1-항히스타민제, PAF-갈항제, SYK-억제제, PDE3 억제제, 리폭신 A4 유도체, FPRL1 조절제, LTB4-수용체(BLT1, BLT2) 길항제, 히스타민 H1 수용체 길항제, 히스타민 H4 수용체 길항제, PI3 키나제 억제제, 비-수용체 티로신 키나제의 억제제(예: LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK 또는 ITK), MAP 키나제 억제제(예: p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 또는 SAP), NF-카파B 신호 경로의 억제제(예: IKK 키나제 억제제), iNOS 억제제, MRP4 억제제, 류코트리엔 생합성 억제제(예: 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제, cPLA2 억제제, 류코트리엔 A4 하이드롤라제 억제제 또는 FLAP 억제제), 비스테로이드 소염제(NSAID), CRTH2 길항제, DP1-수용체 조절제, 트롬복산 수용체 길항제, CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CX3CR1의 케모킨 수용체 길항제, 뉴로키닌(NK1, NK2) 길항제, 스핑고신1-포스페이트 수용체 조절제, 아데노신 수용체 조절제, 퓨린 수용체 조절제(예: P2X7), 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 활성화제, 브라디키닌(BK1, BK2) 길항제, TACE 억제제, 뮤코레귤레이터(mucoregulator), PPAR 감마 효능제, Rho 키나제 억제제, 인터루킨 1-베타 전환 효소(ICE) 억제제, 톨-형(toll-like) 수용체(TLR) 조절제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, VLA-4 길항제, ICAM-1 억제제, SHIP 효능제, TNF알파 길항제, GABAa 수용체 길항제, 면역치료제, 기도의 팽창(sewlling)을 길항하는 물질 및 진해제로부터 선택된다.

또한, W의 이중 또는 삼중 혼합물이 화학식 I의 화합물과 혼합될 수 있다. W와 화학식 I의 화합물의 혼합물의 예는 다음을 포함한다:

- W는 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제, p38 MAP 키나제 억제제 또는 LTD4-수용체 길항제와 병용되는 베타미메틱을 나타낸다.

- W는 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제, p38 MAP 키나제 억제제 또는 LTD4-수용체 길항제와 병용되는 항콜린제를 나타낸다.

- W는 PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-수용체 길항제와 병용되는 코르티코스테로이드를 나타낸다.

- W는 EGFR-억제제, p38 MAP 키나제 억제제 또는 LTD4-수용체 길항제 또는 p38 MAP 키나제 억제제와 병용되는 PDE4-억제제를 나타낸다.

- W는 항콜린제와 병용되는 EGFR-억제제를 나타낸다.

본 발명에서 사용될 수 있는 베타미메틱의 예로는 바람직하게는 알부테롤, 아르포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소-프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 살메테롤, 소테레놀, 설폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 톨루부테롤, 진테롤, 및 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소-프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세테이트 에틸)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2.4.6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소-프로필-페닐)-1.1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1.4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온, 1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올, 2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-벤즈알데히드, N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드, 8-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(6-메톡시-비페닐-3-일아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-1H-퀴놀린-2-온, 8-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-(6-펜에틸아미노-헥실아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, [3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-5-메틸-페닐]-우레아, 4-(2-{6-[2-(2,6-디클로로-벤질옥시)-에톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 3-(3-{7-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헵틸옥시}-프로필)-벤젠설폰아미드, 4-(2-{6-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-페닐)-부톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀, N-아다만탄-2-일-2-(3-{2-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드, (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-4-(2-{[4.4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-4-(2-{[6-(4.4-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온, (R,S)-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀, 4-(1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-2-(하이드록시메틸)-4-(1-하이드록시-2-{[4.4.5I5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노}에틸)페놀, (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시페닐]포름아미드, (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-N-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]우레아, 3-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온, (R,S)-4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀, 5-((1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온, 4-((1R)-2-{[4.4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-4-(2-{[6-(3.3-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시 에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4.4-디플루오로헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀 및 (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따라, 베타미메틱의 산 부가염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

본 발명에 사용될 수 있는 항콜린제의 예로는 티오트로퓸 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 옥시트로퓸 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 플루트로퓸 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 이프라트로튬 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 아클리디늄 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 글리코피로늄 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 트로스피움 염, 바람직하게는 클로라이드 염, 톨테로딘, (3R)-1-펜에틸-3-(9H-크산텐-9-카보닐옥시)-1-아조니아비사이클로[2,2,2]옥탄-염으로부터 선택되는 화합물이 바람직하게 포함된다. 상기 언급된 염에서, 양이온은 약리학적으로 활성인 성분이다. X^- 음이온으로서, 상기 언급된 염은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유할 수 있으며, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트는 카운터-이온으로서 바람직하다. 모든 염들 중에서, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.

다른 특정 화합물로는 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텍-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀-9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 메틸 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드가 있다.

상기 언급된 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에서 염으로서 사용될 수 있으며, 메토브로마이드 대신에, 메토-X 염(여기서, X는 X^-에 대해 앞서 제시된 의미를 갖는다)이 사용될 수 있다.

코르티코스테로이드로서 사용될 수 있는 화합물은 바람직하게는 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 부틱소코르트, 시클레소니드, 데플라자코르트, 덱사메타손, 에티프레드놀, 플루니솔리드, 플루티카손, 로테프레드놀, 모메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 로플레포니드, 트리암시놀론, 트리프레단, 및 프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 6-플루오로-11-하이드록시-16,17-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]-21-[[4-[(니트로옥시)메틸]벤조일]옥시], (6α,11β,16α)-(9CI)(NCX-1024), 16,17-부틸리덴디옥시-6,9-디플루오로-11-하이드록시-17-(메틸티오)안드로스트-4-엔-3-온 (RPR-106541), (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, (S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, 시아노메틸 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필카보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카복실레이트로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태이다. 스테로이드에 대한 임의의 참조는, 존재할 수 있는 임의의 염이나 유도체, 수화물 또는 용매화물에 대한 참조를 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는 알칼리 금속 염(예: 나트륨 또는 칼륨 염), 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.

