KR20140011330A - 9-[4-(3-클로르-2-플루오르-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온 디말레에이트, 이의 약물로서의 용도, 및 이의 제조 - Google Patents

9-[4-(3-클로르-2-플루오르-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온 디말레에이트, 이의 약물로서의 용도, 및 이의 제조 Download PDF

Info

Publication number
KR20140011330A
KR20140011330A KR1020137023135A KR20137023135A KR20140011330A KR 20140011330 A KR20140011330 A KR 20140011330A KR 1020137023135 A KR1020137023135 A KR 1020137023135A KR 20137023135 A KR20137023135 A KR 20137023135A KR 20140011330 A KR20140011330 A KR 20140011330A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
optionally
hydroxy
reacting
Prior art date
Application number
KR1020137023135A
Other languages
English (en)
Inventor
마르쿠스 오스터마이어
발데마르 프렝글레
귄터 후흘러
페터 지거
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20140011330A publication Critical patent/KR20140011330A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

유용한 약리학적 특성을 갖는, 특히 티로신 키나제에 의해 매개된 신호 전달에 대해 억제 효과를 갖는 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 입체선택적 제조방법, 특히 흡입에 적합한 약제학적 제형, 및 질환, 특히, 종양 질환, 전립선 비대증 및 폐와 기도의 질환의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

