CN109485648A - 叔丁基-1-甲基-5-氧亚基三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法 - Google Patents

叔丁基-1-甲基-5-氧亚基三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法 Download PDF

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蒋欣欣
吴东平
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安自强
刘月领
吴艳
何燕平
焦家盛
于凌波
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种叔丁基‑1‑甲基‑5‑氧亚基‑1,4,8‑三氮杂螺[5.5]十一烷‑8‑甲酸基酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明共分两步，第一步以二氯甲烷为溶剂，加入乙二胺和苄基三乙基氯化铵，将反应体系温度降至5℃后开始滴加氢氧化钠的水溶液，搅拌反应，等体系温度升到10℃，将N‑Boc‑3‑哌啶酮和氯仿溶于二氯甲烷滴加入反应体系中，反应温度15℃搅拌反应得到化合物3；第二步是室温下将化合物3溶解在甲醇中，加入甲醛和醋酸；将反应体系温度降至0℃后加入氰基硼氢化钠；20℃下反应，处理纯化后得最终产物。本发明获得的化合物为许多药物的合成提供了重要的中间体。

Description

叔丁基-1-甲基-5-氧亚基三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯 的制备方法
技术领域
本发明涉及叔丁基-1-甲基-5-氧亚基三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法，即叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯(CAS:1160247-11-9)的制备方法。
背景技术
叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯及其衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法，包括以下步骤：第一步以二氯甲烷为溶剂，加入乙二胺和苄基三乙基氯化铵，将反应体系温度降至5℃后开始滴加氢氧化钠的水溶液，搅拌反应，等体系温度升到10℃，将N-Boc-3-哌啶酮和氯仿溶于二氯甲烷滴加入反应体系中，反应温度15℃搅拌反应得到化合物3；第二步是室温下将化合物3溶解在甲醇中，加入甲醛和醋酸；将反应体系温度降至0℃后加入氰基硼氢化钠；20℃下反应，处理纯化后得到化合物4。反应式如下：
第一步，温度范围为5-15℃，反应时间为2个小时；第二步20℃反应时间16个小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的方法，该方法合成路线短，体系温度低，收率可高达69.54%，反应易于放大，操作方便，为工业化生产打下基础。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a.将乙二胺（18.1g, 0.3mol）和苄基三乙基氯化铵(2.86g, 0.012mol)溶解在二氯甲烷（200 mL）中，把反应体系温度降至5℃后开始滴加氢氧化钠（100g, 2.51mol）的水（150mL）溶液，保持体系温度为5℃搅拌1.5个小时；等体系温度升到10℃后，将N-Boc-3-哌啶酮（50g, 0.25mol）和氯仿（44.94g, 0.37mol）溶于二氯甲烷（200mL）滴加入反应体系中，整个过程将体系温度控制在15℃，搅拌反应0.5个小时, TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1)显示反应结束。
b. 将反应体系温度降至10℃后加水淬灭，0.5个小时后将有机相分离，用食盐水洗净，无水Na2SO4作为干燥剂，过滤并经减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 体积比= 30/1到10/1)得到黄色油状的目标产品化合物3(47 g),收率69.54%。
c. 室温下将化合物3（10g, 0.037mol）溶解在甲醇（100mL）中，加入甲醛（30.13g,0.371mol）和醋酸（22.3g, 0.074mol）；将反应体系温度降至0℃后加入氰基硼氢化钠（4.67g, 0.074mol）；室温下搅拌反应16个小时。
d. 将反应液减压浓缩后，用水（2L）和乙酸乙酯（1L*3）萃取，分离有机相用食盐水（500mL*2）洗净，无水硫酸钠作为干燥剂，经过滤减压浓缩后得到粗产品。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇体积比= 30/1到10/1)得到黄色油状的目标产品化合物4，8 g, 收率76.33%。
实施例2：a.将乙二胺（181g, 3mol）和苄基三乙基氯化铵(28.6g, 0.12mol)溶解在二氯甲烷（1000 mL）中，把反应体系温度降至5℃后开始滴加氢氧化钠（1000g, 2.51mol）的水（1500mL）溶液，保持体系温度为5℃搅拌1.5个小时；体系温度升到15℃后，将N-Boc-3-哌啶酮（500g, 2.5mol）和氯仿（449.4g, 3.7mol）溶于二氯甲烷（2000mL）滴加入反应体系中，整个过程将体系温度控制在15℃，搅拌反应0.5个小时, TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1)显示反应结束。
b. 将反应体系温度降至10℃后加水淬灭，0.5个小时后将有机相分离，用食盐水洗净，无水Na2SO4作为干燥剂，过滤并经减压浓缩得到粗产品。粗产品柱层析得到黄色油状的目标产品化合物3（470 g）,收率69.54%。
c. 室温下将化合物3（100g, 0.37mol）溶解在甲醇（1000mL）中，加入甲醛（301.3g, 3.71mol）和醋酸（223g, 0.74mol）；将反应体系温度降至0℃后加入氰基硼氢化钠（46.7g, 0.74mol）；20℃搅拌反应16个小时。
d. 将反应液减压浓缩后，用水（20L）和乙酸乙酯（10L*3）萃取，分离有机相用食盐水（5L*2）洗净，无水硫酸钠作为干燥剂，经过滤减压浓缩后得到粗产品。柱层析得到黄色油状的目标产品化合物4， 80 g，收率76.33%。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.71 (br d, J=19.4 Hz, 1H), 4.45 -3.89 (m, 2H), 3.64 - 3.28 (m, 3H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 2.87 - 2.67 (m, 1H),2.49 (s, 3H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.73 (br s, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 9H)。

Claims (3)

1.一种叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法，其特征是：包括以下步骤：第一步以二氯甲烷为溶剂，加入乙二胺和苄基三乙基氯化铵，将反应体系温度降至5℃后开始滴加氢氧化钠的水溶液，搅拌反应，等体系温度升到10℃，将N-Boc-3-哌啶酮和氯仿溶于二氯甲烷滴加入反应体系中，反应温度15℃搅拌反应得到化合物3；第二步是室温下将化合物3溶解在甲醇中，加入甲醛和醋酸；将反应体系温度降至0℃后加入氰基硼氢化钠；20℃下反应，处理纯化后得到化合物4；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法，其特征是：第一步温度范围为5-15℃，反应时间为2个小时。
3.根据权利要求1所述的叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法，其特征是：第二步20℃反应时间16个小时。
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