사용될 수 있는 PDE4-억제제는 바람직하게는 엔프로필린, 테오필린, 로플루미라스트, 아리플로(실로미라스트), 토피미라스트, 푸마펜트린, 릴리미라스트, 아프레미라스트, 아로필린, 아티조람, 오글레미라스툼, 테토미라스트, 및 5-[(N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-퀴놀린 (D-4418), 5-N-(3.5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-퀴놀린 (D-4396(Sch-351591)), N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-인돌-3-일]글리옥실산 아미드 (AWD-12-281(GW-842470)), 9-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-9H-푸린-6-아민 (NCS-613), 4-[(2R)-2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-페닐에틸]-피리딘 (CDP-840), N-[(3R)-3,4,6,7-테트라하이드로-9-메틸-4-옥소-1-페닐피롤로[3.2.1-jk][1.4]벤조디아제핀-3-일]-4-피리딘카복스아미드 (PD-168787), 4-[6,7-디에톡시-2.3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-1-(2-메톡시에틸)-2(1H)-피리디논 (T-440), 2-[4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-2-피리디닐]-4-(3-피리디닐)-1(2H)-프탈라지논 (T-2585), (3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소-프로필-3H-푸린 (V-11294A), 베타-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 (CDC-801), 이미다조[1,5-a]피리도[3.2-e]피라진-6(5H)-온, 9-에틸-2-메톡시-7-메틸-5-프로필- (D-22888), 5-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-[(3-메틸페닐)메틸], (3S,5S)-2-피페리디논 (HT-0712), 4-[1-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-메틸-1-옥시도-4-피리디닐)에틸]-α,α-비스(트리플루오로메틸)-벤젠메탄올 (L-826141), N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, (-)p-[(4aR^*.10bS^*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1.6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소-프로필벤즈아미드, (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈 및 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, 9-사이클로펜틸-5.6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4.3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4.3-a]피리딘으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태이다. 본 발명에 따라 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용될 수 있는 EGFR-억제제는 바람직하게는 세툭시마브, 트라스투주마브, 파니투무마브(=ABX-EGF), Mab ICR-62, 게피티니브, 카네르티니브, 에를로티니브, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2.3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5.5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소-프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, [4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-(호모모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)-카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 및 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필-메톡시-퀴나졸린으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태이다. 본 발명에 따라 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

본 발명에서 사용되는 도파민 수용체 효능제는 바람직하게는 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수리드, 페르골리드, 프라미펙솔, 록신돌, 토피니트롤, 탈리펙솔, 테르구리드 및 비오잔으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태이다. 본 발명에 따라 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

본 발명에서 사용되는 PAF-길항제는 바람직하게는 렉시파판트 및 4-(2-사이클로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로파논-1-일]-6H-티에노-[3.2-f]-[1.2.4]트리아졸로[4.3-a][1.4]디아제핀, 6-(2-사이클로페닐)-8.9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H.7H-사이클로펜타-[4.5]티에노-[3.2-f][1.2.4]트리아졸로[4.3-a][1.4]디아제핀으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태이다. 본 발명에 따라 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

본 발명에서 사용되는 LTB4-수용체 길항제는 바람직하게는, 예를 들면, 아메불란트(= 에틸[[4-[[3-[[4-[1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]페녹시]메틸]페닐]메톡시]페닐]이미노메틸]카바메이트)로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태이다. 본 발명에 따라 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

본 발명에서 사용되는 LTD4-수용체 길항제는 바람직하게는 몬텔루카스트, 프라눌루카스트, 자피룰루카스트, 및 (E)-8-[2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에테닐]-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 (MEN-91507), 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산 (MN-001), 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판아세트산, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3.2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸) 사이클로프로판아세트산, [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태이다. 본 발명에 따라 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

LTD-4 수용체 길항제가 임의로 형성할 수 있는 염 또는 유도체는, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.

