DK170667B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af diastereomerrene 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinoner - Google Patents

Description

i DK 170667 B1

Den foreliggende opfindelse angår en ny fremgangsmåde til fremstilling af diastereomerrene 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinoner, der kan anvendes som udgangsmateriale til 5 fremstilling af |3-lactam-antibiotika.

4-Acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinon med formlen I, især 4 (R) - acetoxy-3 (R)-(l'(R) -hydroxyethyl) -2- aze t idinon med formlen la

<j>H OH

• ococh3 . η ococh3 cHs π (i> CHi π (w 10 der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er egnet som udgangsmateriale ved fremstillingen af et stort antal højvirksomme β-lactam-antibiotika, eksempelvis penem-, carbapenem- eller tilsvarende oxapenem-, penicillin- eller cephalosporin-derivater. Ved disse omsætninger 15 ombyttes acetoxygruppen i 4-stillingen i azetidinonen med egnede svovl- eller carbonhydrid-nucleofiler. Sådanne reaktioner er eksempelvis belyst i oversigtsartiklen af W. Dilrckheimer et al., Angew. Chem. 97, 183 (1985).

Penemer kan eksempelvis fremstilles ved, at man omsætter 20 forbindelsen med formlen I, eventuelt efter indføring af en beskyttelsesgruppe ved hydroxygruppen og/eller lactam-nitrogenatomet, med mercaptaner, thiosyrer; dithiosyrer, trithiocarbonater eller beslægtede forbindelser, alkylerer nitrogenatomet med et egnet eddikesyrederivat og til- sidst 25 lukker den svovlholdige femleddede ring. Til opbygning af carbapenemer omsættes forbindelser med formlen I eller et beskyttet derivat deraf eksempelvis med en passende substitueret enolsilylether, tinenolat, borenolat, tetra- DK 170667 B1 2

H

allyltin eller en beslægtet forbindelse, og de dannede produkter videreforarbejdes på tilsvarende måde.

Væsentlige kriterier for den antibiotiske virkning af 5 penemer og carbapenemer er ikke blot substituenternes art og stilling, men også deres rumlige konfiguration. I diastereomererne med formlen la har hydroxy-, hydroxy-ethyl- og acetoxygruppen en gunstig rumlig konfiguration med henblik på anvendelse som udgangsmateriale til frem-10 stilling af β-lactam-antibiotika med antibiotisk virkning.

Andre diastereomerer er imidlertid også egnede til videreforarbejdningen. Den ved C(4)-epimere cis-forbindelse giver ved substitutionsreaktionen med svovl- og carbon-nucleofiler under egnede reaktionsbetingelser ligeledes 15 den i forbindelse med formlen la allerede forekommende trans-konfiguration for substituenterne i azetidinon-ringen. Den ved C(l*)-epimere (S)-hydroxyethyl-forbindelse kan anvendes, da der på et senere trin kan opnås en omdannelse til en (R)-hydroxyethyl-forbindelse ved 20 substitution med inversion.

Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen I er kendt. Fra EP-A 78026 og Tetrahedron Letters 23, 2293-2296 (1982) kendes eksempelvis en fremgangsmåde, ved hvilken forbindelsen med formlen la fremstilles ud fra L-25 asparaginsyre over acylering eller hydroxyalkylering af dianionen af en N-beskyttet azeditinon-4-carboxylsyre. Fra EP-A 106.652 kendes en fremgangsmåde, ved hvilken Schiff-base af glyoxylsyre omsættes med diketen, acetylgruppen i sidekæden reduceres til hydroxyethyl, og der foretages en 30 enantiomeradskillelse over diastereomere estere. Fra EP-A

171.064 kendes en fremgangsmåde, ved hvilken en 4-ethynylazetidinon opbygges ved cycloaddition, hvorefter ethynylgruppen omdannes til acetyl og til sidst ved en *

Baeyer-Villiger-reaktion til acetoxy. Fra EP-A 181.831 35 kendes en fremgangsmåde, ved hvilken et α,β-epoxybutyry 1 - ? acetonylamid cycliseres med base, og den dannede 3-hydr- DK 170667 B1 3 oxyethyl-4-acetylazetidinon oxideres til 4-acetoxy-forbindelsen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 5 diastereomerrene forbindelser med formlen

?H

• .OCOCHj ch3 —-· I l <I).

især (3R,4R,l'R)-diastereomeren med formlen la, er ejendommelig ved, at man a) først reducerer en enantiomerren forbindelse med form-10 len CHj-/\=0 (II), • SS· R1 OOC^ \1 hvori betyder lavalkyl, og Z^ betyder amino, arylmeth-ylamino, acylamino eller azido, eller et salt deraf med hydrogen og, om ønsket, hydrolyserer en acylaminogruppe Z1 15 og/eller lavalkoxycarbonylgruppen COOR^, hvorpå man b) i en dannet forbindelse med formlen /\ CH3“\ y,s=0 (Ilb) R200C/ \2 hvori R^ betyder hydrogen eller lavalkyl, og Z^ betyder amino eller acylamino, eller i et salt deraf, om ønsket 20 efter omdannelse af grupperne R^ og inden for ovennævnte substituentbetydninger og/eller efter indbyrdes DK 170667 B1 4 omdannelse af diastereomerer, åbner lactonringen med en base og, såfremt Z^ betyder acylamino, hydrolyserer acylaminogruppen Z2, og derefter 5 c) i en dannet forbindelse med formlen

H0 OH

ch/ V-/ N>

Rz000 NH2 (,111a) hvori r2 betyder hydrogen eller lavalkyl, eller i et salt deraf beskytter hydroxy- og carboxygruppen og, når r2 betyder hydrogen, tillige COOR^ med en beskyttelsesgruppe, 10 d) slutter β-laetamringen med en stærk base og fraspalter beskyttelsesgrupperne og e) oxidativt decarboxylerer en dannet forbindelse med formlen

?H

• C00H

CH3 Π (IV) ,·—NH </ 15 eller et salt deraf i nærværelse af et acetatafgivende middel.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har væsentlige fordele i forhold til de kendte fremgangsmåder, idet man med fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstille forbindelser 20 med formlen I og dens diastereomerer med høje totaludbytter, stor stereoselektivitet, færre reaktionstrin og simplere og billigere materialer. Det har vist sig, at man ud fra enantiomerrene forbindelser med formlen II med kun ét chiralt carbonatom ved valg af reduktionsbetingelser 25 samt ved eventuel efterfølgende isomerisering kan fremstille rene diastereomerer med formlen III med tre chirale carbonatomer. Det er endvidere overraskende, at reaktionssekvensen til fremstilling af forbindelsen med formlen I, i DK 170667 B1 5 som indeholder følsomme funktionelle grupper, til dannelse af β-laetamringen kun kræver beskyttelsesgrupper, som let kan indføres in si tu og atter fraspaltes. Det er desuden 5 overraskende, at det er muligt at fremstille rene diaste-reomerer med formlen I ved hjælp af færre reaktionstrin ud fra et udgangsmateriale med formlen II i betragtning af, at dette udgangsmateriale kan dannes på enkel måde ud fra billige enantiomerrene naturprodukter eller ved enantiomer 10 adskillelse af racemisk syntetisk materiale.

De ved definitionen af substituenterne anvendte udtryk og betegnelser har fortrinsvis følgende betydninger:

Lav, f.eks. i lavalkyl, lavalkoxy eller lavalkanoyl, betyder, at de pågældende grupper indeholder 1-7, fortrinsvis 15 1-4 carbonatomer.

Lavalkyl R^- eller r2 har fortrinsvis 1-7 carbonatomer og er eksempelvis methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller tert-butyl.

Arylmethylamino Z* er eksempelvis benzylamino, dibenzyl-20 amino, 2-, 3- eller 4-methylbenzylamino, a- eller 0-naph-thylmethylamino eller diphenylmethylamino.

Acylamino Z·*· eller er eksempelvis usubstitueret eller substitueret lavalkanoylamino, f.eks. formylamino, acetylamino, propionylamino, tert-butylcarbonylamino, 25 chloracetylamino, trichloracetylamino eller trifluor-acetylamino, lavalkoxycarbonylamino, f.eks. tert-butoxy-carbonylamino, aryllavalkoxycarbonylamino, f.eks. benzyl-oxycarbonylamino, 4-nitrobenzyloxycarbonylamino eller diphenylmethoxycarbonylamino, eller arylcarbonylamino, 30 f.eks. benzoylamino.

