JPS63203661A - ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチル−アゼチジノンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチル−ア
ゼチジノン及びそのジアステレオアイソマーの新規な製
造方法に関し、この化合物はβ−ラクタム抗生物質の製
造のための出発物質として使用することができる。この
発明はさらに、新規な中間体及び出発物質に関する。

〔従来の技術〕

本発明の方法に従って製造することができる次の式（Ｉ
）： で表わされる４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチル−
アゼチジノン、特に次の式（Ｉａ）：ｌｌ で表わされる４（Ｒ）−アセトキシ−３（Ｒ）　−（１
’　（Ｒ）　−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン
は、多数の非常に効果的な抗生物質、例えばペネム、カ
ルバペネムもしくは対応するオキサペネム、ペニシリン
、又はセファロスポリン誘導体の出発物質として適当で
ある。これらの反応において、アゼチジノンの４−位の
アセトキシ基が適当な硫黄又は炭素親核剤と交換される
。この様な反応は、例えば、Ｗ、Ｄｉｉｒｃｋｈｅｉｍ
ｅｒ等１＾ｎｇｅｗ、ｃｈｅ＋ｗ、　Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅ
ｎｇｌ。

２４、１８０（１９８５）による概説において説明され
ている。

例えばペネムは、弐（Ｉ）の化合物を、場合によっては
ヒドロキシ基及び／又はラクタム窒素原子に保護基を導
入した後、メルカプタン、チオ酸、ジチオ酸、トリチオ
カルボネート又は関連化合物と反応せしめ、適当な酢酸
誘導体により窒素原子をアルキル化し、そして最後に硫
黄含有５−員環を閉じることにより得ら、れる。カルバ
ペネムを合成するためには、例えば式（１）の化合物又
は該化合物の保護された誘導体を適当に置換されたエノ
ールシリルエーテル、錫エノラート、硼素エノラート、
テトラアリル錫又は関連化合物と反応せしめ、そして生
ずる生成物をさらに処理する。

ペネム及びカルバペネムの抗生物質活性のための本質的
規準は置換基の種類及び位置のみならず、空間的配置も
重要である。式（ｒａ）のジアステレオアイソマーは、
抗菌活性を有するβ−ラクタム抗生物質のための出発物
質としてのその使用に好都合な、ヒドロキシ、ヒドロキ
シメチル及びアセトキシ基の空間配置を有する。しかし
ながら、他のジアステレオアイソマーもまた他の処理の
ために適当である。例えば、適当な反応条件下での硫黄
及び炭素親核剤との置換反応において、Ｃ（４）におい
てエピマー的である５ｉｃ−化合物はまた、式（ｆ　ａ
）の化合物中にすでに存在するアゼチジノンにおいて置
換基のトランス配置をもたらす。後の段階において（Ｒ
）−ヒドロキシエチル化合物への転換が転化（ｉｎｖｅ
ｒｓｉｏｎ）を伴う置換により達成し得るから、Ｃ（１
’　）においてエピマー的である（Ｓ）−ヒドロキシエ
チル化合物を使用することができる。

式（１）の化合物の製造は知られている。例えば、ＵＰ
　７８０２６及びＴｅｔｒａｎｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ　、ｌＬ１＋　２２９３−２２！Ｊ６　（１９８２
）は、Ｎ−保護アゼチジノン−４−カルボン酸のジアニ
オンのアシル化又はヒドロキシアルキル化によりＬ−ア
スパラギン酸から製造する方法を記載している。ＨＰ　
１０６６５２は、グリオキシル酸のシッフ塩基をジケテ
ンと反応せしめ、側鎖中のアセチル基をヒドロキシエチ
ルに還元し、そしてエナンチオマーをジアステレオアイ
ソマーエステルを介して分離する方法を記載している。

ＥＰ　１７１０６４には、４−エチニルアゼチジノンを
環付加により合成し、そして次にエチル基をアセチルに
転換し、そして最後にベーヤーービリガ−（Ｂａｅｙｅ
ｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）反応によりアセトキシに転換す
る方法が記載されている。Ｆ！Ｐ　１８１８３１は、α
。

β−エポキシブチリル−アセトニルアミドを塩基により
環化し、そして生成した３−ヒドロキシエチル−４−ア
セチルアゼチジノンを４−アセトキシ化合物に酸化する
方法を記載している。

〔発明の概要〕

本発明は、次の式（Ｉ）： で表わされるジアステレオアイソマー的に純粋な化合物
、特に式（Ｉａ）で示される（３Ｒ、４Ｒ、１’　Ｒ）
−ジアステレオアイソマーの製造方法であって、次の式
（ＩＩ）： （式中、Ｒ１は低級アルキルであり、そしてＺｌはアミ
ノ、アリールメチルアミノ、アシルアミノ又はアジドで
ある）で表わされるエナンチオマー的に純粋な化合物、
又はその塩を水素で還元し、そして所望により、アシル
アミノ基Ｚｌ及び／又は低級アルコキシカルボニル１ｃ
ＯＯＲ’を加水分解し、次の式（■）： （式中、Ｒ２は水素又は低級アルキルであり、そしてＲ
３及びＲ４は一緒になって結合を表わし、そしてＺ２は
アミノ又はアシルアミノである）で表わされる生ずる化
合物、又はその塩において、所望により基が及びＺ２を
他のものに転換した後及び／又はジアステレオアイソマ
ーを他のものに転換した後、ラクトン環を塩基により開
環し、そして、Ｚ１がアシルアミノであれは該アシルア
ミノ基ｚ８を加水分解し； １が水素又は低級アルキルであり、Ｒ３がヒドロキシで
あり、Ｒ４が水素であり、そしてｚ２がアミノである式
（ＩＩｌ）の生ずる化合物、又はその塩において、Ｒ１
及びＣ０ＯＲ’　、並びにＲ２が水素であればさらにＣ
０ＯＲ”を保護基により保護し、β−ラクタム環を強塩
基により閉環しそして保護基を除去し；そして、 次の式（ＩＶ）： で表わされる生ずる化合物又はその塩をアセテート生成
剤の存在下で酸化的に脱カルボキシル化する； ことを特徴とする方法に関する。

〔発明の効果〕

既知の方法に比べて、本発明の新規な方法は重要な利点
を有する。この方法により、式（１）の化合物及びその
ジアステレオアイソマーを高い全体収量で、高い立体特
異性を伴って、少い反応段階及び簡単で安価な試薬を用
いて製造することができる。驚くべきことに、還元条件
を選択し、そしてさらに適当であれば引き続き異性化す
ることにより１個のみのキラル炭素原子を有する式（Ｉ
Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物から出発して、
３個のキラル炭素原子を有する式（ＩＩＩ）の純粋なジ
アステレオアイソマーを得ることができる。さらにまた
驚くべきことに、感受性の官能基を含有する化合物（１
）を製造するための反応連鎖は、β−ラクタム環の形成
のためにのみ保護基を必要とし、この段階で保護基をそ
の場で（ｉｎ　５ｉｔｕ）容易に導入しそして除去する
ことができる。式（■）の出発物質から少い反応段階に
おいて式（１）の純粋なジアステレオアイソマーが得ら
れるという事実は、この出発物質が安価なエナンチオマ
ー的に純粋な天然生成物から面単に合成され、又は合成
されたラセミ体材料のエナンチオマー分離により得られ
ることを考慮すれば、やはり驚くべきことである。

〔具体的な説明〕

置換基を定義する場合に用いられる一般的用語及び名称
は好ましくは次の意味を有する。

例えば低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルカノ
イルにおいて低級なる語は、示される基が１〜７個、そ
して好ましくは１〜４個の炭素原子を含有することを意
味する。

低級アルキルＲ１又はＲ２は好ましくは１〜７個の炭素
原子を有し、そして例えばメチル、エチル、ｎ　−７”
　ｔｌピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｔｅｒ　ｔ
−ブチルである。

アリールメチルアミノ　Ｚｌは例えばベンジルアミノ、
ジベンジルアミノ、２−１３−もしくは４−メチルベン
ジルアミノ、α−もしくはβ−ナフチルメチルアミノ又
はジフェニルメチルアミノである。

アシルアミノＺ１又は２１は、例えば、非置換のもしく
は置換されたアルカノイルアミノ、例えばホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、　ｔｅｒｔ
−ブチルカルボニルアミノ、クロロアセチルアミノ、ト
リクロロアセチルアミンもしくはトリフルオロアセチル
アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アリール低級アルコ
キシカルボニルアミノ、例えばベンジルオキシカルボニ
ルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
もしくはジフェニルメトキシカルボニルアミノ、又はア
リールカルボニルアミノ、例えばベンゾイルアミノであ
る。

カルボキシ保護基「又はＲ４はあるいは保護されたヒド
ロキシＲ３の保護基は、標準的研究、例えばＪ、Ｆ、Ｗ
、ＭｃＯｍｉｅ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ（Ｊ＋ｅｍｉｓｔｒｙ
”、プレナムプレス、ロンドン及びニューヨーク１９７
３　；　ＴｈＪ、Ｇｒｅｅｎｅ＋”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ　、ニューヨーク、１９８１　ｉ
″Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”＋　Ｖｏｌ　３＋Ｂ、Ｇ
ｒｏｓｓ及びＪ。

Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ１ｇ集、アカデミツクプレス、ロ
ンドン及びニューヨーク１９８１　；並びに“Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｗｉ
ｅ”、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第４版、Ｖｏ１１５／
　Ｉ　、Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ−、
スタントガルト１９７４に記載されている保護基の１つ
である。

好ましい保護基は、例えば、ヒドロキシ基及びカルボキ
シ基に同時に導入することができ、これらの官能基を非
親核性の又はごくわずかに親核性の塩基性試薬との反応
に対して保護し、そして穏和な条件下で加水分解により
再び除去され得る基である。適当なカルボキシ保護基Ｒ
２又はＲ４は特にトリ−低級アルキルシリル基、例えば
トリメチルシリル、トリブチルシリル、トリイソプロピ
ルシリル、ｔａｒ　ｔ−ブチル−ジメチル−シリル又は
１゜１．２．−）リメチルブロピルージメチルーシリル
、好ましくはトリメチルシリル、しかしさらにアリール
−置換されたシリル基、例えばジメチルフェニルシリル
又はトリフェニルシリルである。

さらに、ｌ−位において置換されておりそして／又は分
岐している低級アルキル基、例えばｔｅｒｔ　−低級ア
ルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ジーもしくはトリ−
アリールメチル、例えばジフェニルメチル、ジ（ｐ−メ
トキシフェニル）メチルもしくはトリチル、低級アルコ
キシ−低級アルキル、例えばメトキシメチル、ｌ−メト
キシエチルもしくはｌ−エトキシエチル、又は低級アル
キルチオ−低級アルキル、例えばメチルチオメチル又は
ｌ−エチルチオエチル、そしてさらに対応する環状基、
例えば５〜７個の環原子を有する２−オキサ−又は２−
チア−シクロアルキル、例えば２−テトラヒドロフリル
又は２−テトラヒドロピラニルである。

保護されたヒドロキシＲ３は好ましくは、Ｒ２及びＲ４
の前記定義に対応するーオキシ基、例えばトリ−低級ア
ルキルシリルオキシ、例えばトリメチルシリルオキシ、
了り−ルー置換シリルオキシ、例えばトリフェニルシリ
ルオキシ、１−位において置換されておりそして／又は
分岐している低級アルコキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキ
シもしくはメトキシメトキシ、又は２−オキサ−もしく
は２−チア−シクロアルコキシ、例えば−２−テトラヒ
ドロピラニルオキシである。

塩は例えば、式（■）又は（１）の化合物中のアミノ基
の酸付加塩、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸又
はリン酸、あるいは有機カルボン酸又はスルホン酸、例
えば酢酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、樟脳−１０−スルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、４−二トロベンゼ
ンスルホン酸、２．４−ジニトロベンゼンスルホン酸又
はナフタレン−２−スルホン酸の酸付加塩である。

式（ＩＩＩ）及び（ｒＶ）のカルボン酸はアルカリ金属
塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、又はさら
にアルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩もしくは
カルシウム塩、重金属塩、例えば銅、鉛もしくは亜鉛塩
、アンモニウム塩、有機アミンとの塩、例えば、場合に
よっては置換されているモノ−、ジー又はトリ−アルキ
ルアミン、例えばシクロヘキシルアミン、ジエチルアミ
ン、シクロヘキシルエチルアミン、ジブチルアミン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミンもしくはトリ−（２
−ヒドロキシエチル）−アミン、又はテトラ置換有機ア
ンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、
テトラエチルアンモニウム又はテトラブチルアンモニウ
ムとの塩である。