9-[4-(3-클로르-2-플루오르-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온 디말레에이트, 이의 약물로서의 용도, 및 이의 제조{9-[4-(3-CHLOR-2-FLUOR-PHENYLAMINO)-7-METHOXY-QUINAZOLIN-6-YLOXY]-1,4-DIAZA-SPIRO[5.5]UNDECAN-5-ONE DIMALEATE, USE THEREOF AS A DRUG, AND PRODUCTION THEREOF}
본 발명은 유용한 약리학적 특성, 특히 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 전달에 대한 억제 효과를 갖는 화학식 I의 화합물, 이 화합물을 입체선택적으로 제조하기 위한 방법, 특히 흡입에 적합한 약제학적 제형, 및 질환, 특히 종양성 질환, 전립선 비대증 및 폐 및 기도의 질환의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
퀴나졸린 유도체는, 예를 들면, 종양성 질환 및 또한 폐 및 기도의 질환의 치료를 위한 활성 물질로서 선행 기술 분야에 공지되어 있다. 퀴나졸린 유도체의 제조방법은 WO03082290 및 WO07068552에 기재되어 있다. WO2009098061은 본 발명에 따르는 디말레에이트 염(화학식 I의 화합물)의 염기(화학식 II의 화합물)를 개시하고 있다.
본 발명의 목표는, 티로신-키나제 억제제로서의 약제학적 효능으로 인해, 치료학적 분야에서의 사용, 즉, 티로신-키나제의 기능항진에 의해 유발되는 병리생리학적 과정의 치료에 적합한 9-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온의 염을 제공하는 것이다.
본 발명에서 제조된 화합물은, 약제의 활성 물질에 부과되는, 물리적 및 화학적 안정성 및 기타 특성들, 예를 들면, 결정질 안정성, 다형성(polymorphism)의 부재 및 저흡습성, 특히 다형성의 부재에 대한 요건들을 충족시켜야 한다. 본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따르는 화합물을 제조하기 위한 입체선택적 방법을 제공하는 것이다.
표 1: 화학식 I의 화합물의 (표준화된) 강도를 포함하는 30˚2θ까지의 X-선 반사들
도 1: 화학식 I의 화합물의 X-선 분말 다이아그램
도 2: 화학식 I의 화합물의 DSC/TG 도식
도 3: 화학식 I의 화합물의 수착 등온선(sorption isotherm): a.) 키네틱 플롯, b) 등온선 플롯
본 발명은, 고 결정성이고, 저흡습성 및 낮은 다형성을 갖는, 특히, 경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적 제형 및 이후 기재되는 합성 방법을 제공함으로써 상기 언급된 과제들을 해결한다. 결정질 안정성은, 본 발명의 범위 내에서, 화학식 I의 화합물의 X-선 분말 다이아그램이 상위 2θ 범위, 바람직하게는 20 내지 40˚2θ까지의 고 강도로 샤프한 반사들을 갖는 것을 의미한다.
저흡습성은, 본 발명의 범위 내에서, 화학식 I의 화합물에 대한 수착 실험시, 1% 미만의 물 흡수가, 조사된 10 내지 90%의 습도 범위에서 관찰됨을 의미한다.
낮은 다형성은, 본 발명의 범위 내에서, 상이한 용매들로부터 화학식 I의 화합물의 재결정화 후, 최대 5개의 다른 결정 변형, 바람직하게는 최대 3개의 다른 결정 변형, 특히 바람직하게는 다른 변형 개질 없이 수득되는 것을 의미한다.
본 발명은 임의로 토우토머, 용매화물 또는 수화물 형태인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00002
화학식 I의 결정성 화합물은 반사가 7.11, 5.77, 4.69, 4.36, 4.15, 3.85 및 3.61Å의 dhkl 값들을 갖는 X-선 분말 다이아그램에서 발생하는 것이 바람직하다.
본 발명은 추가로 약제로서 사용하기 위한, 바람직하게는 기도의 염증성 또는 알레르기성 질환의 치료를 위한, 특히 바람직하게는 만성 폐쇄성 기관지염(COPD) 및/또는 만성 기관지염의 치료를 위한 상기 언급된 화합물에 관한 것이다.
또한, 급성 기관지염, 박테리아 또는 바이러스 감염 또는 균류 또는 연충에 의해 유발된 기관지염, 알레르기성 기관지염, 독성 기관지염, 천식(내인성 또는 알레르기성), 소아 천식, 기관지확장증, 알레르기성 폐포염, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염, 만성 부비동염, 낭성 섬유증 또는 점액점착증, 알파-1-항트립신 결핍, 기침, 폐기종, 간질성 폐질환, 폐포염, 과반응성 기도, 코폴립, 폐부종, 상이한 기원의 폐렴, 예를 들면, 방사선-유도된 또는 흡인에 의해 유발된 또는 감염성 폐렴, 아교질증, 예를 들면, 홍반성 루푸스, 전신피부경화증, 사르코이드증 및 뵈크 질환 중에서 선택되는 문제의 질환을 치료하는데, 천식의 합병증 및 바이러스, 박테리아 또는 기타 원인들에 의해 유발된 COPD를 치료하는데, 그리고 기도 또는 폐의 바이러스 또는 박테리아 감염을 치료하는데 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
자가면역 반응이 수반되는 염증성 또는 알레르기성 질환의 경우에 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 또한 바람직하다.
양성 또는 음성 종양 형태의 질환의 경우에 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 또한 바람직하다.
본 발명은 추가로, 임의로 토우토머, 용매화물 또는 수화물 형태인 화학식 I의 화합물의 입체선택적 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 반응 단계 (A) 내지 (M):
(A) 1,4-사이클로헥산디온-모노-에틸렌케탈을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계,
(B) 화학식 I의 화합물을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 형성하는 단계,
(C) 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계,
(D) 화학식 3의 화합물을 보호 그룹 시약과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계,
(E) 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계,
(F) 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 형성하는 단계,
(G) 화학식 6의 화합물을 화학식 13의 화합물과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 형성하는 단계,
(H) 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 8a의 화합물 또는 화학식 8b의 이의 토우토머 형태를 형성하는 단계,
(I) 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 염소화시켜 화학식 9의 화합물을 형성하는 단계,
(J) + (K) 화학식 9의 화합물을 3-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시키고 보호 그룹을 절단하여 화학식 11 또는 11A의 화합물을 형성하는 단계,
(L) 또 다른 보호 그룹을 절단하여 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계,
(M) 화학식 II의 화합물을 말레산과 반응시켜 임의로 토우토머, 용매화물 또는 수화물 형태인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하며, 여기서 공정 단계들 (A) 내지 (M)은 지시된 순서로 연속하여 일어난다.
[화학식 I]
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
[화학식 8a]
Figure pct00012
[화학식 8b]
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
[화학식 11A]
Figure pct00016
[화학식 II]
Figure pct00017
본 발명은 추가로, 공정 단계들 (A) 내지 (M)을 포함하는, 임의로 토우토머, 용매화물 또는 수화물 형태인 화학식 I의 화합물의 입체선택적 제조방법에 관한 것으로, 공정 단계들 (J+K)가 단계들 (N+O)로 대체되고, 단계들 (N+O)에서, 화학식 9의 화합물의 보호 그룹을 절단하여 화학식 12의 화합물을 형성한 후, 3-클로로-2-플루오르아닐린과 반응시켜 화학식 11 또는 11A의 화합물을 형성한다.
Figure pct00018
화학식 I의 화합물의 입체선택적 제조를 위한 바람직한 방법에서, 상기 공정은 공정 단계들 (I), (J), (K), (L), 및 (M) 또는 공정 단계들 (I), (N), (O), (L) 및 (M)으로 이루어지는 한편, 공정 단계들 (I) 내지 (M)은 각각의 경우에 지시된 순서로 연속하여 일어난다.
화학식 II의 화합물의 입체선택적 제조를 위한 또 다른 바람직한 방법은 상기 공정이 공정 단계들 (I), (J), (K) 및 (L), 또는 (I), (N), (O) 및 (L)로 이루어지는 한편, 공정 단계들 (I) 내지 (L)은 각각의 경우에 지시된 순서로 연속하여 일어나는 것을 특징으로 한다.
공정 단계 (G)가 특히 바람직하다.
공정 단계 (I)가 또한 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로, 임의로 토우토머, 용매화물 또는 수화물 형태인 화학식 6의 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 임의로 토우토머, 용매화물 또는 수화물 형태인 화학식 7의 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 임의로 토우토머, 용매화물 또는 수화물 형태인 화학식 8의 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 임의로 토우토머, 용매화물 또는 수화물 형태인 화학식 9의 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 임의로 토우토머, 용매화물 또는 수화물 형태인 화학식 11 또는 11A의 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 경구로 투여되는 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 특허청구범위 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 이외에, 추가의 활성 물질로서, 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-수용체 길항제, LTB4-수용체 길항제, MAP 키나제의 억제제, 브라디키닌 수용체 길항제, 엔도텔린 수용체 길항제, CXCR1 및/또는 CXCR2 수용체 길항제, 및 기침완화제, 또는 이들의 이중 또는 삼중 병용물의 카테고리로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제 병용물에 관한 것이다.
공정 단계들 A, C 내지 L 및 N에서, 하기 기재된 시약들 중에서 선택되는 대안적인 시약이 사용될 수 있다:
공정 단계에서
A: 에틸렌디아민 및 클로로포름 이외에:
바람직하게는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드/NaOH, 테트라부틸암모늄 클로라이드/KOH, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드/KOH, 테트라부틸암모늄 클로라이드/NaOH, 특히 바람직하게는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드/NaOH;
C: 바람직하게는 NaOtBu, KOtBu 및 NaOEt 중에서 선택되는 알콕사이드 염기, Cs2CO3, K2CO3, Li2CO3 및 Na2CO3 중에서 선택되는 카보네이트 염기, 특히 바람직하게는 나트륨 메톡사이드;
D: 디-3급-부틸디카보네이트 및 DMAP(4-(디메틸아미노)-피리딘) 이외에:
바람직하게는 K2CO3,Cs2CO3, Li2CO3 및 Na2CO3, 특히 바람직하게는 K2CO3;
E: 바람직하게는 NaBH4 및 LiBH4, 특히 바람직하게는 NaBH4 ;
F: 트리플루오로아세트산 무수물 이외에:
염기로서 바람직하게는 트리에틸아민, 휘니그 염기, N-메틸모르폴린 및 N,N-디에틸아닐린, 특히 바람직하게는 트리에틸아민;
G: 3-벤질-6-하이드록시-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 이외에:
바람직하게는 트리페닐포스핀/디이소프로필 아조디카복실레이트, 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카복실레이트, 트리부틸포스핀/1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘, 특히 바람직하게는 트리페닐포스핀/디이소프로필 아조디카복실레이트;
H: 촉매, 바람직하게는 Pd/C 및 Pd(OH)2 중에서 선택되는 촉매, 특히 바람직하게는 Pd/C;
I: 바람직하게는 N-클로로석신이미드/트리페닐포스판(배합하여), 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인, 사염화탄소/트리페닐포스판, 디클로로트리페닐포스포란 및 P,P-디클로로-페닐포스핀 옥사이드, 특히 바람직하게는 N-클로로석신이미드/트리페닐포스판(배합하여);
J+K: 3-클로로-2-플루오르아닐린 이외에:
바람직하게는 HCl, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 HBr, 특히 바람직하게는 HCl;
L: 바람직하게는 에탄올아민, 암모니아 및 Ba(OH)2, 특히 바람직하게는 에탄올아민;
I+N: 바람직하게는 N-클로로석신이미드/트리페닐포스판(배합하여), HCl, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인, 사염화탄소/트리페닐포스판, 디클로로트리페닐포스포란, P,P-디클로로-페닐포스핀 옥사이드, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 HBr, 특히 바람직하게는 N-클로로석신이미드/트리페닐포스판(배합하여) 및 HCl.
각각의 경우에 명시된 그룹으로부터 선택된 다음 용매들의 사용은 하기 기재된 공정 단계들에서 바람직하다:
공정 단계에서
A: CH2Cl2, CHCl3, THF(테트라하이드로푸란) 및 디옥산;
B: HOAc, 디옥산, H2O, 및 EtOH, THF, iPrOH, MeOH, NMP(N-메틸-2-피롤리돈) 및 DMF(디메틸포름아미드) 중에서 선택된 용매들의 수용액;
C: ACN (CH3CN), EtOH, MeOH, iPrOH, H2O, THF 및 NMP;
D: ACN, EtOH 및 NMP;
E: H2O, MeOH, EtOH, THF 및 디옥산;
F: Me-THF, THF, 톨루엔, CH2Cl2 및 디옥산;
G: THF, NMP, 디옥산, DMF 및 CH2Cl2 ;
H: iPrOH, 디옥산, EtOH, MeOH, THF 및 NMP;
I: 디옥산/ACN 및 THF/디옥산;
J: ACN, 디옥산, THF 및 EtOH;
K: ACN, 디옥산, THF 및 EtOH;
L: EtOH, MeOH, iPrOH 및 디옥산;
M: EtOH, MeOH 및 H2O;
N: 디옥산/ACN 및 THF/디옥산
O: EtOH, n-PrOH, 디옥산 및 NMP
상기 기재된 공정 단계들은 바람직하게는 다음 온도 범위에서 수행된다:
공정 단계에서:
A: 바람직하게는 -15 내지 40℃, 특히 바람직하게는 0 내지 20℃;
B: 바람직하게는 0 내지 100℃, 특히 바람직하게는 75 내지 100℃;
C: 바람직하게는 0 내지 65℃, 특히 바람직하게는 15 내지 30℃;
D: 바람직하게는 10 내지 80℃, 특히 바람직하게는 15 내지 35℃;
E: 바람직하게는 0 내지 40℃, 특히 바람직하게는 0 내지 15℃;
F: 바람직하게는 -10 내지 60℃, 특히 바람직하게는 0 내지 35℃;
G: 바람직하게는 10 내지 65℃, 특히 바람직하게는 45 내지 60℃;
H: 바람직하게는 20 내지 85℃, 특히 바람직하게는 70 내지 85℃;
I: 바람직하게는 20 내지 100℃, 특히 바람직하게는 70 내지 95℃;
J: 바람직하게는 20 내지 100℃, 특히 바람직하게는 50 내지 85℃;
K: 바람직하게는 20 내지 100℃, 특히 바람직하게는 50 내지 85℃;
L: 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 바람직하게는 70 내지 80℃;
M: 바람직하게는 0 내지 75℃, 특히 바람직하게는 0 내지 70℃.
N: 바람직하게는 20 내지 100℃, 특히 바람직하게는 50 내지 85℃;
O: 바람직하게는 50 내지 100℃, 특히 바람직하게는 70 내지 80℃;
바람직하게는, 벤질, Cbz, 트리플루오르아세틸 및 Boc, 특히 트리플루오르아세틸 및 Boc 중에서 선택된 보호 그룹이 사용된다.
상기 식에 사용된 약어 Boc는 3급 부틸 카바메이트를 나타내고, Cbz는 벤질옥시카보닐을 나타낸다.
반응식 1은 본 발명에 따르는 합성법을 설명한다. 모든 화합물들은 이들의 염기 형태로 보여주고 있다.
반응식 1 (2 파트 중의 파트 1) 화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00019
반응식 1 (2 파트 중의 파트 2)
Figure pct00020