En carboxybeskyttelsesgruppe eller beskyttelsesgrupper i beskyttet hydroxy er eksempelvis en af de beskyttelses DK 170667 B1 6 grupper, som er beskrevet i standardværker, f.eks. i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i Th. W. Greene, 5 "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, i "The Peptides", bind 3 (udg. E. Gross og J. Meienhofer), Academic Press, London og New York 1981, samt i "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. udgave, bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

10 Foretrukne beskyttelsesgrupper er eksempelvis sådanne grupper, som kan indføres samtidigt i hydroxygruppen og carboxygruppen eller -grupperne, som beskytter de nævnte funktionelle grupper inden en reaktion med ikke eller kun svagt nucleofile basiske reagenser og atter kan fraspaltes 15 ved hydrolyse under milde betingelser. Som carboxybeskyt-telsesgrupper R2 eller R^ anvendes i første række trilav-alkylsilylgrupper, f.eks. trimethylsilyl, tributylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl eller 1,1,2-trimethylpropyl-dimethyl-silyl, fortrinsvis trimethyl-20 silyl, men også arylsubstituerede silylgrupper, f.eks. dimethylphenylsilyl eller triphenylsilyl. Andre foretrukne grupper er i 1-stillingen forgrenede og/eller substituerede lavalkylgrupper, f.eks. tert-lavalkyl, f.eks. tert-butyl, di- eller triarylmethyl, f.eks. diphenyl-25 methyl, di-(p-methoxyphenyl)methyl eller trityl, lav-alkoxylavalkyl, f.eks. methoxymethyl, 1-methoxyethyl eller 1-ethoxyethyl, eller lavalkylthiolavalkyl, f.eks. methylthiomethyl eller l-ethylthioethyl, endvidere de tilsvarende cycliske grupper 2-oxa- eller 2-thiacycloalkyl 30 med 5-7 ringatomer, f.eks. 2-tetrahydrofuryl eller 2-tetrahydropyranyl.

Beskyttet hydroxy er fortrinsvis en til den ovenfor anførte definition af R2 og R^ svarende -oxy-gruppe, eksempelvis trilavalkylsilyloxy, f.eks. trimethy1silyl-35 oxy, arylsubstitueret silyloxy, f.eks. triphenylsilyloxy, i 1-stillingen forgrenet og/eller substitueret lavalkoxy.

DK 170667 B1 7 f.eks. tert-butoxy eller methoxymethoxy, eller 2-oxa-eller 2-thiacycloalkoxy, f.eks. 2-tetrahydropyranyloxy.

Salte af eksempelvis syreadditionssalte af aminogruppen i 5 forbindelser med formlen II eller III, f.eks. med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, eller med organiske carboxylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. med eddikesyre, chloreddikesyre, trichloreddikesyre, trifluoreddikesyre, propionsyre, 10 glycolsyre, fumarsyre, benzoesyre, methansulfonsyre, trifluormethansulfonsyre, ethansulfonsyre, campher-10-sulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, 4-nitro-benzensulfonsyre, 2,4-dinitrobenzensulfonsyre eller naphthalen-2-sulfonsyre.

15 Carboxylsyrer med formlen Ilb eller IV kan danne alkalimetalsalte, f.eks. natrium- eller kaliumsalte, endvidere jordalkalimetalsalte, f.eks. magnesium- eller calciumsalte, tungmetalsalte, f.eks. kobber-, bly- eller zinksalte, ammoniumsalte, salte med organiske aminer, 20 f.eks. med eventuelt substituerede mono-, di- eller trialkylaminer, f.eks. med cyclohexylamin, diethylamin, cyclohexylethylamin, dibutylamin, trimethylamin, tri-ethylamin eller tri-(2-hydroxyethyl)-amin, eller med tetrasubstituerede organiske ammoniumioner, f.eks. med 25 tetramethylammonium, tetraethylammonium eller tetrabutyl-ammonium.

Forbindelser med formlen Illa med fri carboxyl- og aminogruppe kan også danne indre salte.

Forbindelsen med formlen I indeholder tre indbyrdes 30 uafhængige chirale carbonatomer, nemlig carbonatomer 3 og 4 i (3-laetamringen og carbonatom 1' i hydroxyethyl-side-kæden, som bærer hydroxygruppen. Formlen I omfatter således otte diastereomere forbindelser.

DK 170667 B1 8

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen angår fremstillingen af alle disse diastereomere forbindelser på ren form. Især foretrækkes fremstillingen af (3R/4S/1,R)- og (3R,4R,1’R)-5 diastereomeren med formlen I, især (3R,4R,l'R)-diastereo-meren med formlen la, ud fra (R)-enantiomeren af forbindelsen med formlen II.

I forbindelse med den foreliggende beskrivelse betyder enantiomerren eller diastereomerren, at den pågældende 10 enantiomer eller diastereomer forekommer i mindst 80% i blanding med henholdsvis den anden enantiomer og den anden diastereomer. Dette høje indhold af en stereoisomer gør det muligt ved hjælp af enkle fysiske adskillelsesmetoder, f.eks. omkrystallisation af en omhandlet forbindelse, af 15 et egnet salt eller et egnet derivat, at forøge indholdet af stereoisomeren til eksempelvis over 95% eller i en sådan grad, at de andre stereoisomerer ikke kan påvises ved hjælp af de gængse analytiske metoder.

Forbindelser med formlen II, hvori Z1 betyder amino, 20 arylmethylamino eller acylamino, er i ligevægt med den tautomere form med formlen CH\ /°\ \ /*=0 Ula),

R1 OOC-·—C

h \ hvori Y betyder imino, arylmethylimino eller acylimino. Tautomerligevægten afhænger af arten af substituenterne 25 r! og zl/Y og de fysiske betingelser, f.eks. tilstandsform, opløsningsmiddel, pH-værdi, tryk og temperatur, og kan i krystallinsk tilstand være indfrosset i formlen II eller Ila.

det følgende omfatter betegnelsen "forbindelse med DK 170667 B1 9 formlen II" også den tautomere form med formlen Ila.

Reduktionen af en forbindelse med formlen II, hvori Z1 betyder amino, arylmethylamino, acylamino eller azido, 5 eller et salt deraf kan gennemføres med hydrogen i nærværelse af en af de gængse hydrogeneringskatalysatorer.

Hydrogeneringskatalysatorer, som er egnede til anvendelse ved reduktionen, er fortrinsvis ædelmetalkatalysatorer, f.eks. platin, palladium, ruthenium eller rhodium, i 10 finfordelt metalform, eksempelvis anbragt på et indifferent bæremateriale med stor overflade, f.eks. på aktivt kul, aluminiumoxid (alox), bariumsulfat eller andre jord-alkalimetalsalte. Der foretrækkes de især til reduktionen af C=C-dobbeltbindinger egnede ædelmetal-hydrogenerings-15 katalysatorer, eksempelvis platin, som dannet ved reduktion af platinoxid med hydrogen, palladium på kul, rhodium på alox eller en platin-rhodiumlegering ifølge Nishimura. Som hydrogeneringskatalysator kan endvidere anvendes nikkel, f.eks. Raney-nikkel, dannet ved 20 sønderdeling af en nikkel-aluminium-legering med base, desuden opløselige ædelmetal-komplekskatalysatorer, f.eks. rhodium-phosphinkomplekser eller iridium-phosphinkom-plekser.

Hydrogeneringen gennemføres i et indifferent opløsnings-25 middel, eksempelvis i en alkohol, f.eks. methanol, ethanol eller isopropanol, i alkohol-vand-blandinger, f.eks. vandigt ethanol, idet alkoholen også kan indeholde mineralsyre, f.eks. saltsyre, i carboxylsyrer, f.eks. eddikesyre eller propionsyre, herunder også vandig 30 eddikesyre, i polære estere, f.eks. ethylacetat, i carbonhydrider, f.eks. toluen eller cyclohexan, eller i halogencarbonhydrider, f.eks. methylenchlorid. Hydrogeneringen gennemføres fortrinsvis i et temperaturområde fra 0 til 100°C, f.eks. ved stuetemperatur eller lidt højere 35 temperatur op til ca. 80°C, og ved normaltryk, et noget DK 170667 B1 10 højere hydrogentryk på op til ca. 5 bar eller højt hydrogentryk på op til ca. 100 bar afhængigt af substituenten Z^ og den valgte katalysator. Eksempelvis 5 foretages hydrogeneringen med palladium på kul fortrinsvis ved 1-5 bar, med platin, rhodium eller piatin-rhodium-legering ved højt tryk, fortrinsvis 50-100 bar.

Når en forbindelse, hvori betyder arylmethylamino eller 10 azido, hydrogeneres, kan reaktionen gennemføres i et eller to trin over den tilsvarende forbindelse med formlen II, hvori zl betyder amino, fordi en arylmethylaminogruppe og en azidgruppe lettere hydrogeneres end C=C-carbondobbelt-bindingen. Fortrinsvis hydrogeneres arylmethylaminogrup-15 pen, f.eks. benzylaminogruppen, eller azidgruppen selektivt i nærværelse af palladium på kul ved stuetemperatur eller lidt højere temperatur ved et hydrogentryk på 1-5 bar, fortrinsvis normaltryk, i et af de nævnte opløsningsmidler, eksempelvis i saltsur ethanol eller i 20 ethylacetat.

En forbindelse med formlen II, hvori Z^ betyder amino, eller et salt deraf kan hydrogeneres direkte til en forbindelse med formlen Ilb. På den anden side kan aminogruppen også omdannes til en acylaminogruppe z1 inden 25 hydrogeneringen. Acyleringen gennemføres under de sædvanlige reaktionsbetingelser, eksempelvis under anvendelse af det til acylgruppen svarende syreanhydrid eller syrehalogenid, f.eks. syrechlorid, eventuelt under tilsætning af en syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, eller en 30 base, f.eks. en tertiær amin, f.eks. triethylamin, dimethylbenzylamin eller N-methylmorpholin, en amidin, f.eks. l,5-diazabicyclo[ 4.3.0 ]non-5-en eller 1,8-diaza-bicyclo[ 5.4.0 ]undec-7-en, en pyridinbase, f.eks. pyridin eller lutidin, eller et alkalimetal- eller jordalkali-35 carbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumcarbonat, 4 i et overskud af acyleringsmidlet eller i et indifferent DK 170667 B1 11 opløsningsmiddel, eksempelvis i en ether, f.eks. diethyl-ether, tetrahydrofuran eller dioxan, et halogencarbon-hydrid, f.eks. methylenchlorid, en ester, f.eks. ethyl-5 acetat, et amid, f.eks. dimethylformamid eller N-methyl-pyrrolidon, eller i et nitril, f.eks. acetonitril, ved temperaturer mellem -20°C og kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis mellem 0 og 50°C.