사용될 수 있는 히스타민 H1 수용체 길항제는 바람직하게는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹클로르페니라민, 페니라민, 독실아민, 클로로페녹사민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 올로파타딘, 데슬로라티딘 및 메클로진으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태이다. 본 발명에 따라 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용될 수 있는 히스타민 H4 수용체 길항제는 바람직하게는 (5-클로로-1H-인돌-2-일)(4-메틸-1-피페라지닐)-메타논(JNJ-7777120)과 같은 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태이다. 본 발명에 따라 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용될 수 있는 비-수용체 티로신 키나제의 억제제(예: LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK 또는 ITK)는 바람직하게는 2-[(2-아미노에틸)아미노]-4-[(3-브로모페닐)아미노]-5-피리미딘카복스아미드; 2-[[7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]아미노]-3-피리미딘카복스아미드; 6-[[5-플루오로-2-[3.4,5-메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2,2-디메틸-2H-피리도[3.2-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온; N-[3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민, 7-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-5-일-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민; N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-(7-페닐-1,6-나프티리딘-5-일)-1,3-프로판디아민; N-[7-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(메틸티오)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N,N-디메틸-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,5-펜탄디아민; 3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-프로판올; 4-[5-(4-아미노부톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민; 4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-1-부탄올; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N-메틸-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N'-메틸-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민; 1-아미노-3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[(2-아미노페닐)메틸]-7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[7-[6-(디메틸아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-3-메틸-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-3-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민, N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민; N,N'-비스(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-2,5-디아민; N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(페닐메톡시)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민; N5-(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-N2-(페닐메틸)-2,5-디아민; N-[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(3.4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(3,4-디메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; 1-아미노-3-[[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올; 1-아미노-3-[[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올; 1-아미노-3-[[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올; 1-아미노-3-[[7-(3.4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올; 1-아미노-3-[[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올; N-[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민; 1-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올; 2-[[2-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]에틸]티오]-에탄올; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-1,6-나프티리딘-5-아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-4-피리미디닐-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-사이클로헥산디아민; N,N-디메틸-4-[5-(1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민; 4-[5-(2-메톡시에톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민; 1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리디놀; 1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-3-피롤리디놀; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2-푸라닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,6-나프티리딘-5-아민; 1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리딘카복스아미드; 1-[3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]프로필]-2-피롤리디논; N-[3'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세트아미드; N-[7-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[4'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세트아미드; N-[7-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(2-티에닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(3-피리디닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(4-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민; 3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]메틸아미노]-프로판니트릴; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-사이클로헥산디아민, N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-사이클로헥산디아민, (1R,2S)-rel-., N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-벤젠디메탄아민; N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민; N-[7-[3'.5'-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]-1,6-나프티리딘-5-일].3-프로판디아민; N-[7-(3'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; 4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-부탄올; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2.2.6.6-테트라메틸-4-피페리디닐)-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[7-[3-브로모-4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민; N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민; N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민; N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민; 4-[[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥산올; N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N,N-디메틸-4-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민; 4-[[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥산올; N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민; 1,1-디메틸에틸 [3-[[5-[(3-아미노프로필)아미노]-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]프로필]-카바메이트로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태이다. 본 발명에 따라 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용되는 MAP 키나제 억제제는 바람직하게는 벤타마피모드(AS-602801), 도라마피모드(BIRB-796), 5-카바모닐린돌(SD-169), 6-[(아미노카보닐)(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피리딘카복스아미드(VX-702), 알파-[2-[[2-(3-피리디닐)에틸]아미노]-4-피리미디닐]-2-벤조티아졸아세토니트릴(AS-601245), 9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-10-카복실산(CEP-1347) 및 4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘(SC-409)으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용되는 iNOS-억제제는 바람직하게는 S-(2-아미노에틸)이소티오우레아, 아미노구아니딘, 2-아미노메틸피리딘, 5,6-디하이드로-6-메틸-4H-1,3-티아진-2-아민 (AMT), L-카나바닌, 2-이미노피페리딘, S-이소-프로필이소티오우레아, S-메틸이소티오우레아, S-에틸이소티오우레아, S-메틸티오시트룰린, S-에틸티오시트룰린, L-NA (N^ω-니트로-L-아르기닌), L-NAME (N^ω-니트로-L-아르기닌메틸에스테르), L-NMMA (N^ω-모노메틸-L-아르기닌), L-NIO (N^ω-이미노에틸-L-오르니틴), L-NIL(N^ω-이미노에틸-리신), (S)-6-아세트이미도일아미노-2-아미노-헥사노산 (1H-테트라졸-5-일)-아미드 (SC-51), N-[[3-(아미노메틸)페닐]메틸]-에탄이미드아미드 (1400W), (S)-4-(2-아세트이미도일아미노-에틸설파닐)-2-아미노-부티르산 (GW274150), 2-[2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (BYK191023), 2-((R)-3-아미노-1-페닐-프로폭시)-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴, 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-6-트리플루오로메틸-니코티노니트릴, 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-4-클로로-벤조니트릴, 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-4-티아졸-5-일-부탄-1-올, 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-니코티노니트릴, 4-((S)-3-아미노-4-하이드록시-1-페닐-부틸설파닐)-6-메톡시-니코티노니트릴, 치환된 3-페닐-3,4-디하이드로-1-이소퀴놀린아민, 예를 들면, (1S,5S,6R)-7-클로로-5-메틸-2-아자-비사이클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일아민 (ONO-1714), (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민, (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-셀레나졸리딘-2-일리덴아민, 4-아미노테트라하이드로비오프테린, (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1-{2-옥소-2-[4-(6-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸카바모일}-2-피리딘-2-일-에틸)-아크릴아미드 (FR260330), 3-(2,4-디플루오로-페닐)-6-[2-(4-이미다졸-1-일메틸-페녹시)-에톡시]-2-페닐-피리딘 (PPA250), 메틸 3-{[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카바모일]-메틸}-4-(2-이미다졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트 (BBS-1), (R)-1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-카복실레이트 (2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-아미드 (BBS-2) 및 이의 약제학적 염, 프로드럭 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물이다.

본 발명의 범위 내에서 iNOS-억제제로서, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 iNOS-암호화 핵산을 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 제WO 01/52902호는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 iNOS의 발현을 조절하기 위해 iNOS 암호화 핵산을 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 기술하고 있다.

사용되는 MRP4-억제제는 바람직하게는 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, cGMP, 콜레이트, 디클로페낙, 데하이드로에피안드로스테론 3-글루쿠로니드, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라제프, 디니트로페닐-s-글루타티온, 에스트라디올 17-베타-글루쿠로니드, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 에스트라디올 3-글루쿠로니드, 에스트라디올 3-설페이트, 에스트론 3-설페이트, 플루비프로펜, 폴레이트, n5-포밀-테트라하이드로폴레이트, 글리코콜레이트, 글리콜리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 리토콜산 설페이트 설페이트, 메토트렉세이트, ((E)-3-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-[[3-디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오]메틸]티오]-프로파노산), 알파-나프틸-베타-D-글루쿠로니드, 니트로벤질 머캅토푸린 리보시드, 프로베네시드, 실데나필, 설핀피라존, 타우로케노데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로리토콜레이트, 토포테칸, 트레퀸신, 자프리나스트 및 디피리다몰로부터 선택된 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머와 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물의 형태이다.

