JP2575781B2 - ２，３−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−トペンタナールおよびその製造方法 - Google Patents
２，３−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−トペンタナールおよびその製造方法Info
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- JP2575781B2 JP2575781B2 JP4458388A JP4458388A JP2575781B2 JP 2575781 B2 JP2575781 B2 JP 2575781B2 JP 4458388 A JP4458388 A JP 4458388A JP 4458388 A JP4458388 A JP 4458388A JP 2575781 B2 JP2575781 B2 JP 2575781B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、（Ｓ）−乳酸アルキルを出発原料とし幾つ
かの中間体化合物を経由して2,3−ジアセトキシ−４−
ヒドロキシ−１−ペンタナールを合成し、この2,3−ジ
アセトキシ−４−ヒドロキシ−１−ペンタナールフェニ
ルヒドラゾンと2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジノー
ルとの反応によって、パーキンソン病その他の神経伝達
物質の異常によって起る種々の疾病の有効な治療薬とし
て有用性が期待される（6R）−テトラヒドロビオプテリ
ンの前駆体であるｌ−ビオプテリンの新規な合成方法に
関する。
かの中間体化合物を経由して2,3−ジアセトキシ−４−
ヒドロキシ−１−ペンタナールを合成し、この2,3−ジ
アセトキシ−４−ヒドロキシ−１−ペンタナールフェニ
ルヒドラゾンと2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジノー
ルとの反応によって、パーキンソン病その他の神経伝達
物質の異常によって起る種々の疾病の有効な治療薬とし
て有用性が期待される（6R）−テトラヒドロビオプテリ
ンの前駆体であるｌ−ビオプテリンの新規な合成方法に
関する。
本発明はまた、上記した（Ｓ）−乳酸アルキルを出発
原料の１つとして用いるｌ−ビオプテリンの合成方法に
おいて合成中間体である2,3−ジアセトキシ−４−ヒド
ロキシ−１−ペンタナールに関する。
原料の１つとして用いるｌ−ビオプテリンの合成方法に
おいて合成中間体である2,3−ジアセトキシ−４−ヒド
ロキシ−１−ペンタナールに関する。
従来ｌ−ビオプテリンは次の反応式 に従って、2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジノール（T
AP）と５−デオキシアラビノースとの反応で製造する
（E.L.Patterson et.al.J.Am.Chem.Soc.,78，5868（195
6））か、次の反応式 に従ってTAPと５−デオキシアラビノースフェニルヒド
ラゾンとの反応で製造する（松浦ら、Bull,Chem.Soc.Jp
n.,48,3767（1975））か、次の反応式 に従ってTAPとトリアセトキシ−５−デオキシアラビノ
ースフェニルヒドラゾンとの反応で製造する（M.Viscon
tini et.al.Helv.Chim.Acta.,60,211（1977））か、ま
たは次の反応式 に従ってオキシムとα−アミノシアノ酢酸ベンジルエス
テルとを反応させ、得られた３−（1,2−ジヒドロキシ
プロピル）ピラジン−１−オキシドをグアニジンと縮合
させ、続いてＮ−オキシドの脱酸素化反応によって製造
する（E.C.Taylor et.al.J.Am.Chem.Soc.,96,6781（197
4））か、または次の反応式 に従って、クロトン酸より得られたα−ヒドロキシケト
ンとTAPとの反応によって製造され（M.Viscontini et.a
l.Helv.Chim.Acta.,55,574（1972））ている。
AP）と５−デオキシアラビノースとの反応で製造する
（E.L.Patterson et.al.J.Am.Chem.Soc.,78，5868（195
6））か、次の反応式 に従ってTAPと５−デオキシアラビノースフェニルヒド
ラゾンとの反応で製造する（松浦ら、Bull,Chem.Soc.Jp
n.,48,3767（1975））か、次の反応式 に従ってTAPとトリアセトキシ−５−デオキシアラビノ
ースフェニルヒドラゾンとの反応で製造する（M.Viscon
tini et.al.Helv.Chim.Acta.,60,211（1977））か、ま
たは次の反応式 に従ってオキシムとα−アミノシアノ酢酸ベンジルエス
テルとを反応させ、得られた３−（1,2−ジヒドロキシ
プロピル）ピラジン−１−オキシドをグアニジンと縮合
させ、続いてＮ−オキシドの脱酸素化反応によって製造
する（E.C.Taylor et.al.J.Am.Chem.Soc.,96,6781（197
4））か、または次の反応式 に従って、クロトン酸より得られたα−ヒドロキシケト
ンとTAPとの反応によって製造され（M.Viscontini et.a
l.Helv.Chim.Acta.,55,574（1972））ている。
上記した既知方法のうちの前三者はいずれも５−デオ
キシアラビノースを出発原料とする方法であるが、この
５−デオキシアラビノースは工業的に大量に入手するこ
とが困難で高価なＬ−ラムノースを出発原料とし、これ
を糖化学において既知の減成反応に付して得られるもの
であるから、これらの方法は必ずしも経済的に有利な方
法ではないのみならず、収率も低い欠点がある。
キシアラビノースを出発原料とする方法であるが、この
５−デオキシアラビノースは工業的に大量に入手するこ
とが困難で高価なＬ−ラムノースを出発原料とし、これ
を糖化学において既知の減成反応に付して得られるもの
であるから、これらの方法は必ずしも経済的に有利な方
法ではないのみならず、収率も低い欠点がある。
上記した既知方法のうちの後者の方法は、Ｌ−ラムノ
ースを出発原料とするものではないが、得られるビオプ
テリンはdl体であるので所望のｌ−ビオプテリンを取得
するためには光学分割を必要とし、必然的に収率は低く
なる。
ースを出発原料とするものではないが、得られるビオプ
テリンはdl体であるので所望のｌ−ビオプテリンを取得
するためには光学分割を必要とし、必然的に収率は低く
なる。
上記したように、本出願前に既知であったｌ−ビオプ
テリンの製造方法の夫々は、入手が困難で従って高価格
なＬ−ラムノースを出発原料とし、しかして収率が悪い
反応経路によってｌ−ビオプテリンとするものである
か、Ｌ−ラムノースを出発原料としない方法にあっては
必然的にラセミ分割を行なわなければ所望のｌ−ビオプ
テリンを得ることができない反応を用いるものであるの
でその収率は好ましくないという固有の欠点があり、従
ってＬ−ラムノースを出発原料とはせず、しかも反応中
にラセミ化の起らない反応を見出し、もって安価な原料
物質を用いてしかも好収率でｌ−ビオプテリンを得る方
法の開発が求められたのである。
テリンの製造方法の夫々は、入手が困難で従って高価格
なＬ−ラムノースを出発原料とし、しかして収率が悪い
反応経路によってｌ−ビオプテリンとするものである
か、Ｌ−ラムノースを出発原料としない方法にあっては
必然的にラセミ分割を行なわなければ所望のｌ−ビオプ
テリンを得ることができない反応を用いるものであるの
でその収率は好ましくないという固有の欠点があり、従
ってＬ−ラムノースを出発原料とはせず、しかも反応中
にラセミ化の起らない反応を見出し、もって安価な原料
物質を用いてしかも好収率でｌ−ビオプテリンを得る方
法の開発が求められたのである。
〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、上記した課題を解決するために鋭意研
究の結果、（Ｓ）−乳酸アルキルを出発原料として幾つ
かの中間体化合物を経由して2,3−ジアセトキシ−４−
ヒドロキシ−１−ペンタナールを合成し、この2,3−ジ
アセトキシ−４−ヒドロキシ−１−ペンタナールと2,5,
6−トリアミノ−４−ピリミジノールとの反応によって
ｌ−ビオプテリンが得られることを見出して本発明を完
成させたのである。
究の結果、（Ｓ）−乳酸アルキルを出発原料として幾つ
かの中間体化合物を経由して2,3−ジアセトキシ−４−
ヒドロキシ−１−ペンタナールを合成し、この2,3−ジ
アセトキシ−４−ヒドロキシ−１−ペンタナールと2,5,
6−トリアミノ−４−ピリミジノールとの反応によって
ｌ−ビオプテリンが得られることを見出して本発明を完
成させたのである。
すなわち、（Ｓ）−乳酸アルキルを出発原料とし、こ
れに好ましくは酸結合剤の存在下にトリチルクロライド
を反応させて（Ｓ）−乳酸アルキルの水酸基をトリチル
基で保護した２−トリチルオキシプロピオン酸アルキル
を生成せしめ、この２−トリチルオキシプロピオン酸ア
ルキルを還元して２−トリチルオキシ−１−プロパノー
ルを生成せしめ、この２−トリチルオキシ−１−プロパ
ノールを酸化して２−トリチルオキシプロパナールと
し、この２−トリチルオキシプロパナールと２−フリル
金属化合物と反応させて（1S,2S）−１−（２−フリ
ル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノールとし、こ
の（1S,2S）−１−（２−フリル）−２−トリチルオキ
シ−１−プロパノールを酸化し、次いで加水分解して2,
3−ジデオキシ−６−トリチルオキシヘプト−２−エノ
ピラノース−４−ウロースとし、この2,3−ジデオキシ
−６−トリチルオキシヘプト−２−エノピラノース−４
−ウロースを還元して６−トリチルオキシヘプト−２−
エン−1,4,5−トリオールとし、この６−トリチルオキ
シヘプト−２−エン−1,4,5−トリオールをアシル化し
て1,4,5−トリアシルオキシ−６−トリチルオキシヘプ
ト−２−エンとし、この1,4,5−トリアシルオキシ−６
−トリチルオキシヘプト−２−エンを酸化して2,3−ジ
アシルオキシ−４−ヒドロキシ−１−ペンタナールと
し、この2,3−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−１−
ペンタナールとフェニルヒドラジンとを反応させてヒド
ラゾンとし、このヒドラゾンと2,5,6−トリアミノ−４
−ピリミジノールとを反応させ、次いで反応生成物を脱
アシル化することによって所望のｌ−ビオプテリンを得
ることができることを見出して本発明を完成させたので
ある。
れに好ましくは酸結合剤の存在下にトリチルクロライド
