JP2009292726A - ヒドラゾン類の製造法 - Google Patents

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信之介 田澤
Hiromi Kiyono
宏臣 清野
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充弘 宮垣
Hiroshi Yoshino
博 吉野
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Abstract

【課題】医薬品製造中間体として有用なヒドラゾン体の工業的に有利な製造法の提供。
【解決手段】Ｌ−ラムノースジエチルメルカプタールをタングステン酸及びリンオキソ酸の存在下、過酸化水素と反応させ、ジアルキルスルホニルメタン誘導体を得る。これにヒドラジン類を反応させて式（４）のヒドラゾン誘導体を製造する。

（式中、Ｒ３は水素原子又は水酸基を示す。Ｒ４，Ｒ５は水素原子、アルキル基、アリール基を示す。）
【選択図】なし

Description

本発明は、塩酸サプロプテリン等の医薬品の製造中間体として重要なジアルキルスルホニルメタン誘導体及びヒドラゾン類の製造法に関する。
塩酸サプロプテリン（Ｌ−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩）は、異型高フェニルアラニン血症の治療薬として広く用いられている。塩酸サプロプテリンは、下記式のようにＬ−ラムノースからＬ−ラムノースジエチルメルカプタール（ＲＥＭ）、５−デオキシ−Ｌ−アラビノース（５−ＤＡ）を経由してヒドラゾン体を得、このヒドラゾン体をアセチル化した後、これに６−ヒドロキシ−２，４，５−トリアミノピリミジンを反応させ、アセチル基を脱離させた後、不斉還元することにより製造されている（特許文献１、特許文献２、非特許文献１参照）。
このようにヒドラゾン体は塩酸サプロプテリン製造工程における重要な中間体である。
従来、ヒドラゾン体の製造方法としては、Ｌ−ラムノースから５−ＤＡを経由してフェニルヒドラゾン体を得る方法の他に、Ｌ−アラビノースから５−ＤＡを経由してフェニルヒドラゾン体を得る方法（特許文献３参照）、酒石酸からフェニルヒドラゾン体を得る方法（非特許文献２、３参照）、Ｒ−リボースからフェニルヒドラゾン体を得る方法（特許文献４参照）等が知られている。
しかしながら、酒石酸又はＲ−リボースからフェニルヒドラゾン体を得る方法では、工程が長く収率が悪いこと、及びその工程中に低温反応工程やシリカゲル精製工程が含まれており、工業的製造方法としては適切ではない。また、Ｌ−ラムノースやＬ−アラビノースから５−ＤＡを経由してフェニルヒドラゾン体を得る方法についても、収率が低いことや、またその後の処理が煩雑であるといった問題があった。
このように、いずれの製造方法においても、収率および作業効率に問題があることから、工業的に有利なフェニルヒドラゾン体の製造方法の開発が求められていた。
特開昭５９−１８６９８６号公報 特開昭６０−１６９４９３号公報 欧州特許出願公開第０１６５５９５号明細書 欧州特許出願公開第０３８５３３６号明細書 Helv. Chim. Acta 68(6)1639-1643(1985) J.Org.Chem. 62,4007-4014,(1997) J.Org.Chem.61,8698-8700,(1996)
本発明の目的は、前記重要中間体であるヒドラゾン体の工業的に有利な製造法を提供することにある。
本発明者は、Ｌ−ラムノースからフェニルヒドラゾン体を得る方法について種々検討したところ、ＲＥＭの酸化工程では、反応の進行とともに生成物の分解が生じ、反応収率が向上しないことが明らかになった。また、還元剤の投入時間や溶媒の濃縮など、煩雑で多段階の処理を要すことが問題であった。
さらに、ＲＥＭ酸化体の脱炭素工程では、生成する５−ＤＡが共存する無機塩類に不安定であることから、品質と収率の低下が危惧された。また、煩雑な濾過作業や抽出作業があるため、作業時間が長時間に及ぶという作業効率の問題があった。
本発明者は、工業的に有利な方法を見出すべく鋭意研究を行なった結果、ＲＥＭの酸化によって得られるＲＥＭ酸化脱水体を5−ＤＡに導くことなく、これにヒドラジン類を直接反応させたところ、収率良くヒドラゾン体が得られることを見出した。さらに、タングステン酸若しくはその塩及びリンオキソ酸の存在下、ＲＥＭの酸化剤として過酸化水素を用いて酸化を行なえば、定量的にＲＥＭ酸化脱水体が得られることを見出した。また、ＲＥＭの酸化剤として一定の条件下でモノ過硫酸塩を用いて酸化を行なえば、より有利にＲＥＭ酸化脱水体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（２）
