JPH03109383A

JPH03109383A - ２，３―ジデオキシリボース誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH03109383A
Application number: JP1246455A
Authority: JP
Inventors: Takashi Ebata; 恵畑　隆; Hiroshi Kawakami; 浩川上; Yukifumi Koseki; 幸史古関; Hajime Matsushita; 松下　肇; Kazuo Ito; 和夫伊藤; Yoshitaka Naoi; 嘉威直井
Original assignee: Japan Tobacco Inc; Yuki Gosei Kogyo Co Ltd
Current assignee: Japan Tobacco Inc; Yuki Gosei Kogyo Co Ltd
Priority date: 1989-09-25
Filing date: 1989-09-25
Publication date: 1991-05-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はエイズ関連等で特に注目されつつあるジデオキ
シリボヌクレオシドの研究を進める上で有用な２．３−
ジデオキシリボース誘導体の製造法に関する。

〔従来の技術〕

近年、ヌクレオシド類が種々の生理活性を示すことから
注目を集めている。

特に、最近の遺伝子レベルでの研究の進展にともない、
合成ヌクレオシド類の果たす役割も増大してきている。

そのような中で、ジデオキシリボヌクレオシドは、生理
活性等において特に注目されるヌクレオシドの一つであ
る。

該ジデオキシリボヌクレオシドの合成には糖部分の原料
として、２，３−ジデオキシリボースが必要である。

従って、２，３−ジデオキシリボースの簡便な合成法を
確立することはジデオキシリボヌクレオシドの研究を進
めていくうえで、極めて重要な意義を持つと考えられる
。

また、最近、光学純度の違いにより活性の程度が異なる
ことが知られ、光学純度の高い２，３ジデオキシリボー
スが求められている。

従来、２，３−ジデオキシリボースの製造法としては、
出発原料としてグルタミン酸を用いる方法が知られてい
た［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、Ｖｏｌ、５３＋　Ｎ１１２
０．４７８０−４７８６（１９８８））　。

該従来方法は、グルタミン酸を環化しラクトン環を形成
する工程、還元反応を行い５−ヒドロキシラクトンを得
る工程、水酸基を保護したラクトンを得る工程、還元反
応を行う工程を順次経ることで、２．３−ジデオキシリ
ボース誘導体を製造する。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、従来のグルタミン酸を用いる方法は、反
応工程が複雑であり、２．３−ジデオキシリボースを簡
便に得ることはできない。

また、反応の途中で不斉点の関与する反応が含まれてお
り、一部ラセミ化がおこるため、光学純度が高いものを
得るには何らかのかたちで光学純度を高める操作が必要
となる。

この場合、この操作が困難で、非常に複雑であり、光学
純度の高いものを得ることは容易でない。

加えて、上記のように収率が低いうえに、原料のグルタ
ミン酸が比較的高価であるために、製品原価が高くなる
問題がある。

従って、２．３−ジデオキシリボースを簡便、安価に得
ることができ、しかも、光学純度の高いものを容易に得
ることができる方法が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、テトラヒドロフルフリルアルコールを用
い、ラクトン環の形成にテトラヒドロフラン環による酸
化反応を利用すると、意外にも簡単な工程で２，３−ジ
デオキシリボース誘導体を合成でき、しかも光学純度の
高いものでも容易に得ることができることを見い出し、
本発明を完成した。

すなわち、本発明は、式（ＩＶ）で示されるテトラヒドロフルフリルアルコールの水酸基
を保護し、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒは一般的な水酸基の保護基を表す、）で示さ
れる化合物を得た後、酸化反応を行い、弐（ＩＩ）（式中、Ｒは一般的な水酸基の保護基を表す。）で示さ
れるラクトンを得、その後、還元反応を行うことにより
、式（１）（式中、Ｒは一般的な水酸基の保護基を表す、）で示さ
れる２、３−ジデオキシリボース誘導体を得る、２．３
−ジデオキシリボース誘導体の製造法である。

本発明方法において、出発原料としては、テトラヒドロ
フルフリルアルコールを用いる。

光学純度１００％のテトラヒドロフルフリルアルコール
（ｒＶ）は、Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　、　３１３
　（１９５１）の手法により光学分割することができ、
３体とＲ体とを得ることができる。

水酸基の保護は、通常水酸基の保護基として用いられる
Ｌ−ブチルジメチルシリル基、ベンゾイル基、アセチル
基、トシル基などにより行えばよい。

また、酸化反応は、ルテニウムオキシドによる酸化反応
、またはクロム酸系酸化剤により行えばよい。

ルテニウムオキシドによる酸化反応は、過ヨウ素酸ナト
リウム、過ヨウ素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、
臭素酸ナトリウムなどを共成化剤として、四酸化ルテニ
ウム、二酸化ルテニウムまたは三塩化ルテニウム触媒に
より行う。