Efter reduktionen af en forbindelse med formlen II, hvori 10 betyder acylamino, kan acylaminogruppen om ønsket omdannes til en tilsvarende aminogruppe. Hydrolysen gennemføres under de sædvanlige betingelser, eksempelvis med syre eller base.

Egnede syrer er eksempelvis mineralsyrer, f.eks. saltsyre, 15 svovlsyre eller phosphorsyre, eller stærke organiske syrer, f.eks. alkan- eller arylsulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre, trifluormethansulfonsyre, benzensul fonsyre, p-toluensulfonsyre, eller p-nitrobenzen- sulfonsyre, fortrinsvis i vandig opløsning, eksempelvis i 20 vand eller i blandinger af vand og organiske opløsningsmidler, f.eks. methanol, ethanol, dioxan eller acetonitril, ved temperaturer mellem 20 og 150°C, fortrinsvis mellem 50 og 100°C. Når R 3 betyder hydroxy, og R 4 betyder hydrogen, fraspaltes disse samtidigt under de anførte sure 25 betingelser under dannelse af en binding.

Egnede baser er metalhydroxider, eksempelvis alkalimetal-hydroxider, f.eks. lithium-, natrium- eller kaliumhydroxid, alkalimetalcarbonater, f.eks. natrium- eller kalium-carbonat, eller tetrasubstituerede ammoniumhydroxider, 30 f.eks. benzyltrimethylammoniumhydroxid, fortrinsvis i vand eller de ovenfor omtalte blandinger af vand og organiske opløsningsmidler ved temperaturer mellem 20 og 120°C, f.eks. ved ca. 50°C. For at fremme den basiske hydrolyse kan man tilsætte hydrogenperoxid, f.eks. som 30%'s vandig 35 opløsning. Ved den basiske hydrolyse sker samtidig en DK 170667 B1 12 åbning af lactonringen under dannelse af en forbindelse med formlen IIla. Ved behandling med en syre, eksempelvis med en af de ovenfor omtalte syrer, kan lactonringen atter 5 lukkes.

De ovenfor omtalte sure og basiske hydrolysebetingelser for en acylaminogruppe Z1 bevirker sædvanligvis samtidig også hydrolyse af lavalkylestergruppen COOR1, således at der dannes forbindelser med formlen IIb, hvori R^ betyder 10 hydrogen. Hvis der efter hydrogeneringen af en forbindelse med formlen II skal foretages en selektiv hydrolyse af lavalkylestergrupper COOR1, er det tilstrækkeligt at anvende milde reaktionsbetingelser. Esterspaltningen kan eksempelvis gennemføres med de ovenfor omtalte syrer og 15 baser i vandig opløsning ved lave temperaturer, f.eks. mellem 0°C og stuetemperatur. Der kan også anvendes stærke organiske carboxylsyrer, f.eks. chlor-, trichlor- eller trifluoreddikesyre, eller organiske aminer, f.eks. trialkylamin, såsom triethylamin eller tributylamin, eller 20 pyridin i vandig opløsning.

Skal man i det efterfølgende trin omdanne en forbindelse med formlen Ilb, hvori R^ betyder hydrogen, til en tilsvarende forbindelse, hvori R^ betyder lavalkyl, anvender man de sædvanlige esterificeringsbetingelser. Det 25 er eksempelvis hensigtsmæssigt at anvende et overskud af den tilsvarende lavalkanol R^OH i nærværelse af en syre, eksempelvis en mineralsyre med mindst muligt vandindhold, f.eks. hydrogenchlorid, koncentreret svovlsyre, poly-phosphorsyre eller phosphorpentoxid, en organisk sulfon-30 syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, en sur ionbytter eller en Lewis-syre, f.eks. bortrifluoridetherat, om ønsket i nærværelse af et vandfjernelsesmiddel, eksempelvis molekylsigte, eller under fjernelse af det ved reaktionen dannede vand ved azeotrop destillation, f.eks. med et 35 halogencarbonhydrid, såsom methylenchlorid, chloroform eller carbontetrachlorid, eller et aromatisk carbon- DK 170667 B1 13 hydrid, f.eks. benzen eller toluen. Den sure forestring gennemføres f.eks. ved temperaturer mellem 0°C og kogepunktet for alkoholen R20H eller for azeotropen med 5 det nævnte afdrivningsopløsningsmiddel. En esterificering kan også gennemføres med et alkyleringsmiddel, f.eks. med diazomethan i etheropløsning.

Til omdannelse af en forbindelse med formlen Ilb, hvori Z2 er amino, til en tilsvarende forbindelse, hvori Z2 betyder 10 acylamino, anvender man de acyleringsbetingelser, som er omtalt ovenfor for forbindelser med formlen II. Tilsvarende kan man anvende de ovenfor anførte hydrolysebetingelser, når Z2 med betydningen acylamino i en forbindelse med formlen Ilb skal omdannes til z2 med 15 betydningen amino, og/eller når R2 med betydningen lavalkyl skal omdannes til R2 med betydningen hydrogen.

I en forbindelse med formlen Ilb, hvori R2 betyder lavalkyl, kan man ved anvendelse af egnede baser foretage en omdannelse af rene diastereomerer eller af diastereo-20 merblandinger til diastereomere med all-trans-konfigura-tion for substituenterne CH3, COOR2 og Z2 ved den femled-dede lactonring. Afhængigt af valget af konfigurationen af carbonatomet C(4), som bærer methylgruppen, i det enantiomerrene udgangsmateriale med formlen II, dannes ved 25 denne omdannelse (2S,3S,4R)- eller (2R,3R,4S)-diastereo-meren. Egnede baser til en sådan isomerisering af eksempelvis tertiære aminer, f.eks. triethylamin eller tribut-ylamin, pyridin eller pyridinderivater, f.eks. lutidin, amidinbaser, f.eks. 1,5-diazabicyclo[ 4.3.0 ]non-5-en eller 30 1,8-diazabicyclo[5.4.0 ]undec-7-en, eller basiske alkali metalsalte, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat eller kaliumfluorid. Isomeriseringen gennemføres fortrinsvis i polære, vandfri opløsningsmidler, eksempelvis methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethyl-35 formamid eller dimethylsulfoxid, ved temperaturer mellem 0 og 50°C, eksempelvis ved stuetemperatur.

DK 170667 B1 14 I det efterfølgende trin åbnes lactonringen i en forbindelse med formlen Ilb, ved behandling med en vandig base, eksempelvis vandig alkalimetalhydroxidopløsning, 5 f.eks. lithium-, natrium- eller kaliumhydroxid, eller alkalimetalcarbonat, f.eks. natrium- eller kalium-carbonat, om ønsket i nærværelse af et opløsningsfremmende organisk opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol eller ethylenglycol, fortrinsvis ved temperaturer 10 mellem 0°C og stuetemperatur. Det er også muligt at anvende de basiske reaktionsbetingelser, som er beskrevet ovenfor under hydrolysen af acylaminogruppen Z2. Det ved basebehandlingen dannede salt, f.eks. alkalimetalsalt, af forbindelsen med formlen Illa, syrnes med en ækvimolær 15 mængde protonafgivende syre, f.eks. en mineralsyre, såsom saltsyre. Når Z2 betyder acylamino, skal samtidigt eller i tilslutning til åbningen af lactonringen med en vandig base også acylaminogruppen Z2 hydrolyseres på den ovenfor beskrevne måde.

20 I det efterfølgende trin beskyttes hydroxygruppen, carboxygruppen, og, når R2 betyder hydrogen, tillige carboxygruppen COOR2 i en forbindelse med formlen Illa med egnede beskyttelsesgrupper. Indføringen og fraspalt-ningen af beskyttelsesgrupperne er beskrevet i de ovenfor 25 omtalte standardværker vedrørende beskyttelsesgrupper.

En silylbeskyttelsesgruppe, f.eks. trimethylsilyl, indføres ved hjælp af det tilsvarende silylhalogenid, f.eks. -iodid, -bromid eller fortrinsvis -chlorid, i nærværelse af en base, f.eks. pyridin, dimethylamino-30 pyridin, imidazol, triethylamin, dicyclohexylamin eller di(trimethylsilyl)amin, over det tilsvarende silylamid, f.eks. trimethylsilylacetamid eller 3-(trimethylsilyl)-2-oxazolidinon, eller med andre reaktive silylderivater. De tilsvarende halogenider i nærværelse af de nævnte baser er 35 også egnede til indføring af tert-lavalkyl-, diarylmeth- 4 yl-, triarylmethyl-, lavalkoxymethyl- eller lavalkylthio- DK 170667 B1 15 methylbeskyttelsesgrupper. tert-Lavalkylgrupper og i 1-stillingen med oxygen eller svovl substituerede grupper indføres fortrinsvis over de tilsvarende olefiner, f.eks.