を反応させて（Ｓ）−乳酸アルキルの水酸基をトリチル
基で保護した２−トリチルオキシプロピオン酸アルキル
を生成せしめ、この２−トリチルオキシプロピオン酸ア
ルキルを還元して２−トリチルオキシ−１−プロパノー
ルを生成せしめ、この２−トリチルオキシ−１−プロパ
ノールを酸化して２−トリチルオキシプロパナールと
し、この２−トリチルオキシプロパナールと２−フリル
金属化合物と反応させて（1S,2S）−１−（２−フリ
ル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノールとし、こ
の（1S,2S）−１−（２−フリル）−２−トリチルオキ
シ−１−プロパノールを酸化し、次いで加水分解して2,
3−ジデオキシ−６−トリチルオキシヘプト−２−エノ
ピラノース−４−ウロースとし、この2,3−ジデオキシ
−６−トリチルオキシヘプト−２−エノピラノース−４
−ウロースを還元して６−トリチルオキシヘプト−２−
エン−1,4,5−トリオールとし、この６−トリチルオキ
シヘプト−２−エン−1,4,5−トリオールをアシル化し
て1,4,5−トリアシルオキシ−６−トリチルオキシヘプ
ト−２−エンとし、この1,4,5−トリアシルオキシ−６
−トリチルオキシヘプト−２−エンを酸化して2,3−ジ
アシルオキシ−４−ヒドロキシ−１−ペンタナールと
し、この2,3−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−１−
ペンタナールとフェニルヒドラジンとを反応させてヒド
ラゾンとし、このヒドラゾンと2,5,6−トリアミノ−４
−ピリミジノールとを反応させ、次いで反応生成物を脱
アシル化することによって所望のｌ−ビオプテリンを得
ることができることを見出して本発明を完成させたので
ある。
上記した（Ｓ）−乳酸アルキルとトリチルクロライド
との反応は（Ｓ）−乳酸アルキル１モルに対してトリチ
ルクロライドを0.5モル〜２モル、通常はほぼ等モル量
で用いて行なわれ、その際生成する塩化水素を結合する
ために有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、
などを存在させることが好ましい。また反応促進のため
に４−ジメチルアミノピリジンなどを存在させることが
好ましい。ここで用いる（Ｓ）−乳酸アルキルは（Ｓ）
−乳酸のC1〜C6低級アルキルエステルの総べてを含むも
のであるが、（Ｓ）−乳酸エチルをその典型例として例
示することができる。反応は好ましくは不活性溶媒、例
えばDMF中で室温〜溶媒の沸とう温度の範囲の温度で行
なわれる。この反応によって２−トリチルオキシプロピ
オン酸アルキルを得るが、（Ｓ）−乳酸エチルを用いた
場合に得られる２−トリチルオキシプロピオン酸エチル
は文献未載の新規化合物である。
との反応は（Ｓ）−乳酸アルキル１モルに対してトリチ
ルクロライドを0.5モル〜２モル、通常はほぼ等モル量
で用いて行なわれ、その際生成する塩化水素を結合する
ために有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、
などを存在させることが好ましい。また反応促進のため
に４−ジメチルアミノピリジンなどを存在させることが
好ましい。ここで用いる（Ｓ）−乳酸アルキルは（Ｓ）
−乳酸のC1〜C6低級アルキルエステルの総べてを含むも
のであるが、（Ｓ）−乳酸エチルをその典型例として例
示することができる。反応は好ましくは不活性溶媒、例
えばDMF中で室温〜溶媒の沸とう温度の範囲の温度で行
なわれる。この反応によって２−トリチルオキシプロピ
オン酸アルキルを得るが、（Ｓ）−乳酸エチルを用いた
場合に得られる２−トリチルオキシプロピオン酸エチル
は文献未載の新規化合物である。
次いでこの２−トリチルオキシプロピオン酸アルキル
は還元反応に付されそのカルボキシアルキル基部分をヒ
ドロキシル基に変換せしめられる。この還元反応には還
元剤として水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウムなどの既知の還元剤を
使用することができる。この反応は好ましくは不活性溶
媒、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、ジグライム中
で０℃〜溶媒の沸とう温度の範囲の温度で行なわれる。
この反応によって得られる２−トリチルオキシ−１−プ
ロパノールは文献未載の新規化合物である。
は還元反応に付されそのカルボキシアルキル基部分をヒ
ドロキシル基に変換せしめられる。この還元反応には還
元剤として水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウムなどの既知の還元剤を
使用することができる。この反応は好ましくは不活性溶
媒、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、ジグライム中
で０℃〜溶媒の沸とう温度の範囲の温度で行なわれる。
この反応によって得られる２−トリチルオキシ−１−プ
ロパノールは文献未載の新規化合物である。
次いでこの２−トリチルオキシ−１−プロパノールは
酸化反応に付されそのメチロール基がアルデヒド基に変
換せしめられる。この酸化反応はスワーン酸化反応の通
常の反応条件下に行なわれる。具体的にはこの酸化反応
は塩化メチレン中−50℃でジメチルスルホキシドと塩化
オキザリルを反応させて得られた溶液にアルコールを加
え、続いてトリエチルアミンで処理することによって行
なわれる。この酸化反応は上記のスワーン酸化以外の任
意のアルデヒド基生成のための酸化反応で行うことがで
きる。かかる酸化反応の例としてはピリジニウムクロロ
クロメート、二酸化マンガン（MnO2）、炭酸銀（Ｉ）、
酸化銀（II）、酸素などを酸化剤として用いる反応が挙
げられる。この反応によって得られる２−トリチルオキ
シプロパナールは文献未載の新規化合物である。
酸化反応に付されそのメチロール基がアルデヒド基に変
換せしめられる。この酸化反応はスワーン酸化反応の通
常の反応条件下に行なわれる。具体的にはこの酸化反応
は塩化メチレン中−50℃でジメチルスルホキシドと塩化
オキザリルを反応させて得られた溶液にアルコールを加
え、続いてトリエチルアミンで処理することによって行
なわれる。この酸化反応は上記のスワーン酸化以外の任
意のアルデヒド基生成のための酸化反応で行うことがで
きる。かかる酸化反応の例としてはピリジニウムクロロ
クロメート、二酸化マンガン（MnO2）、炭酸銀（Ｉ）、
酸化銀（II）、酸素などを酸化剤として用いる反応が挙
げられる。この反応によって得られる２−トリチルオキ
シプロパナールは文献未載の新規化合物である。
次いでこの２−トリチルオキシプロパナールは２−フ
リル金属化合物、例えば２−フリルチタニウムトリイソ
プロポキシド、２−フリルリチウムまたはマグネシウム
ハライドと反応せしめられる。
リル金属化合物、例えば２−フリルチタニウムトリイソ
プロポキシド、２−フリルリチウムまたはマグネシウム
ハライドと反応せしめられる。
この反応は例えばテロラヒドロフラン中でフランとブ
チルリチウムとから低温で調製した２−フリルリチウム
にクロルチタニウムトリイソプロポキシドを作用させ、
得られた２−フリルチタニウムトリイソプロポキシド
と、２−トリチルオキシプロパナールとを反応させて行
なわれる。この反応によって得られる（1S,2S）−１−
（２−フリル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノー
ルと少量副生する（1R,2S）−１−（２−フリル）−２
−トリチルオキシ−１−プロパノールとの混合物から、
クロマトグラフィー分離により（1S,2S）−１−（２−
フリル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノールを得
る。この反応操作によって得られた（1S,2S）−１−
（２−フリル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノー
ルは文献未載の新規化合物である。
チルリチウムとから低温で調製した２−フリルリチウム
にクロルチタニウムトリイソプロポキシドを作用させ、
得られた２−フリルチタニウムトリイソプロポキシド
と、２−トリチルオキシプロパナールとを反応させて行
なわれる。この反応によって得られる（1S,2S）−１−
（２−フリル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノー
ルと少量副生する（1R,2S）−１−（２−フリル）−２
−トリチルオキシ−１−プロパノールとの混合物から、
クロマトグラフィー分離により（1S,2S）−１−（２−
フリル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノールを得
る。この反応操作によって得られた（1S,2S）−１−
（２−フリル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノー
ルは文献未載の新規化合物である。
次いでこの（1S,2S）−１−（２−フリル）−２−ト
リチルオキシ−１−プロパノールを酸化し、次いで加水
分解して2,3−ジデオキシ−６−トリチルオキシヘプト
−２−エノピラノース−４−ウロースを生成させる。こ
の場合の酸化反応は例えば炭酸ナトリウムの存在下メタ
ノール中で低温で臭素を作用させて行なわれ、また加水
分解反応は例えばテトラヒドロフラン−水混液中室温で
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を作用させるかまたは
希硫酸中で室温で反応させることによって行われる。こ
のようにして得られる上記した2,3−ジデオキシ−６−
トリチルオキシヘプト−２−エノピラノース−４−ウロ
ースは文献未載の化合物である。
リチルオキシ−１−プロパノールを酸化し、次いで加水
分解して2,3−ジデオキシ−６−トリチルオキシヘプト
−２−エノピラノース−４−ウロースを生成させる。こ
の場合の酸化反応は例えば炭酸ナトリウムの存在下メタ
ノール中で低温で臭素を作用させて行なわれ、また加水
分解反応は例えばテトラヒドロフラン−水混液中室温で
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を作用させるかまたは
希硫酸中で室温で反応させることによって行われる。こ
のようにして得られる上記した2,3−ジデオキシ−６−
トリチルオキシヘプト−２−エノピラノース−４−ウロ
ースは文献未載の化合物である。
次いでこの2,3−ジデオキシ−６−トリチルオキシヘ
プト−２−エノピラノース−４−ウロースは還元反応に
付されそのカルボニル基部分をヒドロキシメチレン基に