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示す）
で表されるジアルキルスルホニルメタン誘導体に、一般式（３）
（式中、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示す）
で表されるヒドラジン類を反応させることを特徴とする一般式（４）
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同じ）
で表されるヒドラゾン類の製造法を提供するものである。
また、本発明は、一般式（２）で表されるジアルキルスルホニルメタン誘導体が、次の一般式（１）
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示す）
で表される化合物に、タングステン酸若しくはその塩及びリンオキソ酸の存在下過酸化水素を反応させるか、０℃以上２０℃未満で１０〜１４０時間若しくは２０℃〜１００℃でモノ過硫酸塩を反応させるか、又は過酸を反応させることにより得られるものである上記のヒドラゾン類（４）の製造法を提供するものである。
更に本発明は、次の一般式（１）
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示す）
で表される化合物に、タングステン酸若しくはその塩及びリンオキソ酸の存在下過酸化水素を反応させるか、又は０℃以上２０℃未満で１０〜１４０時間若しくは２０℃〜１００℃でモノ過硫酸塩を反応させることを特徴とする一般式（２）
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示す）
で表されるジアルキルスルホニルメタン誘導体の製造法をも提供するものである。
本発明によれば、従来よりも少ない工程で、後処理も簡便で操作性が良く、高収率でヒドラゾン類（４）が得られる。
本発明方法は、下記の反応式で表される。
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同じ）
この反応式から判るように、本発明方法において化合物（２）は重要な製造中間体である。
原料である１，１−ビスアルキルスルファニル化合物（１）は、例えば、Ｌ−ラムノースに、氷冷下、塩酸水溶液中でエタンチオール２モル当量を加え、２０時間氷冷下作用させた後、析出した結晶をろ取し、得られた結晶を氷水及びｎ−ヘキサンで洗浄、乾燥することによって製造することができる。ここで、Ｒ1及びＲ2で示されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等の炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられるが、炭素数１〜５のアルキル基、特にエチル基が好ましい。
化合物（１）に、タングステン酸若しくはタングステン酸塩及びリンオキソ酸の存在下過酸化水素を反応させることにより、化合物（２）が得られる。
タングステン酸塩としては、タングステン酸ナトリウム、タングステン酸カリウム等のタングステン酸アルカリ金属塩が挙げられるが、タングステン酸ナトリウムが好ましい。また、リンオキソ酸としては、フェニルホスホン酸、ジフェニルホスフィン酸、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸等が挙げられる。これら触媒の使用量は、特に限定されないが、化合物（１）１モルに対し、夫々0.001〜0.07モル用いることが好ましく、特に0.01〜0.03モル用いることが好ましい。
また、過酸化水素としては過酸化水素水を用い、これは、化合物（１）１モルに対し、４〜５モル用いることが好ましく、特に4.1〜4.5モル用いることが好ましい。
反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール類を用いることができるが、水が特に好ましい。反応溶媒の使用量は、化合物（１）に対して４〜１５倍、特に４倍が好ましい。また、反応温度は、好ましくは２０〜６０℃であり、特に好ましくは３０〜４０℃であり、反応時間は、好ましくは４〜４８時間であり、特に好ましくは、８〜２２時間である。
反応後は、そのまま次の反応を行ってもよいが、次の反応のため過剰の過酸化水素をチオ硫酸ナトリウム等の還元剤で失活させておくことが好ましい。また、化合物（２）は単離することなく、次の反応を行ってもよい。