사용되는 류코트리엔 생합성 억제제, 예를 들면, 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제, cLLA2 억제제, 류코트리엔 A4 하이드롤라제 억제제 또는 FLAP 억제제로부터 선택되는 억제제는 바람직하게는 질레우톤, 티펠루카스트, 리코펠론 및 다라플라딥으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머와 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 비스테로이드 소염제(NSAID)는 바람직하게는 피록시캄, 디클로페낙, 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 이부프로펜, 니메술리드, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 페닐부타존, 아스피린; 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브, 테녹시캄 및 에토리콕시브로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용되는 CRTH2 길항제는 라마트로반 및 라로피프란트로부터 선택되는 화합물, 바람직하게는 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용되는 DP1-수용체 조절제는 7-[(1R,2R,3S,5S)-2-[[(5-하이드록시벤조[b]티엔-3-일)카보닐]아미노]-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일], (5Z)-5-헵테노산 (S-5751), 라로피프란트 및 2-[[4-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[(3S)-3-사이클로헥실-3-하이드록시-1-프로핀-1-일]-3-하이드록시사이클로펜틸]부틸]티오]-아세트산 (TS-002)으로부터 선택되는 화합물, 바람직하게는 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

본 발명에서 사용되는 트롬복산 수용체 길항제는 세라트로다스트, N-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-2-[(4-메틸페닐)아미노]-5-니트로-벤젠설폰아미드 (BM-573), (+/-)-나트륨[2-(4-클로로페닐설포닐아미노메틸)- 인단-5-일]아세테이트 일수화물 (Z-335) 및 2-[[[4-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]부틸][[3-[[4-(1-메틸에틸)-2-티아졸릴]메톡시]페닐]메틸]아미노]설포닐]-벤조산 (KP-496)으로부터 선택되는 화합물, 바람직하게는 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 케모킨 수용체 길항제는 N-[5-클로로-2-[2-[(2R)-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라지닐]-2-옥소에톡시]페닐]-우레아 하이드로클로라이드(1:1)(BX-471), 2, N-[(1S,2S,4R)-4-(아미노카보닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-2,7-디하이드록시-7-메틸옥틸]-퀴녹살린카복스아미드 (CP-481715), (4,6-디메틸-5-피리미디닐)[4-[(3S)-4-[(1R)-2-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-3-메틸-1-피페라지닐]-4-메틸-1-피페리디닐]-메타논 (Sch-417690), 2-하이드록시-N,N-디메틸-3-[[2-[[(1R)-1-(5-메틸-2-푸라닐)프로필]아미노]-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일]아미노]-벤즈아미드 (SCH-527123) 및 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸, 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스, 하이드로클로라이드(1:8)(AMD-3100)로부터 선택되는 화합물, 바람직하게는 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 뉴로키닌(NK1 또는 NK2) 길항제는 사레투탄트, 네파두탄트 및 피고피탄트로부터 선택되는 화합물, 바람직하게는 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 스핑고신1-포스페이트 수용체 조절제는 바람직하게는 소네프시주마브와 같은 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 뮤코레귤레이터는 바람직하게는 3-[2-옥소-2-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-3-피리디닐]에틸]-1(3H)-이소벤조푸라논(MSI-2216), 에르도스테인, 플루오로벤트, 탈니플루메이트 및 푸도스테인으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 PPAR 감마 효능제는 바람직하게는 로시글리타존, 시글리타존, 피오글리타존 및 N-[2-[2-[(3-플루오로페닐)이미노]-4-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-3(2H)-티아졸릴]에틸]-N'-메틸-우레아 (SMP-028)로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 Rho 키나제 억제제는 바람직하게는 파수딜(Fasudil)과 같은 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 아데노신 수용체 조절제는 바람직하게는 4-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-피리디닐)-2-티아졸아민 (CGH-2466), 3-에틸-3,9-디하이드로-1-프로필-8-[1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-피라졸-4-일]-1H-푸린-2,6-디온 (CVT-6883), N-(4-시아노페닐)-2-[4-(2.3.6.9-테트라하이드로-2,6-디옥소-1,3-디프로필-1H-푸린-8-일)페녹시]-아세트아미드 (MRS-1754)로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 브라디키닌(BK2 또는 BK1) 길항제는 바람직하게는 이카티반트 및 1-피페라진펜탄아미늄, 델타-아미노-4-[[4-[[[2,4-디클로로-3-[[(2,4-디메틸-8-퀴놀리닐)옥시]메틸]페닐]설포닐]아미노]테트라하이드로-2H-피란-4-일]카보닐]-N,N,N-트리메틸-ε-옥소, 클로라이드, 하이드로클로라이드(1:1:1), (델타S)-(MEN-16132)로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 엔도텔린 길항제는 바람직하게는 악텔리온-1, 암브리센탄, 시탁센탄, N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-[[(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노]설포닐]-2-티오펜카복스아미드(TBC-3214) 및 보센탄으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 인터루킨 1-베타 전환 효소(ICE) 억제제는 바람직하게는 프랄라카산 및 N-(4-아미노-3-클로로벤조일)-3-메틸-L-발릴-N-[(2R,3S)-2-에톡시테트라하이드로-5-옥소-3-푸라닐]-L-프롤린아미드 (=VX-765)로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 톨-형(Toll-like) 수용체(TLR) 조절제는 바람직하게는 레시퀴모드, 헵리사브 및 레사토르비드(TAK-242)로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 아보르바스타틴으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 VLA-4 길항제는 바람직하게는 나탈리주마브 및 발라테그라스트로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 SHIP 효능제는 바람직하게는 2,3,4,4a,5,6,6a,11,11a,11b-ㄷ데카하이드로-4,4,6a,7,11b-펜타메틸, (4aS,6aR,11aR,11bS)-1H-벤조[a]플루오렌-9-올 (AQX-MN100) 및 MN-106으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 항-TNF-항체는 바람직하게는 인플릭시마브, 아달리무마브, 골리무마브, cytoFab 및 에타네르셉트로부터 선택되는 화합물이다.