変換せしめられる。この還元反応には還元剤として水素
化ホウ素ナトリウム、塩化セリウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムなどの既知の還元剤を使用することがで
きる。この反応は好ましくは不活性溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタ
ノールなどの中で０℃〜溶媒の沸とう温度、好ましくは
０℃〜室温の温度で行なわれる。この反応によって得ら
れる６−トリチルオキシヘプト−２−エン−1,4,5−ト
リオールは文献未載の化合物である。
プト−２−エノピラノース−４−ウロースは還元反応に
付されそのカルボニル基部分をヒドロキシメチレン基に
変換せしめられる。この還元反応には還元剤として水素
化ホウ素ナトリウム、塩化セリウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムなどの既知の還元剤を使用することがで
きる。この反応は好ましくは不活性溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタ
ノールなどの中で０℃〜溶媒の沸とう温度、好ましくは
０℃〜室温の温度で行なわれる。この反応によって得ら
れる６−トリチルオキシヘプト−２−エン−1,4,5−ト
リオールは文献未載の化合物である。
次いでこの６−トリチルオキシヘプト−２−エン−1,
4,5−トリオールはアシル化剤と処理され、その３つの
遊離ヒドロキシル基がアシル化される。アシル化剤とし
ては酸ハロゲン化物（例えば塩化アセチル、塩化ベンゾ
イルなど）や酸無水物（例えば無水酢酸、無水プロピオ
ン酸など）など種々のものを挙げることができるが、例
えばピリジン中で無水酢酸を用いるアセチル化が好まし
い。アシル化剤として無水酢酸を用いる場合にはアセチ
ル化物として1,4,5−トリアセトキシ−６−トリチルオ
キシヘプト−２−エンが得られる。
4,5−トリオールはアシル化剤と処理され、その３つの
遊離ヒドロキシル基がアシル化される。アシル化剤とし
ては酸ハロゲン化物（例えば塩化アセチル、塩化ベンゾ
イルなど）や酸無水物（例えば無水酢酸、無水プロピオ
ン酸など）など種々のものを挙げることができるが、例
えばピリジン中で無水酢酸を用いるアセチル化が好まし
い。アシル化剤として無水酢酸を用いる場合にはアセチ
ル化物として1,4,5−トリアセトキシ−６−トリチルオ
キシヘプト−２−エンが得られる。
この1,4,5−トリアシルオキシ−６−トリチルオキシ
ヘプト−２−エンは次いで酸化反応に付される。この酸
化反応においては酸化剤として過マンガン酸カリウム、
四酸化オスミウム、過ヨウ素酸、オゾンなどを使用する
ことができるが、例えばオゾンを用いる場合には、塩化
メチレン中で低温でオゾンを作用させ、生じたオゾニド
をジメチルスルホキシドによって分解する反応条件下に
反応せしめられる。そして二重結合を開裂してアルデヒ
ド基に変換せしめることにより2,3−ジアシロキシ−４
−ヒドロキシ−１−ペンタナールを生成せしめるもので
ある。
ヘプト−２−エンは次いで酸化反応に付される。この酸
化反応においては酸化剤として過マンガン酸カリウム、
四酸化オスミウム、過ヨウ素酸、オゾンなどを使用する
ことができるが、例えばオゾンを用いる場合には、塩化
メチレン中で低温でオゾンを作用させ、生じたオゾニド
をジメチルスルホキシドによって分解する反応条件下に
反応せしめられる。そして二重結合を開裂してアルデヒ
ド基に変換せしめることにより2,3−ジアシロキシ−４
−ヒドロキシ−１−ペンタナールを生成せしめるもので
ある。
この反応によって、例えば1,4,5−トリアセトキシ−
６−トリチルオキシヘプタ−２−エンを用いる場合2,3
−ジアセトキシ−４−ヒドロキシ−１−ペンタナールが
得られる。そしてこの化合物も文献未載の新規化合物で
ある。
６−トリチルオキシヘプタ−２−エンを用いる場合2,3
−ジアセトキシ−４−ヒドロキシ−１−ペンタナールが
得られる。そしてこの化合物も文献未載の新規化合物で
ある。
次いでこの2,3−ジアシロキシ−４−ヒドロキシ−１
−ペンタナールは2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジノ
ールと反応せしめられる。この反応は例えば2,3−ジア
シロキシ−４−ヒドロキシペンタナールにフェニルヒド
ラジンをメタノール中で作用させてフェニルヒドラゾン
とした後、酢酸ナトリウムとハイドロサルファイトナト
リウムの存在下に2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジノ
ール硫酸塩を水中で約40℃程度の温度で約１日反応さ
せ、引き続いてヨウ素を加えて酸化を行い更にアンモニ
ア水により脱アシル化することによって行なわれ、そし
て所望のｌ−ビオプテリンを得ることができる。
−ペンタナールは2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジノ
ールと反応せしめられる。この反応は例えば2,3−ジア
シロキシ−４−ヒドロキシペンタナールにフェニルヒド
ラジンをメタノール中で作用させてフェニルヒドラゾン
とした後、酢酸ナトリウムとハイドロサルファイトナト
リウムの存在下に2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジノ
ール硫酸塩を水中で約40℃程度の温度で約１日反応さ
せ、引き続いてヨウ素を加えて酸化を行い更にアンモニ
ア水により脱アシル化することによって行なわれ、そし
て所望のｌ−ビオプテリンを得ることができる。
上記したｌ−ビオプテリン合成反応を、例えば（Ｓ）
−乳酸エチルを出発原料とし、また上記した夫々の反応
段階において下記するような試薬および反応条件を用い
て行う場合を反応図式で示すと次の反応図式Ｉの通りで
ある。
−乳酸エチルを出発原料とし、また上記した夫々の反応
段階において下記するような試薬および反応条件を用い
て行う場合を反応図式で示すと次の反応図式Ｉの通りで
ある。
上記した反応図式で示される反応の具体的な操作は次
のとおりに行なわれる。
のとおりに行なわれる。
すなわち、（Ｓ）−乳酸エチル（Ｉ）を出発原料に用
い、その水酸基をN,N−ジメチルホルムアミド中等モル
量のトリチルクロライドとピリジンを0.2〜0.3倍モル量
の４−N,N′−ジメチルアミノピリジン存在下60〜70℃
で24〜48時間反応させて２−トリチルオキシプロピオン
酸エチル（II）とし、これをジエチルエーテル中氷冷下
0.5〜1.0倍モル量の水素化リチウムアルミニウムで還元
し２−トリチルオキシ−１−プロパノール（III）を得
た。続いて塩化メチレン中−50℃以下で塩化オキザリル
とジメチルスルホキシド（DMSO）により酸化を行いアル
デヒド（IV）へ変換した。アルデヒドに対して当モル量
のフランとｎ−ブチルリチウムよりTHF中−20℃で４時
間反応させ生成した２−フリルリチウムに−60℃で当モ
ル量のクロルチタニウムトリイソプロポキシド（ClTi
（OiPr）３）のヘキサン溶液を加え調製した２−フリル
チタニウムトリイソプロポキシドとアルデヒド（IV）を
反応させ立体選択性良く目的とするAntiの立体配置を有
する（1S,2S）−１−（２−フリル）−２−トリチルオ
キシ−１−プロパノール（Ｖ）を得た。この時6:1の比
率でSynの立体配置を有するジアステレオマーが副生す
るが、両者はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン・酢酸エチル＝10・１）で容易に分離精製でき
る。得られたアルコール（Ｖ）は５〜10倍モル量の炭酸
ナトリウム存在下メタノール中−50℃にて1.0〜1.2倍モ
ル量の臭素を作用させ、更に室温で0.5〜1.0時間反応さ
せて１−（2,5−ジヒドロ−2,5−ジメトキシ−２−フリ
ル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノール（VI）と
した。本化合物（VI）は直ちに10％の水を含むTHF中で
0.1〜0.2倍モル量のｐ−トルエンスルホン酸を触媒にし
て室温下10〜20時間反応させて2,3−ジデオキシ−６−
トリチルオキシ−ヘプト−２−エノピラノース−４−ウ
ロース（VII）へ変換した後、等モル量の塩化第一セリ
ウム・７水和物の存在下、メタノール中室温で２倍モル
量の水素化ホウ素ナトリウムにより還元を行い、６−ト
リチルオキシ−ヘプト−２−エノ−1,4,5−トリオール
（VIII）とした。得られたトリオール（VIII）は４位の
水酸基に関する２種の異性体混合物となっている。この
トリオール（VIII）は大過剰量の無水酢酸をピリジン中
室温下12〜24時間反応させアセチル化を行い1,4,5−ト
リアセチルオキシ−６−トリチルオキシヘプト−２−エ
ン（IX）とし水酸基を保護した後塩化メチレン中−50℃
以下でオゾン酸化を行い、10倍モル量のジメチルスルフ
ィドで後処理し同時に脱トリチル化が起き、2,3−ジア
セチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−ペンタナール
（Ｘ）を与えた。次いで1.2〜2.0倍モル量のフェニルヒ
ドラジンをメタノール中室温下１時間反応させフェニル
ヒドラジンとした後、この黄色溶液に0.14倍モル量のハ
イドロサルファイトナトリウム（Na2S2O4）と2.2倍モル
量の酢酸ナトリウム・３水和物（NaOAc・3H2O）の存在
下1.0〜1.2倍モル量の2,5,6−トリアミノ−４−ピリミ
ジノール硫酸塩を40℃で15〜24時間反応させ、得られた
テトラヒドロビオプテリン誘導体の赤かっ色溶液を4.7
〜5.0倍モル量のヨウ素により酸化した。１時間反応の
後過剰のヨウ素をチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて除
去し、アンモニア水を加えて40〜60℃で１時間加熱して
脱アセチル化を行った。得られた粗生成物はイオン交換
樹脂カラムクロマトグラフィー（Dowex 1×8,0.15N HCO
ONH4 aq.）で精製し、更に熱水により再結晶化を行いｌ
−ビオプテリンを得た。
い、その水酸基をN,N−ジメチルホルムアミド中等モル
量のトリチルクロライドとピリジンを0.2〜0.3倍モル量
の４−N,N′−ジメチルアミノピリジン存在下60〜70℃
で24〜48時間反応させて２−トリチルオキシプロピオン
酸エチル（II）とし、これをジエチルエーテル中氷冷下
0.5〜1.0倍モル量の水素化リチウムアルミニウムで還元
し２−トリチルオキシ−１−プロパノール（III）を得
た。続いて塩化メチレン中−50℃以下で塩化オキザリル
とジメチルスルホキシド（DMSO）により酸化を行いアル