다음 실시예는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 예시로서 수행된 공정들을 설명하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 본 발명을 이들의 주제로 제한하지 않고 설명하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
1,4-디옥사-9,12-디아자-디스피로[4.2.5.2]펜타데칸-13-온
화학식 1
Figure pct00021
공정 단계 A
50% 수산화나트륨 용액 15.1kg을 디클로로메탄 19.2L 중의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 437g 및 에틸렌디아민 2700ml의 혼합물에 5℃에서 적가했다. 이후, 4.8L 디클로로메탄 중의 1,4-사이클로헥산디온-모노-에틸렌케탈 6000g 및 클로로포름 6100g의 용액을 5 내지 15℃에서 다음 4.5시간 내에 적가한다. 적가 깔때기를 3L 디클로로메탄으로 세정한다. 15시간 후, 물 18L 및 디클로로메탄 39L를 15 내지 25℃에서 가한다. 상들을 분리하고 수성 상을 20L 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 상들을 증류하여 농축시킨다. 용매 72L가 증류 제거된 후, 이소프로판올 48L를 상기 현탁액에 가한 후 용매 30L를 추가로 증류 제거한다. 3℃로 냉각시킨 후 침전물을 여과하고 차가운 이소프로판올 7.5L로 2회 세척한다. 50℃에서 진공 건조시킨 후, 생성물 6144g을 수득한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 227 [M+H]+
실시예 2
1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5,9-디온
화학식 3
Figure pct00022
공정 단계 B
디옥산 중의 4M HCl 14.5kg을 80 내지 100℃에서 15분 내에 아세트산 25kg 중의 1,4-디옥사-9,12-디아자-디스피로[4.2.5.2]펜타데칸-13-온 6085g에 적가한다. 적가 깔때기를 아세트산 3kg으로 세정한다. 140분 후 상기 현탁액을 20℃로 냉각시킨다. 2시간 후 침전물을 여과하고 디옥산 12L로 2회 세척한다. 60℃에서 진공 건조시킨 후, 생성물 5333g을 하이드로클로라이드로서 수득한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 183 [M+H]+
공정 단계 C
아세토니트릴 52L 중의 1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5,9-디온 하이드로클로라이드 5200g을 메탄올 중의 30% 나트륨 메톡사이드 용액 4370ml와 실온에서 3시간 내에 배합한다. 적가 깔때기를 메탄올 1L로 세정한다. 탄산나트륨 250g을 가하고 상기 혼합물을 16시간 동안 교반시킨다. 용매 30L를 증류 제거하고 아세토니트릴 20L를 가한 후 현탁액을 여과한다. 필터 케이크를 아세토니트릴 10L로 세척한다. 용매 22L를 여액으로부터 증류 제거하고 생성물을 함유하는 잔사를 추가로 다음 단계에서 직접 반응시킨다.
실시예 3
3급-부틸 5,9-디옥소-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트
화학식 4
Figure pct00023
공정 단계 D
탄산칼륨 6573g 및 4-(디메틸아미노)-피리딘 145g을 1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5,9-디온을 함유하는 이전 혼합물로부터의 잔사에 가한다. 이후, 30분 내에, 아세토니트릴 8L 중의 디-3급-부틸디카보네이트 6487g을 적가한다. 적가 깔때기를 아세토니트릴 2L로 세정한다. 100분 후, 혼합물을 10℃에서 물 20L에 가한다. 물 2L, 아세토니트릴 5L 및 톨루엔 16L로 세정한다. 상 분리 후, 유기상을 톨루엔 10L와 합한다. 용매 55L를 증류시킨다. 메틸사이클로헥산 30L 및 톨루엔 10L를 가한 후, 상기 혼합물을 생성물로 접종하고 현탁액을 20 내지 30℃에서 14시간 동안 교반시킨다. 메틸사이클로헥산 20L를 가하고 상기 혼합물을 -5℃로 냉각시킨다. 2.5시간 후, 침전물을 여과하고 메틸사이클로헥산 10L로 세척한다. 50℃에서 진공 건조 후, 생성물 5160g을 수득한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 283 [M+H]+
실시예 4
3급-부틸 (시스)-9-하이드록시-5-옥소-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트
화학식 5
Figure pct00024
공정 단계 E
물 5L 중의 수소화붕소나트륨 201g을 3℃에서 17분 내에 물 35L 중의 3급-부틸 5,9-디옥소-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트 5000g의 혼합물에 적가한다. 적가 깔때기를 물 1.4L로 세정한다. 15분 후, 메틸-테트라하이드로푸란 30L를 가한다. 포화 탄산칼륨 용액 10L를 가한 후, 상을 분리하고 수성 상을 메틸테트라하이드로푸란 20L로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 식염수 1L로 세척한다. 유기상을 분리하고 메틸테트라하이드로푸란 27.5L로 희석한다. 용매 55L를 증류시킨다. 이후, 메틸테트라하이드로푸란 15L를 가하고 용매 15L를 증류시킨다. 이후, 메틸테트라하이드로푸란 20L를 가하고 용매 20L를 증류시킨다. 이후, 메틸테트라하이드로푸란 20L를 가하고 용매 20L를 증류시킨다. 생성물을 함유하는 잔사를 추가로 다음 단계에서 직접 반응시킨다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 285 [M+H]+
실시예 5
3급-부틸 (시스)-9-하이드록시-5-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트
화학식 6
Figure pct00025
공정 단계 F
트리에틸아민 11.1L를 이전 혼합물로부터의 유기상에 가한다. 이후, 트리플루오로아세트산 무수물 5170ml를 3 내지 25℃에서 30분 내에 적가한다. 15분 후, 메탄올 12.4L를 가한다. 1시간 후, 용매 30L를 진공에서 증류시킨다. 이후, 메탄올 15.3L를 가하고 용매 8L를 진공에서 증류시킨다. 메탄올 12.4L를 가하고 물 35L를 1 내지 10℃에서 50분 내에 적가한다. 2℃에서 1시간 후, 침전물을 원심분리하고 물과 메탄올의 2:1 혼합물 10L로 세척한 후, 다시 물 10L로 세척한다. 순환 공기 건조기에서 55℃에서 건조시킨 후, 생성물 5299g을 시스/트랜스 혼합물로서 수득한다.
이 조 생성물을 톨루엔 70L에 현탁시킨다. 이후, 용매 500ml를 증류시킨 후 톨루엔 10L를 가한다. 상기 용액을 냉각시키고 52℃에서 생성물로 접종한다. 1℃에서 3시간 후, 침전물을 원심분리하고 차가운 톨루엔 8L로 세척한다. 55℃에서 진공 건조시킨 후, 생성물 4398g을 수득하고, 이는 대략 4%의 트랜스 생성물을 여전히 함유한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 381 [M+H]+
실시예 6
3급-부틸 (트랜스)-9-(3-벤질-7-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시)-5-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트
화학식 7
Figure pct00026
공정 단계 G
디이소프로필 아조디카복실레이트 2471ml를 50 내지 55℃에서 100분 내에 테트라하이드로푸란 45L 중의 3급-부틸 (시스)-9-하이드록시-5-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트 3500g, 3-벤질-6-하이드록시-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 2362g 및 트리페닐포스핀 3292g의 혼합물에 적가한다. 적가 깔때기를 테트라하이드로푸란 4L로 세정하고, 용매 30L를 진공에서 증류시킨다. 이후, 에탄올 60L의 지속적인 첨가 동안, 추가의 용매 30L를 정상압에서 증류시킨다. 이를 생성물로 접종하고 실온으로 서서히 냉각되도록 둔다. 19시간 후, 침전물을 여과하고 에탄올 15L로 세척한다. 50℃에서 진공 건조시킨 후, 생성물 4710g을 수득한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 645 [M+H]+
실시예 7
3급-부틸 (트랜스)-9-(4-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시)-5-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트
화학식 8a
Figure pct00027
화학식 8b
Figure pct00028
공정 단계 H
목탄상 팔라듐(10%) 470g을 이소프로판올 33L 및 디옥산 33L 중의 3급-부틸 (트랜스)-9-(3-벤질-7-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시)-5-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트 4700g의 혼합물에 가한다. 80℃에서 4시간 수소화 후, 혼합물을 60℃에서 여과하고 이소프로판올 10L 및 디옥산 10L의 혼합물로 세척한다. 용매 58L를 진공에서 여액으로부터 증류시키고 3급-부틸메틸에테르 32L를 가한다. 0 내지 5℃에서 2시간 후, 침전물을 여과하고 3급-부틸메틸에테르 15L로 세척한다. 50℃에서 진공 건조 후, 생성물 4153g을 수득한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 555 [M+H]+
실시예 8
3급-부틸 (트랜스)-9-(4-클로로-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시)-5-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트
화학식 9
Figure pct00029
공정 단계 I
아세토니트릴 20L 중의 N-클로로석신이미드 1590g을 60℃에서 1분 내에 디옥산 24L 중의 3급-부틸 (트랜스)-9-(4-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시)-5-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트 5500g 및 트리페닐포스핀 3122g의 혼합물에 가한다. 적가 깔때기를 아세토니트릴 4L로 세정하고 혼합물을 30분 동안 80 내지 90℃로 가열한다. 생성물을 함유하는 혼합물은 다음 단계에서 직접 사용한다.
실시예 9
3급-부틸 (트랜스)-9-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-5-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트
화학식 10
Figure pct00030
(트랜스)-9-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온 하이드로클로라이드
화학식 11A
Figure pct00031
공정 단계 J+K
50 내지 60℃에서 20분 후, 3-클로로-2-플루오르아닐린 1733g을 상기 혼합물에 가한다. 적가 깔때기를 아세토니트릴 2L로 세정한다. 이후, 디옥산 중의 4 M 염산 7.8kg을 가하고, 상기 혼합물을 55 내지 80℃에서 45분 동안 교반시킨다. 1℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 에탄올 10L로 세척한다. 침전물을 에탄올 40L에 현탁시키고 3-클로로-2-플루오로아닐린 290g과 합한다. 현탁액을 70 내지 80℃에서 45분 동안 그리고 이후 실온에서 13시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과하고 에탄올 10L로 세척한다. 60℃에서 진공 건조시킨 후, 생성물 4853g을 하이드로클로라이드로서 수득한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 582 [M+H]+
또는:
공정 단계 O
에탄올 40ml 중의 (트랜스)-9-(4-클로로-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시)-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온 3.42g 및 3-클로로-2-플루오로아닐린 1.25g의 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고 16시간 동안 교반시킨 후, 침전물을 여과하고 에탄올 10mL 및 3급-부틸메틸에테르 10mL로 세척한다. 100℃에서 진공 건조시킨 후, 생성물 3.28g을 수득한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 582 [M+H]+
실시예 10
(트랜스)-9-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온
Figure pct00032
(II)
공정 단계 L
에탄올 47L 중의 (트랜스)-9-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온 4700g 및 에탄올아민 5150g의 혼합물을 17시간 동안 75 내지 80℃로 가열한다. 현탁액을 20℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 에탄올 15L로 세척한다. 60℃에서 진공 건조시킨 후, 생성물 3776g을 모노-에탄올 용매화물로서 수득한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 486 [M+H]+
Figure pct00033