사용될 수 있는 기도의 팽창을 길항하는 물질은 바람직하게는 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 및 렐보-데스옥시에페트린으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

사용될 수 있는 진해 물질은 바람직하게는 하이드로코돈, 카라미펜, 카베타펜탄 및 덱스트라메토판으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 바람직한 리폭신 A4 유도체는 바람직하게는 7,9,11,13-에이코사테트라에노산, 5,6,15-트리하이드록시, (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15R)-(15-에피-리폭신 a4), 7,9,11,13-에이코사테트라에노산, 16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리하이드록시, (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)- (ATL-1), 아스피린-트리거드 리폭신 A(4) 및 동족체, 프로텍틴 D1 (4,7,11,13,15,19-도코사헥사에노산, 10,17-디하이드록시, (4Z,7Z,10R,11E,13E,15Z,17S,19Z)-, 레졸빈 E1 (6,8,10,14,16-에이코사펜타에노산, 5,12,18-트리하이드록시, (5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)- ) 및 벤조-리폭신 A4 동족체로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 바람직한 FPRL1-조절제는 바람직하게는 메틸 5(S),6(R),7-트리하이드록시헵타노에이트와 같은 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 바람직한 PI3 키나제 길항제는 바람직하게는 5-(퀴녹살린-6-일메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (AS-605240), 2-[(6-아미노-9H-푸린-9-일)메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐)-4(3H)-퀴나졸리논 (C-87114), 및 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오니트릴 (BEZ-235)로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 바람직한 CCR5 길항제는 바람직하게는 마라비록 (4,4-디플루오로-N-[(1S)-3-[(3-엑소)-3-[3-메틸-5-(1-메틸에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-사이클로헥산카복스아미드), CCR5mAb004, 비크리비록 ((4.6-디메틸-5-피리미디닐)[4-[(3S)-4-[(1R)-2-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-3-메틸-1-피페라지닐]-4-메틸-1-피페리디닐]-메타논) 및 니페비록 (N-[1-[[(3S.4R)-1-(사이클로펜틸카보닐)-4-하이드록시-4-페닐-3-피롤리디닐]메틸]-4-피페리디닐]-N-2-프로펜-1-일-(4-니트로페닐)메틸 에스테르-카바민산)으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 바람직한 CXCR1 또는 CXCR2 길항제는 바람직하게는 3-[[3-[(디메틸아미노)카보닐]-2-하이드록시페닐]아미노]-4-[[(R)-1-(5-메틸푸란-2-일)프로필]아미노]사이클로부트-3-엔-1,2-디온(SCH-527123)과 같은 화합물, 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 및 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.

본 발명에 따라, 상기 언급된 MAP 키나제 억제제, iNOS 억제제, MRP4 억제제, 류코트리엔 생합성 억제제, 비스테로이드 소염제(NSAID), CRTH2 길항제, DP1-수용체 조절제, 트롬복산 수용체 길항제, 케모킨 수용체 길항제, 뉴로키닌(NK1 또는 NK2) 길항제, 스핑고신1-포스페이트 수용체 조절제, 뮤코레귤레이터, PPAR 감마 효능제, Rho 키나제 억제제, 아데노신 수용체 조절제, 브라디키닌 수용체 길항제, 엔도텔린 길항제, 인터루킨 1-베타 전환 효소(ICE) 억제제, 톨-형 수용체(TLR) 조절제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, VLA-4 길항제, SHIP 효능제, 항-TNF-항체, 기도의 팽창을 길항하는 물질, 진해 물질, 리폭신 A4 유도체, PI3 키나제 길항제, FPRL1-조절제, CCR5 길항제, CXCR1 또는 CXCR2-길항제의 산 부가염으로서 바람직한 물질은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

제형

본 발명에 따르는 화합물은 경구, 경피, 흡입, 비경구 또는 설하 경로로 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 통상적인 제제에서, 예를 들면, 필수적으로 불활성 약제학적 담체 및 유효 용량의 활성 물질로 이루어진 조성물(예: 정제, 제피정제(coated tablet), 캡슐제, 로젠지제, 산제, 액제, 현탁제, 에멀젼제, 시럽제, 좌제, 경피 시스템 등)에서 활성 성분으로서 존재한다. 본 발명에 따르는 화합물의 유효 용량은 경구 투여의 경우 0.1 내지 5000㎎/용량, 바람직하게는 1 내지 500㎎/용량, 보다 바람직하게는 5 내지 300㎎/용량이며, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여의 경우에는 0.001 내지 50㎎/용량, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/용량이다. 흡입의 경우, 본 발명에 따라, 활성 물질을 0.01 내지 1.0%, 바람직하게는 0.1 내지 0.5% 함유하는 액제가 적합하다. 흡입에 의한 투여의 경우, 산제, 에탄올성 또는 수성 액제의 사용이 바람직하다. 또한, 바람직하게는 생리 식염수 또는 영양 염수 용액 중 주입용 액제로서 본 발명에 따르는 화합물을 사용할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 그 자체로 사용되거나 또는 본 발명에 따르는 다른 활성 물질과 함께, 임의로 또한 다른 약리학적으로 활성인 물질과 병용될 수 있다. 적절한 제형은, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽제, 에멀젼제 또는 분산성 산제를 포함한다. 상응하는 정제는, 예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제(예: 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈), 붕해제(예: 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예: 전분 또는 젤라틴), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크) 및/또는 서방출용 제제(예: 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트)와 혼합하여 수득할 수 있다. 상기 정제는 또한 몇 개의 층을 포함할 수 있다. 따라서, 제피정제는 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복시 통상 사용되는 물질(예: 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 탈크, 이산화티탄 또는 당)로 피복시킴으로써 제조할 수 있다. 서방출을 성취하거나 비혼화성을 방지하기 위해, 상기 코어도 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 피복물은 정제를 위해 상기 언급된 부형제를 가능하게 사용하여, 서방출을 성취하기 위해 다수의 층으로 이루어질 수 있다.