デヒド（IV）へ変換した。アルデヒドに対して当モル量
のフランとｎ−ブチルリチウムよりTHF中−20℃で４時
間反応させ生成した２−フリルリチウムに−60℃で当モ
ル量のクロルチタニウムトリイソプロポキシド（ClTi
（OiPr）３）のヘキサン溶液を加え調製した２−フリル
チタニウムトリイソプロポキシドとアルデヒド（IV）を
反応させ立体選択性良く目的とするAntiの立体配置を有
する（1S,2S）−１−（２−フリル）−２−トリチルオ
キシ−１−プロパノール（Ｖ）を得た。この時6:1の比
率でSynの立体配置を有するジアステレオマーが副生す
るが、両者はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン・酢酸エチル＝10・１）で容易に分離精製でき
る。得られたアルコール（Ｖ）は５〜10倍モル量の炭酸
ナトリウム存在下メタノール中−50℃にて1.0〜1.2倍モ
ル量の臭素を作用させ、更に室温で0.5〜1.0時間反応さ
せて１−（2,5−ジヒドロ−2,5−ジメトキシ−２−フリ
ル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノール（VI）と
した。本化合物（VI）は直ちに10％の水を含むTHF中で
0.1〜0.2倍モル量のｐ−トルエンスルホン酸を触媒にし
て室温下10〜20時間反応させて2,3−ジデオキシ−６−
トリチルオキシ−ヘプト−２−エノピラノース−４−ウ
ロース（VII）へ変換した後、等モル量の塩化第一セリ
ウム・７水和物の存在下、メタノール中室温で２倍モル
量の水素化ホウ素ナトリウムにより還元を行い、６−ト
リチルオキシ−ヘプト−２−エノ−1,4,5−トリオール
（VIII）とした。得られたトリオール（VIII）は４位の
水酸基に関する２種の異性体混合物となっている。この
トリオール（VIII）は大過剰量の無水酢酸をピリジン中
室温下12〜24時間反応させアセチル化を行い1,4,5−ト
リアセチルオキシ−６−トリチルオキシヘプト−２−エ
ン（IX）とし水酸基を保護した後塩化メチレン中−50℃
以下でオゾン酸化を行い、10倍モル量のジメチルスルフ
ィドで後処理し同時に脱トリチル化が起き、2,3−ジア
セチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−ペンタナール
（Ｘ）を与えた。次いで1.2〜2.0倍モル量のフェニルヒ
ドラジンをメタノール中室温下１時間反応させフェニル
ヒドラジンとした後、この黄色溶液に0.14倍モル量のハ
イドロサルファイトナトリウム（Na2S2O4）と2.2倍モル
量の酢酸ナトリウム・３水和物（NaOAc・3H2O）の存在
下1.0〜1.2倍モル量の2,5,6−トリアミノ−４−ピリミ
ジノール硫酸塩を40℃で15〜24時間反応させ、得られた
テトラヒドロビオプテリン誘導体の赤かっ色溶液を4.7
〜5.0倍モル量のヨウ素により酸化した。１時間反応の
後過剰のヨウ素をチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて除
去し、アンモニア水を加えて40〜60℃で１時間加熱して
脱アセチル化を行った。得られた粗生成物はイオン交換
樹脂カラムクロマトグラフィー（Dowex 1×8,0.15N HCO
ONH4 aq.）で精製し、更に熱水により再結晶化を行いｌ
−ビオプテリンを得た。
以上本発明を詳細に説明したが、次に本発明を実施例
によって更に詳細にかつ具体的に説明する。
によって更に詳細にかつ具体的に説明する。
実施例１ ２−トリチルオキシプロピオン酸エチル （Ｓ）−乳酸エチル105g（0.890モル）をDMF1に溶
解し、これにピリジン705g（0.891モル）、トリチルク
ロライド250g（0.897モル）、及び４−ジメチルアミノ
ピリジン22.3g（0.183モル）を加え60〜70℃で３日間反
応させた後、反応液を１の氷水中へ注加し、酢酸エチ
ル１で２回抽出した。有機層を500mlの水で洗浄後、
飽和硫酸銅水溶液200mlで洗浄し、更に水、飽和食塩水
各500mlで洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反
応液を減圧濃縮後、残渣にヘキサン500mlを加えて撹拌
し、析出する未反応トリチルクロライド31.5g（0.113モ
ル）を去した後、液を再度減圧濃縮し黄色油状物と
して226g（0.628モル）の２−トリチルオキシプロピオ
ン酸エチルを得た（収率70.5％）。本品はわずかに未反
応のトリチルクロライドが混入しているため分析用にそ
の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：クロロホルム＝10:1）で分離精製し、残りは次の反
応に用いた。
解し、これにピリジン705g（0.891モル）、トリチルク
ロライド250g（0.897モル）、及び４−ジメチルアミノ
ピリジン22.3g（0.183モル）を加え60〜70℃で３日間反
応させた後、反応液を１の氷水中へ注加し、酢酸エチ
ル１で２回抽出した。有機層を500mlの水で洗浄後、
飽和硫酸銅水溶液200mlで洗浄し、更に水、飽和食塩水
各500mlで洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反
応液を減圧濃縮後、残渣にヘキサン500mlを加えて撹拌
し、析出する未反応トリチルクロライド31.5g（0.113モ
ル）を去した後、液を再度減圧濃縮し黄色油状物と
して226g（0.628モル）の２−トリチルオキシプロピオ
ン酸エチルを得た（収率70.5％）。本品はわずかに未反
応のトリチルクロライドが混入しているため分析用にそ
の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：クロロホルム＝10:1）で分離精製し、残りは次の反
応に用いた。
▲ｎ24 D▼ 1.5690,▲〔α〕24 D▼−32.4゜（ｃ＝1.44,C
HCl3）、 NMR（60MHz） δ（CDCl3） 0.98（t,3H,J＝6Hz）、1.2
2（d,3H,J＝6Hz）、3.53（q,2H,J＝6Hz）、3.98（q,1H,
J＝6Hz）、7.0〜7.5（m,15H）： IR（film）2980、1743、1440、1180、1082、698cm-1; 元素分析 C24H24O3: 理論値 C,79.97;H,6.71％ 実測値 C,79.93;H,6.66％ TLC（Kieselgel 60F254;クロロホルム／ヘキサン ＝5/1,UV,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.62 実施例２ ２−トリチルオキシ−１−プロパノール 前記のトリチル化によつて得られた粗生成物200g（0.
556モル）をエーテル200mlに溶解して氷冷下、水素化リ
チウムアルミニウム15.0g（0.395モル）をエーテル300m
lに懸濁した中へ１時間で滴下した。冷浴を除去して室
温下40分間撹拌の後、水15ml、10％NOOH水溶液15ml、水
40mlを順次加え、更に無水硫酸マグネシウム約40g加え
て乾燥させた。沈澱物を去し、残渣をエーテル50mlで
２回洗浄後液を減圧濃縮した。得られた無色粘稠油状
物142gをヘキサン・酢酸エチル（800ml/80ml）混液より
再結晶化し112gの無色柱状結晶を得た。一方結晶化母液
は減圧濃縮し65.0gの無色固体を得た。これはTLC上（Ki
eselgel 60F254:クロロホルム／ヘキサン＝5:1）で２成
分からなることが認められたためシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（SiO2:700g,クロロホルム：ヘキサン＝
10:1）で分離精製し23.5gの目的物を得た。合計135g
（収率:76.5％） mp.106〜108゜、▲〔α〕24 D▼＋22.8゜（ｃ＝1.10,CHC
l3）、 NMR（60MHz） δ（CDCl3） 0.94（d,2H,J＝6Hz）、1.7
0（bs,1H）、3.02（t,2H,J＝4Hz）、3.60（m,2H）； IR（KBr）3490、3070、1492、1448、1215、1068、103
0、762、700; 元素分析 C22H22O2: 理論値 C,82.98;H,6.97％ 実測値 C,82.69;H,6.98％ TLC（Kieselgel 60F254:クロロホルム：ヘキサン＝5:1,
UV,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.35 実施例３ ２−トリチルオキシプロパナール オキザリルクロライド18.2g（0.143モル）を乾燥塩化
メチレン230mlに溶解し、ドライアイス浴で−60℃まで
冷却した。アルゴン雰囲気下乾燥塩化メチレン60mlに溶
解して乾燥ジメチルスルホキシド21.8g（0.279モル）を
−54〜−57℃の間で20分間で滴下した。続いて２−トリ
チルオキシ−１−プロパノール35.0g（0.110モル）を乾
燥塩化メチレン120mlに溶かして−61〜−62℃で40分間
で滴下した。この後同温度で15分間撹拌し、トリエチル
アミン83.6mlを−60〜−50℃の間で15分間で滴下した。
冷却下５分間撹拌後、冷浴を除去し室温下45分間撹拌
し、反応液を水100ml中へ注加し、有機層を分離後、塩
化メチレン100mlで抽出した。有機層を合わせて飽和食
塩水150mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮した。得られた黄色固体はシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（SiO2:120g,クロロホルム：ヘキサン＝
10:1）で原点付近の着色成分を除去した後、ヘキサン40
0mlより再結晶し17.5gの柱状結晶を得た。更に母液を再
処理し、12.3gの無色柱状結晶として２−トリチルオキ
シプロパナールを得た。
HCl3）、 NMR（60MHz） δ（CDCl3） 0.98（t,3H,J＝6Hz）、1.2
2（d,3H,J＝6Hz）、3.53（q,2H,J＝6Hz）、3.98（q,1H,
J＝6Hz）、7.0〜7.5（m,15H）： IR（film）2980、1743、1440、1180、1082、698cm-1; 元素分析 C24H24O3: 理論値 C,79.97;H,6.71％ 実測値 C,79.93;H,6.66％ TLC（Kieselgel 60F254;クロロホルム／ヘキサン ＝5/1,UV,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.62 実施例２ ２−トリチルオキシ−１−プロパノール 前記のトリチル化によつて得られた粗生成物200g（0.