Ｒ２が水素であり、そして／又はＲ４水素でありそして
７．Ｚがアミノである式（ｍ）の化合物はまた、内部塩
を形成することができる。

式（１）の化合物は相互に独立の３個のキラル炭素原子
を有し、これはβ−ラクタムの炭素原子３及び４個並び
に炭素原子１′であり、これはヒドロキシエチル側鎖の
ヒドロキシ基を担持する。

従って、式（Ｉ）の表示は８個のジアステレオアイソマ
ー化合物を含む。

この発明の方法は、これらジアステレオアイソマー化合
物のすべてを純粋な形で製造することに関する。式（１
）の（３Ｒ、４Ｓ　、　１’　Ｒ）−及び（３Ｒ１４Ｒ
，１’Ｒ）−ジアステレオアイソマー、特に式％式％ −を式（［ｌ）の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーから
製造するのが特に好ましい。

この明細書において、“エナンチオマー的に純粋な（ｅ
ｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ　ｐｕｒｅ）’″、又
は“ジアステレオアイソマー的に純粋な（ｄｉａｓｔｅ
ｒｅｏｍｅｒｔｃａｌｌｙｐｕｒｅ）　”なる語は、そ
こに定義されるエナンチオマー又はジアステレオアイソ
マーが他のエナンチオマー又は他のジアステレオアイソ
マーとの混合物中に８０％以上の量で存在することを意
味する。

１つのステレオアイソマーのこの高い比率は、簡単な物
理的分離法により、例えばこの発明の化合物の、その適
当な塩の又は適当な誘導体の再結晶化により、そのステ
レオアイソマーの比率を例えば９５％より高く増加せし
めることができ、又は常用の分析法によっては他のステ
レオアイソマーがもはや検出され得ない程度に増加せし
めることができることを意味する。

Ｚ１がアミノ、アリールメチルアミノ又はアシルアミノ
である式（ＩＩ＞の化合物は、次の式（ＩＩ　ａ）　：
（式中、Ｙはイミノ、アリールメチルイミノ又はアシル
イミノである） で表わされる互変異性形と平衡状態にある。互変異性体
平衡は置ｔＩＡ基Ｒ１及びＺ’／Ｙ並びに物理的条件、
例えば凝集、溶剤、ｐＨ，圧力及び温度に依存し、そし
てこの平衡は式（ＩＩ）又は式（ＩＩ　ａ）に示すよう
に、結晶状態に凍結され得る。

以後、“式（ｉｆ）の化合物”はまた、式（Ｉｌａ）の
互変異性形をも包含する。

工１且■ Ｚｌがアミノ、アリールメチルアミノ、アシルアミノ又
はアジドである式（Ｈ）の化合物、又はその塩の還元は
常用の水素化触媒のいずれかの存在下で水素を用いて行
うことができる。

還元のために適当なこのような水素化触媒は、貴金属触
媒、例えば白金、パラジウム、ルテニウム又はロジウム
の微細金属形であり、例えば大表面積を有する不活性担
体、例えば活性炭素、アロックス（Ａｌｏｘ入硫酸バリ
ウム又は他のアルカリ土類金属塩に適用される。Ｃ＝Ｃ
二重結合の還元のために特に適当な貴金属水素化触媒、
例えば酸化白金を水素で還元して得られる白金、炭素上
パラジウム、アロックス上ロジウム、又はＮ１５ｈｉ＊
ｕｒａ等の白金／ロジウム合金が好ましい、他の適当な
水素化触媒は、ニッケル、例えば、ニッケル／アルミニ
ウム合金をアルカリにより分解することにより形成され
るラネーニッケル、そしてさらに可溶性の貴金属錯体触
媒、例えばロジウム／ホスフィン錯体又はイリジウム／
ホスフィン錯体である。

水素化は不活性溶剤中で、例えばアルコール、例えばメ
タノール、エタノールもしくはイソプロパツール、アル
コール／水混合物、例えばエタノール水溶液中で（アル
コールはさらに鉱酸、例えば塩酸を含存することができ
る）、カルボン酸中で、例えば酢酸もしくはプロピオン
酸、そしてさらに水性酢酸中で、極性エステル、例えば
酢酸エチル中で、炭化水素、例えばトルエンもしくはシ
クロヘキサン中で、又はハロゲン化炭化水素、例えば塩
化メチ、シン中で行われる。好ましくは、水素化はθ℃
〜１００℃の温度、例えば室温又は約８０℃までのわず
かに上昇した温度において、置換基Ｚｌ及び選択された
触媒に依存して、常圧において、約５バールまでのわず
かに上昇した水素圧において、又は約１００バールまで
の高水素圧において行われる０例えば、炭素上パラジウ
ムを用いる場合、水素化は好ましくは１〜５バールにお
いて行われ、そして白金、ロジウム又は白金／ロジウム
合金を用いる場合、上昇した圧力において、好ましくは
５０〜１００バールにおいて行われる。

Ｚ１がアリールメチルアミノ又はアジドである化合物を
水素化する場合、反応は一段階で、又はＺ１がアミンで
ある式（Ｕ）の対応する化合物を介して２段階で行われ
る。なぜなら、了り−ルメチルアミノ基及びアジド基は
Ｃ−Ｃ炭素二重結合よ、りも容易に水素化され得るから
である。好ましくは、アリールメチルアミノ基、例えば
ベンジルアミノ基、又はアジド基は、炭素上パラジウム
の存在下室温又はわずかに上昇した温度で、１〜５バー
ルの水素圧、好ましくは常圧において、前記の溶剤のい
ずれか、例えば塩酸／エタノール中又は酢酸エチル中で
、選択的に水素化される。

Ｚｌがアミノである式（ＩＩ）の化合物又はその塩は、
式（ＩＩＩ）の化合物に直接に水素化され得る。

他方、この方法に代えて、水素化の前にアミノ基をアシ
ルアミノ基Ｚｌに転換することができる。アシル化は、
通常の反応条件下で、例えば、アシル基に対応する酸無
水物又は酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物を用いて、場
合によっては酸、例えばｐ−）ルエンスルホン酸、又は
塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、
ジメチルベンジルアミンもしくはＮ−メチルホルホリン
、アミジン、例えば１．５−ジアザビシクロ（４，３，
０）ノン−５−エン又は１．８−ジアザビシクロ〔５゜
４．０〕　ウンデク−７−エン、ピリジン塩基、例えば
ピリジンもしくはルチジン、又はアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属の炭酸塩、例えばナトリウム、カリウ
ムもしくはカルシウムの炭酸塩を添加して、過剰のアシ
ル化剤又は不活性溶剤中で、例えばエーテル、例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、エステ
ル、例えば酢酸エチル、アミド、例えばジメチルホルム
アミドもしくはＮ−メチルピロリドン、又はニトリル、
例えばアセトニトリル中で、−２０℃〜溶剤の沸点の温
度において、好ましくは０℃〜５０℃において行われる
。

Ｚｌがアシルアミノである式（ＩＩ）の化合物の還元の
後、所望により該アシルアミノ基を対応するアミノ基に
転換することができる。通常の条件下で、例えば酸又は
塩基を用いて加水分解を行う。

適当な酸は例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン
酸、あるいは有機酸、例えばアルカンスルホン酸又はア
レーンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸もしくはｐ−ニトロベンゼンスルホン酸
であり、好ましくは水性溶液中で、例えば水中で又は水
と有機溶剤との混合物、例えば水とメタノール、エタノ
ール、ジオキサン又はアセトニトリルとの混合物中で使
用され、温度は２０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜
１００℃である　Ｒ３がヒドロキシでありそしてＲ４が
水素である場合、これらは前記の酸性条件下で同時に除
去され、その際結合が形成される。

適当な塩基は金属水酸化物、例えばアルカリ金属水酸化
物、例えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウムの水
酸化物、アルカリ金属炭酸塩、例えばナトリウムもしく
はカリウムの炭酸塩、又はテトラ−置換水酸化アンモニ
ウム、ペンピルトリメチルアンモニウム水酸化物であり
、好ましくは水中、又は前記の水と有機溶剤との混合物
中で使用し、温度は２０℃〜１２０℃、例えば約５０℃
である。過酸化水素を３．０％水溶液の形で加えて塩基
性加水分解を促進することができる。塩基性加水分解の
間、同時にラクトン環が開環され、そしてＲ３がヒドロ
キシでありそしてＲ４が水素である式（ＩＩＩ）の化合
物が得られる。これらの基Ｒ′３及びＲ４は、酸、例え
ば前記の酸のいずれかで処理することにより除去するこ
とができ、この際結合が形成される。

アシル基Ｚ１のための上記の酸性又は塩基性加水分解条
件はさらに、同時に低級アルキルエステル基Ｃ０ＯＲ’
の加水分解を通常化じさせ、その結果ＨＲが水素である
式（ｌＴ［）の化合物が生成する。式（ＩＩ）の化合物
の水素化の後、低級アルキルエステル基Ｃ０ＯＲ’が選
択的に加水分解されるべき場合、全く穏和な反応条件で
十分であろう。エステルは、例えば水溶液としての前記
の酸により、低下した温度、例えば０℃〜室温において
開裂される。強有機カルボン酸、例えばクロロ酢酸、ト
リクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸、又は有機アミ
ン、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ンもしくはトリブチルアミン、又はピリジンを水溶液と
して使用することもできる。

次の段階において、Ｒ雪が水素でありそしてＲ３及びＲ
４が一緒になって結合を示す式（ＩＩＩ）の化合物を１
が低級アルキルである対応する化合物に転換しようとす
る場合、この目的のために通常のエステル化条件が使用
される。適当な条件は、例えば、酸、例えばできるだけ
無水の鉱酸、例えば塩酸、濃硫酸、ポリリン酸又は五酸
化リン、有機スルホン酸、例えばｐ−１ルエンスルホン
酸、酸性イオン交換体又はルイス酸、例えばボロントリ
フルオロエテレートの存在下、場合によっては除水剤、
例えばモレキュラーシーブの存在下、あるいは、例えば
ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホル
ムもしくは四塩化炭素、又は芳香族炭化水素、例えばベ
ンゼンもしくはトルエンとの共沸蒸留による反応水の除
去を伴う、過剰の対応する低級アルカノールＲ”０１１
である。酸性エステル化は、例えば０℃〜アルコールＲ
”０１１の沸点又は前記の溶剤との共沸点の温度におい
て行われる。エステル化はまた、アルキル化剤、例えば
エタノール溶液中ジアゾメタンを用いて達成される。

ｚｚがアミノでありそしてＲ３及びＲ４が一緒になって
結合を表わす弐ｍの化合物を、２！がアシルアミノであ
る対応する化合物に転換するために、式（ＩＩ）の化合
物について前記したアシル化条件が使用される。同様に
して、式（ＩＩＩ）の化合物においてアシルアミノを表
わすｚｚがアミノを表わすｚｚに転換されるべき場合、
及び／又は低級アルキルを表わすＲ２が水素を表わすａ
ｔに転換されるべき場合、前記の加水分解条件を用いる
ことができる。

１低級アルキルであり、そして１及びＲ４が一緒になっ
て結合を表わす式（Ｉｌｌ）の化合物において、　、適
当な塩基により、純粋なジアステレオアイソマー又はジ
アステレオアイソマーの混合物を、５−員ラクトン環に
おけるすべての置換５ｃ＋＋ｚ、ｃｏｏＲ２及びＺ！が
トランス型であるジアステレオアイソマーに転換するこ
とができる。式（［ｌ）のエナンチオマー的に純粋な出
発物質の選択によりあらかじめ決定された、メチル基を
担持する炭素原子Ｃ（４）の配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａ
ｔｉｏｎ）に依存して、この転換は（２５、３Ｓ　、　
４Ｒ）−又は（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ）−ジアステレオアイ
ソマーをもたらす、この様な異性化のために適当な塩基
は例えば、第三アミン、例えばトリエチルアミンもしく
はトリブチルアミン、ピリジンもしくはピリジンＭＡ体
、例えばルチジン、アミン塩基、例えば１，５−ジアザ
ビシクロ〔４゜３．０〕ノン−５−エンもしくは１．８
−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン、
又は塩基性アルカリ土類金属塩、例えば炭酸ナトリウム
もしくは炭酸カリウム、又は弗化カリウムである。

異性化は好ましくは極性の無水溶剤、例えばメタノール
、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホ
キシド中で、θ℃〜５０℃の温度において、例えばおよ
そ室温において行われる。