실시예 11
(트랜스)-9-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온 디말레산 화합물
Figure pct00034
(I)
공정 단계 M
에탄올 7L 및 물 7L 중의 말레산 1680g의 용액을 77℃에서 에탄올 18L 중의 (트랜스)-9-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온 모노-에탄올 용매화물 3500g에 가한다. 적가 깔때기를 에탄올 3L로 세정한다. 상기 용액을 66℃에서 생성물로 접종하고 5분 후 에탄올 35L를 상기 현탁액에 적가한다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 이후, 1℃로 냉각시키고 이 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과하고 에탄올 10L로 2회 세척한다. 60℃에서 진공 건조시킨 후, 생성물 4362g을 수득한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 486 [M+H]+
Figure pct00035

실시예 12
(트랜스)-9-(4-클로로-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시)-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온
화학식 12
Figure pct00036
공정 단계 I+N
아세토니트릴 240mL 중의 N-클로로석신이미드 19.6g을 60℃에서 2분 내에 디옥산 300mL 중의 3급-부틸 (트랜스)-9-(4-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시)-5-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카복실레이트 60g 및 트리페닐포스핀 37.5g의 혼합물에 가한다. 혼합물을 100분 동안 80 내지 90℃로 가열한다. 50 내지 60℃에서 20분 후, 디옥산 중의 4M 염산 84mL를 상기 혼합물에 가하고 상기 혼합물을 50 내지 85℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 대기 온도에서 17시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고 침전물을 여과한다. 필터 케이크를 디옥산/아세토니트릴의 1:1 혼합물 및 3급-부틸메틸에테르로 세척한다. 50℃에서 건조시킨 후, 생성물 40g을 수득한다.
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
데이타의 수집
다음 장치 및 시험 조건은 본원에 첨부된 데이타를 수집하는데 사용된다.
X-선 분말 회절계
곡선의 게르마늄(III) 일차 단색화 장치로의 전송 방식으로 위치-민감성 검출기가 장착된 STOE Stadi P X-선 분말 회절계; 사용된 파장: λ = 1.540598Å의 CuKαI; X-선 튜브의 조작: 40kV, 40mA; 2θ 범위: 3-40˚.
열분석 장치
메틀러 톨레도(Mettler Toledo)에 의해 제조된 DSC 822를 사용한다. 다음 측정 파라미터가 사용된다: 가열 속도: 10 K/분; 도가니 유형: 다공성 알루미늄 도가니; 대기: N2, 80ml/분 유동; 통상적 중량: 3 내지 10mg.
메틀러 톨레도에 의해 제조된, Nicolet FT-IR 4700 분광계(휘발성 분획의 분석용)에 커플링된 TGA/SDTA 851을 사용한다. 다음 측정 파라미터가 사용된다: 가열 속도: 10K/분; 도가니의 유형: 개방 산화알루미늄 도가니; 대기: N2, 20ml/분 유동; 통상적 중량: 15 내지 25mg.
화학식 I의 화합물의 융점은 본원에 첨부된 도 2에 DSC/TG 도식으로부터 추론될 수 있다.
물 수착 시험용 장치
서피스 메저먼트 시스템즈(Surface Measurement Systems = SMS)에 의해 제조된 DVS-1이 흡습 특성을 시험하는데 사용된다: 다음 습도 프로파일이 사용된다: 10% 단계들로 10 내지 90 % r.h., 수착 및 탈착 프로파일 둘다를 기록함, 통상적 중량: 10 내지 20mg
상이한 형태들의 상응하는 다이아그램들(키네틱 및 등온선 플롯)을 도 3a 및 3b에서 보여준다.
생물학적 시험
화학식 I의 화합물의 생물학적 특성은, 예를 들면, 다음과 같이 조사되었다:
EGF-R-매개된 신호 전달의 억제는, 예를 들면, 사람 EGF-R을 발현시키고 생존 및 증식이 EGF 또는 TGF-알파에 의한 자극에 의존적인 세포들로 입증될 수 있다. 뮤린 조혈 세포주는 기능성 사람 EGF-R을 발현시키기 위해 유전적으로 변형된다. 따라서, 이 세포주의 증식은 EGF에 의해 자극될 수 있다.
시험은 다음과 같이 수행된다:
세포를 RPMI/1640 배지에서 배양한다. 증식을 사람 EGF(프로메가(Promega)) 20ng/ml로 자극시킨다. 본 발명에 따르는 화합물의 억제 활성을 조사하기 위해 이들 화합물을 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 최대 DMSO 농도가 1%가 되도록 다양한 희석으로 상기 배양물에 가한다. 상기 배양물을 37℃에서 48시간 동안 항온처리한다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해, 상대 세포 수를 세포 역가 96TM AQueous 비방사성 세포 증식 검정(프로메가)을 사용하여 O.D. 단위로 측정한다. 상대 세포 수를 대조군의 백분율로서 계산하고 세포의 증식을 50%만큼 억제하는 활성 물질의 농도(IC50)를 이로부터 유도한다.
Figure pct00037
적응증
밝혀진 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 치료학적 분야에서 이의 범용성으로 특징지어진다. 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 이의 약제학적 효능에 근거하여 티로신 억제제로서 바람직하게 사용되는 가능한 용도들이 특히 언급되어야 한다.
따라서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 사람 EGF 수용체의 예로서 입증된 바와 같이 티로신 키나제에 의한 신호 전달을 억제하고, 이에 따라 티로신 키나제의 기능항진에 의해 유발되는 병리생리학적 과정들을 치료하는데 유용하다. 이들은, 예를 들면, 양성 또는 음성 종양, 특히 상피 및 신경상피 기원의 종양, 전이(metastasisation) 및 혈관 내피 세포의 비정상적 증식(신생혈관형성)이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 또한, 예를 들면, 기도의 염증성 질환, 예를 들면, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염, 천식, 기관지확장증, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염 또는 부비동염, 낭성 섬유증, α1-항트립신 결핍, 또는 기침, 폐기종, 폐 섬유증 및 과반응성 기도에서 티로신 키나제의 자극에 의해 유발된 점액 생산의 증가 또는 변화를 수반하는 기도 및 폐의 질환을 예방하고 치료하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물은 또한, 담낭염, 크론병, 궤양성 대장염, 및 위장관의 궤양과 같은 만성 염증성 변화에서 발견될 수 있는 바와 같이 또는 분비 증가와 관련된 위장관 질환, 예를 들면, 메네트리에병, 분비성 샘종 및 단백질 손실 증후군에서 일어날 수 있는 바와 같이, 티로신 키나제의 파괴된 활성과 관련된 위장관 및 담관 및 담낭의 질환을 치료하는데 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 티로신 키나제의 비정상적인 기능에 의해 유발된 다른 질환, 예를 들면, 표피 과다증식(건선), 전립선 비대증(BPH), 염증성 과정, 면역계 질환, 조혈 세포의 과다증식, 코폴립 등을 치료하는데 사용될 수 있다.
병용물
화학식 I의 화합물은 그 자체로 또는 다른 활성 물질과 병용하여 사용될 수 있다. 이들 병용물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 임의로 화학식 I의 화합물은 또한 W와 병용하여 사용될 수 있으며, 여기서 W는 약리학적 활성 물질을 나타내고 (예를 들면) 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-수용체(CysLT1, CysLT2, CysLT3) 길항제, LTB4-수용체 (BLT1, BLT2) 길항제, MAP 키나제의 억제제, 예를 들면, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 또는 SAP, 브라디키닌(BK1, BK2) 수용체 길항제, 엔도텔린 수용체 길항제, CXCR1 및/또는 CXCR2 수용체 길항제, 및 기침완화 물질 중에서 선택된다.
또한, W의 이중 또는 삼중 병용물도 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 W와의 병용물의 예는 다음과 같을 수 있다:
· W는 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-수용체 길항제와 병용된 베타미메틱이거나,
· W는 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-수용체 길항제와 병용된 항콜린제이거나,
· W는 PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-수용체 길항제와 병용된 코르티코스테로이드이거나,
· W는 EGFR-억제제 또는 LTD4-수용체 길항제와 병용된 PDE4-억제제이거나,
· W는 항콜린제와 병용된 EGFR-억제제이다.
본원에 사용될 수 있는 베타미메틱의 예는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물 또는 수화물 형태인, 아포르모테롤, 카르모테롤, 포르모테롤, 인다카테롤, 살메테롤, 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 밀베테롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 소테레놀, 설폰테롤, 터부탈린, 티아라미드, 톨루부테롤, 진테롤 및 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드, N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드, N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드, N-(5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-4,4-디프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드, 8-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-3-(6-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, N-[2-하이드록시-5-((1R)-1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드, 8-하이드록시-5-((1R)-1-하이드록시-2-{2-[4-(6-메톡시-비페닐-3-일아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-1H-퀴놀린-2-온, 8-하이드록시-5-[(1R)-1-하이드록시-2-(6-페네틸아미노-헥실아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, [3-(4-{6-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-5-메틸-페닐]-우레아, 4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-디클로로-벤질옥시)-에톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀, 