JPS5841884A - ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はベンゾジアゼピン誘導体の新規な製造法に関
するものである。

この発明の目的化合物のうち、１．２！１０，１１．１
１　ａ−へキナヒト費−２−エチリデンー５−オキソ−
７，１１−８’メトキｖ−Ｂ−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロ
ロ（２，１−Ｑ）（１，４）ベンゾジアゼピンは発酵法
により％また１、２，３．１１　ａ−テトラヒドロ−２
−エチリデン−５−オキソ−７−メドキｖ−８−ヒドロ
＊Ｆ−５Ｈ−ビａ口（２，１−ｃ）（１，４）ベンゾジ
アゼピンは発酵法によシ得られる上記の化合物を非アｋ
ｌ’：ｌ−Ａ／性溶媒で処理することによ珈得られるこ
とが知られ忙いえ（特公昭４９−２５９５７号公報参照
）。

この発明の発明者らは、発酵法によらないで、仁の発明
の目的化合物を全合成する方法について鋭意研究の結果
、ついに合成法だけにより目的化合物を得ることに成功
し、この発明を完成した。

この発明の製造法は次の図式により示される。

ｃ式中、−はヒドロキシ基または保■されたヒｙｖｘａ
ｐｓｙ基、框はとドロ＋ＩＰ！／基、保護されたヒドロ
キシ基、または低級アルコキシ基、Ｒはヒドロキシ基、
Ｒ２はヒドロキシ基または低級アルコキＶＩ＆、ＹＦｉ
式／Ｎ；Ｎま九は式、Ｒべ一（式中Ｒ３は低級アルコキ
ン基を意味する）で示される基をそれぞれ意味する） すなわち、目的化合物であるベンゾジアゼピン誘導体（
１）は化合物Ｉを還元的閉環反応に付すことＫよ）製造
することができる。

原料化合物（Ｄは新規化合物であ夛、後述の製法によシ
製造することができる。

原料化合物１）において輻および樋で示される保護され
たヒドロキシ基における保護基としては、常用のヒドロ
キシ保護基が含まれ、その好ましい例としては、例えば
ベンジル、２−二Ｆロベｙ　ｓ’　ｆｉ／ｓ　４−ニト
ロベンシル等の雪換または非置換アヲルキＶ基が挙げら
れる。

原料化合物１）のＲ２における低級アルコキン基として
は、例えばメトキＶ、二Ｆキシ、プロｌキＶ、インプロ
ボキＶ、プトキＶ、イソプトキＶ１ｔ−プトキＶ、ペン
チルオキシ、ヘキＶルオキＶ等が挙げられる。

還元方法はニトロ基をアミノ基に還元し得る方法であれ
ばよいが、好ましくは接触還元によるのがよい、この接
触還元の触媒としては常用の一触還元用触媒が含まれ、
好ましくは例えばバッジラム択素、バフＶウムー硫酸バ
リウム、バッジラム−脚酸バ曽つム等が挙げられる。

この反応は通常、冷却下ないし加温下Ｋ１１Ｉ！謀中で
行なわれる。原料化合物（冒）においてＲａおよび輻が
保護され九ヒドロキシ基である場合、該保護基の種類に
よっては、上記の還元的閉環反応の際に同時に脱離する
場合もあるが、ヒドロキシ保護基が上記の反応によって
脱離しない場合には、次いで常法によりヒドロキシ保護
基を脱離することができる。

なお、この反応を例えばテトラヒドロフフン、酢酸エチ
ル等の非アルコール性有機溶媒中で行なうと、一般式 Ｃ式中ＲおよびＲ２は前と同じ意味） で示される化合物が得られ、またｙ応溶媒として例えば
メタノール、エタノール、プロパツール等の低級アルカ
ノールイＲ３Ｈ）を用い走時には一般Ｃ式中Ｒ１、Ｒ２
およびＲ３は前と同じ意味）で示される化合物が得られ
、さらに、上記の非アルコール性有機溶媒と低級アルカ
ノ−Ｖとの混合溶媒中でこの反応を行なうと、上記の化
合物（ｌａ）および（ｌｂ）がそれぞれ単独で１九両方
同時に反応液中に生成する。

反応液中に目的化合物（ｌａ）および（１？））が生成
した場合には、常法によりこれら両化合物を分離するこ
とができる。

上記の製法における原料化合物１）は例えば次に図示す
る方法によシ製造することができる。

↓アミノ保護基の脱離 Ｃ式中Ｒ＾および罐は前と同じ意味でＴｏ〕、Ｒ４はカ
ルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ基　Ｒ６
はアミノ保護基　Ｒ６はアルキル基、アリール基または
アラルキル基、ｘＦｉハロゲンをそれぞれ意味する） 次に、上記の原料化合物１）の製法を各工程ごとに説明
する。

製法Ａ 化合物（至）は化合物■に化合物（至）を作用させるこ
とＫよシ製造することができる。

化合物口のＲ４におけるエステル化されたカルボキシ基
としては、例えばベンジルオキシカルボニル、ジフェニ
ルメチルオキシカルボニＡ／、２−二トロペンシルオキ
Ｖカルボニ〜、４−ニトロベンジＶオキＶカルボ＝ｙ等
のアラルキルオキシカルボニル基がその好ましい例とし
て挙げられる。

また、化合物■のＲ６におけるアミノ保護基としては通
常のアミノ保護基が含まれ、その好ましい例としては例
えば、ｔ−ブチルオキＶカＶボ二Ａ４のアルコキシカル
ボニル基が挙ケラレル。

化合物（至）のＲ６におけるアルキル基としてはメチル
、エチル、プロピＡ／％イソプロピル、ブチル、イソブ
チＨ，ｊ、−ブチル、ペンチル、ヘキシｊ４／醇が挙げ
られ、アリール基としてはフエニＶ。

トリル、ナフチル等が挙げられ、アラルキル基としては
ベンジル、フェネチル等が挙げられる。

また、化合物（ＶｌｌＩ）のＸにおけるハロゲンとして
は弗素、塩素、臭素、沃素が例示される。

この反応は通常、例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン
、ベンゼン等の溶媒中で冷却下ないし加温下に行なわれ
る。

製法Ｂ 化合物■は化合物０９をアミノ保護基の脱離反応に付す
ことによシ製造することができる。

アミノ保護基の脱離反応は保護基の種類に応じて適宜性
なわれるが、通常加水分解、還元等によシ行なわれるこ
とが多い。

加水分解は、酸または塩基の存在下に行なわれる。使用
される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の
無機酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンヌルホン酸等
の有機酸が挙げられ、また塩基としては例えば水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素
ナトリウム等の水酸化、炭酸もしくは炭酸水素アルカリ
金属もしくけアルカリ土類金属が挙げられる。

この反応は通常メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン等の溶媒中で冷却下ないし加温下に行なわれる。

製法Ｃ 化合物側は化合物α）またはそのカルボキシ基における
反応性誘導体に化合物（至）を作用させることにより製
造することができる。

原料化合物α）のうち、２−ニトロ−４−（４−ニトロ
ベンジルオキシ）−５−メトキン安息香酸は、例えばザ
・ジャーナル・オプ・アンティバイオティア　り７　（
ＴＨＥ　ＪＯＴＪＲＮＡＬ　ＯＦ　ＡＮＴＩＢＩＯ−Ｔ
工ＣＳ）第６０巻第５４１頁記載の方法によシ製造する
ことができ、その他の化合物も同様にして製造すること
ができる。

化合物（Ｖ）のカルボキシ基における反応性誘導体とし
ては、例えば酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライ
ド、酸無水物、活性エステル等が挙げられる。

化合物（Ｖ）を遊離酸の形態でこの反応に使用する場合
には、常用の縮合剤の存在下に反応を行なうのが好まし
い。

この反応は通常、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ピリジンまたはそれらの混液等の溶
媒中で冷却下ないし室温で行なわれる。

また、原料化合物（ｖ）の種類によっては、この反応を
無機または有機塩基の存在下に行なうのが好ましい場合
もある。

製法り 化合物側においてＲ４がエステル化されたカルボキシ基
である場合には、該化合物側を加水分解することにより
化合物ｌ）を製造することができる。

この加水分解は常法によシ行なわれるが、好ましくは、
例えばアニソール等のカチオン捕捉剤の存在下にトリフ
ルオロ酢酸を使用して行なわれる。

この反応は例えばジクロロメタン、クロロホルム等の溶
媒中で冷却下ないし加温下に行なわれる。

製法Ｅ 化合物（１）は化合物（Ｉｌｌ）を還元することによシ
製造することができる。この還元反応は、カルボン酸を
還元してアルガヒドに導く方法であればいずれも採用し
得るが、好ましくはカルボン酸Ｑ）にカルボニルジイミ
ダゾールもしくはカルボキシ基（３，５−ジメチルピラ
ゾール）等を作用させたのち、得られる反応生成物に還
元剤を作用させることによシ行なわれる。

この反応で使用される還元剤としては、例えば水素化リ
チウムアルミニウム等の水素化アルカリ金Ｍアルミニウ
ム、水素化ホウ素リチウム等の水素化はう素アルカリ金
属のような常用の還元剤が挙げられる。

この反応は、通常例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル等の溶媒中、冷却下ないし加温下に行なわれる。

目的化合物（１）は新規化合物および公知化合物を含み
、抗菌作用および抗がん作用を有し、抗菌剤および抗が
ん剤として有用であΣ。

次に、この発明を実施例によシ説明する。

実施例１ （１）１１の三ツロフラスコをドライアイスアセトン浴
で冷却し、これに乾燥アンモニアガスを通じて液化し４
００ｍ１貯める。器内を乾燥窒素ガスで置換し、触媒量
（スパーチル一杯分）の塩化第二鉄を加える。更に金属
ナトリウム（３，８ｇ）を少しずつ加え、加えた後２時
間攪拌する。

更ニ、エチルトリフェニルホヌホニウムプロマイド６１
．４１を１５分間隔で１０ｇずつ加える。

加えた後、１時間攪拌する。ドライアイス−アセトン浴
をはずし、水浴に換え、アンモニアを１時間を要して留
去する。その後、５０°Ｃの油浴上で１０分間加温し窒
素ガスを通じアンモニアガスを留去する。Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−４−オキソ−Ｌ−プロリン・ジフェニ
ルメチルエステル（１２、Ｏｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（３００ｇ、Ｉ？）溶液を加える。更に乾燥テトラ
ヒドロフラン（２００ｇ／）を加える。窒素ガス置換し
、８０°Ｃで２４時間攪拌し、反応混合物を室温にもど
し、沖過し母液を減圧濃縮する。残漬にイソプロピルエ
ーテル（５００！ｌ／）を加え、攪拌する。ジイソプロ
ピルエーテル可溶部を炉別し、減圧濃縮し、残漬を少量
のベンゼンにとかし、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにかける。目的物を含むベンゼン溶出フラクション
を減圧濃縮し、残漬を少量のベンゼンにとかし、再びシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかける。ｎ−ヘキ
サン、ｎ−ヘキサン：ベンゼン（１：１　）およびベン
ゼンの順て溶出し、Ｚ−異性体のみを含むフラクション
を濃縮し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｚ）
−エチリデン−Ｌ−プロリンジフェニルメチルエステル
（６５０ｑ、５．３％）ヲ得る。

更にカラムをベンゼン：ジイソプロビルエーテル（１９
：１　）で溶出し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
４−エチリデン−Ｌ−プロリンジフェニルメチルエステ
ル（４Ｅ異性体：　４　Ｚ異性体＝（１：４）の混合物
）２．８１２２．７％）を得る。（スペクトルは４Ｅ異
性体および４Ｚ異性体とも同じ値） ＩＲ（ｆｉｌｍ）　：１７４０　、１７００ｃ１ｒ１Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．２７　、１．４７　（９Ｈ
，ｓ　、　２ｐｅａｋ）１．５８（３Ｈ，ｄ、Ｊ、、４
３Ｈｚ）、２．５３（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｓ）。

４．３３−４．７３ｒＩＨ，ｍ　）、５．１−５．５７
（ＩＨ。

ｍ）、６．９２（ＩＨ，ｓ）、７．３（１０Ｈ，５）（
２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｚ）−エチリデ
ン−Ｌ−プロリンジフェニルメチルエステル（１５０り
）のメタノール（Ｉｇｌ）溶液に、塩化水素飽和メタノ
ール（４６％、１６Ｎ）を数滴加え、室温で６時間攪拌
する。炭酸水素ナトリウム水溶液を数滴加え、減圧濃縮
する。

濃縮液を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、水洗する。有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、炉別後、減圧濃縮する。残渣を真空ポンプで減
圧にし、油状の（４Ｚ）−エチリテンーＬ−プロリンジ
フェニルメチルエステル１０４Ｗｖを得る。

ｍｓｓ　：Ｍ６３＝３０８ 工Ｒ（ｆｉｌｍ）　：３３３０．１７３５．１６６０．
１６００ａ　１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．４−１．
７＋（３Ｈ，ｍ）　、２．９３（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｓ
　）　、　４．０　（３Ｈ，ｂｒｏａｄ　）。

５．２７−５．７７　（ＩＨ，ｍ　）　；　６．９３　
（Ｉ　Ｂ’。

８）、７．３３（１０Ｈ，Ｓ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ベンゼン中）：１４．７．３６．６．
４７．８゜６０．１　、１１５．７　、１７３．５（３
）２−ニトロ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベン
ゾイルクロライド（Ｉ　０９１１ｙ’）ト（４Ｚ）−エ
チリデン−Ｌ−プロリン　ジフェニルメチルエステル（
１０４′ｑ）の酢酸エチル溶液に、トリエチルアミン（
４８μｌ　　）（Ｄ酢酸エチル溶液を加え、室温で１時
間攪拌する。酢酸エチルを加え、希塩酸で洗浄し、水洗
後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭処理後
、炉別し、減圧濃縮する。残渣を、酢酸エチル：エーテ
ル（１：１）で再結晶し、１−（２−ニトロ−４−ベン
ジルオキシー−５−メトキシベンゾイル１−（４Ｚ）−
エチリデン−Ｌ−プロリンジフェニルメチルエステル（
１７３ｑ）を得る。ｍｐ１７１−１７２℃。

Ｍａｓｓ：Ｍ■＝５９２ 工Ｒ（ヌジョ−＋）：１７４０．１６３５．１５８０４
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６）δ：１．２５−１．８３
（３Ｈ，ｍ）。

２．７（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、３．８（３Ｈ，ｓ）
。

３．９３（２Ｈ，ｂｒｏａａ　Ｓ）、４．１−４．６（
ＩＨ１ｍＬ５．２３（２Ｈ−８）、５−３３−５．６３
（１Ｈ，ｍ／）、６．８３（ＩＦ（、ｓ）。

７．２５（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１０Ｈ，ｓ）。

７．４　（５Ｈ，、ｓ　）、＋７．７７．７．８３　（
ＩＨ，Ｚｐｅａｋ）（４）１−（２−ニトロ−４−ベン
ジルオキシ−５−メトキシベンゾイル）−（４Ｚ）−エ
チリデン−Ｌ−プロリン４　ジフェニルメチルエステル
（１６０ダ）に、アニソール（０，５露ｌ）とトリフル
オロ酢酸（１，５ｔｘｔ）を加え、室温で′５０分間攪
拌し、氷水中にあける。炭酸水素ナトリウム水溶液で塩
基性にする。エーテル及びｎ　−ヘキサンを加え、洗浄
後水層を濃塩酸でｐＨ３，０にし、析出沈澱を炉別し、
水洗する。酢酸エチルにとかし、水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、活性次処理し、ｐ別後減圧濃縮する。残
渣をエーテルと少量の酢酸エチルで結晶化する。

炉別し、五酸化燐上で減圧乾燥し、１−（２−ニトロ−
４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾイノＬ７）−
（４Ｚ）−エチリデン−Ｌ−プロリン（，８０１１ｇ）
を得る。さらに、母液を濃縮し、同じ目的物ｒ３９＃）
を得る。ｍｐ、１６３−１６４℃。

ＭａｓＳ：Ｍの＝４２６ エＲ（ヌジ、−＃）：３１５０．１７４０．１６００ａ
ｔｔ−”ＮＭＲ（］Ｊａｓ所４６）δ：１．３７−１．
８（３Ｈ，ｍ）。

２．７３　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、３．９０　（３
Ｈ，ｓ　）。

３．９３−４．３７（２Ｈ，ｍ）、４．５−４．８３ｒ
ｊＨ，ｍ）、５．２３（，２Ｈ，ｓ）、５．１−５．６
７（ＩＨ，ｍ）、７．２７（ＩＨ，Ｓ）。

７．４（５Ｈ，ｓ）、、７．８（ＩＨ，５）（５）１−
（２−ニトロ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベン
ゾイル）　−（’　４　Ｚ　）−エチリデン−Ｌ−プロ
リン（８７岬）とＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール（
６６１１１］の乾燥テトラヒドロフラン混合液を４０″
Ｃで１時間攪拌し、−１５°Ｃにドライアイヌ−アセト
ン浴で冷ｔｉｌＴＬ、窒素ガス置換し、水素化リチウム
アルミニウム（１０Ｉｉｙ）を加える。酢酸エチルを加
え、水洗し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、炉
別後、減圧濃縮する。残渣を少量の酢酸エチルにとかし
、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル：ベンゼン（１：１）で溶出する。目的物を含む
フラクションを濃縮し、１−（２−ごドロー４−ベンジ
ルオキシ−５−メトキシベンゾイル）−（４Ｚ）−エチ
リデン−２−Ｌ−ピロリジンカルブアルデヒド（５６ダ
］を得る。

ＮＭ］訂ＤｖＢｏ（６）δ：１．３７−１．８　（３Ｈ
，ｍ　）　。

２．７７　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｓ）、４．０　（３Ｈ
，ｓ　）　。

４．５３−４．９（ＩＨ，ｍ）、５．３（２Ｈ，ｓ）。

５．１−５．６６（ＩＨ，ｍ）、７．０（ＩＨ；Ｓ）。

７．４７（５Ｈ，ｓ）、７．９（ＩＨ，ｓ）、９．８３
（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ） （６）１−（２−ニトロ−４−ベンジルオキシ−５−メ
トキシベンゾイル）−（４Ｚ）−エチリ（５６ｑ）をメ
タノール（２０Ｊｌ／）とテトラ上２ｔｔフフンに５ｘ
ｌ）に色かし４５％づ〃ジウム÷硫酸！・す〃、ム【δ
０岬りを加えＪ室温で接触還元する。６時間後、触媒を
炉別し、母液を減圧濃縮する。（２Ｚ、　１１ａＳ）−
１，２，３，１１８゜−テトラヒドロ−２−エチリデン
−５−オキソ−７−メドキシー８−ヒドロキシ−５Ｈ−
ピロロ（２，１−ｃ　）　（１，４）ベンゾジアゼピン
（２６＃ｊ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）＝１６０ＤｃＩｒ１ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）δ：、１．７２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

２．７６−３．０４（２Ｈ，ｍ）、３．６−４．［１８
（２Ｈ，ｍ＞、３．８８（３Ｈ，Ｓ）、４．２２（ＩＨ
，ｍ）、５．３２−５．５６（ＩＴＪ、ｍ）。

６．８５（ＩＨ，ｓｌ、７．４５（ＩＨ，ｓ）７、／）
Ｑ（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ’）１３Ｃ−ＮＭＲ（ｒ：Ｍ
ＳＯ−ｔ１６１　：１４．４　、３５．４　（Ｃ□ｚ）
。

５０．８　（Ｃ３ｚ）　、５３．６　、５８．８　、１
０３．９　。

１０８．７　、１１２．９　、１１６．０　、１３９．
４　。

１４２．９．１４９．２．１５０．４，１６４．８゜１
６５．６ 実施例２ （１）　　１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチ
リテンーＬ−プロリン　ジフェニルメチルエステル（４
Ｅ異性体＝４２異性体＝（１：４）の混合物）　（１，
６Ｆ　）のメタノール（８＋ｗ／）溶液に、塩化水素ガ
ス飽和メタノール１ｍｌを加え、室温で３時間反応する
。５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮す
る。濃縮液を酢酸エチルで抽出し、度酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄する。水洗後、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ｐ別後、減圧濃縮する。残漬を真空ポンプで減圧に
し、油状の４−エチリデン−Ｌ−プロリン　ジフェニル
メチルエステル〔４Ｅ異性体＝４Ｚ異性体＝（１：４）
の混合物）（１，００・のを得る。

Ｍａｓｓ：Ｍ■＝３０８ ＩＲ（Ｑｌ工）：３３４０，３１８０．１７４０．１６
７０．１６３グ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５
６（３Ｈ，ｍ）　、２．２０（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈ２，６Ｈｚ１，３．１０（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈ２，１２Ｈ１，３，４８（２Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ　ｓ）、３．９４（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１２Ｈｚ　、　６Ｈｚ　）、　５．１６−５．５２
（１’Ｈ。

ｍｌ、６．８４（１Ｂ、ｓ）、７．４０（１０’Ｈ，ｓ
）Ｃ１３−ＮＭＲ（ベンゼン１：ｉ４．７．３２．６．
５１．１．６０．１　。

１１５．２　、１７３．５ （２）２−ニトロ−４−ベンジルオキＶ−５−メトキシ
ベンゾイルクロライド（１，１５ｇ）と４−エチリデン
−Ｌ−プロリン　ジフェニルメチルエステル（４Ｅ異性
体＝４Ｚ異性体＝（１：４）の混合物）（１，００ｆ）
の酢酸エチル溶液Ｋ、トリエチルアミン（３５０Ｗ）の
酢酸エチル溶液を加え、室温で４時間攪拌し、水洗し、
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、炉別後、減圧濃
縮する。残漬を酢酸エチルより再結晶し、１−（２−ニ
トロ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾイル）
−４−エチリデン−Ｌ　−プロリン　ジフェニルメチル
エステル（４Ｅ異性体＝４Ｚ異性体＝（１：、ｌの混合
物〕１．７ｆ）を得る。ｍＩ）　　１７０−１７２°Ｃ
０Ｍａｓｓ：Ｍ■＝５９２ 工Ｒ（ヌジョー＋Ｇ１７４０．１６３５．１５８ダ１Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳ（）−４６）δ：１．３−１．７７（３Ｈ
，ｍ）。

２．７（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ、’）、３．８（３Ｈ，
ｓ　）。

３．９３（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、４．７−５．０（
ＩＨ，ｍＬ５．２３（２Ｈ，ｓ）、５．２−５．６（１
Ｂ、ｍｌｓ’６．８３（ＩＨ，ｓ）、−７，２ｃＩＨ，
ｓ）、７．３＋３’（１０Ｈ，ｓＬ７，４２（５Ｈ，Ｓ
）、７．６７．７．８３（ｉ、２ｐｅａｋ）（３）ｌ−
（２−ニトロ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベン
ゾイル）−４−エチリデン−Ｌ−プロリン　ジフェニル
メチルエステル〔４Ｅ異性体＝４Ｚ異性体＝（１：４）
の混合物（１，６Ｏｆ）Ｉｃ、アニソール（１ｇｌ）と
トリフルオロ酢酸（３ｇ／）を加え、室温で２０分間攪
拌し、度酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸でｐＨ３，０に調
整し、酢酸エチルで抽出する。

抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性炭
処理し、炉別後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル−カ
ラムクロマトグラフィーにかけ酢酸エチルで溶出する。

目的物を含む両分を集め、１−（２−ニトロ−４−ペン
ジルオキシ−５−メトキシベンゾイル）−４−エチリデ
ン−Ｌ−プロリン（４Ｅ異性体：４Ｚ異性体＝（１：１
）の混合物）（８３０ダ）を得る。ｍｐ１５６．５−１
５８°Ｃ。

Ｍａｓｓ：Ｍの＝４２６ エＲ（タジョ　ｙ）：３１５０−１７４０．１６［］Ｏ
ｚ　１（４）１−（２−ニトロ−４−ペンジルオキシ−
５−メトキシベンゾイル）−４−エチリデン−Ｌ−プロ
リン（４ＥＦ異性体：４２異性体＝（１：１）の混合物
）（６００岬）とＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール（
３５０Ｗ＞の乾燥テトラヒドロフラン混合液を４０℃で
１時間攪拌し、−１５℃にドライアイス−アセトン浴で
冷却し、窒素ガス置換後、水素化リチウムアルミニウム
を２５■ずつ３回加える。反応液に酢酸エチルを加え、
水洗し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、炉別後
、減圧濃縮して、残渣固体４３０りを得る。これを少量
の酢酸エチルに溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ｈｅエチル：ベンゼン（１：ｌ）で溶出
する。

目的物を含むフラクシロンを濃縮し、１−（２−ニトロ
−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾイル）−４
−エチリデン−２−Ｌ−ピロリジンカルブアルデヒド（
４Ｅ異性体：　４　Ｚ異性体：＝（１：１１の混合物、
ｌ（１８５Ｍｇ）を得る。

（５）１−（２−二トロー４−ベンジルオキシ−５−メ
トキシベンゾイル）−４−エチリデン−２−Ｌ−ピロリ
ジンカルブアルデヒド（４Ｅ異性体：４Ｚ異性体＝（１
：１）の混合物〕（４７＃）をメタノール（３０ｇ／）
にとかし、５％パラジウム−硫酸バリウム（４０１１ｇ
）を加え、室チルで粉末化して（１１Ｒ，１１ａ、５）
−１，２，３，１０，１１，１１ａ−へキサヒドロ−２
−エチリデン−５−オキソ−４１１−ジメトキシ−８−
ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ（２，１−ｃｌ（１，４）ベ
ンゾジアゼピン（２Ｅ異憔体：２Ｚ異性体＝ｆｉ：１）
の混合物）（１９１１を得る。

工Ｒ（ヌジョｉＭ）：３３５０．１６４０．１６００ｃ
ｍ１３ｃｍＮＭＲ（Ｉ）Ｍ２Ｏ−ｄ６）：　１４．１　
、３２．３　（Ｃ，Ｅ）。

３３．７（Ｃ１話１．５１．２（０３玄１，５３ｆ３（
Ｃ３Ｅ１゜５３．８＝、５５．９．６９．０．８６．２
，１０４．１　、１０８．４　。

１１４．６．１１４．８．１３５．０．１３８．９゜１
４０．７　、１５０．４　、１６５．１ＮＭＲ（ＤＭＳ
ｏ−ａ　６　）δ：１．６１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
。

２．５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８’Ｈｚ）、２，９６（Ｉ
Ｈ。

ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、９Ｈ２）、３．２１（３Ｆ１゜８
）、３．６８（３Ｈ，８１，３，９ＯＮＨ，ｄｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、５Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ，ｓ）。

４．５０　（Ｉ　Ｅ　、　ｃｌ　、　Ｊ＝６Ｈ２）、　
５．２４−５．５６（１Ｈ，ｍ）、６．２３（ＩＨ，Ｓ
ｌ　、７．１０（ｉＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．２０ｒ
ＩＨ，Ｓｌ。

９．３５（１）Ｔ、８） 実施例３ （１）　　２．５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステ
ル（５ｇ）をアセトン（５０＊ｌ）−水（５０ｗｔ）に
溶解し、炭酸カリウムＣ４，２ダ）と４−ニトロベンジ
ルブロマイド（７，０６ｇ）を加えろ０°Ｃで４時間攪
拌する。反応後氷冷し濾過水洗して２−ヒドロキシ−５
−（４−ニトロベンジルオキシ）安息香酸メチルエステ
ル（５，３６ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃＬ６）δ：３，９Ｑ（３Ｈ，Ｓｌ
、５．２３（２Ｈ，ｓ）、６．８４−７．３３（３Ｈ，
ｍ）。

７．７１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２３−　（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）、１０．０８（ＩＨ，８３（２
）２−ヒドロキシ−５−（４−ニトロベンジルオキシ）
安息香酸メチルエステル（１５，２ｇ）に無水酢酸（１
７，９ｆ）と濃硫酸（０，２ｘｔ）を加え２０分攪拌す
る。析出晶を濾過し、ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘ
キサン（ｉ：１＞の混ｉｆ洗浄Ｌ、２−アセトキシ−５
−（４−二トロペンジルオキシ）安息香酸メチルエステ
ルＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃ１６）δ：２．２４（３Ｅ（、
ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、５．３３ｒ２Ｂ、ｓ）、
７．１０−７．８２（５Ｈ，ｍ）、８．２５（２Ｈ，ｄ
、Ｊ−８Ｅ（ｚ）（３）発煙硝酸（１８ｗｔ）を−２５
℃に冷却し、２−アセトキＶ−５−（４−ニトロベンジ
ルオキシ）安息香酸メチルエステル（１５，２４ｇ）を
２０分を要して添加する。その後−２５°Ｃから一２０
℃で４時間、−１０°Ｃから一５°Ｃで１時間攪拌する
。氷水（２００ｇ／）に反応液を注入し析出晶を濾過水
洗し、風乾する。この結晶をジイソプロピルエーテル（
９０ｗｔ）とベンゼーン（１５０ｍｌ）で洗浄後、酢酸
エチルで再結晶ヲｆ？イ２−アセトキシ〜５−（４−ニ
トロベンジルオキシ）−６−ニトロ安息香酸メチルエス
テル（７，９８１を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３Ｄ　（３Ｈ，ｓ　
）、　３．８３（３Ｈ０ｓ１．５．５３（２Ｈ，ｓ　）
、７．４８−７．８５（４Ｈ，ｍ＞　、８．３２（２Ｅ
（、ｄ、Ｊ−８８ｚ）（４）２−アセトキシ−５−〔４
−ニトロベンジルオキシ）−６−ニトロ安息香酸メチル
エステｆｉｌｌ−身し ル（１，３９）を神−普（５厘ｌ）、水（１５諺ｌ）に
溶解させ水酸化カリウム（０，５６ｆ）を加えてｐＨ４
に調整し、濾過、水洗して２−ヒドロキシ−５−（４−
ニトロベンジルオキシ）−６−二トロ安息香酸（０，７
５ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６）δ：５．２７（２Ｈ，ｓ）、６
．７７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）、７．２．０（１Ｅ（
、（１゜Ｊ＝８Ｈ２）−７，５７（２Ｈ，ｄ、Ｊ−４３
Ｈｚ）８．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝、、１３Ｈ２）　　’
（５）２−ヒドロキシ−５−（４−ニトロベンジルオキ
シ）−６−二トロ安息香酸（３，３５ｇ１を水（３４ｗ
ｔ）に懸濁し水酸化ナトリウム（０，８Ｏｆ）を加え、
この混合物にベンジルブロマイドＮ、９７Ｆ）のアセト
ン（３４ｗｔ）溶液を加え６Ｄ’Ｃで１２時間攪拌する
。析出晶を濾過する。

枦物を水（２ＵＪｘｌ）に懸濁し、濃塩酸でｐＨ４，０
とし濾過水洗して２−ベンジルオキシ−５−（４−ニト
ロベンジルオキシ）−６−二トロ安息香酸（１，９９）
を得る。

ＩＮＭＢ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．１０（２Ｈ，ｓ
）　、５．３３（２Ｈ，ｓ）、７．１７−７．６３（９
Ｈ，ｍ）。

８．１２（２Ｂ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） （６）２−ベンジルオキシ−５−（４−ニトロベンジル
オキシ）−６−二トロ安息香酸（０，５Ｏｆ）をベンゼ
ンに懸濁し増化チオニル（０，２８ｇ）を加え１時間還
流する。溶媒を減圧下留去し残渣をｎ−ヘキサンで粉末
化し２−ベンジルオキシ−５−（４−ニトロベンジルオ
キシ）−６−二トロペンゾイルクロライド（０，４４１
を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６１δ：５．１３（２Ｂ、ｓ）、
５．３８（２Ｈ，ｓ）、７．１０−７．８３（９Ｌ、ｍ
ｌ。

８．２７（２Ｒ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２１ （７）　　４−エチリデン−Ｌ−プロリンベンズヒドリ
ルエヌテル（４Ｅ異性体と４Ｚ異性体の混合物）（０，
８８Ｆ）をテトラヒドロフラン（’５ｇｔ）とトリエチ
ルアミン（０，３２ｇ）の混合液にとかＬ　室温下２−
ベンジルオキシ−５−（４−ニトロベンジルオキシ）−
６−二トロベンゾイルクロライド（１，２７ｇ）のテト
ラヒドロフラン（４０ｘ１１溶液を滴下し、１時間攪拌
する。

反応後、減圧で濃縮し、濃縮液に水と酢酸エチルを加え
抽出する。酢酸エチル層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、Ｌ−１−
（２−ベンジルオキシ−５−（４−ニトロベンジルオキ
シ）−６−異性体の混合物１（２，ＯＦ）を得る。

■Ｒ（ヌジョール）：１７２５．１６３α、−１ＨＭＲ
ＣＤＭＳＯ−（１６）δ：１．３０−１．８７（３Ｈ，
ｒｎ）。

２．３３−２．７４　（２Ｈ、ｍ　１　、３．２５−３
．５２（２Ｈ，ｍ＞、３．７１−４．２０（ＩＨ，ｍ）
。

４．４８−４．７５（ＩＨ，ｍ）、５．１０−５．５０
Ｃ２ｎ、ｍ）、６．８０ｒＩＨ，ｓ）、７．１０−７．
６８（９Ｈ，ｍ）、８．２０（２Ｈ，ｄ、、ｒ＝８Ｈｚ
）（ｓ）Ｌ−１−（２−ベンジルオキシ−５−（４−二
トロベンジルオキシ］−６−二トロペンゾイル）−４−
エチリデン−プロリンベンズヒドリルエステル（４Ｅ異
性体と４Ｚ異性体の混合物）（２，［ｌダ）を塩化メチ
レン（６ｙｘｌ）、トリフルオロ酢酸（６禦ｌ）、アニ
ソール（１ｇｌＯ）と共に室温３０分攪拌し、アヌビレ
ータで減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水（４０ｍｌ）とジ
インフ。

ロピルエーテル（４０肩りを加え攪拌後、析出物を濾過
、Ｐ物を水（２０ｇ／）に懸濁して１０％塩酸でｐＨ２
，０とし沈澱物を渥過、水洗してＬ−１−（２−ベンジ
ルオキシ−５−（４−二トロベンジルオキシ）−６−ニ
トロベンゾイルジ−４−エチリデン−プロリン（４Ｅ異
性体と４Ｚ異性体の混合物）（１，４３Ｆ）を得る。

工Ｒ（ヌジョー〜）：１６２［１，１６［１［）ｎＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６１δ：１．３７−１．７５（３ＥＴ
、ｍｌ。

２．４８−２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．５８−５．６７
（８Ｈ，ｍｌ、６．８０−７．７０（９Ｈ，ｍ）。

８．２１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ１ （９）Ｌ−１−（２−ベンジルオキシ−５−（４−二ト
ロペンジルオキシ）−６−二トロペンゾイル〕−４−エ
チリデン−プロリン（４に異性体と４２異性体の混合物
）（１５０ｍｇ’）を乾燥テトラヒドロフラン（３ｇ／
）に溶解し、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール（８９
１Ｆ）を加え４０℃で１時間攪拌後、内温を一２０°Ｃ
Ｋ冷却し、水素化リチウムアルミニウム（１８，５＃）
を加え２時間−２０℃で攪拌する。水（’２　ｍｌ　）
と酢酸エチル（３ｇ／）を加え不溶物を濾過する。

有機層を分取し、減圧濃縮し、油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホル
ム（ｌ：５）の混液で留去シ、目的物フラクシヨンを蒸
発乾固しＬ−１−（２−ベンジルオキシ−５−（４−ニ
トロベンジルオキシ）−６−ニトロベンゾイル）−４−
エチリデン−ピロリジン−２−カルブアルデヒド、　　
（４Ｅ異性体と４Ｚ異性体の混合物）　（４３Ｗｖｌを
得る。

工Ｒ（ヌジ：、−／Ｉ’）　：１７３０　、１６５０ｃ
ｔａＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ：１．３６−１．７４　（
３Ｈ、ｍ　）　、　２．５０−２．８４（２Ｈ，ｍ）、
３．８０−４．１０（２Ｈ。

ｍ）、４．４８−５．５０（６Ｈ，ｍｌ、６．８８−７
．６２（９Ｈ，ｍ）、９．５［］（１Ｈ，ｒｎ）ＱＯＬ
−１−（２−ベンジルオキシ−５−〔４−二トロベンジ
ルオキシ）−６−二トロベンゾイル〕−４−エチリデン
−ピロリジン−２−カルブアルデヒド（４Ｅ異性体と４
２異性体の混合物）（１８０ｗｇ）を酢酸ｘ４−ｖ　（
９譚／　）とメタノール（９ｘりに溶解し、５％パラジ
ウム−硫酸バリウム（１８０１Ｗ１を加え２時間水素気
流下攪拌し触媒を沖去し減圧乾固し、残渣をジイソプロ
ピルエーテルで粉末化しｒｌｌＲ。

１１　ａＳ　）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘ
ｌｔｌニドロー２−エチリデン−６，９−ジヒドロキシ
−１１−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ（２，１
−ｃ）（１，４１ベンゾジアゼピン（４Ｅ異性体と４Ｚ
異性体の混合物）（４２，５Ｋｇ）を得る。

工Ｒ（ヌジジール）：１５８０ＣＩＩＩＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）δ：１．３３−１．７４（３Ｈ，ｍ）。

２．５０−２．９５（２Ｈ，ｒｎ）　、３．７０−５．
６４（８Ｈ，ｍ）、６．７５−７．４６（２Ｈ，ｍ）実
施例４ １−〔２−ニトロ−４Ｚ−（４−ニトロベンジルオキシ
）−５−メトキシベンゾイル）　−４−−ｒ−チリダン
−２−Ｌ−ピロリジンカルブアルデヒド（３５０岬］を
メタノール（７０ｇ／）に溶解し、５％パラジウム−硫
酸バリウム（１７０Ｗ１を加え室温で１時間攪拌する。

次いで触媒を沖去し、ｐ液を減圧濃縮する。残渣をジイ
ソプロピルエーテル次いで、酢酸エチルとジイソプロピ
ルエーテルの混液（１：１）で粉末化し、これを酢酸エ
チルとテトラヒドロフランの混液（１：２）に溶解する
。不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固して、残渣をジイソ
プロピルエーテルで粉末化し、メタノールよシ再結晶し
てグリズム晶の（２Ｚ、’１１Ｒ，１１ａＳ）−１，２
，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２−エチリ
デン−５−オキソ−乙１１−ジメトキシー８−ヒドロキ
Ｖ−５Ｈ−ピロロ（，２，１−０１（１，４）ベンゾジ
アゼピン（１０５１ｆ）を得る。ｍＩ）１４５−１４６
℃（分解）。

工Ｒ（ヌジョール）　：３３５０　、１６４０　、１６
００ＣＩＩＩＣＩ３−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｃ１６１：１
４．１．３３．７　（ＣＩＺ）。

５１．２（Ｃｚ）、５３．８．５５．９．５９．０．８
６．２゜１０４．１．１０８．４，１１４．６．１１４
．８．１３５．０゜１３８．９　、１４．０．７　、１
５０．４　、１６５．１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
１．６１　（３Ｂ　、ｄ　、　、Ｔ＝７Ｈｚ　）。

２．５６（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈ１，２，９６（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ’）、３，２ｉ（３Ｈ，８）、３．６
８（３Ｂ、ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｓ）、４．５０ｒＩ
Ｈ。

ル、　Ｊ＝６Ｈｚ　１　、５．２４−５．５６　（Ｉ　
Ｈ、ｍ　１　。

６．２３（ＩＨ，ｓ）、７．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）。

７．２０ｒ１ｎ、ｓ）、９．３５（ＩＨｌ）特許出願人
藤沢薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｃ式中４はヒドロキＶ＆または保護されたヒドロキシ基
   、罐はヒドロキシ基、保護されたとドロＩＩＰＦｌ＆ま
   たは低級アルフキＶ基をそれぞれ意味する） で示される化合物を還元的閉環反応に付してｃ式中Ｒ１
   はピドロキＶ基、Ｒ２はとドｕ＊ｎｓ昧する）で示され
   る基を意味す為）で示されるベンゾジアゼピン誘導体の
   製造法。