次の段階において、Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合を
表わす式（ＩＩＩ）の化合物中、ラクトン環の開環を、
水性塩基、例えば水性アルカリ金属水酸化物、例えばリ
チウム、ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、又は
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウムで処理することにより、所望により可溶化有
機溶剤、例えばエタノール又はエチレングリコールの存
在下で、好ましくはθ℃〜室温において行う、アシルア
ミノ）Ｊ　ｚ　Ｒの加水分解において前記した塩基性反
応条件を適用することもできる。塩基処理により形成さ
れた、Ｒ３がヒドロキシでありそしてＲ４が水素である
式（ＩＩＩ）の化合物の塩、例えばアルカリ金属塩は、
等モル量のプロトン生成酸、例えば鉱酸、例えば塩酸に
より酸性化される。ｚ！がアシルアミノである場合、水
性塩基によるラクトン環の開環と同時に、又はそれに引
き続いて、アシルアミノ基Ｚ２もまた前記と同様にして
加水分解されるべきである。

次の段階において、式（Ｉ［［）の化合物中、ヒドロキ
シ基「、カルボキシ基Ｃ０ＯＲ’　、及びＲ２が水素で
ある場合にはさらにカルボキシ基Ｃ０ＯＲ”は適当な保
護基により保護される。保護基の導入及び除去は保護基
に関する前に引用した標準的研究に記載されている。

シリル保ｒ！ｉ基、例えばトリメチルシリルは対応する
シリルハライド、例えばイオジド、プロミド又は好まし
くはクロリドにより、塩基、例えばピリジン、ジメチル
アミノピリジン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン又はジ（トリメチルシリル）アミ
ンの存在下で、対応するシリルアミド、例えばトリメチ
ルシリルアセタミド又は３−（トリメチルシリル）−２
−オキサゾリジノンを介して、あるいは他の反応性シリ
ル誘導体を用いて導入される。上記の塩基の存在下での
対応するハライドはまた、ｔｅｒｔ−低級アルキル、ジ
アリールメチル、トリアリールメチル、低級アルコキシ
メチル又は低級アルキルチオメチル保護基の導入のため
にも適当である＊　ｔｅｒｔ−低級アルキル基、及びｌ
−位において酸素又は硫黄により置換されている基は好
ましくは対応するオレフィン、例えばイソブチレン、エ
チルビニルエーテル、２，３−ジヒドロフラン又は３．
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランにより、無水酸、例えば鉱
酸、例えば塩化水素、スルホン酸、例えばｐ−トルエン
スルホン酸、又はルイス酸、例エハボロントリフルオリ
ドエテレートの存在下で導入される。

保護基の導入のため、好ましくは無水不活性溶剤、例え
ば炭化水素、例えばトルエン、ハロゲン化炭化水素、例
えば塩化メチレン、又はエーテル、例えばジエチルエー
テルもしくはテトラヒドロフランが０℃〜溶剤の沸点の
温度において、例えばおよそ室温において使用される。

アミノ基と保護基導入剤との反応を回避するため、反応
は制御された条件下で、例えば等量の試薬を用いて行わ
れるべきであり、そして／又はアミノ基は例えばアンモ
ニア又は第三級アミン、例えばメチルアミンとの反応に
より再び遊離化されるべきである。

Ｒ３が保護されたヒドロキシ基であり、Ｃ０ＯＲ’が保
護されたカルボキシであり、そして０００「が低級アル
コキシカルボニル又は保護されたカルボキシである式（
ＩＩｌ）の化合物は、強塩基により環化されβ−ラクタ
ムが生成する。適当な強塩基は、保護されたカルボキシ
基、及び適用可能であればアルコキシカルボニルＣ０Ｏ
Ｒ”を同時に修飾することなく、アミノ官能基を優先的
に脱プロトン化するものである０例えば、非−親核性ア
ルカリ金屈アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムシクロヘキシルエチルアミド、リチウム２
．２．６．６−テトラメチルビベリジド又はカリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、又は１−位において分
岐している低級アルキルマグネシウム化合物又は低級ア
ルキルリチウム化合物、例えばＬｅｒｋ−ブチルリチウ
ム、イソプロピルマグネシウムハライド又は好ましくは
ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムハライド、例えばｔｅｒ
　ｔ−ブチルマグネシウムクロリドを、不活性溶剤、例
えばエーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒド
ロフラン、炭化水素、例えばトルエン、ペンタン、ヘキ
サン又はシクロヘキサン、あるいはこれらの溶剤の混合
物中で、−８０℃〜室温において、例えば約０℃におい
て用いるのが好ましい。

反応混合物の処理はｐＨ２〜５の弱酸性水溶液、例えば
、所望により緩衝化されている稀鉱酸水溶液、例えばリ
ン酸、カルボン酸、例えば酢酸の水溶液中で、あるいは
弱酸性塩溶液、例えば硫酸水素カリウム又は酒石酸水素
カリウムもしくはナトリウムの溶液中で行われ、ヒドロ
キシ保護基及びカルボキシ保護基が同時に除去される。

こうして得られた式（ＩＶ）の化合物は、四階酸鉛によ
り、又は好ましくはアセテート生成剤の存在下で電気化
学的に、酸化的に脱カルボキシル化される。

化学的酸化的脱カルボキシル化のため、式（ＩＶ）の化
合物を等モル量の又は過剰量の四階酸鉛と、好ましくは
１〜１．５当間で、不活性極性溶剤中２０℃〜８０℃の
温度において、例えば約５０℃において例えば酢酸、ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等、好ましくは溶剤混合物、例えば酢酸／ジメチルホ
ルムアミド中で、そして例えばアルカリ金属の酢酸塩、
例えば酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、及び／又
はアミン、例えばピリジンもしくはルチジンを添加して
、反応せしめる。

電気化学的酸化的脱カルボキシル化のため、モノ−セル
（ｍｏｎｏ−ｃｅｌｌ）　、あるいは、例えば多孔性粘
土もしくはガラス製の又はポリ塩化ビニル製の機械的隔
壁を有する、又は例えばナフィオン（Ｎａｆ　１ｏｎ）
の商品名のちとに得られるイオン交換隔壁、及び貴金属
、例えば白金、チタン合金、例えばチタン／イリジウム
又はチタン／タンタル、又はニッケル、二酸化鉛、グラ
スカーボン及び／又はグラファイトで作られた電極を有
する分割されたセルが使用される。電気化学的脱カルボ
キシル化はアセテート生成剤の存在下で、例えば酢酸、
又は酢酸と不活性有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジ
オキサンもしくはジメチルホルムアミド中で行われ、こ
の場合、アミン、例えばトリ−低級アルキルアミン、例
えばトリエチルアミンもしくはトリ−ｎ−ブチルアミン
、又はピリジン、及び／又はアルカリ金属の酢酸塩、例
えば酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、及び追加の
導電性塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム又は
テトラアルキルアンモニウム塩、例えば対応する四弗化
硼酸塩が添加される。電気分解のための適当な電流密度
は１０〜４００ｍＡ　／　ｃｄ　、例えば約４０ｍＡ／
ｃｄである０反応温度はＯ℃〜５０℃、好ましくは室温
〜３０℃である。

四階酸鉛を用いる酸化的脱カルボキシル化、及びアセテ
ート生成剤の存在下での電気化学的脱炭酸化は、Ｃ（３
）のヒドロキシエチル基及びＣ（４）のアセトキシ基が
相互に対してトランス位に配置されている式（りの化合
物、すわなち（３Ｒ，４Ｒ）　−又は（３Ｓ　、　４Ｓ
）−配置を有するジアステレオアイソマーを優先的にも
たらす。

前記の化合物の塩は常法に従って得られる。式（ＩＩ）
又は式（ＩＩＩ）の化合物中のアミノ基の酸付加塩は、
例えば、・酸又は適当な陰イオン交換剤で処理すること
により形成され、この場合好ましくは理論量、又は好ま
しくはわずかに過剰量の塩形成剤が使用される。例えば
遊離カルボキシ基を含有する式（Ｉｎ　）の化合物の内
部塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を、例えば塩基に
より等電点に中和するか、あるいはイオン交換体又はエ
ポキシド、例えばプロピレンオキシドで処理することに
より形成することができる。カルボキシ基を有する式（
ＩＩＩ）又は（ｒＶ）の化合物の塩は、例えば、金属化
合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、
例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、無機アル
カリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素ナト
リウム、理論量のもしくはわずかに過剰量のアルカリ金
属水酸化物、例えばリチウム、ナトリウムもしくはカリ
ウムの水酸化物、又はアンモニアもしくは適当な有機ア
ミンにより処理することによって形成することができる
。

塩は常法に従って′ａ離離合合物転換することができる
。すなわち、金属塩又はアンモニウム塩は例えば適当な
酸で処理することにより、そして酸付加塩は例えば適当
な塩基性剤で処理することにより、それぞれ遊離化合物
に転換することができる。

この発明の方法はまた、中間体を単離し、そしてこれを
用いて残りの工程を実施し、出発物質及び試薬をその場
で生成せしめ、そして／又は中間体及び最終生成物を単
離することなくさらに処理する、等、の変法を包含する
。

この発明は特にまた、式（１）の化合物の製造のための
全工程それ自体の、又はその一部としての、前に記載し
た好ましい反応条件下での後に記載する新規な方法に関
する。

式（ＩＶ）の化合物又はその塩を、酢酸及び／又はアル
カリ金属酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム又はカリウムの
存在下で、１０〜４００ｍＡ　／−の電流密度及びＯ℃
〜５０℃の温度において電気化学的に脱カルボキシル化
することを特徴とする式（１）の化合物の製造方法が好
ましい。

式（ＩＶ）の化合物の（３Ｓ　、　４Ｓ　、　ｌ’Ｒ）
−ジアステレオアイソマーから式（Ｉａ）の化合物を製
造するための前記の方法がより一層好ましい。

そしてま泥、Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ３がヒドロ
キシであり、Ｒ４が水素であり、そしてｚ２がアミノで
ある式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を、塩基、例えば
アミン、例えばヘキサメチルジシラザンの存在下、不活
性溶剤中でトリ−低級アルキルシリル化剤、例えばトリ
メチルシリルクロリドと反応せしめ、ｅが低級アルキル
であり、Ｒ”ｌ−り一低級アルキルシリルオキシであり
、Ｒ４がトリ−低級アルキルシリルでありそしてががア
ミノである式（ＩＩＩ）の生ずる化合物を強塩基、例え
ば非親核性アルカリ金属アミド、又はｌ−位において分
岐している低級アルキルマグネシウム化合物もしくは低
級アルキルリチウム化合物、例えばｔｅｒｔ−ブチルマ
グネシウムハライドにより、不活性溶剤中−８０℃〜室
温にて環化し、そして生ずる化合物を加水分解し、そし
て所望により、生ずる塩を遊離化合物又は他の塩に、あ
るいは生ずる遊離化合物を塩に転換することを特徴とす
る式（ＩＶ）の化合物又はその塩の製造方法も好ましい
。

さらに具体的には、式＜ｍ＞の化合物の対応する（２Ｓ
　、　３Ｓ　、　４Ｒ）−ジアステレオアイソマーから
式（ｍＶ）の化合物の（３５、４Ｓ　、　１’　Ｒ）−
ジアステレオアイソマー又はその塩を製造するための前
記の部分工程が好ましい。

さらにまた、Ｒｔが低級アルキルであり、Ｒ３及びＲ４
が一緒になって結合を表わし、そしてｚ２がアミノ又は
アシルアミノである式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩の
製造方法であって、Ｒ１が低級アルキルでありそして２
′がアミノ、アリールメチルアミノ、アシルアミノ又は
アジドである式（■）の化合物、又はその塩を、貴金属
触媒、例えば白金、パラジウム又はパラジウム／ロジウ
ム触媒の存在下、不活性溶剤中で、０℃〜１００℃の温
度でそして１〜１００バールの水素圧において水素によ
り還元し、そして所望により、生ずるジアステレオアイ
ソマー混合物を塩基により、例えば第三アミン又はアミ
ジンにより、無水極性溶剤中、Ｏ℃〜５０℃の温度にお
いて置換基のすべてがトランス形であるジアステレオア
イソマーに転換し、そして所望により、生ずる塩を遊離
化合物もしくは異る塩に、又は生ずる遊離化合物を塩に
転換することを特徴とする方法が好ましい。

一層具体的には、式（ＩＩ）の化合物の純粋な（Ｒ）−
又は（Ｓ）−エナンチオマーから、式（ＩＩＩ）の化合
物の（２Ｓ　、　３Ｓ　、　４Ｒ）−、（２Ｒ，３Ｒ、
４Ｓ）　−、（２Ｒ，３３、４５）　　−１（２Ｓ　、
　３Ｒ、４Ｒ）　　−、（２Ｒ，３Ｓ。