3-(4-{6-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 3-(3-{7-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헵틸옥시}-프로필)-벤젠설폰아미드, 4-((1R)-2-{6-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-페닐)-부톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀, N-1-아다만타닐-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드, (1R)-5-{2-[6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에톡시)-헥실아미노]-1-하이드록시-에틸}-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-4-(2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온, (R,S)-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀, 4-(1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-2-(하이드록시메틸)-4-(1-하이드록시-2-{[4,4,5I5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)-헥실]아미노}에틸)페놀, (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시페닐]포름아미드, (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-N-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]-우레아, 3-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온, (R,S)-4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀, 5-((1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온, 4-((1R)-2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀, 3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-프로피온아미드, N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-3-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-프로피온아미드, 7-[2-(2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-프로필설파닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-4-하이드록시-3H-벤조티아졸-2-온 중에서 선택되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따라, 베타미메틱의 산부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
본원에 사용될 수 있는 항콜린제의 예는 다음 중에서 선택되는 화합물을 포함한다: 티오트로퓸 염들, 바람직하게는 브로마이드 염, 옥시트로퓸 염들, 바람직하게는 브로마이드 염, 플루트로퓸 염들, 바람직하게는 브로마이드 염, 이프라트로퓸 염들, 바람직하게는 브로마이드 염, 아클리디늄 염들, 바람직하게는 브로마이드 염, 글리코피로늄 염들, 바람직하게는 브로마이드 염, 트로스퓸 염들, 바람직하게는 클로라이드 염, 톨테로딘, (3R)-1-페네틸-3-(9H-크산텐-9-카보닐옥시)-1-아조니아비사이클로[2,2,2]옥탄-염들. 상기 언급된 염들에서, 양이온은 약리학적으로 활성 성분이다. X- 음이온으로서, 상기 언급된 염들은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유할 수 있는 한편, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 대이온(counter-ion)으로서 바람직하다. 모든 염들 중, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
다른 구체적 화합물은 다음가 같다: 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3'- 디플루오로벤질레이트 메토브로마이드; 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드; 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 메틸 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드, 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드. 상기 언급된 화합물은 또한 본 발명의 범위 내의 염들로서 사용될 수 있는 한편, 메토브로마이드 대신, 메토-X 염(여기서, X는 X-에 대해 상기 주어진 의미를 가질 수 있다)이 사용될 수 있다.
코르티코스테로이드로서 사용될 수 있는 화합물은 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태인, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 부틱소코르트, 시클레소니드, 데플라자코르트, 덱사메타손, 에티프레드놀, 플루니솔리드, 플루티카손, 로테프레드놀, 모메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 로플레포니드, 트리암시놀론, 티프레단 및 프레그나-1,4-디엔-3.20-디온, 6-플루오로-11-하이드록시-16,17-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]-21-[[4-[(니트로옥시)메틸]벤조일]옥시]-, (6-알파,11-베타,16-알파)-(9CI) (NCX-1024), 16,17-부틸리덴디옥시-6,9-디플루오로-11-하이드록시-17-(메틸티오)안드로스트-4-엔-3-온(RPR-106541), (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, 시아노메틸 6-알파,9-알파-디플루오로-11-베타-하이드록시-16알파-메틸-3-옥소-17알파-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필카보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17베타-카복실레이트 중에서 선택된 것들이다. 스테로이드에 대한 임의의 언급은 존재할 수 있는 이의 임의의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물에 대한 언급을 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
사용될 수 있는 PDE4-억제제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물 또는 수화물 형태인, 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아프레밀라스트, 아로필린, 아티조람, 오글레밀라스트, 테토밀라스트, 및 5-[(N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-퀴놀린(D-4418), N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-퀴놀린(D-4396 (Sch-351591)), N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-인돌-3-일]글리옥실산 아미드(AWD-12-281 (GW-842470)), 9-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-9H-푸린-6-아민(NCS-613), 4-[(2R)-2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-페닐에틸]-피리딘(CDP-840), N-[(3R)-3,4,6,7-테트라하이드로-9-메틸-4-옥소-1-페닐피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3-일]-4-피리딘카복스아미드(PD-168787), 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-1-(2-메톡시에틸)-2(1H)-피리디논(T-440), 2-[4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-2-피리디닐]-4-(3-피리디닐)-1(2H)-프탈라지논(T-2585), (3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-푸린(V-11294A), 베타-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드(CDC-801), 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라진-6(5H)-온, 9-에틸-2-메톡시-7-메틸-5-프로필-(D-22888), 5-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-[(3-메틸페닐)메틸], (3S,5S)-2-피페리디논(HT-0712), 4-[1-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-메틸-1-옥시도-4-피리디닐)에틸]-알파,알파-비스(트리플루오로메틸)-벤젠메탄올(L-826141), N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드, (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 중에서 선택되는 화합물이다. 본 발명에 따라서 바람직한 산부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
본원에 사용된 LTB4-수용체 길항제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물, 프로드럭 또는 수화물 형태인, 예를 들면, 아메불란트(=에틸 [[4-[[3-[[4-[1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]페녹시]메틸]페닐]메톡시]페닐]이미노메틸]-카바메이트) 중에서 선택되는 화합물이다. 본 발명에 따라서 바람직한 산부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
본원에 사용된 LTD4-수용체 길항제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물 또는 수화물 형태인, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, 및 (E)-8-[2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에테닐]-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온(MEN-91507), 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산(MN-001), 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판아세트산, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산, [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산 중에서 선택되는 화합물이다. 본 발명에 따라서 바람직한 산부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다. LTD4-수용체 길항제가 임의로 형성할 수 있는 염 또는 유도체는, 예를 들면, 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