5 isobutylen, ethyl-vinyl-ether, 2,3-dihydrofuran eller 3,4-dihydro-2H-pyran, i nærværelse af vandfri syrer, eksempelvis mineralsyre, f.eks. hydrogenchlorid, sulfon-syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, eller Lewis-syre, f.eks. bortrifluoridetherat. Til indføring af beskyttelsesgruppen 10 anvender man fortrinsvis vandfri, indifferente opløsningsmidler, eksempelvis carbonhydrider, f.eks. toluen, halogencarbonhydrider, f.eks. methylenchlorid, eller ethere, f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellem 0eC og kogepunktet for opløsnings-15 midlet, f.eks. omkring stuetemperatur. For at undgå en reaktion af aminogruppen med reagenset, som indfører beskyttelsesgruppen, gennemføres reaktionen under kontrollerede betingelser, eksempelvis med ækvivalente mængder af reagenset, og/eller aminogruppen frigøres på et 20 senere tidspunkt, eksempelvis ved omsætning med ammoniak eller en primær amin, f.eks. methylamin.

Forbindelsen med formlen Illa, hvori hydroxy- og carboxygrupperne foreligger på beskyttet form, og COOR^ betyder lavalkoxycarbonyl eller beskyttet carboxy, 25 cycliseres med en stærk base til en Ø-lactam. Egnede stærke baser er sådanne, der fortrinsvis deprotoniserer aminofunktionen uden samtidig at ændre den eller de beskyttede carboxygrupper og eventuelt lavalkoxycarbonyl COOR^. Der kan eksempelvis anvendes ikke-nucleofile 30 alkalimetalamider, f.eks. lithiumdiisopropylamid, lithiumcyclohexylethylamid, lithium-2,2,6,6-tetramethyl-piperidid eller kalium-bis(trimethylsilyl)amid, eller i 1-stiling forgrenede lavalkyllithium- eller lavalkyl-magnesium-forbindelser, eksempelvis tert-butyllithium, 35 isopropylmagnesiumhalogenid eller fortrinsvis tert-butyl-magnesiumhalogenid, f.eks. tert-butylmagnesiumchlorid, i indifferente opløsningsmidler, eksempelvis ethere, f.eks.

DK 170667 B1 16 diethylether eller tetrahydrofuran, carbonhydrider, f.eks. toluen, pentan, hexan eller cyclohexan, eller blandinger af de nævnte opløsningsmidler, ved temperaturer mellem 5 -80°C og stuetemperatur, eksempelvis omkring 0°C.

Reaktionsblandingen oparbejdes i en svagt sur vandig opløsning ved en pH-værdi mellem 2 og 5, eksempelvis i vandig fortyndet, eventuelt pufret mineralsyre, f.eks. phosphorsyre, carboxylsyre, f.eks. eddikesyre, eller i en 10 svagt sur saltopløsning, f.eks. kaliumhydrogensu1fat eller kalium- eller natriumhydrogentartrat, hvorved hydroxy- og carboxybeskyttelsesgrupperne samtidigt fraspaltes.

Den på denne måde dannede forbindelse med formlen IV decarboxylerers oxidativt med blytetraacetat eller 15 fortrinsvis elektrokemisk i nærværelse af et acetatafgivende middel.

Til den kemiske oxidative decarboxylering af forbindelsen med formlen IV omsættes denne med en ækvimolær mængde eller et overskud af blytetraacetat, fortrinsvis med 1-1,5 20 ækvivalenter, i et indifferent polært opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 20 og 80°C, eksempelvis omkring 50°C, f.eks. i eddikesyre, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, hexamethylphosphorsyretriamid, tetrahydrofuran, dioxan eller lignende, fortrinsvis i opløsningsmiddelblandinger, 25 f.eks. eddikesyre/dimethylformamid, og f.eks. under tilsætning af alkalimetalacetater, f.eks. natrium- eller kaliumacetat, og/eller aminer, f.eks. pyridin, eller lutidin.

Til den elektrokemiske oxidative decarboxylering anvender 30 man en monocelle eller en opdelt celle med et mekanisk diaphragma, f.eks. af porøs lerjord eller glas eller af polyvinylchlorid, eller med et ionbytterdiaphragma, f.eks. "Nafion"®, og elektroder af ædelmetal, eksempelvis platin, titanlegeringer, f.eks. titaniridium eller titan-tantal, DK 170667 B1 17 endvidere nikkel, blydioxid, glaskulstof og/eller grafit.

Den elektrokemiske decarboxylering gennemføres i nærværelse af et acetatafgivende middel, eksempelvis i eddikesyre 5 eller blandinger af eddikesyre og indifferente organiske opløsningsmidler, f.eks. acetonitril, dioxan eller dimeth-ylformamid, idet der tilsættes en amin, eksempelvis en trilavalkylamin, f.eks. triethylamin eller tri-n-butyl-amin, eller pyridin, og/eller alkalimetalacetater, f.eks.

10 natrium- eller kaliumacetat, og eventuelt yderligere salte til frembringelse af ledningsevne, eksempelvis lithium-, natrium-, kalium- eller tetraalkylammoniumsaltet, f.eks. det tilsvarende tetrafluorborat. Egnede strømtætheder til elektrolysen ligger mellem 10 og 400 mA/cm^, eksempelvis 15 omkring 40 mA/cm^. Reaktionstemperaturen ligger mellem 0 og 50°C, fortrinsvis mellem stuetemperatur og 30°C.

Såvel den oxidative decarboxylering med blytetraacetat som den elektrokemiske decarboxylering i nærværelse af et acetatafgivende middel fører fortrinsvis til en forbindel-20 se med formlen I, hvori hydroxyethylgruppen ved C(3) og acetoxygruppen ved C(4) er i indbyrdes transstilling, dvs. en diastereomer med (3R,4R)- eller med (3S,4S)-konfiguration.

Salte af de omtalte forbindelser dannes på sædvanlig måde.

25 Syreadditionssalte med aminogruppen i forbindelser med formlen Ila eller Ilb dannes eksempelvis ved behandling med en syre eller et egnet anionbytterreagens, idet man fortrinsvis anvender støkiometriske mængder eller kun et lille overskud af det saltdannende middel. Indre salte, 30 f.eks. af forbindelser med formlen Illa, kan eksempelvis dannes ved neutralisation af salte, såsom syreadditions-salte, til det isoelektriske punkt, f.eks. med baser, eller ved behandling med ionbyttere eller epoxider, f.eks. propylenoxid. Salte af forbindelser med formlen Ilb eller 35 IV med carboxygrupper kan eksempelvis dannes ved behandling med metalforbindelser, såsom alkalimetalsalte af DK 170667 B1 18 egnede organiske carboxylsyrer, f.eks. natriumsaltet af 2-ethylhexansyre, med uorganiske alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. natriumhydrogencarbonat, en 5 støkiometrisk mængde eller et lille overskud af alkali-metalhydroxid, f.eks. lithium-, natrium- eller kaliumhydroxid, eller med ammoniak eller en egnet organisk amin.

Salte kan på sædvanlig måde omdannes til de frie forbin-10 delser, metal- og ammoniumsalte eksempelvis ved behandling med egnede syrer, syreadditionssalte f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter også sådanne udførelsesformer, ved hvilke man isolerer mellemprodukter 15 og gennemfører de resterende fremgangsmådetrin med disse, hvor man fremstiller udgangsmaterialer og reagenser in situ, og/eller videreforarbejder mellem- og slutprodukter uden isolering.

Opfindelsen angår især også de i det følgende anførte nye 20 fremgangsmådetrin under de anførte foretrukne reaktionsbetingelser som del af den samlede fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I.

Ifølge opfindelsen er det fordelagtigt, at den oxidative decarboxylering i trin e) sker elektrokemisk i nærværelse 25 af eddikesyre og/eller alkalimetalacetater ved strømtæt-heder mellem 10 og 400 mA/cm^ og temperaturer mellem 0 og 50°C.

Specielt foretrækkes ovennævnte fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen la ud fra 30 (R)-enantiomeren af forbindelsen med formlen II.

En foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i trin c) omsætter DK 170667 B1 19 en forbindelse med formlen

H0 OH

CHj^ ^—S \>

R*'ooi NH2 (IIXaM

hvori r2' betyder lavalkyl, eller et salt deraf med et 5 trilavalkylsilyleringsmiddel i nærværelse af en base i et indifferent opløsningsmiddel, og at trin d) består i cyclisering af den dannede forbindelse med formlen ^0, • · CH3^ S> (Illb) r2ooc nh2 hvori r2' betyder lavalkyl, og betyder trilavalkyl-10 silyl, med en stærk base i et indifferent opløsningsmiddel ved temperaturer mellem -80°C og stuetemperatur og hydrolyse af den cycliserede forbindelse og, om ønsket, omdannelse af et dannet salt til den fri forbindelse eller til et andet salt eller omdannelse af en dannet fri 15 forbindelse til et salt.

Specielt foretrækkes det, at trin d) består i fremstilling af (3S,4S,1'R)-diastereomeren af forbindelsen med formlen IV eller salte deraf ud fra den tilsvarende (2S,3S,4R)-diastereomer af forbindelsen med formlen Illb.