556モル）をエーテル200mlに溶解して氷冷下、水素化リ
チウムアルミニウム15.0g（0.395モル）をエーテル300m
lに懸濁した中へ１時間で滴下した。冷浴を除去して室
温下40分間撹拌の後、水15ml、10％NOOH水溶液15ml、水
40mlを順次加え、更に無水硫酸マグネシウム約40g加え
て乾燥させた。沈澱物を去し、残渣をエーテル50mlで
２回洗浄後液を減圧濃縮した。得られた無色粘稠油状
物142gをヘキサン・酢酸エチル（800ml/80ml）混液より
再結晶化し112gの無色柱状結晶を得た。一方結晶化母液
は減圧濃縮し65.0gの無色固体を得た。これはTLC上（Ki
eselgel 60F254:クロロホルム／ヘキサン＝5:1）で２成
分からなることが認められたためシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（SiO2:700g,クロロホルム：ヘキサン＝
10:1）で分離精製し23.5gの目的物を得た。合計135g
（収率:76.5％） mp.106〜108゜、▲〔α〕24 D▼＋22.8゜（ｃ＝1.10,CHC
l3）、 NMR（60MHz） δ（CDCl3） 0.94（d,2H,J＝6Hz）、1.7
0（bs,1H）、3.02（t,2H,J＝4Hz）、3.60（m,2H）； IR（KBr）3490、3070、1492、1448、1215、1068、103
0、762、700; 元素分析 C22H22O2: 理論値 C,82.98;H,6.97％ 実測値 C,82.69;H,6.98％ TLC（Kieselgel 60F254:クロロホルム：ヘキサン＝5:1,
UV,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.35 実施例３ ２−トリチルオキシプロパナール オキザリルクロライド18.2g（0.143モル）を乾燥塩化
メチレン230mlに溶解し、ドライアイス浴で−60℃まで
冷却した。アルゴン雰囲気下乾燥塩化メチレン60mlに溶
解して乾燥ジメチルスルホキシド21.8g（0.279モル）を
−54〜−57℃の間で20分間で滴下した。続いて２−トリ
チルオキシ−１−プロパノール35.0g（0.110モル）を乾
燥塩化メチレン120mlに溶かして−61〜−62℃で40分間
で滴下した。この後同温度で15分間撹拌し、トリエチル
アミン83.6mlを−60〜−50℃の間で15分間で滴下した。
冷却下５分間撹拌後、冷浴を除去し室温下45分間撹拌
し、反応液を水100ml中へ注加し、有機層を分離後、塩
化メチレン100mlで抽出した。有機層を合わせて飽和食
塩水150mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮した。得られた黄色固体はシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（SiO2:120g,クロロホルム：ヘキサン＝
10:1）で原点付近の着色成分を除去した後、ヘキサン40
0mlより再結晶し17.5gの柱状結晶を得た。更に母液を再
処理し、12.3gの無色柱状結晶として２−トリチルオキ
シプロパナールを得た。
合計29.7g（収率85.3％）。
mp.102〜103℃、▲〔α〕24 D▼−14.4゜（ｃ＝1.14,CHC
l3）、 NMR（60MHz） δ（CDCl3） 1.18（d,3H,J＝7Hz）、3.8
8（dq,1H,J＝7Hz,J′＝4Hz）、6.9〜7.6（m,15H）、8.6
5（d,1H,d,1H,J＝4Hz）、 IR（nujole）3060、1730、1490、1080、678cm-1;元素分
析 C22H20O2: 理論値 C,83.51;H,6.37％ 実測値 C,83.59;H,6.21％ TLC（Kieselgel 60F254;ヘキサン：酢酸エチル＝10:2,U
V,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.60 実施例４ （1S,2S）−１−（２−フリル）−２−トリ
チルオキシ−１−プロパノール フラン6.40g（0.094モル）を乾燥THF100mlに溶解し、
ドライアイス浴で−40℃まで冷却した。アルゴン雰囲気
下1.54Mn−ブチルリチウムヘキサン溶液60.0ml（0.092
モル）を−40〜−35℃の間で10分間で滴下した。浴温を
−40℃から−20℃まで上昇後、同温度で４時間撹拌し、
再度−50℃以下に冷却してから、クロルチタニウムイソ
プロポキシド24.1g（0.093モル）を乾燥ヘキサン120ml
に溶解して−62〜−50℃の間で15分間で滴下した。−65
℃で１時間撹拌後２−トリチルオキシプロパナール28.0
g（0.089モル）を乾燥THF100mlに溶解し−63〜−68℃の
間で15分間滴下した。この後２時間で10℃まで上昇さ
せ、反応液を200mlの約２規定塩酸中へ注加した。有機
層を分離後、酢酸エチル200mlで抽出した。合体した有
機層を水200ml、飽和重曹水200ml、水200ml、飽和食塩
水200mlで順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮し得られた橙黄色粘稠油状物35.0gの一部
を採り高速液体カラムクロマトグラフイー（カラム:Nuc
leosil50−5,46×150m/m,流速:1.2ml/min,溶媒：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝10:1,UV（254mm）検出）で分析したと
ころAntiアルコール（目的物）とSynアルコールの生成
比は6:1であつた。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（SiO2:600g,ヘキサン：酢酸エチル＝20:1）で
２回精製し、95％d.e.以上のフラクシヨンを18.6g、85
％d.e.以上を8.80gそしてその他Anti−syn約１対１混合
物を7.60g得た。Antiアルコールの収率は73％であつ
た。分析用として更にシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（SiO2:50倍，ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）で分
離精製を行つた。
l3）、 NMR（60MHz） δ（CDCl3） 1.18（d,3H,J＝7Hz）、3.8
8（dq,1H,J＝7Hz,J′＝4Hz）、6.9〜7.6（m,15H）、8.6
5（d,1H,d,1H,J＝4Hz）、 IR（nujole）3060、1730、1490、1080、678cm-1;元素分
析 C22H20O2: 理論値 C,83.51;H,6.37％ 実測値 C,83.59;H,6.21％ TLC（Kieselgel 60F254;ヘキサン：酢酸エチル＝10:2,U
V,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.60 実施例４ （1S,2S）−１−（２−フリル）−２−トリ
チルオキシ−１−プロパノール フラン6.40g（0.094モル）を乾燥THF100mlに溶解し、
ドライアイス浴で−40℃まで冷却した。アルゴン雰囲気
下1.54Mn−ブチルリチウムヘキサン溶液60.0ml（0.092
モル）を−40〜−35℃の間で10分間で滴下した。浴温を
−40℃から−20℃まで上昇後、同温度で４時間撹拌し、
再度−50℃以下に冷却してから、クロルチタニウムイソ
プロポキシド24.1g（0.093モル）を乾燥ヘキサン120ml
に溶解して−62〜−50℃の間で15分間で滴下した。−65
℃で１時間撹拌後２−トリチルオキシプロパナール28.0
g（0.089モル）を乾燥THF100mlに溶解し−63〜−68℃の
間で15分間滴下した。この後２時間で10℃まで上昇さ
せ、反応液を200mlの約２規定塩酸中へ注加した。有機
層を分離後、酢酸エチル200mlで抽出した。合体した有
機層を水200ml、飽和重曹水200ml、水200ml、飽和食塩
水200mlで順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮し得られた橙黄色粘稠油状物35.0gの一部
を採り高速液体カラムクロマトグラフイー（カラム:Nuc
leosil50−5,46×150m/m,流速:1.2ml/min,溶媒：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝10:1,UV（254mm）検出）で分析したと
ころAntiアルコール（目的物）とSynアルコールの生成
比は6:1であつた。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（SiO2:600g,ヘキサン：酢酸エチル＝20:1）で
２回精製し、95％d.e.以上のフラクシヨンを18.6g、85
％d.e.以上を8.80gそしてその他Anti−syn約１対１混合
物を7.60g得た。Antiアルコールの収率は73％であつ
た。分析用として更にシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（SiO2:50倍，ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）で分
離精製を行つた。
▲ｎ25 D▼ 1.5946、▲〔α〕24 D▼＋40.4゜（ｃ＝1.64,
CHCl3）、 NMR（200MHz） δ（CDCl3） 1.03（d,3H,J＝6Hz）、2.