사용된 MAP 키나제 억제제는 바람직하게는 다음 중에서 선택되는 화합물이다:
임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태인, 벤타마피모드(AS-602801), 도라마피모드(BIRB-796), 5-카바모일인돌(SD-169), 6-[(아미노카보닐)(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피리딘카복스아미드(VX-702), 알파-[2-[[2-(3-피리디닐)에틸]아미노]-4-피리미디닐]-2-벤조티아졸아세토니트릴(AS-601245), 9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1.6]벤조디아조신-10-카복실산(CEP-1347), 4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘(SC-409).
사용될 수 있는 브라디키닌 수용체 길항제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태인, 이카티반트 및 1-피페라진펜탄아미늄, 델타-아미노-4-[[4-[[[2,4-디클로로-3-[[(2,4-디메틸-8-퀴놀리닐)옥시]메틸]페닐]설포닐]아미노]테트라하이드로-2H-피란-4-일]카보닐]-N,N,N-트리메틸-ε-옥소, 클로라이드, 하이드로클로라이드(1:1:1), (델타S)-(MEN-16132) 중에서 선택되는 화합물이다.
사용될 수 있는 엔도텔린 길항제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태인, 악텔리온-1, 암브리센탄, 시탁스센탄, N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-[[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐]-2-티오펜카복스아미드(TBC-3214) 및 보센탄 중에서 선택되는 화합물이다.
사용될 수 있는 기침완화 물질은 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄 및 덱스트라메토르판 중에서 선택되는 화합물이다.
사용될 수 있는 바람직한 CXCR1 및/또는 CXCR2 수용체 길항제 물질은 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 및 부분입체이성체 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태인, 예를 들면, 3-[[3-[(디메틸아미노)카보닐]-2-하이드록시페닐]아미노]-4-[[(R)-1-(5-메틸푸란-2-일)프로필]아미노]사이클로부트-3-엔-1,2-디온(SCH-527123)과 같은 화합물이다.
본 발명에 따라서, 상기 언급된 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4 억제제, LTB4(BLT1, BLT2) 수용체 길항제, LTD4(CysLT1, CysLT2, CysLT3) 수용체 길항제, MAP 키나제의 억제제, 예를 들면, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 또는 SAP, 브라디키닌 수용체 길항제, 엔도텔린 수용체 길항제, 기침완화 물질, CXCR1 및/또는 CXCR2 수용체 길항제의 산부가염을 사용하는 것이 바람직하며, 상기 산부가염은 또한 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
약제학적 조성물
본 발명에 따르는 화합물은 경구, 경피, 흡입, 비경구 또는 설하 경로로 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 통상적인 제제, 예를 들면, 불활성 약제학적 담체 및 유효 용량의 활성 물질로 필수적으로 이루어진 조성물, 예를 들면, 정제, 피복정, 캡슐제, 웨이퍼, 산제, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 좌제, 경피 시스템 등에서 활성 성분으로서 존재한다. 경구 투여를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 유효 용량은 0.1 내지 5000, 바람직하게는 1 내지 500, 특히 바람직하게는 5 내지 300mg/용량이고, 정맥내, 피하 또는 근육내 경로로 투여되는 경우, 0.001 내지 50, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/용량이다. 흡입을 위해, 본 발명에 따르는 적합한 용액은 활성 물질 0.01 내지 1.0, 바람직하게는 0.1 내지 0.5%를 함유하는 것들이다. 흡입 투여를 위해, 산제, 에탄올성 용액 또는 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 바람직하게는 생리식염수 또는 영양액 중의 주입 용액으로서 본 발명에 따르는 화합물을 사용하는 것이 가능하다.
본 발명에 따르는 화합물은 그 자체로 또는 본 발명에 따르는 다른 활성 물질과 함께, 임의로 또한 다른 약리학적으로 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 적합한 제형은, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 분산성 산제를 포함한다. 상응하는 정제는, 예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 활석 및/또는 지연 방출제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 수득될 수 있다. 정제는 또한 여러 층들을 포함할 수 있다.
따라서, 피복정은 정제와 유사하게 생성된 코어를 정제 코팅을 위해 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 코팅시켜 제조될 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 불혼화성을 예방하기 위해, 코어는 또한 다수의 층들로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 코팅은, 가능하게는 정제를 위한 상기 언급된 부형제를 사용하여, 지연 방출을 달성하도록 다수의 층들로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질들 또는 이들의 병용물을 함유하는 시럽은 추가로 감미료, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 향미 증진제, 예를 들면, 향료, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 습윤제, 예를 들면, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
주사용 용액은, 예를 들면, 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트, 또는 안정제, 예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염의 첨가와 함께 통상적인 방식으로 제조되고, 주사용 바이알 또는 앰풀 내로 옮긴다.
하나 이상의 활성 물질들 또는 활성 물질들의 병용물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐 내로 패킹함으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
약제학적 사용을 위해 본 발명에 따르는 화합물은 일반적으로 온혈 척추동물, 특히 사람에 대해 체중 1kg당 0.01 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 15mg의 용량으로 사용된다. 투여를 위해, 예를 들면, 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 글루코즈, 미세결정성 셀룰로즈, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께, 통상적인 갈레닉 제제, 예를 들면, 단순 정제 또는 피복정, 캡슐제, 산제, 현탁액, 용액, 스프레이 또는 좌제를 생성하도록 제형화될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 이의 범위를 제한하지 않고 설명한다:
약제학적 제형의 예
Figure pct00038
제조:
활성 물질을 인산칼슘, 옥수수 전분, 폴리비닐-피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 및 스테아르산마그네슘 특정 양의 절반과 혼합한다. 직경 13mm 블랭크(Blank)를 정제 제조기에서 생성한 후 이들을 적합한 기기를 사용하여 1.5mm의 메쉬 크기를 갖는 스크린을 통과하도록 문지르고 나머지 스테아르산마그네슘과 혼합한다. 이 과립을 정제 제조기에서 압축시켜 원하는 형상의 정제를 형성한다.
코어의 중량: 230mg
다이: 9mm, 콘벡스
따라서 생성된 정제 코어를 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 본질적으로 이루어진 필름으로 피복한다. 완료된 필름-코팅된 정제를 밀랍으로 폴리싱(polishing)시킨다.
피복정의 중량: 245mg.
Figure pct00039
제조방법:
활성 물질, 락토즈 및 전분을 함께 혼합하고 폴리비닐피롤리돈의 수용액으로 균일하게 습윤시킨다. 축축한 조성물은 스크리닝(2.0mm 메쉬 크기)되고 50℃에서 랙-타입(rack-type) 건조기에서 건조시킨 후, 다시 스크리닝(1.5mm 메쉬 크기)되고 윤활제를 가한다. 완료된 혼합물을 압축하여 정제를 형성한다.
정제의 중량: 220mg
직경: 10mm, 양면이 편평하고, 양 측면이 절단되고 한 측면에 홈이 있음.
Figure pct00040
제조:
활성 물질을 락토즈, 옥수수 전분과 혼합하고 실리카를 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시키고 1.5mm의 메쉬 크기를 갖는 스크린에 통과시킨다. 45℃에서 건조된 과립을 다시 동일한 스크린에 통과시키고 특정 양의 스테아르산마그네슘과 혼합한다. 정제를 혼합물로부터 압축시킨다.
정제의 중량: 300mg
다이: 10mm, 평평함
Figure pct00041
제조:
활성 물질을 부형제와 혼합하고 0.75mm의 메쉬 크기를 갖는 스크린을 통과시키고 적합한 장치를 사용하여 균일하게 혼합한다. 완료된 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐에 패킹한다.
캡슐 충전물: 대략 320mg
캡슐 쉘: 크기 1 경질 젤라틴 캡슐.
Figure pct00042
제조:
좌제 덩어리를 융융시킨 후 활성 물질이 그 안에서 균질하게 분포되고 용융물을 냉각된 주형 내로 붓는다.
Figure pct00043
제조:
증류수를 70℃로 가열한다. 글리세롤 및 카복시메틸셀룰로즈의 나트륨염과 함께 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 교반시키면서 그 안에서 용해시킨다. 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키고 활성 물질을 가하고 교반시키면서 그 안에서 균질하게 분포시킨다. 당, 소르비톨 용액 및 향료를 가하고 용해시킨 후, 현탁액을 공기가 제거되도록 교반시키면서 배출시킨다.
현탁액 5ml는 활성 물질 50mg을 함유한다.
Figure pct00044
제조:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 일반 염으로 등장성이 되게 하고, 멸균 여과하고 2ml 앰풀 내로 옮긴다.
Figure pct00045
제조:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 일반 염으로 등장성이 되게 하고, 멸균 여과하고 10ml 앰풀 내로 옮긴다.