また、化合物（１）に０℃以上２０℃未満で１０〜１４０時間又は２０℃〜１００℃でモノ過硫酸塩を反応させることによっても化合物（２）が得られる。モノ過硫酸塩としては、モノ過硫酸カリウム（ＫＨＳＯ5）、モノ過硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ5）等のモノ過硫酸アルカリ金属塩が挙げられる。モノ過硫酸塩としては、混合物も使用でき，例えばデュポン社からＯＸＯＮＥの商品名で販売されている２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4の組成の混合物を使用することができる。モノ過硫酸塩は、化合物（１）に対してＯＸＯＮＥ（＝２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4）として２〜３．５モル当量、さらに２〜３モル当量、特に２．２〜２．４モル当量使用するのが好ましい。 反応溶媒としては、水又は低級アルコールが好ましく、特に水が好ましい。ここで低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の炭素数１〜５のアルコールが挙げられる。反応溶媒の使用量は、化合物（１）に対して５〜３０倍容量、特に７．５〜１５倍容量が好ましい。反応時間は０℃以上２０℃未満の場合は、反応を完結させる観点から、１０時間以上が必要であり、１０〜１４０時間、さらに１５〜５０時間、特に２０〜３０時間が好ましい。一方、２０℃〜１００℃で反応を行なう場合、反応は通常５０時間以内で完結する。好ましい反応温度は、３０〜４０℃であり、その場合の反応時間は１０〜３０時間、特に１５〜２５時間が好ましい。
さらに、化合物（１）に過酸を反応させることによっても化合物（２）が得られる。ここで用いる過酸としては、過酢酸、過プロピオン酸、過安息香酸等が挙げられる。過酸は化合物（１）1モルに対して６モル使用するのが好ましい。反応溶媒としては、水又は低級アルコールが好ましく、特に水が好ましい。反応時間は１０〜３０時間、特に１５〜２０時間が好ましい。
このようにして得られたジアルキルスルホニルメタン誘導体（２）に、ヒドラジン類（３）を反応させ一般式（４）で表されるヒドラゾン類を製造する。
ヒドラジン類（３）のＲ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示すが、ここでアルキル基としては、炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。アリール基としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。該アリール基の置換基としては、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基等が挙げられる。Ｒ4及びＲ5における基としては特に水素原子又はフェニル基が好ましい。ヒドラジン類（３）としては、ヒドラジン、１，１−ジメチルジアゾン、フェニルヒドラジン等が挙げられ、特にフェニルヒドラジンが好ましい。
ヒドラジン類（３）は化合物（１）１モルに対し、1.0〜2.0モル用いることが好ましく、特に1.1〜1.5モル用いることが好ましい。
この反応は、水、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン等の溶媒中で行なうことができるが、水、酢酸エチル溶媒中で行なうのが好ましい。反応は、ｐＨ３．０〜１１．０で行なわれ、特にｐＨ５．０〜９．０が好ましい。
この反応温度は、好ましくは０〜５０℃であり、特に好ましくは、１０〜３０℃であり、反応時間は、好ましくは１〜３０時間であり、特に好ましくは、５〜２４時間である。
反応終了後、反応液の水層を有機溶媒で抽出すれば、容易にかつ定量的にヒドラゾン類（4)が得られる。
かくして得られたヒドラゾン類（４）は、前記公知の方法に従い、塩酸サプロプテリンへと導くことができる。
次に実施例等を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
以下の実施例等の反応式を以下に示す
実施例１（酸化）
ＲＥＭ １００．０ｇ（３６９．８mmol）、タングステン酸ナトリウム・２水和物１．２２０ｇ（３．６９８mmol、１mol％）、フェニルホスホン酸０．６１４ｇ（３．８８３mmol、１．０５mol％）および水４００mLを反応容器に入れ、外温０℃で攪拌した。３５％過酸化水素水１４７．３ｇ（１５１６mmol）を内温２０℃以下で滴下した。外温４０℃で２１．５時間反応し、ＲＥＭ酸化脱水体を得た。
実施例２（ヒドラゾン化）