４Ｒ）−及び（２Ｓ　、　３Ｒ、４Ｓ）−ジアステレオ
アイソマー並びにこれらの化合物の塩を製造するための
前記の部分工程が好ましい。

この発明は特に、例に記載する方法に関する。

１互１夏処理 式（１）の化合物、そして特に式（Ｉａ）の純粋なジア
ステレオアイソマーは、当業界において知られている多
くの方法の１つに従って価値ある最終生成物に転換する
ことができる。この目的のため、これらの方法のほとん
どは、ヒドロキシ基及び／又はβ−ラクタム窒素原子が
保護基により保護されている式（目の化合物の誘導体を
必要とする。この様な保護基は、例えば、保護基に関す
る前記の概説書の１つに記載されているようにして容易
に導入することができる。　　　、しかしながら有利に
は、式（１）の化合物及びそのジアステレオアイソマー
は、追加の反応段階を回避するために保護基を伴わない
でさらに処理される。例えば、式（１ａ）の化合物は、
ヨーロッパ特許出願Ｎａ２１５７３９に記載されている
様に、窒素原子において保護されているα−アミノチオ
カルボン酸Ｎ−アリルオキシカルボニルーチオグ°リシ
ンと反応することができ、そしてさらに、少数の段階に
おいて非常に有効な抗生物質（５Ｒ、６Ｓ　。

１’　Ｒ）　−２−アミノメチル−６−（１’−ヒドロ
キシエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸にすること
ができる。該最終生成物の価値ある性質及びその使用は
、例えば独国特許出願Ｄｉ！　３４３１９８０に記載さ
れている。

土皿迷 この発明はさらに、新規な中間体に関する。

この発明は特に式１）の化合物に関し、この式中、Ｒ１
は水素、低級アルキル、例えばメチルもしくはエチル、
又はカルボキシ保護基、例えばトリ−低級アルキルシリ
ル、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメ
チル−シリルもしくはｌ。

１．２−１−リメチルブロピルージメチルーシリル、ア
リール置換シリル、例えばジメチルフェニルシリルもし
くはトリフェニルシリル、ｌ−位において低級アルキル
置換されておりそして／又は分岐している低級アルキル
、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ジフェニルメチル、ジ（ｐ
−メトキシフェニル）メチル、トリチル、メトキシメチ
ル、ｌ−エトキシエチルもしくはメチルチオメチル、又
は５〜７個の環原子を有する２−オキソ−もしくは２−
チア−シクロアルキル、例えば２−テトラヒドロフリル
もしくは２−テトラヒドロピラニルであり　Ｒ３はヒド
ロキシ又は保護されたヒドロキシ、例えばトリ−低級ア
ルキルシリルオキシ、例えばトリメチルシリルオキシ、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシもしくは１．１
．２−トリメチルプロピル−ジメチル−シリルオキシ、
アリール置換シリルオキシ、例えばジメチルフェニルシ
リルオキシもしくはトリフェニルシリルオキシ、１−位
において置換されておりそして／又は分岐している低級
アルコキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフェニルメ
トキシ、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メトキシ、トリチ
ルオキシ、メトキシメトキシ、ｌ−エトキシエトキシも
しくはメチルチオメトキシ、又は５〜７個の環原子を有
する２−オキサ−もしくは２−チア−シクロアルコキシ
、例えば２−テトラヒドロフリルオキシ又は２−テトラ
ヒドロピラニルオキシであり、Ｒ４は水素又はカルボキ
シ保護基、例えばＲ２において前記したカルボキシ保護
基であり、あるいはＲ３とＲ４は一緒になって結合を表
わし、そしてＺ２はアミノ又はアシルアミノ、例えば非
置換のもしくは置換された低級アルカノイルアミノ、例
えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ｔｅｒ　ｔ−ブチルカルボニルアミノ、クロロア
セチルアミノ、トリクロロアセチルアミノもしくはトリ
フルオロアセチルアミノ、低級アルコキシカルボニルア
ミノ、例えばｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、
アリール低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばベン
ジルオキシカルボニルアミノ、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノもしくはジフェニルメトキシカルボ
ニルアミノ、又は了り−ル力ルポニルアミノ、例えばベ
ンゾイルアミノであり、さらにこれらの化合物の純粋な
ジアステレオアイソマー及び塩に関する。

この発明は特に、式（ＩＩ）の化合物の純粋なジアステ
レオアイソマー、及びその塩に関し、ここでＲ１は水素
、低級アルキル、例えばメチルもしくはエチル、又はカ
ルボキシ保護基、例えばトリ−低級アルキルシリル、例
えばトリメチルシリルであり、Ｒ３はヒドロキシ又は保
護されたヒドロキシ、例えばトリ−低級アルキルシリル
オキシ、例えばトリメチルシリルオキシであり、Ｒ４は
水素又はカルボキシ保護基、例えばトリ−低級アルキル
シリル、例えばトリメチルシリルであり、あるいはＲ３
及びＲ４は一緒になって結合を表わし、そしてｚ３はア
ミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ
もしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、低級アル
コキシカルボニルアミノ、例えばｔａｒｔ　−ブトキシ
カルボニルアミノ、又はアリールカルボニルアミノ、例
えばベンゾイルアミノである。

この発明は主として式（ＩＩｆ）の化合物の（２Ｓ。

３Ｓ、４Ｒ）−、（２Ｒ，３Ｒ、４Ｓ）−、（２Ｒ，３
Ｓ　、　４Ｓ）　−１（２Ｓ　、　３Ｒ、４Ｒ）−、（
２Ｒ，３Ｓ　、　４Ｒ）−及び（２Ｓ。

３Ｒ、４Ｓ）−ジアステレオアイソマー並びにこれらの
塩に関し、ここでＲ２は水素、低級アルキル、例えばメ
チルもしくはエチル、トリ−低級アルキルシリル、例え
ばトリメチルシリルであり、Ｐはヒドロキシ又はトリ−
低級アルキルシリルオキシ、例えばトリメチルシリルオ
キシであり、Ｒ４は水素又はトリ−低級アルキルシリル
、例えばトリメチルシリルであり、あるいはＲ３とＲ４
は一緒になって結合を表わし、そしてＺ２はアミノ又は
低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ又はｔ
ｅｒｔ　−ブチルカルボニルアミノである。

この発明は特に、Ｒ８が水素又は低級アルキル、例えば
メチル又はエチルであり、Ｒ２とＲ４が一緒になって結
合を表わし、そしてｚ２がアミノ又は低級アルカノイル
アミノ、例えばアセチルアミノである式（ＩＩＩ）の化
合物の（２Ｓ　、　３Ｓ　、　４Ｒ）−１（２Ｒ２３Ｒ
，４Ｓ）−、（２Ｒ，３Ｓ　、　４５）−及び（２Ｒ、
３Ｓ　、　４Ｒ）−ジアステレオアイソマー、並びにこ
れらの塩に関する。

同様に、この発明は、Ｒ２が水素又は低級アルキル、例
えばメチル又はエチルであり、Ｒ３がヒドロキシ又はト
リ−低級アルキルシリルオキシ、例えばトリメチルシリ
ルオキシであり、Ｒ４が水素又はトリ低級アルキルシリ
ル、例えばトリメチルシリルであり、そしてががアミノ
である式（Ｉ［［）の化合物の（２５、３Ｓ　、　４Ｒ
）−ジアステレオアイソマー及びその塩に関する。

この発明はまた、式（ＩＶ）の化合物及びその純粋なジ
アステレオアイソマー、特に（３５、４Ｓ　。

１′Ｒ）−ジアステレオアイソマーに関する。

この発明は特に例に記載する中間体に関する。

■髪批ｉ この発明はまた、新規な出発物質及びその製造方法に関
する。この発明は特に、ＲＩが低級アルキルであり、そ
してＺｌがヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、エステ
ル化ヒドロキシ、アミノ、アリールメチルアミノ、アシ
ルアミノ又はアジドであ４式（ＩＩ）の化合物の純粋な
エナンチオマー、これらの化合物の互変異性形、例えば
Ｒ１が低級アルキルであり、そしてＹがオキソ、イミノ
、アリールメチルイミノ又はアシルイミノである式（Ｉ
ｌａ）の化合物、並びに塩形成基を有するこれらの化合
物の塩に関する。

エーテル化ヒドロキシＺ１は例えば、非置換の又は置換
されている低級アルコキシ、例えば低級アルコキシ、例
えばメトキシもしくはエトキシ、低級アルコキシ−低級
アルコキシ、例えばｌ−もしくは２−メトキシエトキシ
もしくは一エトキシェ・トキシ、又はメトキシメトキシ
、低級アルカノイルオキシ−低級アルコキシ、例えばア
セトキシメトキシもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル
オキシメトキシ、又は了り−ル低級アルコキシ、例えば
ベンジルオキシもしくは２−フェニルエトキシ、了り−
ルオキシ、例えばフーノキシｊ又はシリルオキシ、例え
ばトリ−低級アルキルシリルオキシ、例えばトリメチル
シリルオキシもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ、又はトリアリールシリルオキシ、例えばトリフ
ェニルシリルオキシである。

エステル化鴎争キシｚＬは、例えば鉱酸、有機スルホン
酸又はカルボン酸によりエステル化されたものであり、
そして例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨ
ウ素、非置換のもしくは置換された低級アルカンスルホ
ニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、トリフル
オロメタンスルホニルオキシもしくはカンファー−１Ｏ
−スルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、例え
ばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−）ルエンスルホニル
オキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシもしくは
２．４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ、非置換の
もしくは置換された低級アルカノイルオキシ、例えばホ
ルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、クロロアセトキシ、フ
ルオロアセトキシもしくはトリフルオロアセトキシ、低
級アルコキシカルボニルオキシ、例えばメトキシカルボ
ニルオキシ、もしくはｎ−もしくはＵｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシ、例
えばベンゾイルオキシである。

この発明は特に、Ｒ１が低級アルキル、例えばメチル、
エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＺｌはヒド
ロキシ、非置換のもしくは置換された低級アルコキシ、
例えば非置換の低級アルコキシ、例えばメトキシもしく
はエトキシ、低級アルキル−低級アルコキシ、例えばｌ
−もしくは２−メトキシエトキシもしくは一エトキシエ
トキシ、もしくはメトキシメトキシ、低級アルカノイル
オキシ−低級アルコキシ、例えばアセトキシメトキシも
しくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ、又
はアリール−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシも
しくは２−フェニルエトキシ、アリールオキシ、例えば
フェノキシ、シリルオキシ、例えばトリ−低級アルキル
シリルオキシ、例えばトリメチルシリルオキシもしくは
ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、又はトリア
リールシリルオキシ、例えばトリフェニルシリルオキシ
、ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、非置換
のもしくは置換された低級アルカンスルホニルオキシ、
例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシもしくはカンファー−１Ｏ−スルホニル
オキシ、アレーンスルホニルオキシ、例えばベンゼンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−
二トロベンゼンスルホニルオキシもしくは２．４−ジニ
トロベンゼンスルホニルオキシ、非置換のもしくは置換
された低級アルカノイルオキシ、例えばホルミルオキシ
、ア　・セトキシ、プロピオニルオキシ、ｔｅｒ　ｔ−
ブチルカルボニルオキシ、クロロアセトキシ、フルオロ
アセトキシもしくはトリフルオロアセトキシ、低級カル
コキシカルボニルオキシ、例えばメトキシカルボニルオ
キシ又はｎ−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオ
キシ、アリールカルボニルオキシ、例えばベンゾイルオ
キシ、アミノ、アリールメチルアミノ、例えばベンジル
アミノ、ジベンジルアミノ、２−０３−もしくは４−メ
チルベンジルアミノ、α−もしくはβ−ナフチルアミノ
又はジフェニルメチルアミノ、非置換のもしくは置換さ
れた低級アルカノイルアミノ、例えばホルミルアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチ
ルカルボニルアミノ、クロロアセチルアミノ、トリクロ
ロアセチルアミノもしくはトリフルオロアセチルアミノ
、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ、アリール−低級アルコキシ
カルボニルアミノ、例えばベンジルオキシカルボニルア
ミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノもし
くはジフェニルメトキシカルボニルアミノ、アリールカ
ルボニルアミノ、例えばベンゾイルアミノ、又はアジド
である式（ＩＩ）の化合物の純粋なエナンチオマー；こ
れらの化合物、例えばＲ１が低級アルキルであり、そし
てＹがオキソ、イミノ、アリールメチルイミノ又はアシ
ルイミノである式（Ｉ［ａ）の化合物の互変異性型；並
びに塩形成基を有するこれらの化合物の塩に関する。

この発明は主として、Ｒ１が低級アルキル、例えばメチ
ル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、そして２＋が
ヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ
素、非置換のもしくは置換された低級アルカンスルホニ
ルオキシ、例えばメタンスルボニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシもしくはカンファー−１０−
スルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、例えば
ベンゼンスルホニルオキシ、１）−）ルエンスルホニル
オキシ、ｐ−二トロベンゼンスルホニルオキシもしくは
２．４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ、アミノ、
アリールメチルアミノ、例えばベンジルアミノもしくは
ジベンジルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばア
セチルアミノもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミ
ノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばＬｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミ
ノ、例えばベンゾイルアミノ、又はアジドである式（Ｉ
Ｉ）の化合物の純粋なエナンチオマー；これらの化合物
の、例えばＲ１が低アルキルであり、そしてＹがオキソ
、イミノ、アリールメチルイミノ又はアシルイミノであ
る式（Ｉ［ａ）の化合物の互変異性体；並びに塩形成基
を有するこれらの化合物の塩に関する。