Claims (17)

  1. 임의로 토우토머 형태인 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure pct00046
  2. X-선 분말 다이아그램에서의 반사가 7.11, 5.77, 4.69, 4.36, 4.15, 3.85 및 3.61Å의 dhkl 값들에서 일어나는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 결정성 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기도의 염증성 또는 알레르기성 질환의 치료를 위한, 화합물.
  5. 임의로 토우토머 형태인 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 입체선택적 제조방법으로서, 상기 방법이 하기 반응 단계 (A) 내지 (M):
    (A) 1,4-사이클로헥산디온-모노-에틸렌케탈을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계,
    (B) 화학식 1의 화합물을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 형성하는 단계,
    (C) 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계,
    (D) 화학식 3의 화합물을 보호 그룹 시약과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계,
    (E) 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계,
    (F) 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 형성하는 단계,
    (G) 화학식 6의 화합물을 화학식 13의 화합물과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 형성하는 단계,
    (H) 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 8a의 화합물 또는 화학식 8b의 이의 토우토머 형태를 형성하는 단계,
    (I) 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 염소화시켜 화학식 9의 화합물을 형성하는 단계,
    (J) + (K) 화학식 9의 화합물을 3-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시키고 보호 그룹을 절단하여 화학식 11 또는 11A의 화합물을 형성하는 단계,
    (L) 또 다른 보호 그룹을 절단하여 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계,
    (M) 화학식 II의 화합물을 말레산과 반응시켜 임의로 토우토머 형태인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계(여기서, 공정 단계들 (A) 내지 (M)은 명시된 순서로 연속하여 일어난다)
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 임의로 토우토머 형태인 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 입체선택적 제조방법.
    화학식 I
    Figure pct00047