20 En anden foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at reduktionen i trin a) sker i nærværelse af en ædelmetalkatalysator i et indifferent opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 og 100eC og et hydrogentryk mellem 1 og 100 bar, og at man, 25 om ønsket, før åbningen af lactonringen omdanner en dannet diastereomerblanding med en base i et polært vandfrit opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 og 50®C til diastereomeren med all-trans-konfiguration af substituen- DK 170667 B1 20 terne, og eventuelt omdanner et dannet salt til den fri forbindelse eller til et andet salt eller omdanner en dannet fri forbindelse til et salt.

5 Forbindelserne med formlen I og især den rene diastereomer med formlen la kan omdannes til værdifulde antibiotika under anvendelse af en af de mange kendte fremgangsmåder. Ved de fleste af disse kendte fremgangsmåder er det nødvendigt at anvende et derivat af forbindelsen med 10 formlen I, hvori hydroxygruppen og/eller Ø-lactam-nitro-genatomet er beskyttet med en beskyttelsesgruppe. Sådanne beskyttelsesgrupper kan let indføres, f.eks. som beskrevet i et af de ovenfor omtalte oversigtsværker vedrørende beskyttelsesgrupper.

15 Det er imidlertid fordelagtigt at videreomsætte forbindelsen med formlen I og dens diastereomerer uden beskyttelsesgrupper for at undgå yderligere reaktionstrin. Eksempelvis kan forbindelsen med formlen la som beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 215.739 omsættes med den 20 ved nitrogenatomet beskyttede a-amino-thiocarboxylsyre-N-allyloxycarbonyl-thioglycin og i få trin omdannes til det meget virksomme antibiotikum (5R,6S,l'R)-2-amino-methyl-6-(l'-hydroxyethyl)-2-penem-3-carboxylsyre. Dette slutprodukts værdifulde egenskaber og dets anvendelse er 25 eksempevis beskrevet i beskrivelsen til DE-patentansøgning nr. 3.431.980.

De nye udgangsforbindelser med formlen II og deres salte fremstilles under anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder, eksempelvis ved, at man 30 x) omsætter en racemisk forbindelse analog med formlen II, hvori r! betyder lavalkyl, og betyder amino eller arylmethylamino, med en enantiomerren, chiral syre eller et reaktivt derivat deraf, adskiller den dannede diastereomerblanding i diastereomererne og, om ønsket, 35 adskiller de rene diastereomerer, eller DK 170667 B1 21 y) i en prochiral forbindelse med formlen ? R‘? ch3/\=.//\ (vi), R100c Z1 hvori r! betyder lavalkyl, og R^ betyder hydrogen eller en 5 carboxybeskyttelsesgruppe, og har de under formlen II angivne betydninger, reducerer carbonylgruppen med et chiralt reduktionsmiddel og, eventuelt efter fraspalt-ning af beskyttelsesgruppen R^, lukker lactonringen med syre og, om ønsket, omdanner en dannet enantiomerren for-10 bindelse med formlen II til en anden enantiomerren forbindelse med formlen II og/eller omdanner et dannet salt til den fri forbindelse eller til et andet salt eller omdanner en dannet fri forbindelse til et salt.

Ved fremgangsmåde x) omdannes eksempelvis en racemisk 15 forbindelse med formlen II, hvori Z1 betyder amino eller arylmethylamino, f.eks. benzylamino, med en enantiomerren, chiral syre til en blanding af to diastereomere syreaddi-tionsalte. Egnede syrer er eksempelvis chirale carboxylsyrer, f.eks. vinsyre, diacetylvinsyre, æblesyre, 20 glutaminsyre, pyrrolidon-5-carboxylsyre (pyroglutaminsyre) eller menthoxyeddikesyre, endvidere chirale sulfonsyrer, f.eks. campher-10-sulfonsyre. De dannede diastereomere salte adskilles ved hjælp af gængse fysiske metoder, f.eks. vist ved fraktioneret krystallisation. De diaste-25 reomerrene salte kan på sædvanlig måde spaltes i de enan-tiomerrene forbindelser med formlen II, eksempelvis ved behandling med base eller med en ionbytter.

Racemiske forbindelser med formlen II, hvori Z1 betyder amino eller arylmethylamino, kan på den ovenfor beskrevne 30 måde acyleres i aminogruppen. Når man som acyleringsmiddel anvender derivater af enantiomerrene chirale syrer, f.eks. de ovenfor omtalte carboxylsyrer eller sulfonsyrer, dannes DK 170667 B1 22 blandinger af diastereomere amider, som kan adskilles ved fraktioneret krystallisation eller ved kromatografi. De dannede diastereomerrene amider er enantiomerrene forbin-5 delser med formlen II, hvori Z1 betyder chiralt acyl-amino.

Egnede chirale reduktionsmidler til fremgangsmåde y) er eksempelvis enantiomerrene, chirale boraner, som indeholder et overførbart hydrogenatom, f.eks. (+)- eller (-)-di-10 isopinocampheylboran, eller lithiumaluminiumhydrid i nærværelse af enantiomerrene, chirale alkoholer, aminoalko-holer eller aminer, f.eks. 1,1*-di(β-naphthol), Darvon- alkohol eller 2,6-dimethyl-N-(2-pyrrolidinylmethyl)- anilin. Egnede opløsningsmidler er de ved hydroboreringer 15 henholdsvis hydridreduktioner sædvanligt anvendte opløsningsmidler, f.eks. vandfri ethere, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan. Reduktionen gennemføres fortrinsvis ved lave temperaturer, f.eks. mellem -100 og 0°C, f.eks. omkring -30°C.

20 De ved reduktionen dannede hydroxyforbindelser cycliseres, eventuelt efter fraspaltning af beskyttelsesgruppen R^ på den ovenfor beskrevne måde, med syre til lactonen med formlen II.

Forbindelser, der svarer til formlen II, men hvor Z^ 25 betyder hydroxy, forethret hydroxy eller forestret hydroxy, omdannes under anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder til forbindelser med formlen II. Eksempelvis omdannes hydroxygruppen til en reaktiv fraspalt-ningsgruppe, f.eks. et halogenid, f.eks. et chlorid, 30 eller et sulfonat, f.eks. et lavalkansulfonat, f.eks. mesylat, eller et arylsulfonat, f.eks. benzensulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat eller 2,4-dinitro-benzensulfonat, og denne reaktive fraspaltningsgruppe substitueres med en arylmethylamin, f.eks. benzylamin 35 eller dibenzylamin, eller med azid. Forbindelser, der DK 170667 B1 23 svarer til formlen II, men hvor Z* betyder forethret eller forestret hydroxy, omdannes forinden under anvendelse af gængse metoder til ether- eller esterspalt-5 ning, f.eks. med syre eller base, til en forbindelse, hvori Z1 betyder hydroxy, medmindre den forethrede eller forestrede hydroxygruppe selv er en reaktiv fraspaltnings-gruppe, som kan substitueres med azid eller en arylmethyl-amin, f.eks. 2,4-dinitrophenyloxy, halogen, f.eks. chlor, 10 brom eller iod, lavalkansulfonyloxy, f.eks. mesyloxy eller campher-10-sulfonyloxy, eller arylsulfonyloxy, f.eks. benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, p-nitrobenzensulf-onyloxy eller 2,4-dinitrobenzensulfonyloxy.

Omdannelsen af hydroxy til halogen gennemføres ved hjælp 15 af de sædvanlige halogeneringsmidler, f.eks. phosphortri-halogenid eller phosphorpentahalogenid, f.eks. phosphor-trichlorid eller phosphorpentachlorid, phosphortribromid eller phosphoroxychlorid, triphenylphosphordihalogenid, f.eks. triphenylphosphordichlorid, eller thionylchlorid i 20 et indifferent opløsningsmiddel, eksempelvis diethylether, toluen, dioxan eller dimethylformamid, eller i et overskud af reagenset, eventuelt i nærværelse af en base, f.eks. pyridin, ved temperaturer mellem -30 og 50°C, f.eks. mellem 0°C og stuetemperatur. Omdannelsen af hydroxy til 25 et sulfonat gennemføres fortrinsvis med det tilsvarende sulfonsyrehalogenid, f.eks. sulfonsyrechlorid, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen, diethylether eller methylenchlorid, i nærværelse af en base, f.eks. en tertiær amin, f.eks. triethylamin eller N-methylmorpholin, 30 eller et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumcarbonat, ved temperaturer mellem -30 og 50°C, fortrinsvis omkring 0°C.

Forbindelser, der svarer til formlen II, men hvor Z1 betyder en af de ovenfor anførte fraspaltningsgrupper, 35 omsættes derefter med en arylmethylamin, f.eks. benzyl-amin, dibenzylamin, 2-, 3- eller 4-methylbenzylamin, a DK 170667 B1 24 eller (3-naphthylmethylamin eller diphenylmethylamin, eller med et alkalimetalazid, f.eks. natrium- eller kaliumazid, i et polært opløsningsmiddel, f.eks. vand, alkohol, f.eks.

5 methanol eller ethanol, eddikesyre, acetone, acetonitril, dimethylformamid eller dimethyl- sulfoxid eller blandinger deraf, ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis omkring stuetemperatur. Omsætningen med arylmethylamin kan også gennemføres uden opløsnings- middel i et overskud af 10 reagenset eller i mindre polære opløsningsmidler, f.eks. methylenchlorid eller toluen.