外温１０℃でチオ硫酸ナトリウム・５水和物９．１７９ｇ（３６．９８mmol）を加えて３０分間攪拌し、過剰の過酸化水素を失活させた。これに、酢酸エチル５００mLおよびフェニルヒドラジン５９．９９ｇ（５５４．７mmol）を加え、酢酸でpHを５．３に調整し、外温２０℃で２３時間反応した。
反応後、食塩５０ｇを加え溶解後、反応液を分液し、得られた水層を酢酸エチル２００mLで抽出した。分液後、水層を酢酸エチル１００mLで抽出・分液した。得られた有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム２５ｇで乾燥し、濾過後、５−ＤＡヒドラゾン体−酢酸エチル溶液を得た。
ＨＰＬＣを用いて５−ＤＡヒドラゾン体を定量したところ、ＲＥＭから５−ＤＡヒドラゾン体の収率は１００％であった。
参考例１（アセチル化）
外温０℃で５−ＤＡヒドラゾン体−酢酸エチル溶液にＤＭＡＰ １５．８２ｇ（１２９．５mmol）を加え溶解させた後、無水酢酸１８８．８ｇ（１８４９mmol）を滴下し、外温１０℃で１６時間反応した。水２５０mLを加え２０分間攪拌して静置後、分液し、有機層に２０％水酸化ナトリウム水溶液をpH７．１になるまで加えた。静置後分液し、有機層を無水硫酸ナトリウム７０ｇで乾燥後濾過した。外温４０℃で液量が５００mLになるまで減圧濃縮し、５−ＤＡヒドラゾンアセチル体−酢酸エチル溶液を得た。
参考例２（閉環）
５−ＤＡヒドラゾンアセチル体−酢酸エチル溶液にＴＡＵフリー体４６．９６ｇ（３３２．８mmol）、メタノール５００mL、および水５００mLを加えた後、内温５０〜５５℃で６時間反応し、閉環体反応液を得た。
参考例３（酸化）
外温１０℃で、閉環体反応液に３５％過酸化水素水１３６．６ｇ（１４０６mmol）を滴下し６２時間反応した。析出した結晶を濾取し、水とメタノールで結晶を洗浄し、閉環酸化体を得た。
参考例４（脱アセチル化）
閉環酸化体を３mol／Ｌ塩酸５００mLに懸濁し、内温５０〜５５℃で２．５時間反応した。反応液を活性炭で脱色後、２８％アンモニア水で中和した。析出した結晶を濾取し粗ビオプテリンを得た。
得られた粗ビオプテリンを６％アンモニア水に溶解し、活性炭で再度脱色した後、濃塩酸で中和した。析出した結晶を濾取・乾燥し、ビオプテリン２９．７３ｇを得た。ＨＰＬＣで定量したところ、含量は８３．５％であった。ＲＥＭからビオプテリンまでの収率は２８％であった。
実施例３（モノ過硫酸塩を用いた酸化）
(酸化)
ＲＥＭ １００．０ｇ （３６９．８ｍｍｏｌ） と水７５０ｍＬを加えて、氷冷下攪拌しＯｘｏｎｅ５２３．０ｇ （８５０．５ｍｍｏｌ） を内温１４．９〜２２．５℃で少しずつ加えた。外温３０℃で１３９時間４０分攪拌した。氷冷下２８％アンモニア水で中和し、ＲＥＭ酸化脱水体水溶液を得た。
(単離)
外温５℃で、ＲＥＭ ２００．０ｇ（７３９．６ｍｍｏｌ）を水３Ｌに懸濁させ、Ｏｘｏｎｅ１０４６g（１７０１ｍｍｏｌ）を内温２０℃以下で加え、外温１０℃で１９時間反応した。反応後、酢酸エチルで水層からＲＥＭ酸化脱水体がなくなるまで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧で濃縮乾固し、ＲＥＭ酸化脱水体を収量２２５．９ｇ、収率９７%で得た。
ＲＥＭ酸化脱水体の1Ｈ−ＮＭＲ
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ2Ｏ）δ・（ｐｐｍ）＝１．１８ （ｄ，３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）， １．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）, １．２８ (t, 1２Ｈ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ), ３．３５〜３．６０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝２．１， ６．０Ｈｚ）, ３．８９（ｑｕｉｎｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０〜４．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ）， ５．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
実施例４（過酢酸法）
３２％過酢酸（希酢酸溶液）３．５５ｇ及び水１mLをフラスコに加え、外温１０℃で攪
拌し、反応液にＲＥＭ１ｇを分割投入した。反応液を外温３０℃で終夜攪拌し、２１時間
