CN102276556B - 4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物的制备方法，具体涉及制备以下式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物的方法：其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-8烯基、C1-8烷基、磺酰胺基，该方法包括以下步骤：(1)在适合的有机溶剂中，使水合肼与式1a化合物反应，得到式1b化合物；(2)在碱存在的条件下，在适合的有机溶剂中，使2-氯乙酰亚酰乙酯盐酸盐与式1b化合物反应，生成式1c化合物；(3)在碱存在的条件下，在适合的有机溶剂中，使式1c化合物与式1d反应，得到式I化合物。本发明方法安全、简单、操作方便。
Description
技术领域
本发明涉及一类治疗肿瘤4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物的合成新方法。
背景技术
4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物被证实是一类体内和体外都具有明显抗肿瘤活性的分子，并且其对正常细胞毒副作用小，具体可参见本申请人的另一中国专利申请案CN2008100094484。因此开发这类化合物具有很重要的实用价值。
目前文献合成路线报导比较少，现有路线是以2-氯乙腈为原料先合成出2-氯乙酰亚酰乙酯盐酸盐，然后再与1-苄基哌嗪反应生成4-苄基哌连亚胺酰乙酯，最后使用一锅煮的方法得到最终产物。虽然该法路线短，但由于在反应中使用到试剂无水肼，该试剂属于剧毒危险品，购买困难。因此，本领域仍然需要一种安全、合成工艺路线简单、操作方便的工艺路线来制备4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种安全、简便的合成4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物的方法。本发明人意外地发现，使用水合肼代替无水肼通过一定工艺，可很容易地得到的4-苄基哌连嗪乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物，并且这种新的合成方法具有安全、合成工艺路线简单、操作方便的优点。本发明基于上述发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了制备以下式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物的方法：
其中：R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-8烯基、C1-8烷基、磺酰胺基，该方法包括以下步骤：
(1)在适合的有机溶剂中，使水合肼与以下式1a所示醛化合物反应，
得到以下式1b化合物：
(2)在碱存在的条件下，在适合的有机溶剂中，使2-氯乙酰亚酰乙酯盐酸盐与上述式1b化合物反应，生成以下式1c化合物：
(3)在碱存在的条件下，在适合的有机溶剂中，使式1c化合物与以下式1d反应，
得到式I化合物；和任选的
(4)使所得式I化合物进行纯化、形成盐、和/或形成溶剂合物处理，
其中各中间体结构式中的符号R1、R2、R3和R4各自独立地如式I所定义。
在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(1)所用的溶剂选自甲醇、乙醇、或其组合。
在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(2)所用的碱选自有机碱例如三乙胺。
在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(2)所用的溶剂选自甲醇、乙醇、或其组合。
在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(3)所用的碱选自无机碱例如碳酸钾或有机碱例如三乙胺。
在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，步骤(3)所用的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、或其组合。
在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，所述R1和R2是氢原子。
在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，所述R3和R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-6烯基、C1-6烷基。
在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，所述R3和R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-4烯基、C1-4烷基。
在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，所述式I化合物为以下式I-a化合物：
其中，R3和R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-6烯基、C1-6烷基。
在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，所述式I化合物为以下式I-a化合物：
其中，R3和R4各自独立地选自氢原子、羟基、C1-4烯基、C1-4烷基。
在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，所述式I化合物为以下式I-b化合物：
其中，
R3选自氢原子、羟基，
R4选自C1-4烯基、C1-4烷基。
在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中，所述式I化合物为下式化合物：
本发明第二方面提供一种下式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物：
其中：R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-8烯基、C1-8烷基、磺酰胺基，
并且所述式I化合物是如本发明第一方面所述方法制备的。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
如本文所述的，短语“在本发明第一方面所述方法的一个实施方案中”，其表示可以根据本发明第一方面的方法所进行的进一步优选或限定，亦表示可以根据本发明第一方面所述方法的任一个实施方案所进行的进一步优选或限定。