1〜2.5（b,1H）、3.89（d,1H,J＝3Hz）、3.94（dq,1H,J
＝6Hz,J′＝3Hz）、6.10（d,1H,J＝3Hz）、6.25（dd,1
H,J＝3Hz,J′＝2Hz）、 7.2〜7.6（m,16H）； IR（film）3460,3070,1490,1450,1148,1065,705cm-1; 元素分析 C26H24O3: 理論値 C,81.22;H,6.29％ 実測値 C,81.16;H,6.17％ TLC（Kieselgel 60F254,ヘキサン：酢酸エチル＝10:3,U
V,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.40 実施例５ １−（2,5−ジヒドロ−2,5−ジメトキシ−２
−フリル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノール １−（２−フリル）−２−トリチルオキシ−１−プロ
パノール20.0g（0.052モル）をメタノール200mlに溶解
し、34.0g（0.321モル）の炭酸ナトリウムを加え、ドラ
イアイス浴で−56℃まで冷却した。9.20g（0.058モル）
の臭素をメタノール92mlに溶解して１時間で滴下した。
同温度で15分間撹拌した後冷浴を除去し、室温下45分間
撹拌した。無機塩を去し、液を減圧濃縮し残渣をヘ
キサン：酢酸エチル（2:1）混液に溶解し、これをアル
ミナカラム（Al2O3 120g,ヘキサン）を通し収率94％で
薄黄色粘稠油状物として21.7gのジメトキシジヒドロフ
ランを得た。本化合物はジヒドロフラン環上の2,4位の
メトキシ基の配向の違いによる４種のジアステレオマー
の混合物である。そしてTLC（Kieselgel 60F254,クロロ
ホルム：酢酸エチル＝10:1,UV,リンモリブデン酸呈色）
上でRf＝0.59と0.47団子状の２スポツトを与える。
CHCl3）、 NMR（200MHz） δ（CDCl3） 1.03（d,3H,J＝6Hz）、2.
1〜2.5（b,1H）、3.89（d,1H,J＝3Hz）、3.94（dq,1H,J
＝6Hz,J′＝3Hz）、6.10（d,1H,J＝3Hz）、6.25（dd,1
H,J＝3Hz,J′＝2Hz）、 7.2〜7.6（m,16H）； IR（film）3460,3070,1490,1450,1148,1065,705cm-1; 元素分析 C26H24O3: 理論値 C,81.22;H,6.29％ 実測値 C,81.16;H,6.17％ TLC（Kieselgel 60F254,ヘキサン：酢酸エチル＝10:3,U
V,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.40 実施例５ １−（2,5−ジヒドロ−2,5−ジメトキシ−２
−フリル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノール １−（２−フリル）−２−トリチルオキシ−１−プロ
パノール20.0g（0.052モル）をメタノール200mlに溶解
し、34.0g（0.321モル）の炭酸ナトリウムを加え、ドラ
イアイス浴で−56℃まで冷却した。9.20g（0.058モル）
の臭素をメタノール92mlに溶解して１時間で滴下した。
同温度で15分間撹拌した後冷浴を除去し、室温下45分間
撹拌した。無機塩を去し、液を減圧濃縮し残渣をヘ
キサン：酢酸エチル（2:1）混液に溶解し、これをアル
ミナカラム（Al2O3 120g,ヘキサン）を通し収率94％で
薄黄色粘稠油状物として21.7gのジメトキシジヒドロフ
ランを得た。本化合物はジヒドロフラン環上の2,4位の
メトキシ基の配向の違いによる４種のジアステレオマー
の混合物である。そしてTLC（Kieselgel 60F254,クロロ
ホルム：酢酸エチル＝10:1,UV,リンモリブデン酸呈色）
上でRf＝0.59と0.47団子状の２スポツトを与える。
NMR（200MHz） δ（CDCl3） 0.90、1.00、1.05（three
d,J＝6Hz）、2.50（b,1H）、2.91、2.97、3.02、3.04
（four s,3H）、3.29、3.37（two s,3H）、3.8〜4.0
（m,1H）、4.0〜4.2（m,1H）、5.18、5.55（two s,1
H）、5.5〜5.8（m,1H）、5.8〜6.0（m,1H） IR（film）3500、2950、1445、1060、1020、705cm-1 実施例６ 2,3−ジデオキシ−６−トリチルオキシヘプ
ト−２−エノピラノース−４−ウロース １−（2,5−ジヒドロ−2,5−ジメトキシ−２−フリ
ル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノール20.2g
（0.045モル）をTHF200mlに溶解し、水20ml及びｐ−ト
ルエンスルホン酸1.06g（0.006モル）を加えて室温下15
時間反応させた。反応液をエーテル100mlで抽出し得ら
れた有機層を飽和重曹水80ml、水100ml、飽和食塩水100
mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮した。得られた粗生成物は直ちにシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（SiO2:150g,クロロホルム）で分離精
製を行い収率95％で無色粘稠油状物として16.9gのウロ
ースを得た。本品はエーテルより再結晶化することによ
り無色の結晶を与えた。mp.173〜174℃ NMR（200MHz） δ（CD3OD＋CDCl3） δ 1.20、1.25
（two d,3H,J＝6Hz）、4.28（m,1H）、4.57（d,1H,J＝3
Hz）、4.66（b,1H）、5.62、6.09（two s,1H）、6.06
（d,1H,J＝10Hz）、6.98（m,1H）、7.2〜7.5（m,15H） IR（film）3380、2930、1680、1440、1120、1060、700c
m-1 TLC（Kieselgel 60F254,クロロホルム：酢酸エチル＝1
0:1,UV,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.48及び0.42に団
子状のスポット。
d,J＝6Hz）、2.50（b,1H）、2.91、2.97、3.02、3.04
（four s,3H）、3.29、3.37（two s,3H）、3.8〜4.0
（m,1H）、4.0〜4.2（m,1H）、5.18、5.55（two s,1
H）、5.5〜5.8（m,1H）、5.8〜6.0（m,1H） IR（film）3500、2950、1445、1060、1020、705cm-1 実施例６ 2,3−ジデオキシ−６−トリチルオキシヘプ
ト−２−エノピラノース−４−ウロース １−（2,5−ジヒドロ−2,5−ジメトキシ−２−フリ
ル）−２−トリチルオキシ−１−プロパノール20.2g
（0.045モル）をTHF200mlに溶解し、水20ml及びｐ−ト
ルエンスルホン酸1.06g（0.006モル）を加えて室温下15
時間反応させた。反応液をエーテル100mlで抽出し得ら
れた有機層を飽和重曹水80ml、水100ml、飽和食塩水100
mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮した。得られた粗生成物は直ちにシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（SiO2:150g,クロロホルム）で分離精
製を行い収率95％で無色粘稠油状物として16.9gのウロ
ースを得た。本品はエーテルより再結晶化することによ
り無色の結晶を与えた。mp.173〜174℃ NMR（200MHz） δ（CD3OD＋CDCl3） δ 1.20、1.25
（two d,3H,J＝6Hz）、4.28（m,1H）、4.57（d,1H,J＝3
Hz）、4.66（b,1H）、5.62、6.09（two s,1H）、6.06
（d,1H,J＝10Hz）、6.98（m,1H）、7.2〜7.5（m,15H） IR（film）3380、2930、1680、1440、1120、1060、700c
m-1 TLC（Kieselgel 60F254,クロロホルム：酢酸エチル＝1
0:1,UV,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.48及び0.42に団
子状のスポット。
元素分析 C26H34O4: 理論値 C,77.98;H,6.04％ 実測値 C,77.94;H,5.97％ 実施例７ ６−トリチルオキシ−ヘプト−２−エン−1,
4,5−トリオール 2,3−ジデオキシ−６−トリチルオキシヘプト−２−
エノピラノース−４−ウロース15.9g（0.041モル）をメ
タノール300mlに加温溶解し、室温下塩化第１セリウム
・７水和物16.0g（0.043モル）を加え溶解した。生じた
黄色溶液に水冷下水素化ホウ素ナトリウム3.20g（0.085
モル）を20分間で加えた。15分間撹拌後不溶物をセライ
ト過し、液を減圧濃縮した。残渣に水50mlを加えて
酢酸エチル200mlで２回抽出し、得られた有機層を飽和
食塩水100mlで洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
減圧濃縮し、定量的に16.6gのトリオールを薄かつ色油
状物として得た。分析用に一部を採り、残りは精製する
ことなしに次のアセチル化の原料とした。本化合物はTL
C（Kieselgel 60F254;Et2Oのみ;UV,リンモリブデン酸呈
色）上でRf＝0.38と0.20に重なり合つて2spotを与え
た。これらは分離して、それぞれNMR、IR分析を行つ
た。
4,5−トリオール 2,3−ジデオキシ−６−トリチルオキシヘプト−２−
エノピラノース−４−ウロース15.9g（0.041モル）をメ
タノール300mlに加温溶解し、室温下塩化第１セリウム
・７水和物16.0g（0.043モル）を加え溶解した。生じた
黄色溶液に水冷下水素化ホウ素ナトリウム3.20g（0.085
モル）を20分間で加えた。15分間撹拌後不溶物をセライ
ト過し、液を減圧濃縮した。残渣に水50mlを加えて
酢酸エチル200mlで２回抽出し、得られた有機層を飽和
食塩水100mlで洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
減圧濃縮し、定量的に16.6gのトリオールを薄かつ色油
状物として得た。分析用に一部を採り、残りは精製する
ことなしに次のアセチル化の原料とした。本化合物はTL
C（Kieselgel 60F254;Et2Oのみ;UV,リンモリブデン酸呈
色）上でRf＝0.38と0.20に重なり合つて2spotを与え
た。これらは分離して、それぞれNMR、IR分析を行つ
た。
低極性異性体:NMR（200MHz） δ（CDCl3） 1.02（d,3
H,J＝6Hz）、2.4〜3.1（b,1H）、2.75（bd,1H）、3.00
（bs,2H）、3.63（b,1H）、3.90（m,2H）、4.15（t,1H,
J＝6Hz）、5.24（t,1H,J＝8Hz）、5.67（dt,1H,J＝8Hz,
J′＝4Hz）、7.1〜7.6（m,15H） IR（film）3420、3060、1490、1445、1060、1010、91
0、700cm-1 TLC（Kieselgel 60F254;Et2O;UV,リンモリブデン酸）Rf