この発明は特に、Ｒ１が低級アルキル、例えばメチル、
エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＺｌがヒド
ロキシ、低級アルカンスルホニルオキシ、例えばメタン
スルホニルオキシ、カンファースルホニルオキシ、例え
ばｄ−カンファー−１０−スルホニルオキシ、アレーン
スルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシもしくは２．
４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ、アミノ、アリ
ールメチルアミノ、例えばベンジルアミノ、低級アルカ
ノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、又はアジドであ
る式（Ｉ［）の化合物の純粋なエナンチオマー；これら
の化合物の、例えばＲ１が低級アルキルであり、そして
Ｙがオキソ、イミノ、アリールメチルイミノ又は低級ア
ルカノイルイミドである式（Ｉ［ａ）の化合物の互変異
性体；並びに塩形成基を有するこれらの化合物の塩に関
する。

この発明の式（ＩＩ）の新規な化合物、及びその塩は、
それ自体既知の方法により、例えば次の様にして製造す
ることができる。

ａ）次の式（■）： Ｈ １Ｃ０ＯＲ’　　　　　　（Ｖ） Ｃ１置、ｚ’ｓ・′ （式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わす）で表わされる
エナンチオマー的に純粋な化合物を蓚酸ジエステルと縮
合せしめ；あるいはｂ）　　Ｒ’が低級アルキルであり
そしてＺｌがヒドロキシ、アミノ又はアリールメチルア
ミノである式（■）のラセミ体化合物をエナンチオマー
的に純粋なキラル酸又はその反応性誘導体と反応せしめ
、生ずるジアステレオアイソマー混合物をジアステレオ
アイソマーに分離し、そして所望により、純粋なジアス
テレオアイソマーを再び開裂せしめ；あるいは、 Ｃ）次の式（■）： 〔式中、Ｒ１は低級アルキルであり、そしてＲ４は水素
、又はカルボキシ保護基であり、そしてＺｌは式（ｒｌ
）において定義した通りである〕で表わされるプロキラ
ル化合物において、カルボニル基をキラル還元剤により
還元し、そして適用可能であれば、保護基Ｒ４を除去し
た後ラクトン環を酸により閉環し、そして所望により、
式（ＩＩ）の生ずるエナンチオマー的に純粋な化合物を
式（ＩＩ）の異るエナンチオマー的に純粋な化合物に転
換し、そして／又は生ずる塩を遊離化合物にもしくは異
る塩に、又は生ずる遊離化合物を塩に転換する。

変法（ａ）における縮合は、エステル交差縮合（ｃｒｏ
ｓｓｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）の通常の反応条件下で
行われる。ヒドロキシ酪酸エステルは２当量以上の強非
−説核性塩基により脱プロトン化され、そして生成され
るジアニオンが極性の好ましくは非プロトン性溶剤中で
蓚酸エステルと反応する。

適当な非−親核性塩基は、例えばアルカリ金属アミド、
例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムシクロ
ヘキシルエチルアミド、リチウム２．２．６．６−トリ
メチルシリジン、又はリチウム、ナトリウムもしくはカ
リウムビス（トリメチルシリル）アミド、分岐したアル
キルリチウム化合物、例えばｔｅｒｔ−ブチルリチウム
、又はアルカリ金属ヒドリド、例えばナトリウムもしく
はカリウムヒドリドである。

適当な極性非プロトン性溶剤は例えばエーテル、例えば
テトラヒドロフランもしくはジメトキシエタン、アミド
、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
もしくはヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスル
ホキシド、環状尿素、例えばＮ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、
Ｎ’−プロピレン尿素、又はさらにこれらの溶剤相互の
及び／又は炭化水素、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサ
ンもしくはシクロヘキサンとの混合物である。溶剤とし
て低級アルカノール、例えばアルコールＲ’ＯＨ。

例えばメタノール、エタノール又はＬｅｒｔ−ブタノー
ルを使用することもでき、この場合、塩基として対応す
るアルカリ金属アルコラード、例えばナトリウムメタル
−ト又はカリウムｔｅｒ　ｔ−ブタル−トが使用される
。

縮合反応は好ましくは低温において、例えば−１００℃
〜θ℃、例えば−７８℃〜−３０℃において、所望によ
り保暉ガス雰囲気下で、例えば窒素又はアルゴン雰囲気
下で行われる。

変法（ｂ）において、Ｚｌがアミノ又はアリールメチル
アミノ、例えばベンジルアミノである式（ＩＩ）のラセ
ミ体化合物が、エナンチオマー的に純粋なキラル酸を用
いて２つのジアステレオアイソマー酸付加塩の混合物に
転換される。適当な酸は、例えばキラルカルボン酸、例
えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、グルタミン
酸、ピロリドン−５−カルボン＃Ｉ（ピログルタミン酸
）、又はメトキシ酢酸、そしてさらにキラルスルホン酸
、例えばカンファー−１０−スルホン酸である。

得られるジアステレオマー塩が通常の物理的方法、例え
ば分別結晶化により分割される。ジアステレオアイソマ
ー的に純粋な塩が、常法に従って、例えば塩基又はイオ
ン交換体による処理によって式（ＩＩ）のエナンチオマ
ー的に純粋な化合物に再び開裂され得る。

Ｚｌがヒドロキシである式（ＩＩ）のラセミ体化合物は
エナンチオマー的に純粋な酸又はこの様な酸の適当な誘
導体によりエステル化される。上記のキラルカルボン酸
のいずれかによるエステル化は通常の条件下で、例えば
、式（ＩＩＩ）の化合物のいずれかの他の化合物への転
換について前に記載したように、無水鉱酸、有機スルホ
ン酸又はルイス酸の存在下で行われる。しかしながら好
ましくは、前記のキラルカルボン酸又はスルホン酸の誘
導体、例えば無水物、例えば対称カルボン酸無水物、又
はハライド、例えば酸塩化物がエステル化のために使用
される。塩化物、例えばピログルタミン酸塩化物、メト
キシ酢酸塩化物、又は特にカンファ　。

−−１０−スルホン酸塩化物によるエステル化は、不活
性溶剤、例えばトルエン、ジエチルエーテル又は塩化メ
チレン中、塩基、例えば第三アミン、例えばトリエチル
アミンもしくはＮ−メチルモルホリン、又はアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えばナトリウ
ム、カリウム又はカルシウムの炭酸塩の存在下で、−３
０℃〜５０℃、好ましくは約０℃の温度において行われ
る。

得られるジアステレオアイソマーエステルは通常の物理
的方法、例えば分別結晶化又はカラムクロマトグラフィ
ーにより分割される。得られるジアステレオアイソマー
的に純粋なエステルは、Ｚｌがキラルにエステル化され
たヒドロキシである式（ＩＩ）のエナンチオマー的に純
粋な化合物である。

所望により、これらはエステル加水分解の常法に従って
、Ｚ１がヒドロキシである式（ＩＩ）のエナンチオマー
的に純粋な化合物に再び開裂され得る。

ががヒドロキシである式（ＩＩ）のラセミ体化合物はま
た、ジ酸の無水物、例えばフタル酸、コハク酸又はマレ
イン酸無水物によりエステル化することができ、そして
得られる酸をエナンチオマー的に純粋なキラルアミン、
例えばα−フェネチルアミン、ブルシン又はアビエチル
アミンとの塩形成によりジアステレオアイソマー塩の混
合物に転換することができ、この塩を結晶化により分離
することができる。常法に従う開裂が式（Ｕ）のエナン
チオマー的に純粋な化合物をもたらす。

Ｚｌがアミノ又はアリールメチルアミノである式（ＩＩ
）のラセミ体化合物は前記のようにしてアミノ基におい
てアシル化することができる。使用されるアシル化剤が
エナンチオマー的に純粋なキラル酸の、例えば前記のカ
ルボン酸又はスルホン酸の誘導体である場合、ジアステ
レオアイソマーアミドの混合物が形成され、これを分別
結晶化又はクロマトグラフィーにより分離することがで
きる。

得られるジアステレオアイソマー的に純粋な化合物は、
Ｚｌがキラルアシルアミノである式（ＩＩ）のエナンチ
オマー的に純粋な化合物である。

変法（ｃ）のための適当なキラル還元剤は例えば、転移
性（ｔｒａｎｓｆｅｒａｂｌｅ）水素原子を含有するエ
ナンチオマー的に純粋なキラルボラン、例えば（＋）−
もしくは（−）−ジイソピノカンフエリルボラン、ある
いはエナンチオマー的に純粋なキラルアルコール、アミ
ノアルコール又はアミン、例えば１，１′−ジ（β−ナ
フトール）、ダーボン（Ｄａｒｖｏｎ）アルコール又は
２．６−シメチルーＮ−（２−ピロリジニルメチル）−
アニリンの存在下でのリチウムアルミニウムヒドリドで
ある。適当な溶剤はヒドロボレーション又はヒドリド還
元において常用されている溶剤、例えば無水エーテル、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は１．
２−ジメトキシエタンである。好ましくは、還元は低温
、例えば−１００℃〜Ｏ℃、例えば約−３０℃において
行われる。

還元により得られるヒドロキシ化合物は、もし適当であ
れば、保護ＩＲ’の除去の後、酸によって環化され、前
記のようにして式（■）のラクトンが生成する。適当な
酸及び反応条件は式（１）の化合物のエステル化におい
て前に記載した通りであるが、ラクトン環の形成のため
には式Ｒ”　ＯＩＩアルコールが省略される。

ＺＩがヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ又はエステル
化ヒドロキシである式（ＩＩ）の化合物はそれ自体既知
の方法に従って、Ｚ１がアミノ、アリールメチルアミノ
、アシルアミノ又はアジドである式（■）の化合物に転
換される０例えば、ヒドロキシ基は反応性膜Ｍ基、例え
ばハライド、例えばクロリド、又はスルホネート、例え
ば低級アルカンスルホネート、例えばメシレート、又は
アレーンスルホネート、例えばベンゼンスルホネート、
ｐ−トルエンスルホネート、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ネート又は２．４−ジニトロベンゼンスルホネートに転
換され、そしてこの反応性脱離基がアリールメチルアミ
ン、例えばベンジルアミンもしくはジベンジルアミンに
より、又はアジドにより置き換えられる　Ｚｌがエーテ
ル化又はエステル化されたヒドロキシである式（ＩＩ）
の化合物は、このエーテル化又はエステル化されたヒド
ロキシがアジドにより又はアリールメチルアミンにより
置き換えられ得る反応性膜＃基、例えば２．４−ジニト
ロフェノキシ、ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨ
ウ素、低級アルカンスルホニルオキシ、例えばメシルオ
キシもしくはカンファー−１０−スルホニルオキシ、又
はアレーンスルホニルオキシ、例えばベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロ
ベンゼンスルホニルオキシもしくは２．４−ジニトロベ
ンゼンスルホニルオキシでなければ、Ｚｌがヒドロキシ
である化合物にあらかじめ転換される。

ヒドロキシのハロゲンへの転換は、通常のハロゲン化剤
、例えば三ハロゲン化リン又は五ハロゲン化リン、例え
ば三塩化リン又は五塩化リン、三臭化リンスはオキシ塩
化リン、トリフェニルリンシバライド、例えばトリフェ
ニルリンジクロリド、又は塩化チオニルを用いて、不活
性溶剤、例えばジエチルエーテル、トルエン、ジオキサ
ンもしくはジメチルホルムアミド中で、又は過剰の試薬
中で、場合によっては塩基、例えばピリジンの存在ドで
、−３０℃〜５０℃、例えば０℃〜室温において行われ
る０、ヒドロキシのスルホネートへの転換は、好ましく
は対応するスルホン酸ハライド、例えばスルホン酸塩化
物を用いて、不活性溶剤、例えばトルエン、ジエチルエ
ーテル又は塩化メチレン中で、塩基、例えば第三級アミ
ン、例えばトリエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホ
リン、又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭
酸塩、例えばナトリウム、カリウムもしくはカルシウム
の炭酸塩の存在下で、−３０℃〜５０℃、好ましくは約
０℃において行われる。