Racemiske forbindelser med formlen II er kendte eller kan fremstilles ud fra de kendte racemiske forbindelser svarende til formlen II, hvori R* betyder ethyl, men hvor 15 Z1 betyder hydroxy.

Forbindelser med formlen VI er kendte eller kan fremstilles under anvendelse af kendte fremgangsmåder.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler 16 + 19b + 22-24, 20 medens eksemplerne 1-13 belyser fremstilling af udgangsmaterialer, eksemplerne 14-15, 17-18, 19a og 20-21 vedrører fremstilling af mellemprodukter og eksempel 25 videreomdannelse af slutproduktet.

Værdierne opnået ved proton-kerneresonansspektroskopi 25 (1H-NMR) angives i ppm (parts per million), beregnet på tetramethylsilan (5 =0) som indre standard, s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dxd = dobbeltdublet. Optiske drejninger [ a ]D måles ved hjælp af natrium-D-linien, koncentration i g pr. 100 ml, medmindre 30 andet er anført.

DK 170667 B1

Eksempel 1.

25 (R)-2-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid

Til en opløsning af 1,27 mol diisopropylamin i 600 ml 5 tetrahydrofuran sættes dråbevis ved -25°C i løbet af 20 minutter 775 ml 1,6 M n-butyllithiumopløsning i n-hexan. Derefter tilsættes dråbevis ved -70°C 70,9 g (R)-3- hydroxysmørsyremethylester i løbet af 30 minutter og efter

1 time 70,9 g oxalsyredimethylester i løbet af 40 10 minutter. Efter yderligere 2 timers reaktionstid ved -60°C

opvarmes blandingen til 0°C, og der syrnes ved pH-værdien

2 med 430 ml 6 N saltsyre. Produktet isoleres ved flere ekstraktioner med ethylacetat og forrenses ved ekstraktion med vandig hydrogencarbonatopløsning, syrning med 6 N

15 saltsyre til pH-værdien 2,5 og yderligere ekstraktion med ethylacetat. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen omkrystalliseres fra ether/petroleumsether, [α]β° = +30,0° (3% i CHCI3), smp. 94-96°C.

Eksempel 2.

20 Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles a) (R)-2-Hydroxy-3-ethoxycarbonyl-2-penten-4-olid, [α]β° = +25,0° (3% i CHC13), smp. 56-57°C, ud fra (R)-3-hydr-oxysmørsyreethylester.

25 b) (S)-2-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid, [a]5° = -30° (3% i CHC13), smp. 94-96°C, ud fra (S)-3-hydroxysmørsyremethylester.

Eksempel 3.

(r)~_og_(S)-2-(d-Campher-10-sulfonyloxy )-3-ethoxy- 30 carbonyl-2-penten-4-olid 52,1 g racemisk 2-hydroxy-3-ethoxycarbonyl-2-penten-4- DK 170667 B1 26 olid (fremstillet ifølge A. Rossi og H. Schinz, Helv. Chim. Acta 31, 473 (1948)) og 87,8 g d(+)-campher-10- sulfonylchlorid opløses i 280 ml toluen, og ved -10°C 5 omsættes der med 33,4 g triethylamin. Opløsningen syrnes, vaskes neutral, filtreres over kiselgel og inddampes. Den orangerøde olie underkastes fraktioneret krystallisation fra ehylacetat/cyclohexan. (S)/d-camphersulfonylderivatet udkrystalliserer først, medens (R)/d-camphersulfonyl-10 derivatet koncentreres i moderluden. Ved gentagne fraktioneringer fås (R)/d-camphersulfonylderivatet i krystallinsk form.

(S)/d-Camphersulfonylderivat: [α]β° = -11® (3% i CHCI3), smp. 114-115°C, IR 1765, 1730, 1710 cm-1.

15 (R)/d-Camphersulfonylderivat: [α]β° = +16® (3% i CHCI3), smp. 75-77°C, IR 1765, 1730, 1710 cm-1.

Eksempel 4.

(R)-2-Mesyloxy-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid 137,76 g (R)-2-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid 20 opløses i 660 ml toluen, hvorpå der ved -10°C tilsættes 110 g methansulfonylchlorid og derefter i løbet af 1 time 97 g triethylamin. Der tilsættes 350 ml vand og 150 ml mættet natriumchloridopløsning, toluenproduktfasen isoleres, og den vandige fase efterekstraheres to gange 25 med 250 ml toluen. Toluenfaserne vaskes med natriumchloridopløsning og med vand og inddampes. Der fås en orangerød olie, [aj5° = +10,6® (3% i CHCI3).

DK 170667 B1

Eksempel 5.

27 (R)-2-(2,4-Dinitrobenzensulfonyloxy)-3-ethoxycarbonyl-2-penten-4-olid 5 Analogt med den ovenfor i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde fremstilles den ønskede forbindelse ud fra 2,4-di-nitrobenzensulfonylchlorid og (R)-2-hydroxy-3-ethoxycarb-onyl-2-penten-4-olid, [«tø0 = -17° (3% i CHCI3), smp.

95-96°C.

10 Eksempel 6.

(R)-2-(4-Nitrobenzensulfonyloxy)-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid 34,44 g (R)-2-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid opløses i 170 ml toluen ved 40eC, hvorpå der tilsættes 15 49,4 g p-nitrobenzensulfonylchlorid i 160 ml toluen og afkøles til 5°C. I løbet af 30 minutter tilsættes ved 0-5°C 20,3 g N-methylmorpholin. Der tilsættes 350 ml vand, toluenproduktfasen isoleres, og den vandige fase efter-ekstraheres to gange med 100 ml toluen. Toluenfaserne 20 vaskes med natriumchloridopløsning og med vand, filtreres over lidt kiselgel og inddampes. Remanensen krystalliseres fra ethylacetat/cyclohexan. [α]β° = +12,4° (3% i CHCI3), smp. 123-124°C.

Eksempel 7.

25 (R)-2-Benzylamino-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid

Til en opløsning af 35,7 g (R)-2-(4-nitrobenzensulfonyloxy )-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid i 250 ml methylen-chlorid sættes dråbevis i løbet af 1 time ved 0°C 25,5 g benzylamin. Det udfældede benzylamin-p-nitrobenzensulfon-30 syresalt frafiltreres, filtratet inddampes, remanensen DK 170667 B1 28 optages med toluen og filtreres over kiselgel, og der omkrystalliseres fra ether/petroleumsether. [α]β° = +22° (3% i CHC13), smp. 68-70°C, IR (CH£12) 1752, 1678, 1632 5 cm“l.

Eksempel 8.

(R)-2-Azido-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid

Til en opløsning af 190,4 g (R)-2-mesyloxy-3-methoxy-carbonyl-2-penten-4-olid i 275 ml acetone og 55 ml 10 iseddike sættes dråbevis i løbet af 1 time ved 20°C en opløsning af 62 g natriumazid i 180 ml vand, idet temperaturen ikke overstiger 25°C. Efter 4 timer ved 25°C udrøres med 500 ml vand og 500 ml toluen. Toluenfasen isoleres, og acetonen af dampes fra den vandige fase på en 15 rotationsfordamper, hvorpå den vandige fase ekstraheres flere gange med toluen. Toluenekstrakterne tørres og koncentreres i vakuum til en ca. 30%’s opløsning. En prøve inddampes, og man får en olie, [α]β° = +8° (3% i CHjpN), IR 2110 cm-1.

20 Den ønskede forbindelse kan fremstilles på analog måde ud fra de tilsvarende (R)-2-(2,4-dinitrobenzensulfonyloxy)-, 2-(4-nitrobenzensulfonyloxy)- eller 2-(d-campher-10-sulfonyloxy)-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olider.

Eksempel 9.

25 (R)-2-Amino-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid ved reduktion af azidet

Til den ifølge eksempel 8 fremstillede ca. 30%’s toluenopløsning indeholdende 0,75 mol (R)-2-azido-3-methoxycarb- .

onyl-2-penten-4-olid sættes 1,0 liter ethylacetat og derpå 30 22 g Pd/C (5%), hvorpå der hydrogeneres ved 20-25°C ved normaltryk i 3-4 timer. Katalysatoren frafiltreres, op- DK 170667 B1 29 løsningsmidlet afdestilleres, og remanensen omkrystal-liseres fra ethylacetat/n-heptan, [α]β° = +30,9° (3% i CHCI3), smp. 106-108°C.

5 Eksempel 10.

Analogt med den ovenfor i eksempel 8 og 9 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra camphersulfonaterne fra eksempel 3 over det tilsvarende azid følgende forbindelser: 10 a) (R)-2-Amino-3-ethoxycarbonyl-2-penten-4-olid, [ α ]5° = +25,1°.

b) (S)-2-Amino-3-ethoxycarbonyl-2-penten-4-olid, [α]βο = -24,5°.

Eksempel 11.

15 (R)-2-Amino-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid ved hydrogenering af benzylaminen 3 g (R)-2-benzylamino-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid opløses i 30 ml ethanol, der tilsættes 0,3 g Pd/C (5%), fortyndes med 4 ml 10%'s ethanolisk saltsyre og hydroge-20 neres ved 35°C og normaltryk til mætning. Katalysatoren frafiltreres, opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen omkrystalliseres fra ethylacetat/cyclohexan. [α]β° = +31° (3% i CHC13), smp. 106-108°C.