    화학식 1
    Figure pct00048

    화학식 2
    Figure pct00049

    화학식 3
    Figure pct00050

    화학식 4
    Figure pct00051

    화학식 5
    Figure pct00052

    화학식 6
    Figure pct00053

    화학식 13
    Figure pct00054

    화학식 7
    Figure pct00055

    화학식 8a
    Figure pct00056

    화학식 8b
    Figure pct00057

    화학식 9
    Figure pct00058

    화학식 11
    Figure pct00059

    화학식 11A
    Figure pct00060

    화학식 II
    Figure pct00061
  6. 제5항에 있어서, 공정 단계들 (J+K)가 단계들 (N+O)로 대체되고, 단계들 (N+O)에서, 화학식 9의 화합물의 보호 그룹을 절단하여 화학식 12의 화합물을 형성한 후, 3-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시켜 제6항에 따르는 화학식 11 또는 11A의 화합물을 형성하는, 방법.
    화학식 12
    Figure pct00062
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 방법이 화학식 I의 화합물의 입체선택적 제조를 위한 것이고, 상기 방법이 공정 단계들 (I), (J), (K), (L), 및 (M) 또는 공정 단계들 (I), (N), (O), (L) 및 (M)으로 이루어지고, 각각의 경우에 상기 공정 단계들 (I) 내지 (M)은 명시된 순서로 연속하여 일어남을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 방법이 화학식 II의 화합물의 입체선택적 제조를 위한 것이고, 상기 방법이 공정 단계들 (I), (J), (K) 및 (L) 또는 공정 단계들 (I), (N), (O) 및 (L)로 이루어지고, 각각의 경우에 상기 공정 단계들 (I) 내지 (L)은 명시된 순서로 연속하여 일어남을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제5항에 따르는 공정 단계 (G).
  10. 제5항에 따르는 공정 단계 (I).
  11. 임의로 토우토머 형태인 제5항에 따르는 화학식 6의 중간체.
  12. 임의로 토우토머 형태인 제5항에 따르는 화학식 7의 중간체.
  13. 임의로 토우토머 형태인 제65항에 따르는 화학식 8의 중간체.
  14. 임의로 토우토머 형태인 제5항에 따르는 화학식 9의 중간체.
  15. 임의로 토우토머 형태인 제5항에 따르는 화학식 11 또는 11A의 중간체.
  16. 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  17. 하나 이상의 화학식 I의 화합물 이외에, 추가의 활성 물질로서, 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-수용체 길항제, LTB4-수용체 길항제, MAP 키나제의 억제제, 브라디키닌 수용체 길항제, 엔도텔린 수용체 길항제, CXCR1 및/또는 CXCR2 수용체 길항제 및 기침완화제, 또는 이들의 이중 또는 삼중 병용물의 카테고리로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제 병용물.
KR1020137023135A 2011-02-01 2012-01-27 9-[4-(3-클로르-2-플루오르-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온 디말레에이트, 이의 약물로서의 용도, 및 이의 제조 KR20140011330A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11152895 2011-02-01
EP11152895.6 2011-02-01
PCT/EP2012/051298 WO2012104206A1 (de) 2011-02-01 2012-01-27 9-[4-(3-chlor-2-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinazolin-6- yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-on dimaleat, dessen verwendung als arzneimittel und dessen herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140011330A true KR20140011330A (ko) 2014-01-28

Family

ID=43896655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137023135A KR20140011330A (ko) 2011-02-01 2012-01-27 9-[4-(3-클로르-2-플루오르-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온 디말레에이트, 이의 약물로서의 용도, 및 이의 제조

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8853225B2 (ko)
EP (1) EP2670736B1 (ko)
JP (1) JP2014504619A (ko)
KR (1) KR20140011330A (ko)
CN (1) CN103608336A (ko)
AP (1) AP3531A (ko)
AR (1) AR085056A1 (ko)
AU (1) AU2012213556A1 (ko)
BR (1) BR112013019416A2 (ko)
CA (1) CA2826193A1 (ko)
CL (1) CL2013002031A1 (ko)
CO (1) CO6781555A2 (ko)
EA (1) EA023573B1 (ko)
EC (1) ECSP13012847A (ko)
GE (1) GEP20156423B (ko)
IL (1) IL227534A0 (ko)
MA (1) MA34845B1 (ko)
MX (1) MX2013008870A (ko)
PE (1) PE20141012A1 (ko)
SG (1) SG192216A1 (ko)
TN (1) TN2013000323A1 (ko)
UY (1) UY33889A (ko)
WO (1) WO2012104206A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2289881A1 (de) 2009-08-06 2011-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur stereoselektiven Synthese bicyclischer Heterocyclen
CA2826193A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy-quinazoline-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecane-5-one dimaleate, use thereof as a medicament, and method for the production thereof
CA2862520A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for stereoselective synthesis of 1,4-protected 9-hydroxy-5-oxo-1,4-diaza-spiro[5.5]undecanes
EP2875020B1 (en) 2012-07-19 2017-09-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one
WO2015085654A1 (zh) * 2013-12-12 2015-06-18 天津合美医药科技有限公司 喹唑啉衍生物
CN105130913A (zh) * 2015-08-25 2015-12-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类多取代的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途
CN105017164A (zh) * 2015-08-25 2015-11-04 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含新型苯并喹唑啉和邻位氯结构的酪氨酸激酶抑制剂及用途
CN109485648A (zh) * 2018-12-17 2019-03-19 无锡合全药业有限公司 叔丁基-1-甲基-5-氧亚基三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法
CN109608470A (zh) * 2018-12-17 2019-04-12 上海药明康德新药开发有限公司 叔丁基-9-氧亚基-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的合成方法
CN109503579A (zh) * 2018-12-17 2019-03-22 天津药明康德新药开发有限公司 叔丁基-1-甲基-5-氧亚基三氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200813014A (en) 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2003226705B2 (en) 2002-03-30 2008-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4-(N-phenylamino)-quinazolines / quinolines as tyrosine kinase inhibitors
CA2581150A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Osi Pharmaceuticals, Inc. (spirocyclylamido) aminothiophene compounds as c-kit proto- oncogene inhibitors
BRPI0619603A2 (pt) 2005-12-12 2011-10-11 Boehringer Ingelheim Int heterociclos bicìclicos, sais fisiologicamante compatìveis, medicamentos que contêm esses compostos, bem como uso e processos para produção dos heterociclos bicìclicos
TWI421070B (zh) 2007-10-26 2014-01-01 Japan Tobacco Inc 螺化合物及其醫藥用途
CA2711582A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
US8629153B2 (en) * 2008-09-03 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases
EP2289881A1 (de) 2009-08-06 2011-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur stereoselektiven Synthese bicyclischer Heterocyclen
CA2826193A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy-quinazoline-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecane-5-one dimaleate, use thereof as a medicament, and method for the production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PE20141012A1 (es) 2014-09-10
JP2014504619A (ja) 2014-02-24
CO6781555A2 (es) 2013-10-31
CL2013002031A1 (es) 2013-12-27
EP2670736A1 (de) 2013-12-11
NZ613917A (en) 2015-08-28
IL227534A0 (en) 2013-09-30
WO2012104206A9 (de) 2013-11-21
UY33889A (es) 2012-08-31
EA023573B1 (ru) 2016-06-30
CN103608336A (zh) 2014-02-26
EP2670736B1 (de) 2017-03-15
MX2013008870A (es) 2013-08-14
BR112013019416A2 (pt) 2019-09-24
EA201300872A1 (ru) 2014-01-30
US8853225B2 (en) 2014-10-07
MA34845B1 (fr) 2014-01-02
US8906931B1 (en) 2014-12-09
US20130030003A1 (en) 2013-01-31
SG192216A1 (en) 2013-09-30
ECSP13012847A (es) 2014-09-30
GEP20156423B (en) 2016-01-11
AU2012213556A1 (en) 2013-08-22
AP3531A (en) 2016-01-13
CA2826193A1 (en) 2012-08-09
AP2013006989A0 (en) 2013-07-31
AR085056A1 (es) 2013-08-07
TN2013000323A1 (en) 2015-01-20
WO2012104206A1 (de) 2012-08-09
US20140371226A1 (en) 2014-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140011330A (ko) 9-[4-(3-클로르-2-플루오르-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-5-온 디말레에이트, 이의 약물로서의 용도, 및 이의 제조
US8372855B2 (en) Cyclohexyloxy-substituted heterocyclics, medicines containing these compounds and method for the production thereof
JP5336516B2 (ja) スピロ環式複素環化合物、該化合物を含む医薬品、その使用及びその製造方法
JP5539351B2 (ja) シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
EP2875020B1 (en) Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one
US20120046284A1 (en) Salts and hydrates of 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino]-6-(cis-4--cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, their use as a medicament and the preparation thereof
OA16485A (en) 9-[4-(3-chlor-2-fluor-phenylamino)-7methoxy-quinazolin-6-yloxy]-1,4-diazaspiro[5.5]undecan-5-one dimaleate, use thereof as a drug, and production thereof.
TW201247653A (en) 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy-quinazoline-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecane-5-one dimaleate, use thereof as a medicament and method for the production thereof
NZ613917B2 (en) 9-[4-(3-chlor-2-fluor-phenylamino)-7-methoxy-quinazolin-6-yloxy]-1,4-diazaspiro[5.5]undecan-5-one dimaleate, use thereof as a drug, and production thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid