JP2008525312A - L−ビオプテリンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
このL−ビオプテリンの合成中間体であるフェニルヒドラゾン体を合成する方法については、L−ラムノースからL−ラムノースジエチルメルカプタール(REM)、5−デオキシ−L−アラビノース(5−DA)を経由してフェニルヒドラゾン体を得る方法(特許文献1、非特許文献2参照)、L−アラビノースから5−DAを経由してフェニルヒドラゾン体を得る方法(特許文献2参照)、酒石酸からフェニルヒドラゾン体を得る方法(非特許文献3、4参照)、R−リボースからフェニルヒドラゾン体を得る方法(特許文献3参照)等が知られている。
しかしながら、上記方法のアセチル化工程では、過剰なピリジンを用いる必要があり、以後の反応液量が膨大し生産性の低下を招いていた。また、閉環工程では、前工程からの連続化によって反応液量が膨大で、反応溶媒量を減少させるとTAUの溶解性の関係から収率が著しく低下した。さらに、酸化工程では、高価なヨウ素を用いており、且つヨウ素は昇華性と毒性を有し作業衛生上と廃水処理上の問題から工業的大量生産に適切ではなかった。
で表されるトリアセトキシ−5−デオキシ−L−アラビノースヒドラゾン類に、水を含有する溶媒中、ルイス酸触媒下6−ヒドロキシ−2,4,5−トリアミノピリミジン(5)を反応させることを特徴とする、式(6)
で表されるビオプテリン誘導体の製造方法に関する。
また、本発明は、上記方法により得られた式(6)で表されるビオプテリン誘導体を酸化することを特徴とする1’,2’−O−ジアセチル−L−ビオプテリンの製造方法に関する。
また、本発明は上記方法により得られた1’,2’−O−ジアセチル−L−ビオプテリンを加水分解することを特徴とするL−ビオプテリンの製造方法に関する。
さらにまた、本発明は、式(3)
で表される化合物と触媒量のジアルキルアミノピリジンの存在下、アセチル化剤を反応させることにより得られるものである式(4)で表される化合物の製造方法に関する。
また、本発明は、式(3)で表される化合物が、5−デオキシ−L−アラビノースに水又は水−有機溶媒の二層溶媒中、酸性条件下で、式(2)
で表されるヒドラジン類を反応させることにより得られるものである式(4)で表される化合物の製造方法に関する。
さらにまた、本発明は、5−デオキシ−L−アラビノースに水又は水−有機溶媒の二層溶媒中、酸性条件下で、式(2)
で表されるヒドラジン類を反応させることを特徴とする、式(3)
で表される5−デオキシ−L−アラビノースヒドラゾン類の製造方法に関する。
上記工程において、5−デオキシ−L−アラビノース(1)は、例えば非特許文献1記載のMax Viscontiniらの方法により、L−ラミノースジエチルメルカプタール(REM)を酸化して1’1’−ジエチルスルフォニル−L−ラムノースを得た後、加水分解して得ることができる。得られた5−デオキシ−L−アラビノース(1)は反応液中から、単離せず工程aに供するのが好ましい。
式(2)中、R1及びR2のアルキル基としては、炭素数1〜7の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。アリール基としては、炭素数6〜14のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。R1及びR2における基としては特に水素原子又はフェニル基が好ましい。ヒドラジン類としては、ヒドラジン、1,1−ジメチルジアゾン、フェニルヒドラジン等が挙げられ、特にフェニルヒドラジンが好ましい。
用いる溶媒は、水又は水−有機溶媒の二層溶媒であり、特に水−有機溶媒の二層溶媒が好ましい。有機溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等の酢酸アルキル;クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化低級アルキル;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;及びジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル類が挙げられ、特に酢酸エチルが好ましい。水と有機溶媒との混合比(質量比)は、1:0.5〜1:50、特に1:0.5〜1:1が好ましい。
反応は、酸性条件下で行なわれ、pH4.0〜6.5が好ましい。反応液中に添加する酸は、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
反応は、0〜50℃で1〜3時間行うのが好ましい。反応終了後、反応液の水層を有機溶媒で抽出し、得られたヒドラゾン体含有溶液を次工程に供する。
反応に用いるアセチル化剤としては、無水酢酸、アセチルハライド等が挙げられ、特に無水酢酸が好ましい。
触媒として用いるジアルキルアミノピリジンとしては、C1−C5ジアルキルアミノピリジン、例えばジメチルアミノピリジン(DMAP)等が挙げられ、特にジメチルアミノピリジンが好ましい。
反応は、0〜50℃で1時間〜24時間程行うのが好ましい。反応終了後、得られたトリアセチル体(4)含有溶液を次工程に供する。
工程aで得られたヒドラゾン体含有溶液を濃縮することなく、本工程を行うことで、反応溶媒量の膨大を防ぐことができる。
用いる溶媒としては、水又は水−低級アルコール混合溶媒が好ましく、特に水−低級アルコール混合溶媒が好ましい。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられ、特にメタノールが好ましい。
反応に用いるルイス酸触媒としては、水系ルイス酸触媒が挙げられ、過塩素酸リチウム、過塩素酸ナトリウム等の過塩素酸アルカリ金属塩;トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸アルカリ金属塩;ラウリル硫酸ナトリウム等の硫酸塩;又はヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム等のハロゲン化物が挙げられる。特に過塩素酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウムが好ましい。