Eksempel 12.

25 (R)-2-Acetamido-3-ethoxycarbonyl-2-penten-4-olid 12,04 g (R)-2-amino-3-ethoxycarbonyl-2-penten-4-olid opløses i 48 ml eddikesyreanhydrid, der tilsættes 125 mg toluensulfonsyre-monohydrat, og blandingen omrøres natten over ved 40°C. Blandingen inddampes, remanensen opløses i DK 170667 B1 30 ethylacetat, og der vaskes med vand. Ethylacetatet af destilleres, og remanensen omkrystalliseres fra ethyl-acetat/cyclohexan, [ar]g0 =+62,3° (3% i CHCI3), smp.

5 119-122°C.

Eksempel 13.

Analogt med den ovenfor i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser: a) (R)-2-Acetamido-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid, 10 [<*]5° = +61,0° (3% i CHC13), smp. 133-134°C.

b) (S)-2-Acetamido-3-ethoxycarbonyl-2-penten-4-olid, [ α ]5° = -63,0° (3% i CHCI3), smp. 121-122°C.

Eksempel 14.

2(S)-Acetamido-3(S)-methoxycarbonyl“4(R)-pentanolid 15 169,2 g (R)-2-acetamido-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid opløses i 800 ml methanol, der tilsættes 10 g Pd/C (5%), hvorpå der hydrogeneres i 8 timer ved 30°C og 3-5 bar. Katalysatoren frafiltreres, vaskes med methanol, og filtratet inddampes. Ved HPLC-analyse viser råproduktet et 20 diastereomerforhold (2S,3S,4R):(2R,3S,4R):(2S,3R,4R) på ca. 5:3:2. Indholdet af (2R,3R,4R)-diastereomer udgør mindre end 1%. Blandingen opløses i 500 ml methanol, der tilsættes 12 g 1,8-diazabicyclo[ 5,4,0 ]undec-7-en, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 48 timer, hvorved 25 der dannes en blanding indeholdende 86-88% af den ønskede (2S,3S,4R)-diastereomer. Opløsningen inddampes, neutraliseres md 2 N saltsyre, optages i ethylacetat og ekstrahe-res med mættet natriumchloridopløsning. Ved krystallisation fra ethylacetat/cyclohexan fås den diastereomer-30 rene ønskede forbindelse, [a]5° = -49,5° (3% i CH^DH), smp. 105-106°C, IR 1787, 1740, 1689, 1510 cm-1.

DK 170667 B1 31

Ved præparativ HPLC lykkes det at isolere (2R,3S,4R)- og (2S,3R,4R)-diastereomeren i ren form fra råproduktet.

Eksempel 15.

5 2(R)-Acetamido-3(S)-ethoxycarbonyl-4(S)-pentanolid 15 g (S)-2-acetamido-3-ethoxycarbonyl-2-penten-4-olid opløses i 100 ml ethylacetat, der tilsættes 0,45 g rhodium/Al203-katalysator, hydrogeneres ved 50°C og 50 bar i 21 timer, og oparbejdes på samme måde som beskrevet 10 ovenfor i eksempel 14. Ved HPLC-analyse viser råproduktet et diastereomerforhold (2R,3S,4S):(2S,3R,4S):(2R,3R,4S) på ca. 85:13:2. Den diastereomerrene ønskede forbindelse fås ved kystallisation fra ethylacetat, [a]5° = -183,2° (3% i CHCI3), smp. 165-167°C.

15 Den samme diastereomer kan også fremstilles ved anvendelse af Nishimura-katalysator (Pt/Rh) i stedet for Rh på AI2O3.

Eksempel 16.

2(S)-Amino-3(S)-carboxy-4(R)-pentanolid 114,4 g 2(S)-acetamido-3(S)-methoxycarbonyl-4(R)-pentan-20 olid opvarmes i 24 timer i halvkoncentreret saltsyre til 120°C. Opløsningen afkøles langsomt til 0°C, bundfaldet frafiltreres, vaskes med ethylacetat, tørres i højvakuum og omkrystalliseres fra methanol. Man får hydrochloridet af den ønskede forbindelse, [a]5° = -21,5° (1% i H2P), 25 smp. >250°C. Ved behandling af hydrochloridet med overskud af propylenoxid i varmt methanol får man den fri ønskede forbindelse, [a]5° = -23,1° (1% i 1 N saltsyre), smp.

196-200°C.

DK 170667 B1

Eksempel 17.

32 2(R)-Amino-3(R)-carboxy-4(S)-pentanolid

Analogt med den ovenfor i eksempel 14 og 16 beskrevne 5 fremgangsmåde fremstilles den ønskede forbindelse ud fra (S)-2-acetamido-3-ethoxycarbonyl-2-penten-4-olid. [α]β° = +22,5° (1% i 1 N saltsyre), smp. 200-204°C.

Eksempel 18.

2(S)-Amino-3(S)-methoxycarbonyl-4(R)-pentanolid-hydro-10 chlorid 19,56 g 2(S)-amino-3(S)-carboxy-4(R)-pentanolid-hydro-chlorid suspenderes i methanol, hvorpå der tilledes hydrogenchloridgas i 15 minutter, og blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestil-15 leres på en rotationsfordamper, og remanensen omkrystalliseres fra chloroform: [α]5° = -27,3° (1% i DMSO), smp.

170-172eC.

Eksempel 19.

Analogt med den ovenfor i eksempel 18 beskrevne fremgangs-20 måde fremstilles følgende forbindelser: a) 2(R)-Amino-3(R)-methoxycarbonyl-4(S)-pentanolid-hydrochlorid, [a]5° = +26,7° (1% i DMSO), smp.

171-172°C.

b) 2(S)-Amino-3(S)-ethoxycarbonyl-4(R)-pentanolid- 25 hydrochlorid, fremstillet i ethanol i stedet for i methanol, [α]5° = -29,6° (3% i CHCI3), amorf.

Eksempel 20.

DK 170667 B1 33 2(S)-Amino-3(R)-methoxycarbonyl-4(R)-pentanolid-hydro-chlorid 5 4,28 g (R)-2-amino-3-methoxycarbonyl-2-penten-4-olid (eksempel 9) opløses i 45 ml ca. 0,6 M HC1 i methanol, og der hydrogeneres i nærværelse af 1 g rhodium på Alox (5%) ved 60-65®C og et tryk på ca. 50 bar i 7 timer. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med methanol. Filtratet ind-10 dampes, og remanensen krystalliseres fra chloroform/cyclo-hexan. [α]β° = +113,4° (1% i DMSO), smp. 178-179°C, -k-NMR (DMS0): 1,26 (3H, d = 6,4 Hz), 3,69 (3H, s), 3,74 (IH, dxd = 7,2 og 5,3 Hz), 4,77 (IH, d = 7,2 Hz), 4,92 (IH, dxq = 6,4 og 5,3 Hz), 9,1 (3H, bredt, NH3+).

15 Den ønskede forbindelse epimeriseres ved hjælp af 1,8-di-azabicyclo[5.4.0 ]undec-7-en i methanol analogt med den i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde til (2S,3S,4R)-diaste-reomeren (eksempel 18) og krystalliserer fra chloroform som hydrochlorid: [α]β° = -27,3° (1% i DMSO), smp.

20 170-172°C.

Eksempel 21.

2(S)-Amino-3(S)-carboxy-4(R)-hydroxy-pentansyre (<3(S)-(1'(R) -hydroxyethyl) -L-aspar aginsyre) 2,07 g 2(S)-amino-3(S)-carboxy-4(R)-pentanolid suspenderes 25 i 10 ml methanol, og ved tilsætning af 13 ml 2 N vandig natriumhydroxidopløsning og omrøring ved stuetemperatur dannes en opløsning. Opløsningsmiddelblandingen afdestil-leres, og der sættes acetonitril til den olieformige remanens. Lidt efter lidt dannes krystaller, som frafil-30 treres, vaskes med lidt acetonitril og tørres i højvakuum.

Som remanens fås dinatriumsaltet af den ønskede forbindelse, [α]β° = -9,0° (1% i vand). %-NMR (D£>): 1,21 (3H, DK 170667 B1 34 d = 6,4 Hz), 2,54 (IH, dxd = 6,4 og 8,4 Hz), 3,49 (IH, d = 6 Hz), 3,97 (IH, dxq = 8,4 og 6,4 Hz).

Den fri syre fås ved opløsning af dinatriumsaltet i en 5 ækvivalent mængde 1 N saltsyre.

Eksempel 22.

2(S)-Amino-3(S)-ethoxycarbonyl-4(R)-hydroxy-pentansyre 56,0 g 2(S)-amino-3(S)-ethoxycarbonyl-4(R)-pentanolid-hydrochlorid opløses i methylenchlorid, og opløsningen 10 indstilles på pH-værdien 7,5 med natriumhydrogencarbonat-opløsning. Ethylenchloridfasen isoleres, den vandige fase mættes med natriumchlorid og ekstraheres flere gange med methylenchlorid, og den organiske fase inddampes. Til remanensen i 120 ml ethanol sættes dråbevis i løbet af 6 15 timer ved 0°C 106 ml 2 N natriumhydroxidopløsning. Derefter inddampes opløsningen til det halve rumfang, indstilles på pH-værdien 3,9 med 103 ml 2 N saltsyre og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres fra isopropan-ol/diisopropylether, udrøres med methanol og filtreres 20 over kiselgel. [ajles = +14,5° (1% i H2P), smp. 150-151°C.