＝0.38 高極性異性体:NMR（200MHz）δ（CDCl3）0.98（d,3H,J
＝6Hz）、2.4〜2.9（b,3H）、3.62（b,1H）、3.8〜4.3
（b,3H）、5.10（t,1H,J＝8Hz）、5.65（dt,1H,J＝8Hz,
J′＝4Hz）、7.2〜7.6（m,15H） IR（film）3400、2940、1490、1445、1070、1020、705c
m-1 TLC（Kieselgel 60F254;Et2O;UV,リンモリブデン酸）Rf
＝0.20 実施例８ 1,4,5−トリアセトキシ−６−トリチルオキ
シヘプト−２−エン 粗６−トリチルオキシヘプト−２−エン−1,4,5−ト
リオール15.4g（0.038モル）をピリジン200mlに溶解
し、これに無水酢酸60mlを加えて室温下20時間反応させ
た後、反応液にトルエン60mlを加え減圧濃縮した。残渣
に水50mlを加え酢酸エチル200mlで２回抽出した。有機
層を水、約２規定の塩酸水、水、飽和重曹水、水、飽和
食塩水各80mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（SiO2:300g,ヘキサン：酢酸エチ
ル＝10:2）で分離精製し収率80％で16.1gのトリアセチ
ル体を無色粘稠油状物として得た。本品はTLC（Kieselg
el 60F254,ヘキサン：酢酸エチル＝10:3、２回展開:UV,
リンモリブデン酸呈色）上でRf＝0.44と0.39に団子状の
２スポツトを与えた。これは分離精製してそれぞれNM
R、IR分析を行つた。
H,J＝6Hz）、2.4〜3.1（b,1H）、2.75（bd,1H）、3.00
（bs,2H）、3.63（b,1H）、3.90（m,2H）、4.15（t,1H,
J＝6Hz）、5.24（t,1H,J＝8Hz）、5.67（dt,1H,J＝8Hz,
J′＝4Hz）、7.1〜7.6（m,15H） IR（film）3420、3060、1490、1445、1060、1010、91
0、700cm-1 TLC（Kieselgel 60F254;Et2O;UV,リンモリブデン酸）Rf
＝0.38 高極性異性体:NMR（200MHz）δ（CDCl3）0.98（d,3H,J
＝6Hz）、2.4〜2.9（b,3H）、3.62（b,1H）、3.8〜4.3
（b,3H）、5.10（t,1H,J＝8Hz）、5.65（dt,1H,J＝8Hz,
J′＝4Hz）、7.2〜7.6（m,15H） IR（film）3400、2940、1490、1445、1070、1020、705c
m-1 TLC（Kieselgel 60F254;Et2O;UV,リンモリブデン酸）Rf
＝0.20 実施例８ 1,4,5−トリアセトキシ−６−トリチルオキ
シヘプト−２−エン 粗６−トリチルオキシヘプト−２−エン−1,4,5−ト
リオール15.4g（0.038モル）をピリジン200mlに溶解
し、これに無水酢酸60mlを加えて室温下20時間反応させ
た後、反応液にトルエン60mlを加え減圧濃縮した。残渣
に水50mlを加え酢酸エチル200mlで２回抽出した。有機
層を水、約２規定の塩酸水、水、飽和重曹水、水、飽和
食塩水各80mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（SiO2:300g,ヘキサン：酢酸エチ
ル＝10:2）で分離精製し収率80％で16.1gのトリアセチ
ル体を無色粘稠油状物として得た。本品はTLC（Kieselg
el 60F254,ヘキサン：酢酸エチル＝10:3、２回展開:UV,
リンモリブデン酸呈色）上でRf＝0.44と0.39に団子状の
２スポツトを与えた。これは分離精製してそれぞれNM
R、IR分析を行つた。
低極性異性体:mp.87℃、NMR（200MHz）δ（CDCl3） 0.8
8（d,3H,J＝6Hz）、1.88、1.96、2.06（three s,9H）、
3.68（dq,1H,J＝4Hz,J′＝6Hz）、4.64（ddq,1H,J＝7H
z,J′＝4Hz,J″＝1.5Hz）、4.99（dd,1H,J＝7Hz,J′＝4
Hz）、5.34（dd,1H,J＝11Hz,J′＝1.5Hz）、5.67（dd,1
H,J＝11Hz,J′＝4Hz）、5.56（dd,1H,J＝7Hz,J′＝11H
z）、7.2〜7.6（m,15H） IR（film）3040、1740、1445、1370、1220、1025、705c
m-1 TLC（Kieselgel 60F254;ヘキサン：酢酸エチル＝10:3;2
回展開,UV,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.44 低極性異性体:NMR（200MHz）δ（CDCl3）0.98（d,3H,J
＝6Hz）、2.4〜2.9（b,3H）、3,62（b,1H）、3.8〜4.3
（b,3H）、5.10（t,1H,J＝8Hz）、5.65（dt,1H,J＝8Hz,
J′＝4Hz）、7.2〜7.6（m,15H） IR（film）3400、2940、1490、1445、1070、1020、705c
m-1 TLC（Kieselgel 60F254;ヘキサン：酢酸エチル＝10:3;2
回展開,UV,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.39） 実施例９ 2,3−ジアセトキシ−４−ヒドロキシペンタ
ナール 1,4,5−トリアセトキシ−６−トリチルオキシヘプタ
−２−エン 13.0g（0.025モル）を塩化メチレン260ml
に溶解し、ドライアイス浴で−60℃まで冷却した後、オ
ゾンを１時間吹き込んだ。反応液が深青色を呈したとこ
ろでTLC（Kieselgel 60F254:ヘキサン：酢酸エチル＝1
0:3、リンモリブデン酸呈色）で反応終了を確認した。
窒素ガスを吹き込み過剰のオゾンを除去し続いて−60℃
で18mlのジメチルスルフイドを加え、冷浴をのぞいて室
温下14時間反応した。反応液を減圧濃縮し、黄色の粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（SiO2:150
g,クロロホルム→クロロホルム：酢酸エチル＝10:1）で
分離精製し微黄色粘稠油状物として5.16gの2,3−ジアセ
トキシ−４−ヒドロキシペンタナールを収率97％で得
た。
8（d,3H,J＝6Hz）、1.88、1.96、2.06（three s,9H）、
3.68（dq,1H,J＝4Hz,J′＝6Hz）、4.64（ddq,1H,J＝7H
z,J′＝4Hz,J″＝1.5Hz）、4.99（dd,1H,J＝7Hz,J′＝4
Hz）、5.34（dd,1H,J＝11Hz,J′＝1.5Hz）、5.67（dd,1
H,J＝11Hz,J′＝4Hz）、5.56（dd,1H,J＝7Hz,J′＝11H
z）、7.2〜7.6（m,15H） IR（film）3040、1740、1445、1370、1220、1025、705c
m-1 TLC（Kieselgel 60F254;ヘキサン：酢酸エチル＝10:3;2
回展開,UV,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.44 低極性異性体:NMR（200MHz）δ（CDCl3）0.98（d,3H,J
＝6Hz）、2.4〜2.9（b,3H）、3,62（b,1H）、3.8〜4.3
（b,3H）、5.10（t,1H,J＝8Hz）、5.65（dt,1H,J＝8Hz,
J′＝4Hz）、7.2〜7.6（m,15H） IR（film）3400、2940、1490、1445、1070、1020、705c
m-1 TLC（Kieselgel 60F254;ヘキサン：酢酸エチル＝10:3;2
回展開,UV,リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.39） 実施例９ 2,3−ジアセトキシ−４−ヒドロキシペンタ
ナール 1,4,5−トリアセトキシ−６−トリチルオキシヘプタ
−２−エン 13.0g（0.025モル）を塩化メチレン260ml
に溶解し、ドライアイス浴で−60℃まで冷却した後、オ
ゾンを１時間吹き込んだ。反応液が深青色を呈したとこ
ろでTLC（Kieselgel 60F254:ヘキサン：酢酸エチル＝1
0:3、リンモリブデン酸呈色）で反応終了を確認した。
窒素ガスを吹き込み過剰のオゾンを除去し続いて−60℃
で18mlのジメチルスルフイドを加え、冷浴をのぞいて室
温下14時間反応した。反応液を減圧濃縮し、黄色の粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（SiO2:150
g,クロロホルム→クロロホルム：酢酸エチル＝10:1）で
分離精製し微黄色粘稠油状物として5.16gの2,3−ジアセ
トキシ−４−ヒドロキシペンタナールを収率97％で得
た。
NMR（60MHz）δ（CDCl3）1.30、1.38（two d,3H,J＝6H
z）、2.04、2.09、2.16（three s,6H）、3.2〜3.8（b,1
H）、3.9〜4.4（b,1H）、4.9〜5.4（m,2H）、9.65（s,1
H） IR（film）3450、2980、1740、1370、1230、1050cm-1 TLC（Kieselgel 60F254;クロロホルム：酢酸エチル＝1
0:2;リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.25 実施例10 ｌ＝ビオプテリン 2,3−トリアセチル−４−ヒドロキシプロパナール4.2
2g（0.019モル）をメタノール42mlに溶解しフエニルヒ
ドラジン2.30ml（0.021モル）を加え室温下１時間反応
後、メタノール360mlを加えて希釈後、ハイドロサルフ
アイトナトリウム0.46g（0.0026モル）と酢酸ナトリウ
ム３水和物5.76g（0.042モル）を水140mlに懸濁させて
加え続いて2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジノール・
サルフエート5.30g（0.022モル）を水260mlに懸濁させ
て加えた。アルゴン置換後35〜40℃で24時間反応させ
た。得られた赤かつ色溶液にヨウ素11.5g（0.091モル）
をメタノール140mlに溶解して40分間で滴下した。１時
間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰のヨ
ウ素を除き反応液を50mlまで濃縮した。これにメタノー
ル70mlを加えアンモニア水100mlを加えて50℃で１時間
反応させた。不溶物を去後、液を30mlまで減圧濃縮
し、析出した固体を別した。これをイオン交換カラム
クロマトグラフイー（Dowex 1×8,20×4cm,0.15Nギ酸ア
ンモニウム（pH9.0））で分離精製した。ｌ−ビオプテ
リンのフラクシヨンを100mlまで濃縮し、析出物を冷水2
00ml、エタノール50mlで洗浄した。得られた黄色固体を
希酢酸水溶液（水：酢酸＝10:2）約400mlに加熱溶解後
冷蔵庫で一晩静置した。析出した粉末状固体を過し、
冷水50ml、エタノール50mlで洗浄後減圧下に60℃で４時
間乾燥し薄黄色粉末状固体として収率32％で1.46gのｌ
−ビオプテリンを得た。
z）、2.04、2.09、2.16（three s,6H）、3.2〜3.8（b,1
H）、3.9〜4.4（b,1H）、4.9〜5.4（m,2H）、9.65（s,1