Ｚｌが前記の脱離の１つである式（ＩＩ）の化合物は、
アリールメチルアミン、例えばベンジルアミン、ジベン
ジルアミン、２−．３−もしくは４−メチルベンジルア
ミン、α−もしくはβ〜ナフチルメチルアミン又はジフ
ェニルメチルアミンと、あるいはアルカリ金属アジド、
例えばナトリウムアジド又はカリウムアジドと、極性溶
剤、例えば水、アルコール、例えばメタノールもしくは
エタノール、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド又はジメチルスルホキシド、あるいはこ
れらの混合物中で、θ℃〜５０℃の温度において、好ま
しくは室温において反応せしめる。

アリールメチルアミンとの反応はまた、溶剤を用いない
で、過剰の試薬中で、又はわずかに極性の溶剤、例えば
塩化メチレン又はトルエン中で行うこともできる。

式（Ｖ）のエナンチオマー的に純粋な化合物、例えば（
Ｓ）−又は（Ｒ）　−３−ヒドロキシ醋酸エステルは既
知であり、又は既知の方法に従って、例えばポリヒドロ
キシ酪酸の脱型台により得られるヒドロキシ酸のエステ
ル化により製造することができる。

式（ＩＩ）のラセミ体化合物は既知であり、あるいはＲ
１がエチルでありそしてＺ′がヒドロキシである式（１
１）の既知のラセミ体化合物から、式（Ｉｔ）又は（［
１）の化合物の転換について前記した方法のいずれかに
従って製造することができる。

式（Ｖｌ）の化合物は既知であり、あるいは既知の方法
に従って、例えば変法（ａ）において記載したのと類似
する方法で、アセト酢酸エステルとＥ５酸エステルとの
交差縮合、又は酢酸エステルとオキサロ酢酸エステルと
の交差縮合により製造することができる。

次に、例によりこの発明をさらに説明するが、これによ
りこの発明の範囲を限定するものではない、陽子核共鳴
スペクトル（’ＩＩ−ＮＭＲ）の値は内部標準としての
テトラメチルシラン（δ＝Ｏ）に基いてｐｐｍ（百万分
の一部）として示す。Ｓ＝ニシンブレットｄ＝ダブレッ
ト、１＝トリブレツト、ｑ＝クアルテット、ｍ＝マルチ
プレット、ｄＸｄ−二重ダブレンド、旋光度〔α〕。は
、特にことわらない限りナトリウム−Ｄ線において測定
したものであり、濃度はｇ／１００ａｊで示す。

ｎ−へキサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液７７５
−を−２５℃にて２０分間以内に、６００−のテトラヒ
ドロフラン中１．２７ｓｏｊ！のジイソフ゛ロビルアミ
ンの溶液に滴加する。−７０℃にて、７０．９　ｇの（
Ｒ）　−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルを、３０分
間以内に滴加し、そして１時間後、７０．９　ｇの蓚酸
ジメチルエステルを４０分間以内に滴加する。−６０℃
にて２時間の反応の後、全体を０℃に加温し、そして４
３０−の６Ｎ塩酸によりｐＨ２に酸性化する。酢酸エチ
ルで繰り返し抽出することにより生成物を単離し、そし
て重炭酸塩水溶液への抽出、６Ｎ塩酸によるｐＨ２，５
への酸性化、及び酢酸エチルによる再度の抽出により予
備精製する。

溶剤を留去し、そして残渣をエーテル／石油エーテルか
ら再結晶化する。〔α）　ｉｌｓ’＝　＋３０．０’（
ＣＨＣｌ　ｚ中３％）、融点９４℃〜９６℃。

貫１ 例１と同様にして次の化合物を製造する。

ａ）（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルかう、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリド；　Ｃα〕炉＝４２５．０°（
ＣＩＩＣ１２、Ｉ中３％）、融点５６℃〜５７℃。

ｂ）（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルから、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリド；　〔α〕テ＝−３０”　（Ｃ
ＩＩＣｊ！　、中３％）、融点９４℃〜９６℃。

５２．１ｇのラセミ体２−ヒドロキシ−３−エトキシカ
ルボニル−２−ペンテン−４−オリド（Ａ。

Ｒｏｓｓ　；及びｔｆ、５ｃｈｉｎｚ、ｌ１ｅｌｖ、Ｃ
ｈｉｓ、Ａｃｔａ　３Ｌ４７３（１９４８）に従って製
造される〕、及び８７．８ｇのｄ（＋）−カンファー−
１０−スルホニルクロリドを２８０ｄのトルエンに溶解
し、そして溶液を−１０’Ｃにて３３．４ｇのトリエチ
ルアミンと反応せしめる。溶液を酸性化し、中性になる
まで洗浄し、シリカゲル上で濾過し、そして蒸発により
濃縮する。橙赤色の油状物を酢酸エチル／シクロヘキサ
ンから分別結晶化により結晶化せしめる。（Ｓ）／ｄ−
カンファースルホニル誘導体がまず結晶化し、他方（Ｒ
）／ｄ−カンファースルホニル誘導体は母液に濃縮され
る６分画を反復することにより、　（Ｒ）／ｄ　−カン
ファースルホニル誘導体も結晶の形で得られる。

（Ｓ）　／ｄ−カンファースルホニル誘導体：〔α）　
ｏ’＝　　１１　”　（ＣｌｌＣ１ｚ中３％）；融点１
１４℃〜ｌ１５℃：　ＩＲ１７６５，１７３０，１７１
０ｃｍ−’。

（Ｒ）／ｄ−カンファースルホニル誘４体：〔α〕炉＝
＋１６°（ＣＩＩＣｌ　ｊ中３％）：融点７５℃〜７７
℃；　ＩＲ１７６５，１７３０，１７１０ｃ＋ａ−’。

１３７．７６　ｇの（Ｒ）　−２−ヒドロキシ−３−メ
トキシカルボニル−２−ペネム−４−オリドを６６０−
のトルエンに溶解し、そして−１Ｏ°にて１１０ｇのメ
タンスルホニルクロリド及び次に１時間以内に、９７ｇ
のトリエチルアミンを加える。３５０−の水及び１５０
−の飽和塩化ナトリウム溶液を加え、トルエン生成物相
を取り出し、そして水相を２５０　＋ｎＺのトルエンで
２回再抽出する。トルエン相を塩化すトリウム溶液及び
水で洗浄し、そして蒸発濃縮する。オレンジ−赤色の油
状物を得る。〔α〕６゜＝＋ｌＯ，６°（ＣＩＩＣｊ！
　、中３％）。

２．４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド及び（Ｒ
）−２−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニル−２−ペ
ンテン−４−オリドがら例４の方法に類似する方法によ
り標記化合物を得る。

（α）　’６０＝−１７’　（ｃｌＩｃｌ、Ｉ中３％）
；融点９５℃〜９６℃。

３４．４４ｇの（Ｒ）　−２−ヒドロキシ−３−メトキ
シカルボニル−２−ペンテン−４−オリドラ１７０−の
トルエンに４０℃にて溶解し、１６０＠１のトルエン中
４９．４ｇのｐ−二トロベンゼンスルホニルクロリドを
添加し、そして全体を５℃に冷却する。

３０分間以内に、２０．３ｇのＮ−メチルモルホリンを
０℃〜５℃にて加える。３５０−の水を加え、トルエン
生成物相を取り出し、水相を１００−のトルエンにより
２回再抽出する。トルエン相を塩化ナトリウム溶液によ
りそして水により洗浄し、少量のシリカゲル上で濾過し
、そして蒸発ｔｆｌＬ縮する。

残渣を酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化する。〔
α）６°＝＋１２．４°（Ｃ）ＩＣ１２ｓ中３％）；融
点１２３℃〜１２４℃。

０℃にて、２５．５ｇのベンジルアミンを、１時間以内
に、２５０−の塩化メチレン中３５．７ｇの（Ｒ）−２
−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−３−メト
キシカルボニル−２−ペンテン−４−オリドの溶液に満
願する。生ずるベンジルアミン−ｐ−ニトロベンゼンス
ルホン酸塩を濾去し、そして濾液を蒸発により濃縮し、
シリカゲル上でトルエンと共に濾過し、そしてエーテル
／石油エーテルから再結晶化する。〔α）　２０＝　＋
　２２°（ＣＩＩＣ７！。

中３％）；融点６８℃〜７０℃；　　ＩＲ（ＣＩｌ□Ｃ
Ｌ、）１７５２、１６７８．１６３２１″１゜１８０−
の水中６２ｇのナトリウムアジドの溶液を、１時間以内
に２０℃にて、２７５ｄのアセトン及び５５−の氷酢酸
中１９０．４　ｇの（Ｒ）　−２−メシルオキシ−３−
メトキシカルボニル−２−ペンテン−４−オリドの溶液
に、内部温度が２５℃を超えない様に満願する。２５℃
にて４時間の後、５００−の水及び５００ｄのトルエン
を撹拌により混合する。トルエン相を分離し、そしてロ
ータリーエバポレーター中で水相からアセトンを除去し
、そしてトルエンにより繰返し抽出する。トルエン抽出
液を乾燥し、そして真空濃縮して約３０％の溶液とする
。サンプルを蒸発濃縮し油状物を得る。

〔α）ｇ’＝＋８°（ＣＩ、ＣＮ中３％）　、ＩＲ２１
１０Ｃ１１−１゜同様にして、対応する（Ｒ）−２−（
２、４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ）−１２−
（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−又は２−（
ｄ−カンファー−１０−スルホニルオキシ）−３−メト
キシカルボニル−２−ペンテン−４−オリドから標記化
合物を得ることができる。

例８の（Ｒ）　−２−アジド−３−メトキシカルボニル
−２−ペンテン−４−オリド０．７５■ｏｆｆｉヲ含有
する３０％トルエン溶液を１．０１の酢酸エチルで稀釈
し、２２ｇのＰｄ／Ｃ（５％）を加え、そして全体を２
０℃〜２５℃、常圧にて３〜４時間水素化する。触媒を
濾去し、溶剤を留去し、そして残渣を酢酸エチル／ｎ−
へブタンから再結晶化する。

〔α〕６°−＋　３０．９　？、　（ＣＨＣｉ　ｘ中３
％）；融点１０６℃〜１０８℃。

ＬＬｉ 例３のカンファースルホネートから出発し、そして対応
するアジドを経て、例８及び９と同様にしてＦ記の化合
物を得る。

ａ）（Ｒ）−２−アミノ−３−エトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリド；　〔α）　ｏＯ＝　＋２５．
１’　。

ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−エトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリド；〔α〕炉＝−２４，５°。

３ｇの（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−メトキシカル
ボニル−２−ペンテン−４−オリドラ３０−のエタノー
ルに２容解し、０．３ｇのＰｄ／Ｃ（５％）を添加し、
そして全体を４−の１０％エタノール性塩酸溶液で稀釈
し、そして３５℃、常圧にて、飽和に達するまで水素化
を行う、触媒を濾去し、溶剤を留去し、そして残渣を酢
酸エチル／シクロヘキサンから再結晶化する。〔α）ｏ
’＝＋３１゜（ＣＩＩＣ１３中３％）；融点１０６℃〜
１０８℃。

■上ム　（Ｒ）−２−アセ　ミド−３−エトキシ力１２
．０４　ｇの（Ｒ）　−２−アミノ−３−エトキシカル
ボニル−２−ペンテン−４−オリドを４８−の無水酢酸
に溶解し、１２５Ｎのトルエンスルホン酸−水和物を添
加し、そして全体を４０℃にて一夜撹拌する。混合物を
蒸発濃縮し、酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄する
。酢酸エチルを留去し、そして残渣を酢酸エチル／シク
ロヘキサンから再結晶化する。〔α〕６°＝　＋６２．
３°（ＣＩＩＣｊ　ｓ中３％）；融点１１９℃〜１２２
℃。

Ａ１１ 例１２と同様にして次の化合物を製造する。

ａ）（Ｒ）２−アセタミド−３−メトキシカルボニル−
２−ペンテン−４−オリド；　〔α〕炉＝６０．０°（
ＣＩＩＣｌ　ｓ中３％）；融点１３３℃〜１３４℃。

ｂ）（Ｓ）−２−アセタミド−３−エトキシカルボニル
−２−ペンテン−４−オリド；　〔α〕６°＝−６３．
０°（ＣＩＩＣＩ　、中３％）；融点１２１　’Ｃ〜１
２２℃。

例」」よ　２（Ｓ）−アセタミド−３（Ｓ−メトキシカ
ルボニ１６９．２　ｇの（Ｒ）　−２−アセタミド−３
−メトキシカルボニル−２−ペンテン−４−オリドを８
００■のメタノールに溶解し、１０ｇのＰｄ／Ｃ（５％
）を添加し、そして全体を３０℃にて８時間、３〜５バ
ールにて水素化する。触媒を濾去し、メタノールで洗浄
し、そして濾液を蒸発濃縮する。　ＩＩｒ’ＬＣ分析に
より示された粗生成物のジアステレオアイソマーの比率
は、（２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ）　　：　　（２Ｒ，３Ｓ、４
Ｒ）：（２Ｓ、３１？、４Ｒ）　＝約５：３：２である
。（２Ｒ、３Ｒ。