본 발명에 따르는 활성 물질 또는 이들의 병용물을 함유하는 시럽제는 감미제(예: 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당) 및 향미 증진제, 예를 들면, 향미제(예: 바닐린 또는 오렌지 추출물)를 추가로 함유할 수 있다. 상기 시럽제는 또한 현탁 보조제 또는 증점제(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 습윤제(예: 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물) 또는 보존제(예: p-하이드록시벤조에이트)를 함유할 수 있다.

주사용 액제는 통상적인 방법으로, 예를 들면, 보존제(예: p-하이드록시벤조에이트) 또는 안정화제(예: 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속 염)를 부가하면서 제조하여 주사용 바이알 또는 앰플로 옮긴다.

하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질들의 병용물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질을 불활성 담체(예: 락토즈 또는 소르비톨)와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐로 충전함으로써 제조할 수 있다.

적절한 좌제는, 예를 들면, 이를 위해 제공되는 담체(예: 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체)와 혼합함으로써 제조할 수 있다.

약제학적 용도를 위해, 본 발명에 따르는 화합물은 일반적으로 온혈 척추동물, 특히 사람에 대해 체중 1kg당 0.01 내지 100㎎, 바람직하게는 0.1 내지 15㎎의 투여량으로 사용된다. 경구 투여의 경우, 이들은 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제(예: 옥수수 전분, 락토즈, 글루코즈, 미세결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질(예: 경질 지방) 또는 이들의 적절한 혼합물)와 함께 제형화하여 통상적인 갈레닉 제제(예: 플레인 정제, 제피정제, 캡슐제, 산제, 현탁제, 액제, 분무제 또는 좌제)를 생성한다.

하기의 실시예는 이의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 설명한다.

약제학적 제형의 예

A) 활성 물질 75㎎을 함유하는 제피정제

조성:

1개의 정제 코어는 다음을 함유한다:

활성 물질 75.0㎎

인산칼슘 93.0㎎

옥수수 전분 35.5㎎

폴리비닐피롤리돈 10.0㎎

하이드록시프로필메틸셀룰로즈 15.0㎎

마그네슘 스테아레이트 1.5㎎

230.0㎎

제조 방법:

활성 물질을 인산칼슘, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 명시된 양의 1/2인 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 직경이 13㎜인 블랭크를 정제 제조기에서 생성시킨 다음, 이들은 적절한 기기를 사용하여 메시 크기가 1.5㎜인 스크린을 통해 러빙하고, 나머지 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 상기 과립을 정제-제조기에서 압축시켜 원하는 형태의 정제를 형성한다.

코어 중량: 230㎎

다이: 9㎜, 볼록(convex)

이렇게 제조된 정제 코어는 필수적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어진 필름으로 피복시킨다. 가공된 필름-피복 정제는 밀납으로 연마한다.

제피정제의 중량: 245㎎

B) 활성 물질 100㎎을 함유하는 정제

조성:

1개의 정제는 다음을 함유한다:

활성 물질 100.0㎎

락토즈 80.0㎎

옥수수 전분 34.0㎎

폴리비닐피롤리돈 4.0㎎

마그네슘 스테아레이트 2.0㎎

220.0㎎

제조 방법:

활성 물질, 락토즈 및 전분을 함께 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈의 수용액으로 균일하게 습윤시킨다. 습윤 조성물을 스크리닝(2.0㎜ 메시 크기)하고, 50℃의 랙-타입(rack-type) 건조기에서 건조시킨 후, 다시 스크리닝(1.5㎜ 메시 크기)하고, 윤활제를 가한다. 가공된 혼합물을 압축시켜 정제를 형성한다.

정제의 중량: 220㎎

직경: 10㎜, 양면(bipolanar), 양족 면에 작은 면(facetted)이 있고, 한쪽 면에 노치가 있음.

C) 활성 물질 150㎎을 함유하는 정제

조성:

1개의 정제는 다음을 함유한다:

활성 물질 150.0㎎

분말 락토즈 89.0㎎

옥수수 전분 40.0㎎

콜로이드성 실리카 10.0㎎

폴리비닐피롤리돈 10.0㎎

마그네슘 스테아레이트 1.0㎎

300.0㎎

제조 방법:

활성 물질을 락토즈와 혼합하고, 옥수수 전분 및 실리카를 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시켜, 메시 크기가 1.5㎜인 스크린을 통해 통과시킨다. 45℃에서 건조시킨 과립을 동일한 스크린을 통해 다시 통과시키고, 명시된 양의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다.

정제의 중량: 300㎎

다이: 10㎜, 평평함(flat)

D) 활성 물질 150㎎을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제

조성:

1개의 캡슐제는 다음을 함유한다:

활성 물질 150.0㎎

옥수수 전분(건조) 대략 180.0㎎

락토즈(분말) 대략 87.0㎎

마그네슘 스테아레이트 3.0㎎

대략 420.0㎎

제조 방법:

활성 물질을 부형제와 혼합하고, 메시 크기가 0.75㎜인 스크린을 통해 통과시킨 다음, 적절한 장치를 사용하여 균질하게 혼합한다. 완성된 혼합물을 사이즈 1 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.