また、クロム酸系酸化剤としては二酸化クロム、クロム
酸も一ブチルなとである。

還元反応は、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジシア
ミルボラン、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ
素酸、または、水素化リチウムアルミニウムにより行え
ばよい。

なお、本発明によると、出発原料として５体や８体のテ
トラヒドロフルフリルアルコールを用いることで２，３
−ジデオキシリボース誘導体の両鏡検体が得られるので
、生理活性等をみる有用な原料となる。

このようにして得られた２、３−ジデオキシリボース誘
導体は、例えば、核酸の合成に使用することができる（
Ｆａｒｉｎａ、　ｖ、；Ｂｅｎ１ｇｎ１．口、Ａ、、Ｔ
ｅｔｒａｈｅ−ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、Ｖｏｌ、２９．
１２３９（１９８８）　）　。

〔実施例〕

以下実施例により説明する。

出発原料として、テトラヒドロフルフリルアルコールを
用い、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、３１３（１９５１）の
手法により光学分割して、５体と８体とを得る。

分割前後のテトラヒドロフルフリルアルコールを、Ｈ，
Ｓ９Ｍｏｓｈｅｒらの手法［Ｊ、Ａ＋ｗ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、、９５，５１２（１９７３）；Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｓ＋、、３４，２５４３．　（１９６９）］に従って
、それぞれ、Ｒ−（＋）−α−メトキシ−α−トリフル
オロメチルフェニル酢酸エステルとして、これをガスク
ロマトグラフィーにて分析した。

その結果、光学分割前では１１．９分と１２゜４分の２
本のピークが観測されたのに対し、光学分割後では５体
については１０．９分、８体については１２．２分の巾
−ピークがそれぞれ観測された。

従って、上記観測結果より、光学分割後のテトラヒドロ
フルフリルアルコールの光学純度は両鏡検体ともに１０
０％であると決定した。

以下の工程について、５体と８体とを同一条件下で用い
た結果、各工程について得られた化合物は同一スペクト
ルデータを示した。

各工程のデータに示すように、５体を原料に用いた場合
に得られた化合物は５体を示し、８体を原料に用いた場
合に得られた化合物は８体を示した。

無水条件下、テトラヒドロフルフリルアルコール１５．
３ｇ　（１５０＋ｉ＊ｏｌ）の無水ピリジン２５０ｄ溶
液に、水浴上、塩化ベンゾイル２５．３ｇ（１８０ｓ＋
５ｏｌ）を、反応溶液の温度が１０’Ｃ以上に上がらな
いように、ゆっ（り滴下した。

滴下終了後、周囲温度で３．７時間攪拌した。

反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
にあけ、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去した。

得られた残留物を酢酸エチルに溶解した後、０゜ＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液で、３回洗浄した。

次いで、５％硫酸水溶液で３回、さらに飽和重曹水にて
３回洗浄した。

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧上溶
媒を留去し、さらに、残留物を減圧上蒸留した。

表記化合物は、圧力３鋪ｌａｇで、１１２−１１５℃で
留出し、２１．６ｇ（収率７０％）得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：δ８．０７（ｄ、Ｊ＝７．
１Ｈｚ、２Ｈ，ＩＩ−ｏ）。

７．５６（Ｌ、Ｊ−７，４Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−ｐ）。

７．４３（ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ、２Ｈ，Ｈ−一）。

４．３８（ｍ、ＩＨ，Ｈ−４＞、４．２９（ｍ、２■、
　１ｌ−５）　。

３．９２（ｍ、１８．Ｈ−１ａ）、３．８４（＋ｗ、ｌ
Ｈ，１ｌ−１ｂ）。

２．０６（ｍ、ＩＩ、Ｈ−３ａ）、１．９５（ｍ、２Ｆ
ＩＪ−２）。

１．７３（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３ｂ）ｒＲ（ＮａＣＩ）　：　ｖ　１７２０（Ｃ＝０）　、　
１２７０（Ｃ−０）　、　１１１０（Ｃ−０）３体：１α］：’＋２７．Ｏ°　（Ｃ−１，０５，ＣＨＣｌ５
）８体：［ｆｆｌ：”　　２７．５°　（Ｃ＝１．１１．ＣｌＩ
Ｃｌ５）（３）５−ベンゾイルオキシ−４−第１　　■
　の立底（２）で得たテトラヒドロフルフリルベンゾエート１０
．８　ｇ　（５２，４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素１００Ｉ
Ｉ１１・アセトニトリル１００ｄ・水１５０ｍの二相系
混合溶液に、粉末状過よう素酸ナトリウム４４．２　ｇ
（２０７＠ｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物０．３１ｇ
（２，６ｓｏｌχ）を加え、周囲温度で、７時間激しく
攪拌した。

反応終了後、水で希釈した後、クロロホルムで抽出、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上溶媒を留
去した。