H） IR（film）3450、2980、1740、1370、1230、1050cm-1 TLC（Kieselgel 60F254;クロロホルム：酢酸エチル＝1
0:2;リンモリブデン酸呈色）Rf＝0.25 実施例10 ｌ＝ビオプテリン 2,3−トリアセチル−４−ヒドロキシプロパナール4.2
2g（0.019モル）をメタノール42mlに溶解しフエニルヒ
ドラジン2.30ml（0.021モル）を加え室温下１時間反応
後、メタノール360mlを加えて希釈後、ハイドロサルフ
アイトナトリウム0.46g（0.0026モル）と酢酸ナトリウ
ム３水和物5.76g（0.042モル）を水140mlに懸濁させて
加え続いて2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジノール・
サルフエート5.30g（0.022モル）を水260mlに懸濁させ
て加えた。アルゴン置換後35〜40℃で24時間反応させ
た。得られた赤かつ色溶液にヨウ素11.5g（0.091モル）
をメタノール140mlに溶解して40分間で滴下した。１時
間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰のヨ
ウ素を除き反応液を50mlまで濃縮した。これにメタノー
ル70mlを加えアンモニア水100mlを加えて50℃で１時間
反応させた。不溶物を去後、液を30mlまで減圧濃縮
し、析出した固体を別した。これをイオン交換カラム
クロマトグラフイー（Dowex 1×8,20×4cm,0.15Nギ酸ア
ンモニウム（pH9.0））で分離精製した。ｌ−ビオプテ
リンのフラクシヨンを100mlまで濃縮し、析出物を冷水2
00ml、エタノール50mlで洗浄した。得られた黄色固体を
希酢酸水溶液（水：酢酸＝10:2）約400mlに加熱溶解後
冷蔵庫で一晩静置した。析出した粉末状固体を過し、
冷水50ml、エタノール50mlで洗浄後減圧下に60℃で４時
間乾燥し薄黄色粉末状固体として収率32％で1.46gのｌ
−ビオプテリンを得た。
mp.＞300℃、▲〔α〕19 D▼−64.6゜（ｃ＝0.2,0.1N HC
l） NMR（200MHz）δ（3NDCl）1.18（d,3H,J＝6Hz）、4.23
（q,1H,J＝5Hz）、4.93（d,1H,J＝5Hz）、8.96（s,1H） IR（KBr）3250、2790、1685、1535、1480、1365、128
5、1125、1055、880、820cm-1
l） NMR（200MHz）δ（3NDCl）1.18（d,3H,J＝6Hz）、4.23
（q,1H,J＝5Hz）、4.93（d,1H,J＝5Hz）、8.96（s,1H） IR（KBr）3250、2790、1685、1535、1480、1365、128
5、1125、1055、880、820cm-1
Claims (7)
- 【請求項１】2,3−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−
１−ペンタナール。 - 【請求項２】６−トリチルオキシヘプト−２−エン−1,
4,5−トリオールをアシル化して1,4,5−トリアシルオキ
シ−６−トリチルオキシヘプト−２−エンとし、これを
酸化して2,3−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−１−
ペンタナールを製造する方法。 - 【請求項３】2,3−デオキシ−６−トリチルオキシヘプ
ト−２−エノピラノース−４−ウロースを還元して６−
トリチルオキシヘプト−２−エン−1,4,5−トリオール
とし、これをアシル化して1,4,5−トリアシルオキシ−
６−トリチルオキシヘプト−２−エンとし、これを酸化
して2,3−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−１−ペン
タナールを製造する方法。 - 【請求項４】（1S,2S）−１−（２−フリル）−２−ト
リチルオキシ−１−プロパノールを酸化し、次いで加水
分解して2,3−ジデオキシ−６−トリチルオキシヘプト
−２−エノピラノース−４−ウロースとし、これを還元
して６−トリチルオキシヘプト−２−エン−1,4,5−ト
リオールとし、これをアシル化して1,4,5−トリアシル
オキシ−６−トリチルオキシヘプト−２−エンとし、こ
れを酸化して2,3−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−
１−ペンタナールを製造する方法。 - 【請求項５】（Ｓ）−２−トリチルオキシプロパノール
とし、これを酸化して（Ｓ）−２−トリチルオキシプロ
パナールを２−フリル金属化合物と処理して（1S,2S）
−１−（２−フリル）−２−トリチルオキシ−１−プロ
パノールとし、これを酸化し、次いで加水分解して2,3
−ジデオキシ−６−トリチルオキシヘプト−２−エノピ
ラノース−４−ウロースとし、これを還元して６−トリ
チルオキシヘプト−２−エン−1,4,5−トリオールと
し、これをアシル化して1,4,5−トリアシルオキシ−６
−トリチルオキシヘプト−２−エンとし、これを酸化し
て2,3−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−１−ペンタ
ナールを製造する方法。 - 【請求項６】（Ｓ）−乳酸アルキルの水酸基をトリチル
基で保護し、得られた２−トリチルオキシプロピオン酸
アルキルを還元して（Ｓ）−２−トリチルオキシプロパ
ノールとし、これを酸化して（Ｓ）−２−トリチルオキ
シプロパナールとし、これを２−フリル金属化合物と処
理して（1S,2S）−１−（２−フリル）−２−トリチル
オキシ−１−プロパノールとし、これを酸化し、次いで
加水分解して2,3−ジデオキシ−６−トリチルオキシヘ
プト−２−エノピラノース−４−ウロースとし、これを
還元して６−トリチルオキシヘプト−２−エン−1,4,5
−トリオールとし、これをアシル化して1,4,5−トリア
シルオキシ−６−トリチルオキシヘプト−２−エンと
し、これを酸化して2,3−ジアシルオキシ−４−ヒドロ
キシ−１−ペンタナールを製造する方法。 - 【請求項７】2,3−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−
１−ペンタナールにフェニルヒドラジンで処理してヒド
ラゾンとし、これを2,5,6−トリアミノ−４−ピリミジ
ノールと縮合させ、酸化し次いで脱アシル化することか
らなるｌ−ビオプリテリンを製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4458388A JP2575781B2 (ja) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | ２，３−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−トペンタナールおよびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP4458388A JP2575781B2 (ja) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | ２，３−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−トペンタナールおよびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01221380A JPH01221380A (ja) | 1989-09-04 |
| JP2575781B2 true JP2575781B2 (ja) | 1997-01-29 |
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ID=12695509
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|---|---|---|---|
| JP4458388A Expired - Fee Related JP2575781B2 (ja) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | ２，３−ジアシルオキシ−４−ヒドロキシ−トペンタナールおよびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7361759B2 (en) | 2004-12-27 | 2008-04-22 | Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd | Method for producing L-biopterin |
| JP2009067695A (ja) * | 2007-09-11 | 2009-04-02 | Kaneka Corp | ビオプテリンの結晶多形、及びそれらの製造方法 |
| US8178670B2 (en) | 2008-01-07 | 2012-05-15 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of synthesizing tetrahydrobiopterin |
| EP2837629A4 (en) * | 2012-04-10 | 2015-11-25 | Asymchem Lab Tianjin Co Ltd | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF SAPROPTERINE DICHLORHYDRATE |
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| IL154530A0 (en) * | 2000-08-31 | 2003-09-17 | Suntory Ltd | Process for production of biopterin compound |
| CA2545484A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Processes for preparing tetrahydrobiopterin, and analogs of tetrahydrobiopterin |
| RU2470642C2 (ru) | 2008-01-03 | 2012-12-27 | Байомарин Фармасьютикл Инк. | Аналоги птерина для лечения состояния, чувствительного к вн4 |
| WO2016189542A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Natco Pharma Ltd | Novel process for the preparation of sapropterin dihydrochloride and its key intermediate, l-biopterin |
-
1988
- 1988-02-29 JP JP4458388A patent/JP2575781B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JPH01221380A (ja) | 1989-09-04 |
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