캡슐 충전: 대략 320㎎

캡슐 쉘: 사이즈 1 경질 젤라틴 캡슐

E) 활성 물질 150㎎을 함유하는 좌제

조성:

1개의 좌제는 다음을 함유한다:

활성 물질 150.0㎎

폴리에틸렌글리콜 1500 550.0㎎

폴리에틸렌글리콜 6000 460.0㎎

폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0㎎

2,000.0㎎

제조 방법:

좌제 매스를 용융시킨 후, 활성 물질을 그 안에 균질하게 분포시키고, 용융물을 찬 주형으로 붓는다.

F) 활성 물질 50㎎을 함유하는 현탁제

조성:

100㎖의 현탁제는 다음을 함유한다:

활성 물질 1.00g

카복시메틸셀룰로즈-Na-염 0.10g

메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.05g

프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.01g

글루코즈 10.00g

글리세롤 5.00g

70% 소르비톨 용액 20.00g

향미제 0.30g

증류수 100㎖ 가함

제조 방법:

증류수를 70℃로 가열한다. 글리세롤 및 카복시메틸셀룰로즈의 나트륨염과 함께 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 교반하에 그 안에 용해시킨다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 활성 물질을 가한 다음, 교반하에 그 안에 균질하게 분산시킨다. 당, 소르비톨 용액 및 향미제를 가하여 용해시킨 후, 현탁액을 교반하에 배기시켜 공기를 제거한다.

현탁액 5㎖는 활성 물질 50㎎을 함유한다.

G) 활성 물질 10㎎을 함유하는 앰플

조성:

활성 물질 10.0㎎

0.01N 염산 충분한 다량

이중-증류수 2.0㎖ 가함

제조 방법:

활성 물질을 필요한 양의 0.01N HCl에 용해시키고, 통상의 염에 의해 등장성으로 만든 다음, 멸균 여과하여, 2㎖ 앰플로 옮긴다.

H) 활성 물질 50㎎을 함유하는 앰플

조성:

활성 물질 50.0㎎

0.01N 염산 충분한 다량

이중-증류수 10.0㎖ 가함

제조 방법:

활성 물질을 필요한 양의 0.01N HCl에 용해시키고, 통상의 염에 의해 등장성으로 만든 다음, 멸균 여과하여, 10㎖ 앰플로 옮긴다.

I) 활성 물질 5㎎을 함유하는 분말 흡입용 캡슐제

1개의 캡슐제는 다음을 함유한다:

활성 물질 5.0㎎

흡입용 락토즈 15.0㎎

20.0㎎

제조 방법:

활성 물질을 흡입용 락토즈와 혼합한다. 혼합물을 캡슐-제조기에서 캡슐로 충전시킨다(빈 캡슐의 중량은 대략 50㎎).

캡슐의 중량: 70.0㎎

캡슐의 크기 = 3

J) 활성 물질 2.5㎎을 함유하는 손으로 유지하는 분무기용 흡입용 액제

1개의 분무제는 다음을 함유한다:

활성 물질 2.500㎎

벤즈알코늄 클로라이드 0.001㎎

1N 염산 충분한 다량

에탄올/물(50/50) 15.000㎎ 가함

제조 방법:

활성 물질 및 벤즈알코늄 클로라이드를 에탄올/물(50/50)에 용해시킨다. 용액의 pH를 1N 염산으로 조절한다. 생성된 용액을 여과하고, 손으로 유지되는 분무기(카트리지)에 사용하기 위해 적절한 용기로 옮긴다.

용기의 함량: 4.5g

Claims

화학식 I의 화합물, 임의로 이의 토우토머, 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
화학식 I