後にＴＬＣで反応終了を確認した。反応液を氷冷し、ハイドロサルファイトナトリウム０．３５ｇをゆっくり添加し、反応液中の過酸化物の消失をＫＩ／デンプン紙にて確認した。反応液を外温５０℃で減圧濃縮して、ＲＥＭ酸化脱水体として２．３３７ｇを得た。
比較例１（過酸化水素法）
ＲＥＭ１．５kgに酢酸８．２５Ｌを加え、外温１５℃で攪拌した後３５％過酸化水素水１１８５．６４ｇを内温３０℃以下で約８時間かけて滴下した。反応液を終夜攪拌した後、濃塩酸１８．０４ｇを加え、反応液を外温４０℃に加温した後、再度３５％過酸化水素
水１７７８．３９ｇを約３０分かけて滴下した。反応液を外温４０℃で約９時間攪拌した後、外温１０℃で冷却し、反応液に酢酸ナトリウム６０．０２ｇを溶かした水溶液７５０mLを投入した後、終夜攪拌した。反応液を外温０℃で冷却し、ハイドロサルファイトナトリウム５２５．２７ｇを溶かした水溶液３Lを、酸化還元電位４３６mVとなるまで滴下し、外温５℃で終夜攪拌した。反応液を外温６０℃で、内温の上昇が止まるまで減圧濃縮した。濃縮残渣を次工程に用いた。濃縮残渣のＴＬＣから複数のスポットが確認された。
懸濁反応液に内温２５℃以下を保つように２８％アンモニア水を滴下し、反応液のpHを９〜１０になるように調整した。懸濁反応液を外温１０℃で滴下終了から１５．５時間撹拌した後、反応終点をＴＬＣにて確認した。反応液をろ過し、残渣を酢酸エチル（１０００mL）及び水（２００mL）で続けて練り洗いをし、残渣に目的物（５−ＤＡ）の残存がないかＴＬＣで確認した。ろ液を分液し、水層を酢酸エチル（１０００mL）で２回洗浄した後、有機層をあわせ、水（２００ml）を加え再度抽出した。水層をあわせ、５−ＤＡを含む水溶液を得た。
２０００mLの４頚フラスコに、前項で合成した５−ＤＡを含む水溶液（８９７ｇ）を加え、アルゴン気流下、外温１０℃に冷却した。反応液のpHが５〜６になるように酢酸を加え、次いでフェニルヒドラジン（１６．００ｇ，０．１４８モル）を投入した。反応液を外温１０℃、１時間撹拌した後、反応終点をＴＬＣにて確認した。橙色懸濁反応液のpHが７付近になるように２０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチル（２００mL）及び食塩（２２５ｇ）を加えた。反応液を分液し、水層に酢酸エチル（２００mL）を加え、再度抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム（４０ｇ）を加え、脱水・ろ過し、ヒドラゾン体を含む酢酸エチル溶液（５００mL）を得た。
その結果、ヒドラゾン体までの収率は４５〜７５％であった。
実施例と比較例との対比から明らかなように、本発明方法によれば、工程が短縮され、かつ収率も極めて高い。

Claims (3)

  1. 一般式（２）
    （式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示す）
    で表されるジアルキルスルホニルメタン誘導体に、一般式（３）
    （式中、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示す）
    で表されるヒドラジン類を反応させることを特徴とする一般式（４）
    （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同じ）
    で表されるヒドラゾン類の製造法。
  2. 一般式（２）で表されるジアルキルスルホニルメタン誘導体が、次の一般式（１）
    （式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示す）
    で表される化合物に、タングステン酸若しくはその塩及びリンオキソ酸の存在下過酸化水素を反応させるか、０℃以上２０℃未満で１０〜１４０時間若しくは２０℃〜１００℃でモノ過硫酸塩を反応させるか、又は過酸を反応させることにより得られるものである請求項１記載のヒドラゾン類の製造法。
  3. 次の一般式（１）
    （式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示す）
    で表される化合物に、タングステン酸若しくはその塩及びリンオキソ酸の存在下過酸化水素を反応させるか、又は０℃以上２０℃未満で１０〜１４０時間若しくは２０℃〜１００℃でモノ過硫酸塩を反応させることを特徴とする一般式（２）
    （式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示す）
    で表されるジアルキルスルホニルメタン誘導体の製造法。
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