４１υ−ジアステレオアイソマーの比率は１％未満であ
る。混合物を５００−のメタノールに溶解し、１２ｇの
１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−
エンを添加し、そして全体を室温にて４８時間撹拌し混
合物を得る。この８６〜８８％が目的とする（２５　、
３Ｓ　、　４Ｒ）−ジアステレオアイソマーから成る。

溶液を濃縮し、２Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルに入れ、
そして飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。酢酸エチル
／シクロヘキサンからの結晶化によりジアステレオアイ
ソマー的に純粋な標記化合物を得る。（α）　ｇ０＝−
４９，ｓｏ（ＣＩＩｉ０１１中３％）；融点１０５℃〜
１０６℃；　ＩＲ１７８７，１７４０゜１６８９、１５
１０ｃｍ−’　。

粗生成物から分取用１１ＰＬｃにより、（２Ｒ、３Ｓ　
、　４Ｒ）−ジアステレオアイソマー及び（２Ｓ　、　
３Ｒ、４Ｒ）　−ジアステレオアイソマーを純粋な形で
単離することができる。

０．４５ｇのロジウム／Ａｌ１ｚＯｉ触媒を、１００−
の酢酸エチルに溶解した１５ｇの（Ｓ）　−２−アセタ
ミＦ−３−エトキシカルボニル−２−ペンテン−４−オ
リドに加え、そして全体を５０℃、５０バールにて２１
時間水素化し、そして例１４におけるようにして処理す
る。ＩＩＰＬｃ分析により示された粗生成物のジアステ
レオアイソマーの比率は（２Ｒ１３Ｓ、４Ｓ）　：　（
２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　：　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）　＝約
８５：ｌ：３：２である。酢酸エチルからの結晶化によ
リジアステレオアイソマー的に純粋な標記化合物が得ら
れる。〔α〕６°＝　−１１（３，２°（ＣＩＩＣｌ　
、中３％）；融点１６５℃〜１６７℃。

Ａ　ｌ　ｔａｘ上Ｒｈの代わりにＮ１５ｈｉ＋１ｕｒａ
触媒（Ｐｔ／Ｒｈ）を使用することにより同じジアステ
レオアイソマーを得ることができる。

１１４．４ｇの２（Ｓ）−アセタミド−３（Ｓ）−メト
キシカルボニル−４（Ｒ）−ペンタノリドを半濃塩酸中
で１２０℃にて２４時間加熱する。溶液を徐々に０℃に
冷却し、そして沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、高
真空下で乾燥し、そしてメタノールから再結晶化する。

標記化合物の塩酸塩を得る。

〔α〕６°＝−２１．５°（１１，０中１％）；融点＞
２５０”Ｃ。

前記塩酸塩を熱メタノール中で過剰のプロピレンオキシ
ドで処理することにより遊離の標記化合物を得る。（α
）８°＝−２３，１”　（ＩＮ　ｌ１ｌｔ中１％）；融
点１９６℃〜２００℃。

セＬＬＬＬ２（Ｒ）−アミノ−３（Ｐ）−カルボキシ−
４（吐二さ）１１ユニ 例１４及び１６と同様にして、（Ｓ）　−２−アセタミ
ド−３−エトキシカルボニル−２−ペンテン−４−オリ
ドから標記化合物を得る。〔α〕８０＝＋２２．５°（
ＩＮ１１ｃｊ！中１％）；融点２００℃〜２０４℃。

１９．５６　ｇの２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−力ルボ
キシ−４（Ｒ）−ペンタノリド塩酸塩をメタノールに懸
濁し、全体に塩化水素を１５分間通気し、そして室温に
て一夜撹拌する。ロータリーエバポレーター中で溶剤を
留去し、そして残渣をクロロホルムから結晶化する。〔
α〕８°＝−２７．３°（ＤＭＳＯ中１　％）　；融点
１７０℃〜１７２℃。

例Ｊ」ユ 例１８と同様にして次の化合物を製造する。

ａ）　　２（Ｒ）−アミノ−３（Ｒ）−メトキシカルボ
ニル−４（Ｓ）−ペンタノリド塩酸塩；　〔α〕乙０＝
＋２６．７゜（ＤＭＳＯ中１％）；融点１７１℃〜１７
２℃。

ｂ）　　２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−４（Ｒ）−ペンタノリド塩酸塩（メタノール中で
はなくエタノール中で製造される）；〔α〕６°＝−２
９．６°（ＣＩＩＣ１、中３％）；非晶質。

４．２８ｇの（Ｒ）　−２−アミノ−３−メトキシカル
ボニル−２−ペンテン−４−オリド（例９）を４５−の
メタノール巾約０．６　Ｍ　ＩＩｃＪ！に溶解し、そし
てＩｇのＡｌｏｘ上ロジウム（５％）の存在下、６０℃
〜６５℃にて、約５０バールで７時間水素化する。触媒
を濾去し、そしてメタノールで洗浄する。濾液を蒸発濃
縮し、そして残渣をクロロホルム／シクロヘキサンから
結晶化する。〔α〕６゜−＋１１３．４°（ＤＭＳＯ中
１％）；融点１７８〜１７９℃；’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ）：１．２６（３１１，ｄ　６．４１１ｚ）、　３
．６９（３Ｈ，ｓ）。

３．７４（１１１，ｄｘｄ　７．２及び５．３　ｆｉｚ
）、　４．７７（ＩＨ，ｄ　７．２）ｌｘ）、４．９２
　（１１１，ｄｘｑ　６．４及び５．３１１２）、　９
．１（３Ｈ。

ｂｒｏａｄ＋　Ｎ１１３’　）。

標記化合物を、例１４と同様にして、メタノール中１．
８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン
により、（２Ｓ　、　３Ｓ　、　４Ｒ）−ジアステレオ
アイソマー（例１８）にエピマー化し、そしてクロロホ
ルムから塩酸塩の形でエピマー化する。

〔α〕ぴ＝−２７，３°（ＤＭＳＯ中１％）；融点１７
０℃〜１７２℃。

２．０７ｇの２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−カルボキシ
−４（Ｒ）−ペンタノリドを１０−のメタノール中に懸
濁し、そして１３−の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添
加により、室温にて撹拌しながら溶解せしめる。溶剤混
合物を留去し、そして油状残渣にアセトニトリルを加え
る。徐々に生成する結晶を濾取し、少量のアセトニトリ
ルで洗浄し、そして高真空下で乾燥する。標記化合物の
ニナトリウム塩が残る。〔α〕６°−−９，Ｏｏ　（水
中１％）；１１量−ＮＭＲ（ＤｔＯ）：　１．２１（３
Ｈ，ｄ　６．４　Ｈｚ）、　２．５４（ＩＨ，ｄｘｄ　
６．４及び８．４１１ｚ）、　３．４９（Ｉｌｌ、ｄ　
６Ｈｚ）、　３．９７（ＩＨ，ｄｘｑ　８．４及び６．
４　Ｈｚ）　。

前記二すＩ・リウム塩を等モル量のＩＮ塩酸に溶解する
ことにより遊離酸が得られる。

５ｆｉ、Ｏｇの２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−４（Ｒ）−ペンタノリド塩酸塩を塩化メチ
レンに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム溶液によりｐ
Ｈを７．５に調整する。塩化メチレン相を分離し、水相
を塩化ナトリウムで飽和し、そして塩化メチレンで繰り
返し抽出し、そして有機相を蒸発？；縮する。１２０−
のエタノール中この残渣に、０℃にて６時間以内に、１
０６−の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を満願する。次に、
この溶液をその半容量に濃縮し、１０３−の２Ｎ塩酸に
よりｐＨ３，９に調整し、そして完全に蒸発乾燥する。

残渣をイソプロパツール／ジイソプロピルエーテルから
結晶化し、メタノールと共に撹拌し、そしてシリカゲル
上で濾過する。〔α）　ｉ＆ｓ　＝　−Ｎ４．５°（ｌ
（２０中１％）；融点［５０℃〜１５１　℃。

■１１３　Ｓ）　−（１’　（Ｒ）−ヒドロキシエチル
　−２７，９ｇの２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−４（Ｒ）−ヒドロキシペンクン酸を４０
−のトルエン中にＰ！濁し、９．５−のへキサメチリジ
シラザン及び２．８５−のトリメチルクロロシランを加
え、次に全体を一夜還流する。冷却した後、水分を排除
しながらアルゴン雰囲気下で、沈澱した塩化アンモニウ
ムを濾去し、そしてトルエンを留去する。

約１ｇのアンモニアガスを油状残渣に導入し、この残渣
を室温にて一夜撹拌し、そして脱気する。

出発物質のビス−シリル化合物が無色油状物の形で残る
。沸点１１０℃１０．０１−バール；　〔α〕ε０＝−
１１，８°（ＣＨｇＣｌ　１９３％）。

２０ｇａＦの純テトラヒドロフラン中７．７５ｇの上記
ビス−シリル化合物の溶液を一５℃にて３０分間以内に
、テトラヒドロフラン中ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム
クロリド溶液（４５−１７３，２鶴−ｏｆ）に満願する
０次に、全体を室温にて４時間撹拌する。

混合物を０℃にて１０ｄの水と共に注意深く加水分解し
、そして希リン酸によりｐＨ４，０に調整する。

テトラヒドロフランを留去し、沈澱したリン酸水素ナト
リウムを濾去し、そして透明な水溶液を濃縮し、リン酸
によりｐＨ２，８に調整し、そして次に５Ｍアンモニア
溶液によりｐＨ４，５に調整し、そして再び濾過する。

濾液を蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフ処理する。

生成物をメタノール、イソプロパツール及びアセトンか
ら結晶化する。ＩＲ（Ｍ口ＳＯ）　：１７５９．１７２
４値−。

ナトリウム塩、〔α）　−ｓ−＝　−３，８°（ＤＭＳ
Ｏ中０．４５％）：ＩＲ（ＤＭＳＯ）　：　１７４７．
１６１６．１４２６ｃｍ−’；　’ＩＩ　−ＮＭＲ（Ｄ
？鵞Ｓｏ）：　１．１４（３１１，ｄ　　６．２　１１
ｚ）、　２．８６（ＩＬｓ）、　　３．７１（ｌＩｌ、
ｄ　２．５１１ｚ）、　３．８９　（ＩＩＩ、ｍ）、　
５．０８（ｌＨ，ｂｒｏａｄ、０１１）。

７．９（ｌＩｌ、ｓ、ＮＩＩ）。

例２３の反応混合物を水及びリン酸により加水分解する
代りに、これを蒸発乾固する。３．０５ｇのこの粗生成
物〔その約５０％が３（Ｓ）　−（１（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル）−２−アゼチジノン−４（Ｓ）−カルボン酸
である〕を４０ｍＺの氷酢酸及び５＠７のトリエチルア
ミン（水含ｉ１０．５％）中に溶解し、そして白金１掘
を用いてモノ−セル中で、４０＋＋＾／ｃｒｍの電流密
度及び３０℃の温度にて電気分解する。電気分解中に生
成される生成物の成分をボラログラフイーにより連鋳す
る。約５フアラデー１モルの電流を通した後、混合物を
トルエンに入れ、そしてロータリーエバポレーター中で
４５℃より低い温度において蒸発濃縮する。後に残る油
状物を塩化メチレンと共にシリカゲル上で濾過して塩及
び副生物を除去し、そしてトルエンから再結晶化する。

〔α〕ぴ＝＋６３°（ＣＨＣｆ　、中１％）；融点１０
８℃〜１１０℃；Ｒ「（酢酸エチル）＝０．４５゜生成
物は、目的とする（３１？　、　４Ｒ、１’Ｒ）−ジア
ステレオアイソマーのほかに、約１０％の（３Ｒ，４Ｓ
、ＩＲ）−ジアステレオアイソマー（すなわち、シス−
型）を含有する。　　Ｒｆ（酢酸エチル）＝０．３５゜
シエチル）−２−アゼチジノン １、２　ａ／のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液中４２６■
のＮ−アリルオキシカルボニル−チオグリシン−ジシク
ロヘキシルアンモニウム塩の？容ン皮を１．５　ｒｒｇ
のＣＩｌ□Ｃ１２により３回洗浄し、そして０．　Ｉ　
Ｎ塩酸によりｐ１１８〜９に調整する。生ずるチオール
酸水性溶液を２５℃にて、１．７　＋ｎｌのアセトニト
リル中１７３．２ｍｇの４（Ｒ）−アセトキシ−３（Ｒ
）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノ
ンの溶液に流シ込ム。０．１−〇〇、　ｌ　Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を添加した後、全体を２１℃〜２３℃に
てさらに３５分間ｌｉｔ　ｌ′ｉ−する。処理するため
、２５０ｒｄ（Ｄ酢酸エチル及び３０ｇのＮａＣ１を分
液漏斗に入れ、これに反応混合物を添加する。十分に振
とうし、そして水相を除去した後、有機相を５０−の５
％Ｎａ１ｌＣＯｚ水溶液、及び２回の５０−塩水により
洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。ロータリー
エバポレーター中で溶剤を除去する。標記化合物を不定
形粉末の形で得る。粗生成物をシリカゲルクロマＩ・グ
ラフィー（トルエン／酢酸エチル２：３）上でクロマト
グラフィーにより精製する。