위의 화학식 I에서,
R ^a 는 페닐 핵이 각각의 경우에 그룹 R¹ 내지 R³에 의해 치환되는, 페닐 또는 1-페닐에틸 그룹을 나타내며,
여기서, R¹ 및 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, F, Cl, Br, I, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, NO₂, NH₂ 및 OH로부터 선택되는 그룹이거나, C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬-O, C₂ _-3-알케닐, C₂ _-3-알키닐, 페닐, 페닐-O, 페닐-C₁ _-3-알킬, 페닐-C₁ _-3-알킬-O, 헤테로아릴, 헤테로아릴-O, 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬 및 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬-O로부터 선택되는 그룹(여기서, 상기 언급된 페닐 그룹은 그룹 R⁵에 의해 일치환 또는 이치환된다)을 나타내고,
R³은 수소이거나, F, Cl, Br 및 CH₃으로부터 선택되는 그룹을 나타내며,
R ^b 는 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬 및 C₃ _-6-사이클로알킬-C_1-3-알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 나타내고,
R ^c 는 수소이거나, C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬, C_1-6-알킬-CO, C₃ _-6-사이클로알킬-CO, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-CO, C₁ _-6-알킬-SO₂, C_3-6-사이클로알킬-SO₂, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-SO₂, 페닐-CO- 및 페닐-SO₂로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 나타내며,
R ^d 는 수소이거나; F, Cl, Br, I, OH, C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬-O, 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 C₁ _-2-알킬-O, C₃ _-7-사이클로알킬-O, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬-O, 테트라하이드로푸란-3-일-O, 테트라하이드로피란-3-일-O, 테트라하이드로피란-4-일-O, 테트라하이드로푸라닐-C₁ _-4-알킬-O 및 테트라하이드로피라닐-C₁ _-4-알킬-O로부터 선택되는 그룹; 또는 R⁴-C₁ _-4-알킬(여기서, 그룹 R⁴의 연결은 알킬 그룹의 각각의 C 원자를 통해 발생할 수 있다); 또는 R⁴-C₂ _-4-알킬-O(여기서, 그룹 R⁴는 2개 이상의 C 원자에 의해 산소 원자로부터 분리된다); 또는 피롤리딘-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 피롤리딘-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 피페리딘-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 피페리딘-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 피페리딘-4-일-C₁ _-4-알킬-O, 아제판-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 아제판-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 아제판-4-일-C₁ _-4-알킬-O, 모르폴린-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 모르폴린-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-피롤리딘-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-피롤리딘-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-피페리딘-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-피페리딘-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-피페리딘-4-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-아제판-2-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-아제판-3-일-C₁ _-4-알킬-O, 1-(C₁ _-3-알킬)-아제판-4-일-C₁ _-4-알킬-O, 4-(C₁ _-3-알킬)-모르폴린-2-일-C₁ _-4-알킬-O 및 4-(C₁ _-3-알킬)-모르폴린-3-일-C₁ _-4-알킬-O로부터 선택되는 그룹을 나타내고,
여기서, R⁴는 OH, C₁ _-3-알킬-O, C₃ _-6-사이클로알킬-O, NH₂, C₁ _-3-알킬-NH, (C_1-3-알킬)₂N, (2-메톡시에틸)₂N, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 2-옥사-5-아자-비사이클로[2,2,1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 8-옥사-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 피페라진-1-일, 4-(C₁ _-3-알킬)-피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 4-(C₁ _-3-알킬)-1,4-디아제판-1-일, HCO-NH, C₁ _-4-알킬-CO-NH, C₁ _-3-알킬-O-C₁ _-3-알킬-CO-NH, C₁ _-4-알킬-O-CO-NH, H₂NCONH, C₁ _-3-알킬-NH-CO-NH, (C₁ _-3-알킬)₂N-CONH, 피롤리딘-1-일-CO-NH, 피페리딘-1-일-CO-NH, 피페라진-1-일-CO-NH, 4-(C₁ _-3-알킬)-피페라진-1-일-CO-NH, 모르폴린-4-일-CO-NH- 및 C₁ _-4-알킬-SO₂-NH로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 그룹을 나타내고,
그룹 R^d의 정의에서 상기 언급된 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제판-1-일, 피페라지닐, 1,4-디아제판-1-일, 모르폴리닐- 및 1,4-옥사제판-4-일 그룹은 각각 1개 또는 2개의 C₁ _-3-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며,
여기서, 상기 언급된 페닐 그룹은 그룹 R⁵에 의해 일치환 또는 이치환되고,
여기서, R⁵는 수소이거나, F, Cl, Br, I, OH, CN, C₁ _-3-알킬, C₁ _-3-알킬-O, CHF₂, CF₃, -O-CHF₂ 및 -O-CF₃으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 그룹을 나타내며,
달리 언급되지 않는 한, 상기 언급된 알킬 그룹은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있고,
A는 -CO 또는 -C₁-C₃-알킬렌을 나타내며, 상기 -C₁-C₃-알킬렌 그룹은 그룹 R⁶에 의해 1-, 2-, 3- 또는 4-치환될 수 있으며,
여기서, R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, OH, C₁-C₄-알킬 및 -O-C₁-C₄-알킬로부터 선택되는 그룹을 나타낸다.
제1항에 있어서,
R^a가 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐- 및 3-클로로-2-메틸-페닐 그룹으로부터 선택되는 그룹을 나타내며,
R^b 및 R^c가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C₁ _-3-알킬을 나타내며,
R^d가 C₁ _-3-알킬-O를 나타내고,
달리 언급되지 않는 한, 상기 언급된 알킬 그룹은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있으며,
A는 -CH₂CH₂를 나타내며, 상기 -CH₂CH₂- 그룹은 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있음을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 임의로 이의 토우토머, 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
기도의 염증성 또는 알러지성 질환에 관련됨을 특징으로 하는, 제3항에 따르는 화합물의 용도.
제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 화합물이 만성 기관지염, 급성 기관지염, 세균 또는 바이러스 감염이나 진균 또는 연충에 의해 유발되는 기관지염, 알러지성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 천식(내인성 또는 알러지성), 소아 천식, 기관지확장증, 알러지성 폐포염, 알러지성 또는 비알러지성 비염, 만성 부비동염, 낭성 섬유증 또는 뮤코비시도시스(mucoviscidosis), 알파-1-항트립신 결핍, 기침, 폐기종, 간질성 폐 질환, 폐포염, 과반응성 기도, 코 폴립, 폐부종, 상이한 기원의 폐렴, 예를 들면, 방사선 유도되거나 흡인 또는 감염성 폐렴에 의해 유발되는 폐렴, 콜라게노즈(collagenoses)(예: 홍반성 루푸스), 전신성 경피증, 사르코이드증 및 벡스 병(Boeck's disease)으로부터 선택되는 질환에 관련됨을 특징으로 하는, 용도.
제3항에 있어서, 상기 화합물이 자가면역 반응이 관여되는 염증성 또는 알러지성 상태에 관련됨을 특징으로 하는, 용도.
제3항 또는 제6항에 있어서, 상기 화합물이 양성 또는 악성 종양의 형태인 질환에 관련됨을 특징으로 하는, 용도.
제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제형.
제8항에 있어서, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물을 함유하는 경구 투여되는 약제학적 제형.
하나 이상의 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물 이외에도, 추가의 활성 물질로서 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 추가의 PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제, 또는 이들의 이중 또는 삼중 병용물의 범주로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제 병용물.