得られた残留物をエーテルに溶解し不溶物を濾別する。

濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去し
た。

得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１ｖ／Ｖ）で精製し
、表記化合物を４．７１ｇ（収率４１％）得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：　　δ８．０４（ｄ、Ｊ−
７，０Ｈｚ、２Ｈ，ＩＩ−ｏ）７．５９（ｔ、Ｊ＝７．
５１仕、　ｌ　ＩＩ　、　Ｉｔ−ｐ）　。

７．７６（ｔ、Ｊ−７，６＋１ｚ、２１１．Ｈ−ｓ＋）
。

４．８８（ｍ、ＩＨ，ＩＩ−４）。

４．５６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３＆３．２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ
−５ａ）。

４．４５　（ｄｄ、　Ｊ＝１２．２＆５．３１［ｚ、　
ＩＩＩ、　ＩＩ−５ｂ）　。

２．６２（ｍ、２Ｈ，Ｈ−２）、２．４３（＋ｗ、ＩＨ
，ｌト３ａ）。

２．１５（ｍ、ｌ）１，１ｌ−３ｂ）夏Ｒ（ＮａＣＩ）：　　ｙ　　１７８０（Ｃ＝Ｏ）、１
７２０（Ｃ＝Ｏ）、１２７０（Ｃ−０）。

１１７０（Ｃ−０）、１１１０（Ｃ−０）３体：［ｃｒｌ：”＋４９．６”　　（Ｃ−１，００，ＥｔＯ
Ｈ）融点　６０〜６１°Ｃ８体：［αｌ：”　　４９．５°　（Ｃ−１，００，ＥｔＯＨ
）融点　６０〜６１℃ アルゴン雰囲気下、５−ベンゾイルオキシ−４オリド４
．５９ｇ（２０，８ｓ■ｏｌ）の無水テトラヒドロフラ
ン６０ｄｉ液に、ドライアイス−アセトン浴上、１．５
Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液１６
．０　ｄ　（２４，０＋ｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴
下終了後、さらにその温度で、３時間攪拌した。

反応終了後、２ｄの水を加え、周囲温度まで昇温した後
、無水硫酸マグネシウムを加え、生成する固体を濾別す
る。

濾液の溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１：
ｌｖ／ｖ）でｆｆｌ製し、表記化合物をシス（ｃｉｓ）
体とトランス（ｔｒａｎｓ）体の５５＝４５の混合物と
して３．８６ｇ（収率８３％）得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　： δ８．０７（ｑｕａｓｉ−ｔ、Ｊ＝８．２）［ｚ、２８
．１ｌ−ｏ）。

７．５７（ｔ、Ｊ＝７．４１仕、ＩＨｌＩｔ−ｐ）　＋
７．４４（ｔ、Ｊ＝７．５セ＋２Ｈ＋Ｈ−ｍ）＋５．６
４（ｇ＋、ｏ、５５１１．ｃｉｓ　Ｈ−１）＋５．５６
（ｍ、０．４５Ｈ，ｔｒａｎｓ　Ｈ−１）４．６１（ｍ
、０．５５＋１．ｃｊｓ　Ｈ−４）。

４．４３（ｇ＋＋　１．９１１＋ｃｉｓ　　Ｌ５ａ＋　
ｔｒａｎｓ　　Ｈ−４，ｔｒａｎｓト５）。

４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６＆６．１Ｈｚ、０．５５
Ｈ，ｃｊｓ　１ｌ−５ｂ）。

２．９Ｈｍ、０．４５１１．ｔｒａｎｓ　ＯＨ）。

２．８２（ｍ、０．５５Ｈ，ｃｉｓ　　ＯＨ）。

２．２７（＋ｗ、０．５５１１．ｃｉｓ　ｌｌ−３ａ）
。

２．０２（ｓ＋２．９Ｈ，Ｉｔ−２＋ｔｒａｎｓ　Ｈ−
３）＋１．８０（ｍ、ｏ、５５Ｈ，ｃｉｓ　　Ｈ−３ｂ
）ＩＲ（ＮａＣ１）　：　ｙ　３４２０（０−ｔｌ）　
、　１７２０（Ｃ＝Ｏ）　、　１２７０（Ｃ−０）３体
：［α］二３÷３１’　　　（Ｃ＝０．０９４．ＣｌｌＣ
ｌ、）８体：［αｌ：３３３°　　（Ｃ＝０．１２．ＣｌｌＣｌ、）
〔発明の効果〕本発明によれば２３−ジデオキシリポース誘導体を前便かつ安価に得ることができ、しかも光学純度の高いものを容易に得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】１　式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で示されるテトラヒドロフルフリルアルコールの水酸基
を保護し、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒは一般的な水酸基の保護基を表す。）で示さ
れる化合物を得た後、酸化反応を行い、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒは一般的な水酸基の保護基を表す。）で示さ
れるラクトンを得、その後、還元反応を行うことを特徴
とする、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒは一般的な水酸基の保護基を表す。）で示さ
れる２，３−ジデオキシリボース誘導体の製造法。