Ｒｆ＝０．２３（メルク製プレコートプレート；トルエ
ン／酢酸エチル＝１：４；発色剤ニンヒドリン）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされるジアステレオアイソマー的に純粋な化合物
   の製造方法であって、次の式（II）：▲数式、化学式、
   表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１は低級アルキルであり、そしてＺ＾１は
   アミノ、アリールメチルアミノ、アシルアミノ又はアジ
   ドである）で表わされるエナンチオマー的に純粋な化合
   物、又はその塩を水素で還元し、そして所望により、ア
   シルアミノ基Ｚ＾１及び／又は低級アルコキシカルボニ
   ル基ＣＯＯＲ＾１を加水分解し、次の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾２は水素又は低級アルキルであり、そして
   Ｒ＾３及びＲ＾４は一緒になって結合を表わし、そして
   Ｚ＾２はアミノ又はアシルアミノである）で表わされる
   生ずる化合物、又はその塩において、所望により基Ｒ＾
   ２及びＺ＾２を他のものに転換した後及び／又はジアス
   テレオアイソマーを他のものに転換した後、ラクトン環
   を塩基により開環し、そして、Ｚ＾２がアシルアミノで
   あれば該アシルアミノ基Ｚ＾２を加水分解し； Ｒ＾２が水素又は低級アルキルであり、Ｒ＾３がヒドロ
   キシであり、Ｒ＾４が水素であり、そしてＺ＾２がアミ
   ノである式（III）の生ずる化合物、又はその塩におい
   て、Ｒ＾３及びＣＯＯＲ＾４、並びにＲ＾２が水素であ
   ればさらにＣＯＯＲ＾２を保護基により保護し、β−ラ
   クタム環を強塩基により閉環しそして保護基を除去し；
   そして、 次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされる生ずる化合物又はその塩をアセテート生成
   剤の存在下で酸化的に脱カルボキシル化する； ことを特徴とする方法。 ２、次の式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） で表わされるジアステレオアイソマー的に純粋な化合物
   を、式（II）の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーから製
   造するための、請求項１に記載の方法。 ３、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる化合物の製造方法であって、次の式（IV）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされる化合物又はその塩を、酢酸及び／又はアル
   カリ金属酢酸塩の存在下で、１０〜４００ｍＡ／ｃｍ＾
   ２の電流密度において、そして０℃〜５０℃の温度にお
   いて、電気化学的に、酸化的に脱カルボキシル化するこ
   とを特徴とする方法。 ４、次の式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） で表わされるジアステレオアイソマー的に純粋な化合物
   を、式（IV）の化合物の（３Ｒ，４Ｓ，１′Ｒ）−ジア
   ステレオアイソマーから製造するための、請求項３に記
   載の方法。 ５、次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされる化合物及びこれらの化合物の塩の製造方法
   であって、次の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾２は低級アルキルであり、Ｒ＾３はヒドロ
   キシであり、Ｒ＾４は水素であり、そしてＺ＾２はアミ
   ノである）で表わされる化合物又はその塩を、不活性溶
   剤中塩基の存在下でトリ−低級アルキルシリル化剤と反
   応せしめ、Ｒ＾２が低級アルキルであり、Ｒ＾３がトリ
   −低級アルキルシリルオキシであり、Ｒ＾４がトリ−低
   級アルキルシリルでありそしてＺ＾２がアミノである式
   （III）の生ずる化合物を、不活性溶剤中−８０℃〜室
   温の温度において強塩基により環化し、そして生ずる化
   合物を加水分解し、そして所望により、生ずる塩を遊離
   化合物に又は異る塩に転換し、又は生ずる遊離化合物を
   塩に転換することを特徴とする方法。 ６、前記トリ−低級アルキルシリル化剤としてトリメチ
   ルシリルクロリド又はヘキサメチルジシラザンを使用す
   ることを特徴とする請求項５に記載の方法。 ７、前記強塩基として非−親核性アルカリ金属アミド、
   １−位において分岐した低級アルキルリチウム化合物、
   又は１−位において分岐した低級アルキルマグネシウム
   化合物を使用することを特徴とする請求項５に記載の方
   法。 ８、式（IV）の化合物の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−ジア
   ステレオアイソマーを式（III）の化合物の対応する（
   ２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ジアステレオアイソマーから製造
   するための、請求項５、６又は７に記載の方法。 ９、次の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾２は低級アルキルであり、Ｒ＾３及びＲ＾
   ４は一緒になって結合を表わし、そしてＺ＾２はアミノ
   又はアシルアミノである）で表わされる化合物、及びこ
   れらの化合物の塩の製造方法であって、次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は低級アルキルであり、そしてＺ＾１は
   アミノ、アリールメチルアミノ、アシルアミノ又はアジ
   ドである）で表わされる化合物を、貴金属触媒の存在下
   、不活性溶剤中、０℃〜１００℃の温度において、そし
   て１〜１００バールの水素圧において、水素により還元
   し、そして所望により、生ずるジアステレオアイソマー
   混合物を、非水極性溶剤中０℃〜５０℃の温度において
   塩基を用いて、すべての置換基がトランス配置であるジ
   アステレオアイソマーに転換し、そして所望により、生
   ずる塩を遊離化合物に又は異る塩に転換し、あるいは生
   ずる遊離化合物を塩に転換することを特徴とする方法。 １０、前記貴金属触媒として白金、パラジウム、又は白
   金／ロジウム触媒を使用することを特徴とする請求項９
   に記載の方法。 １１、式（III）の化合物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−、
   （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−、（
   ２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−及び（
   ２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−ジアステレオアイソマー、並びに
   これらの化合物の塩を製造するための請求項９又は１０
   に記載の方法。 １２、次の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾２は水素、低級アルキル、又はカルボキシ
   保護基であり、Ｒ＾３はヒドロキシ、又は保護されたヒ
   ドロキシであり、そしてＲ＾４は水素、又はカルボキシ
   保護基であり、あるいはＲ＾３及びＲ＾４は一緒になっ
   て結合を表わし、そしてＺ＾２はアミノ又はアシルアミ
   ノである） で表わされる化合物、並びに該化合物の純粋なジアステ
   レオアイソマー及び塩。 １３、Ｒ＾２が水素、低級アルキル、又はカルボキシ保
   護基であり、Ｒ＾３がヒドロキシ又は保護されたヒドロ
   キシであり、そしてＲ＾４が水素、又はカルボキシ保護
   基であり、あるいはＲ＾３及びＲ＾４は一緒になって結
   合を表わし、そしてＺ＾２はアミノ、低級アルカノイル
   アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ又はアリール
   カルボニルアミノである、請求項１２に記載の式（III
   ）の化合物の純粋なジアステレオアイソマー、及びその
   塩。 １４、Ｒ＾２が水素、低級アルキル又はトリ−低級アル
   キルシリルであり、Ｒ＾３がヒドロキシ又はトリ−低級
   アルキルシリルオキシであり、そしてＲ＾４が水素又は
   トリ−低級アルキルシリルであり、あるいはＲ＾３及び
   Ｒ＾４が一緒になって結合を表わし、そしてＺ＾２がア
   ミノ又は低級アルカノイルアミノである請求項１２に記
   載の式（III）の化合物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−、（
   ２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−、（２
   Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−及び（２
   Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−ジアステレオアイソマー、並びに該
   化合物の塩。 １５、Ｒ＾２が水素又は低級アルキルであり、Ｒ＾３及
   びＲ＾４が一緒になって結合を表わし、そしてＺ＾２が
   アミノ又は低級アルカノイルアミノである請求項１２の
   式（III）の化合物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−、（２Ｒ
   ，３Ｒ，４Ｓ）−、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−及び（２Ｒ
   ，３Ｓ，４Ｒ）−ジアステレオアイソマー、並びにその
   塩。 １６、Ｒ＾２が水素又は低級アルキルであり、Ｒ＾３が
   ヒドロキシ又はトリ−低級アルキルシリルオキシであり
   、Ｒ＾４が水素又はトリ−低級アルキルシリルであり、
   そしてＺ＾２がアミノである請求項１２の式（III）の
   化合物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ジアステレオアイソマ
   ー、及びその塩。 １７、次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされる化合物、その純粋なジアステレオアイソマ
   ー、及びこれらの化合物の塩。 １８、請求項１７に記載の化合物の（３Ｓ，４Ｓ，１′
   Ｒ）−ジアステレオアイソマー及びその塩。 １９、次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は低級アルキルであり、そしてＺ＾１は
   ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、エステル化ヒドロ
   キシ、アミノ、アリールメチルアミノ、アシルアミノ又
   はアジドである） で表わされる化合物の純粋なエナンチオマー、これらの
   化合物の互変異性体形、及び塩形成基を有するこれらの
   化合物の塩。 ２０、Ｒ＾１が低級アルキルであり、そしてＺ＾１がヒ
   ドロキシ、非置換のもしくは置換された低級アルコキシ
   、アリールオキシ、シリルオキシ、ハロゲン、非置換の
   もしくは置換された低級アルカンスルホニルオキシ、ア
   レーンスルホニルオキシ、非置換のもしくは置換された
   低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオ
   キシ、アリールカルボニルオキシ、アミノ、アリールメ
   チルアミノ、非置換のもしくは置換された低級アルカノ
   イルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アリー
   ル−低級アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボ
   ニルアミノ、又はアジドである請求項１９に記載の式（
   II）の化合物の純粋なエナンチオマー、これらの化合物
   の互変異性体形、及び塩形成基を有するこれらの化合物
   の塩。 ２１、Ｒ＾１が低級アルキルであり、そしてＺ＾１がヒ
   ドロキシ、ハロゲン、非置換のもしくは置換された低級
   アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ
   、アミノ、アリールメチルアミノ、低級アルカノイルア
   ミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アリールカル
   ボニルアミノ又はアジドである請求項１９に記載の式（
   II）の化合物の純粋なエナンチオマー、これらの化合物
   の互変異性体形、及び塩形成基を有するこれらの化合物
   の塩。 ２２、Ｒ＾１が低級アルキルであり、そしてＺ＾１がヒ
   ドロキシ、非置換のもしくは置換された低級アルカンス
   ルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アミノ、
   アリールメチルアミノ、低級アルカノイルアミノ、又は
   アジドである請求項１９に記載の式（II）の化合物の純
   粋なエナンチオマー、又は塩形成基を有するこれらの化
   合物の塩。 ２３、次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II （式中、Ｒ＾１は低級アルキルであり、そしてＺ＾１は
   ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、エステル化ヒドロ
   キシ、アミノ、アリールメチルアミノ、アシルアミノ又
   はアジドである） で表わされるエナンチオマー的に純粋な化合物、これら
   の化合物の互変異性体形、又は塩形成基を有するこれら
   の化合物の塩の製造方法であって、ａ）次の式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１は低級アルキルである） で表わされるエナンチオマー的に純粋な化合物を蓚酸ジ
   エステルと縮合せしめ；あるいは、 ｂ）Ｒ＾１が低級アルキルであり、そしてＺ＾１がヒド
   ロキシ、アミノ又はアリールメチルアミノである式（I
   I）のラセミ体化合物をエナンチオマー的に純粋なキラ
   ル酸又はその反応性誘導体と反応せしめ、生ずるジアス
   テレオアイソマー混合物をジアステレオアイソマーに分
   離し、そして所望により純粋なジアステレオアイソマー
   を再び開裂せしめ；あるいは、 ｃ）次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキルであり、そしてＲ＾４は
   水素、又はカルボキシ保護基であり、そしてＺ＾１は式
   （II）において定義した通りである〕 で表わされるプロキラル化合物において、カルボニル基
   をキラル還元剤により還元し、そして適当な場合には、
   保護基Ｒ＾４を除去した後、ラクトン環を酸により閉環
   し、そして所望により、生ずる式（II）のエナンチオマ
   ー的に純粋な化合物を式（II）の異るエナンチオマー的
   に純粋な化合物に転換し、そして／又は生ずる塩を遊離
   化合物に又は異る塩に転換し、あるいは生ずる遊離化合
   物を塩に転換することを特徴とする方法。