如本文所述的，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所述的，术语“C1-8烯基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链的含有至少一个碳-碳双键的链烯基，并且其包括其子集，例如C1-7烯基、C1-6烯基、C1-5烯基、C1-4烯基等以及其任一具体基团例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基等。类似地，术语“C1-6烯基”亦具有类似含义。
如本文所述的，术语“C1-8烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链的链烷基，并且其包括其子集，例如C1-7烷基、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基等以及其任一具体基团例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。类似地，术语“C1-6烷基”亦具有类似含义。
在本文的式I化合物中，当一个取代基通过一个键连接到一个环的内部时，其表示该取代基可以在该环的任一个可以取代的位置进行取代，例如在式I化合物右侧的环
中，其中所述R3和R4取代基可在该环的2-、3-、4-、5-、或6-位，只要它们可以满足化合价键的要求。
在本发明方法的一个实施方案中，本发明化合物的合成路线可以 示意如下：
在以上合成路线中，可以根据已知方法合成2-氯乙酰亚酰乙酯盐酸盐。
本发明人发现，本发明的合成方法具有安全、合成工艺路线简单、操作方便的优点。
具体实施方式：
通过以4-苄基哌连乙亚胺酰(N-胺基亚氨甲基-3-羟基苯)肼为例，对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细的描述。另外，本发明以下制备工艺中所用的溶剂和试剂等是商业可行得的，或者是可通过已知方法制备的。
实施例1.4-苄基哌连乙亚胺酰(N-胺基亚氨甲基-3-羟基苯)肼的合成
(1)、2-氯乙酰亚酰乙酯盐酸盐的制备：
在冰浴下，在磁力搅拌下，将10g(130mmol)的氯乙腈和6.1g(130mmol)无水乙醇溶于100ml的无水乙醚中，向反应液中通入干燥氯化氢气体，约40分钟后有大量白色固体析出，过滤出固体，固体用无水乙醚洗涤三次，抽干，得到16g的2-氯乙酰亚胺乙酯盐酸盐，产率98％；熔点84-86℃。氢谱(400MHz，DMSO)：4.40(s，2H)；4.20(q，2H)；1.24(t，3H)。
(2)、2-烯丙基-6-(N-胺基亚氨甲基)苯酚的制备：
在室温下，在磁力搅拌下，向反应瓶中加入15ml甲醇、14.7g(250mmol)的85％水合肼溶液，然后滴加8.1g(50mmol)的2-羟基-3-烯丙基苯甲醛，溶液不断变黄。滴完以后再搅拌反应10min。反应完以后，减压除去甲醇。残液中加入DCM(20ml)和水(40ml)。搅拌，静置。然后分出有机层，再水洗二次，最后用无水硫酸镁(4g)干燥0.5小时，过滤，滤液浓缩得到7.9g黄色油状物2-烯丙基-6-(N-胺基亚氨甲基)苯酚，产率90％。
质谱：177.1(M+1)
(3)、乙亚胺酰(N-胺基亚氨甲基-3-羟基苯)肼的制备：
在室温下，在磁力搅拌下，向反应瓶中加入7.9g(50mmol)2-氯乙酰亚胺乙酯盐酸盐，橡胶塞密封，注射入70ml绝对无水乙醇。然后注射6.06g(60mmol)干燥的三乙胺，搅拌反应10min，使固体逐渐溶解，然后加入8.8g(50mmol)2-烯丙基-6-(N-胺基亚氨甲基)苯酚，继续搅拌反应过夜。反应结束以后，乙醇减压去除。然后用DCM溶解，加入适量的水，分出DCM层，无水硫酸镁干燥，浓缩，残液硅胶柱分离得到11g乙亚胺酰(N-胺基亚氨甲基-3-羟基苯)肼，产率87.3％。
质谱：252.2(M+1)
(4)、4-苄基哌连乙亚胺酰(N-胺基亚氨甲基-3-羟基苯)肼的制备：
室温下，磁力搅拌下，向反应瓶中加入5.04g(25mmol)乙亚胺酰(N-胺基亚氨甲基-3-羟基苯)肼、20ml丙酮、2.76g(20mmol)的K2CO3和3.52g(20mmol)1-苄基哌嗪。搅拌反应10min，然后升温到60℃回流反应。约4-5小时结束，之后过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压蒸去丙酮。然后再加入DCM，水洗，分出DCM层，无水MgSO4干燥。浓缩，残液硅胶柱分离，得到6g淡黄色油状物，产率76.9％。氢谱(400MHz，D2O)：11.24(1H)；10.01(1H)；8.44(1H)；7.20-7.32(5H)；7.10(2H)；6.82(1H)；5.04-5.07(2H)；3.46(2H)；3.19(2H)；2.63(8H)。
质谱：392.6(M+1)
Claims (8)
1.制备以下式I化合物或其药学可接受的盐的方法：
其中：
R1和R2均为氢原子；
R3为羟基或卤素，R4为C1-6烯基，或者R4为羟基或卤素，R3为C1-6烯基；
该方法包括以下步骤：
(1)在适合的有机溶剂中，使水合肼与以下式1a所示醛化合物反应，
得到以下式1b化合物：
步骤(1)所用的溶剂选自甲醇、乙醇、或其组合；
(2)在碱存在的条件下，在适合的有机溶剂中，使2-氯乙酰亚酰乙酯盐酸盐与上述式1b化合物反应，生成以下式1c化合物：
(3)在碱存在的条件下，在适合的有机溶剂中，使式1c化合物与以下式1d反应，
得到式I化合物；和任选的
(4)使所得式I化合物进行纯化、形成盐处理，
其中各中间体结构式中的符号R1、R2、R3和R4各自独立地如式I所定义。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于以下(b)至(e)的任一项或多项：
(b)步骤(2)所用的碱选自有机碱；
(c)步骤(2)所用的溶剂选自甲醇、乙醇、或其组合；
(d)步骤(3)所用的碱选自无机碱；
(e)步骤(3)所用的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、或其组合。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)所用的碱为三乙胺。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤(3)所用的碱为碳酸钾。
5.根据权利要求1的方法，其中：
R3为羟基或卤素，R4为C1-4烯基，或者R4为羟基或卤素，R3为C1-4烯基。
6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中所述式I化合物为以下式I-a化合物：
其中，R3为羟基，R4为C1-4烯基，或者R4为羟基，R3为C1-4烯基。
7.根据权利要求1至5任一项的方法，其中所述式I化合物为以下式I-b化合物：
其中，
R3为羟基，
R4选自C1-4烯基。
8.根据权利要求1至5任一项的方法，其中所述式I化合物为下式化合物：
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