反応は、20℃〜80℃で、2時間〜24時間行うのが好ましい。
本工程により、溶媒量を減少させてもビオプテリン誘導体(6)の収率を維持でき、反応溶媒量の大幅な減量を図ることができる。
酸化反応は、酸化剤を添加して行うのが好ましく、反応に用いる酸化剤としては、酸素、過酸化水素等の無機過酸、過酢酸等の有機過酸が挙げられ、特に過酸化水素が好ましい。
反応は、0〜50℃で5時間〜24時間行うのが好ましい。反応終了後、析出した結晶を通常の固液分離手段(ろ過、遠心分離等)によって分離し、式(7)で表される化合物が得られる。
なお、この工程により、工程aにより付加されたヒドラジン類が脱保護させる。
加水分解は、塩酸存在下で行うのが好ましい。
反応は、40〜60℃で1時間〜2時間行うのが好ましい。反応終了後、中和し析出した結晶を通常の固液分離手段によって分離し、乾燥させてL−ビオプテリン(8)が得られる。
上記工程(a)〜(c)の各工程において、生産物を含む得られた溶液は、精製工程なしで次の工程に使用することができる。
(1)1’,1’−ジエチルスルフォニル−L−ラムノース
濃塩酸1.20gを酢酸580gに溶解し、L−ラムノースジエチルメルカプタール(REM)100g(0.370mol)を懸濁させた。35%過酸化水素水200g(2.06mol)を30分かけて滴下し、外温15℃で3晩攪拌した。酢酸ナトリウム4.0gを水50mLに溶解させたものを加えた。次いで、ハイドロサルファイトナトリウムで過剰の過酸化水素水を失活させ、外温40℃で減圧濃縮して、粗化合物として1’,1’−ジエチルスルフォニル−L−ラムノースを得た。
1’,1’−ジエチルスルフォニル−L−ラムノースを外温40℃で水500mLに溶解させた。溶解液を冷却し、28%アンモニア水を用いて塩基性にした。外温20℃で1晩攪拌した。析出結晶をろ過し、水で上掛け洗浄した。次いで、酢酸エチルで2回、水層を分液洗浄し、5−デオキシ−L−アラビノース水溶液を得た。
5−デオキシ−L−アラビノース水溶液を酢酸で酸性とし、酢酸エチル500mLを加えた。外温10℃でフェニルヒドラジン52.0g(0.480mol)を滴下し、同温で2時間攪拌した。20%水酸化ナトリウムで中和して分液し、水層を酢酸エチル250mLで抽出した。有機層にあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。5−デオキシ−L−アラビノースフェニルヒドラゾンの酢酸エチル溶液を得た。
トリアセトキシ−5−デオキシ−L−アラビノースフェニルヒドラゾン
5−デオキシ−L−アラビノースフェニルヒドラゾンの酢酸エチル溶液に4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)9.0g(0.074mol)を加え溶解させた。外温10℃で無水酢酸120.82g(1.183mol)を滴下した。同温で1晩攪拌したのち、水250mLを加え30分間攪拌した。静置後分液し、有機層に20%水酸化ナトリウムを中性になるまで加えた。静置後分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。外温40℃で酢酸エチルを減圧濃縮し、トリアセトキシ−5−デオキシ−L−アラビノースフェニルヒドラゾンの酢酸エチル溶液を得た。
テトラヒドロプテリン誘導体
トリアセトキシ−5−デオキシ−L−アラビノースフェニルヒドラゾン酢酸エチル溶液にメタノール500mL、6−ヒドロキシ−2,4,5,−トリアミノピリミジン41.74g(0.296mol)及び水300mLを順次投入した。次いで過塩素酸リチウム・3水和物23.73g(0.140mol)を水200mLに溶解したものを加え、50℃で6時間撹拌し、テトラヒドロプテリン誘導体水溶液を得た。
1’2’−O−ジアセチル−L−ビオプテリン
テトラヒドロプテリン誘導体水溶液に35%過酸化水素水(1.405mol)を滴下して加え、20℃で8時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水とメタノールで結晶を上掛け洗浄し、1’2’−O−ジアセチル−L−ビオプテリンを得た。
L−ビオプテリン
1’2’−O−ジアセチル−L−ビオプテリンを3mol/L塩酸に懸濁させ、50℃で2時間攪拌した。反応液を活性炭で脱色後、28%アンモニア水で中和した。次いで、析出した結晶を濾取、乾燥し、L−ビオプテリン23.13gを得た。
Claims (13)
- 水を含有する溶媒が、水又は水−低級アルコール混合溶媒である請求項1記載の製造方法。
- ルイス酸触媒が、水系ルイス酸触媒である請求項1又は2記載の製造方法。
- 水系ルイス酸触媒が、アルカリ金属の過塩素酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩又はハロゲン化物である請求項1〜3のいずれか1項記載の製造方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法により得られた式(6)で表されるビオプテリン誘導体を酸化することを特徴とする1’,2’−O−ジアセチル−L−ビオプテリンの製造方法。
- 酸化反応が、過酸化水素を用いて行われる請求項5記載の製造方法。
- 請求項5又は6に記載の方法により得られた1’,2’−O−ジアセチル−L−ビオプテリンを加水分解することを特徴とするL−ビオプテリンの製造方法。
- 加水分解が、塩酸存在下で行われる請求項7記載の製造方法。
- アセチル化剤が、無水酢酸及びアセチルハライドから選ばれるものである請求項9記載の製造方法。
- 有機溶媒が、酢酸アルキル、ハロゲン化低級アルキル、芳香族炭化水素及びエーテル類から選ばれるものである請求項11記載の製造方法。
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