Eksempel 23.

3(S)-(1*(R)-Hydroxyethyl)-2-azetidinon-4(S)-carboxylsyre 7,9 g 2(S)-amino-3(S)-ethoxycarbonyl-4(R)-hydroxy-pentansyre suspenderes i 40 ml toluen, hvorpå der tilsættes 9,5 25 ml hexamethyldisilazan og 2,85 ml trimethylchlorsilan, og blandingen opvarmes natten over med tilbagesvaling. Efter afkøling frafiltreres det udfældede ammoniumchlorid under udelukkelse af fugtighed under en argonatmosfære, og toluenet afdestilleres. Til den olieformige remanens ledes 30 ca. 1 g ammoniakgas, blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, hvorpå den afgasses. Som remanens fås DK 170667 B1 35 bis-silylforbindelsen af udgangsmaterialet i form af en farveløs olie med kp. 110°C/0,01 mbar, [«]β° = -11/8° (3% i CH2C12).

5 Til en tert-butylmagnesiumchloridopløsning i tetra-hydrofuran (45 ml, 73,2 mmol) sættes dråbevis ved -5°C en opløsning af 7,75 g af den ovenfor omtalte bis-silylfor-bindelse i 20 ml absolut tetrahydrofuran i løbet af 30 minutter. Derpå omrøres blandingen i 4 timer ved stuetem-10 peratur. Blandingen hydrolyseres forsigtigt ved 0°C med 10 ml vand, og der syrnes med fortyndet phosphorsyre til pH-værdien 4,0. Tetrahydrofuranet afdestilleres, det udfældede magnesiumhydrogenphosphat frafiltreres, den vandige klare opløsning inddampes, indstilles på 15 pH-værdien 2,8 med phosphorsyre og derpå på pH-værdien 4,5 med 5 M ammoniakopløsning, hvorpå der filtreres endnu en gang. Filtratet inddampes, og remanensen kromatograferes på kiselgel. Produktet krystalliseres fra methanol, isopropanol og acetone, IR (DMSO): 1759, 1724 cm“l.

20 Natriumsaltt [α]2°6 = -3,8° (0,45 % i DMSO), IR (DMSO): 1747, 1616, 1426 cm-1, ^H-NMR (DMSO): 1,14 (3 H, d = 6,2 Hz), 2,86 (IH, m), 3,71 (IH, d = 2,5 Hz), 3,89 (IH, m), 5,08 (IH, bredt, OH), 7,9 (IH, s, NH).

Eksempel 24.

25 4 (R) -Acetoxy-3 (Rj-d'CR) -hydroxyethyl) -2-azetidinon

En reaktionsblanding fremstillet som beskrevet i eksempel 23 inddampes til tørhed i stedet for at underkastes hydrolyse med vand og phosphorsyre. 3,05 g af råproduktet med et indhold af ca. 50% 3(S)-(1'(R)-hydroxyethyl)-2-azet-30 idinon-4(S)-carboxylsyre opløses i 40 ml iseddike og 5 ml triethylamin (vandindhold 0,5%), og der elektrolyseres i en monocelle ved en strømtæthed på 40 mA/cm^ og en temperatur på 30°C ved platinelektroderne. Indholdet af det DK 170667 B1 36 under elektrolysen dannede produkt følges polarografisk. Efter en strømgennemledning på ca. 5 Faraday pr. mol optages blandingen 1 toluen, hvorpå den Inddampes på en 5 rotationsfordamper ved en temperatur under 45°C. Den tilbageblevne olie filtreres med methylenchlorid over kiselgel til fjernelse af salte og biprodukter, og der omkrystalliseres fra toluen, [a]5° = +63° (1% i CHC13), smp. 108-110°C, Rf (ethylacetat) = 0,45. Råproduktet 10 indeholder foruden den ønskede (3R,4R,l,R)-diastereoraer ca. 10% af (3R,4S,l'R)-diastereomeren (dvs. cis-formen),

Rf (ethylacetat) = 0,35.

Eksempel 25.

4(R)-(N-Allyloxycarbonylglycylthio)-3(S)-(l’(R)-hydroxy-15 ethyl)-2-azetidinon

En opløsning af 426 mg N-allyloxycarbonyl-thioglycin-di-cyclohexylammoniumsalt i 1,2 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning vaskes med tre gange 1,5 ml CHCI2 og med 0,1 N saltsyre til pH-værdien 8-9. Den dannede vandige thiol-20 syreopløsning hældes forsigtigt ved 25°C til en opløsning af 173,2 mg 4(R)-acetoxy-3(R)-(l'(R)-hydroxyethyl)-2-azetidinon i 1,7 ml acetonitril. Efter tilsætning af 0,1 ml 0,1 N vandig natriumhydroxidløsning omrøres blandingen i 35 minutter ved 21-23°C. Til oparbejdning hældes 250 ml 25 ethylacetat og 30 g natriumchlorid i en skilletragt, hvorpå man tilsætter reaktionsblandingen. Efter grundig udrystning og fraskillelse af den vandige fase vaskes den organiske fase endnu en gang med 50 ml 5%'s vandig NaHC03~ opløsning og to gange med 50 ml natriumchloridopløsning, 30 hvorpå der tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes på en rotationsfordamper. Man får den ønskede forbindelse i form af et amorft pulver. Råproduktet kan renses kromatografisk på kiselgel (toluen/ethylacetat 2:3). Rf-værdi 0,23 (Merck-færdigplader, toluen/ethyl-35 acetat = 1:4, ninhydrin som fremkalderreagens).

Claims (5)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af diastereomer- rene forbindelser med formlen ?H i ococh3 CHa7 Sj—/ (I), 5 )*— . ✓ kendetegnet ved, at man a) først reducerer en enantiomerren forbindelse med formlen CH3—(II), • s· R100(/ \l 10 hvori R^ betyder lavalkyl, og Z1 betyder amino, arylmeth-ylamino, acylamino eller azido, eller et salt deraf med hydrogen og, om ønsket, hydrolyserer en acylaminogruppe Z1 og/eller lavalkoxycarbonylgruppen COOR1, hvorpå man b) i en dannet forbindelse med formlen /\

15 CHj-( )·=0 (Hb) r2ooc/ Nz2 hvori r2 betyder hydrogen eller lavalkyl, og Z^ betyder amino eller acylamino, eller i et salt deraf, om ønsket efter omdannelse af grupperne r2 og z2 inden for ovennævnte substituentbetydninger og/eller efter indbyrdes 20 omdannelse af diastereomerer, åbner lactonringen med en base og, såfremt Z^ betyder acylamino, hydrolyserer acylaminogruppen Z^, og derefter c) i en dannet forbindelse med formlen DK 170667 B1 38 HO OH i i /\ /V CH3 i—ΐ T> . R2OOC NH2 Ulla) hvori r2 betyder hydrogen eller lavalkyl, eller i et salt deraf beskytter hydroxy- og carboxygruppen og, når R^ 5 betyder hydrogen, tillige COOR^ med en beskyttelsesgruppe, d) slutter β-laetamringen med en stærk base og fraspalter beskyttelsesgrupperne og e) oxidativt decarboxylerer en dannet forbindelse med formlen ?H /\ · /C00H CH’ Π (IV)

10 I-k Or eller et salt deraf i nærværelse af et acetatafgivende middel.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af den diastereomerrene forbindelse med formlen ?« r„ /\¥ ,0C0CH> CH3 ·—·

15 I / H kendetegnet ved, at man går ud fra (R)-enantiomeren af forbindelsen med formlen II.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den oxidative decarboxylering i trin e) sker elektrokemisk * 20. nærværelse af eddikesyre og/eller alkalimetalacetater ved strømtætheder mellem 10 og 400 mA/cm^ og temperaturer DK 170667 B1 39 mellem 0 og 50°C.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man i trin c) omsætter en forbindelse med formlen H0 OH cn/ N·—\ %

5 R2'00C NH2 (IIIaM hvori R2' betyder lavalkyl, eller et salt deraf med et trilavalkylsilyleringsmiddel i nærværelse af en base i et indifferent opløsningsmiddel, og at trin d) består i cyclisering af den dannede forbindelse med formlen R* 0- R" 0 10 /\ A CH3 , Τ—Ϊ v (Hib) R200C NH2 hvori R2' betyder lavalkyl, og R4 betyder trilavalkyl-silyl, med en stærk base i et indifferent opløsnings middel ved temperaturer mellem -80°C og stuetemperatur og hydrolyse af den cycliserede forbindelse og, om ønsket, 15 omdannelse af et dannet salt til den fri forbindelse eller til et andet salt eller omdannelse af en dannet fri forbindelse til et salt.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionen i trin a) sker i nærværelse af en ædelmetal- 20 katalysator i et indifferent opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 og 100°C og et hydrogentryk mellem 1 og 100 bar, og at man, om ønsket, før åbningen af lactonringen omdanner en dannet diastereomerblanding med en base i et polært vandfrit opløsningsmiddel ved 25 temperaturer mellem 0 og 50°C til diastereomeren med all-trans-konfiguration af substituenterne, og eventuelt