JP2000053642A - ３―アミノ―ピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
３―アミノ―ピロリジン誘導体の製造方法Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ３−アミノピロリジン誘導体の、ラセミ体及
び光学活性体の新規な製造方法、及びセファロスポリン
誘導体を生成するためのこの方法の使用の提供。 【解決手段】 式Ｉ及び式Ｉ−１： 【化１３】 （式中、Ｒ1〜Ｒ3は例えば水素を意味する）の３−アミ
ノ−ピロリジン誘導体の製造方法であって、式II（式
中、Ｘは、保護されているヒドロキシ基を意味する）の
化合物を、式Ｒ1ＮＨ2の第一級アミンの存在下で、式II
Iのピロリジン誘導体に変換し、続いて、これを圧力下
で、場合により溶媒中で、Ｒ2Ｒ3ＮＨの存在下で、反応
させる方法。
び光学活性体の新規な製造方法、及びセファロスポリン
誘導体を生成するためのこの方法の使用の提供。 【解決手段】 式Ｉ及び式Ｉ−１： 【化１３】 （式中、Ｒ1〜Ｒ3は例えば水素を意味する）の３−アミ
ノ−ピロリジン誘導体の製造方法であって、式II（式
中、Ｘは、保護されているヒドロキシ基を意味する）の
化合物を、式Ｒ1ＮＨ2の第一級アミンの存在下で、式II
Iのピロリジン誘導体に変換し、続いて、これを圧力下
で、場合により溶媒中で、Ｒ2Ｒ3ＮＨの存在下で、反応
させる方法。
Description
【０００１】本発明は、３−アミノピロリジン誘導体
の、ラセミ体及び光学活性体の新規な製造方法、及びセ
ファロスポリン誘導体を生成するためのこの方法の使用
に関する。
の、ラセミ体及び光学活性体の新規な製造方法、及びセ
ファロスポリン誘導体を生成するためのこの方法の使用
に関する。
【０００２】３−アミノピロリジン誘導体、特に光学活
性な３−アミノピロリジン誘導体は、例えば、ビニルピ
ロリジノン−セファロスポリン誘導体のような薬剤学的
に活性な物質、及び農薬を製造するための重要な中間体
である。
性な３−アミノピロリジン誘導体は、例えば、ビニルピ
ロリジノン−セファロスポリン誘導体のような薬剤学的
に活性な物質、及び農薬を製造するための重要な中間体
である。
【０００３】３−アミノピロリジン誘導体は、それ自体
公知の方法、例えば、欧州特許出願公開第０，２１８，
２４９号明細書に記載されているようにして、例えば、
トリブロモブタン又はトリヒドロキシブタンのような
１，２，４−三置換ブタン誘導体から出発して製造する
ことができる。次に、所望ならば、ラセミ誘導体は、ラ
セミ分割により、光学活性な３−アミノピロリジン誘導
体に変換できる（特開平９−１２４５９５号公報）。例
えば、J. Med. Chem. 1764 (92) 35に記載されているよ
うに、４−ヒドロキシ−ピロリンの変換に基づく光学活
性な３−アミノピロリジン誘導体の製造方法は、光学活
性な３−アミノピロリジンを３工程で与える。
公知の方法、例えば、欧州特許出願公開第０，２１８，
２４９号明細書に記載されているようにして、例えば、
トリブロモブタン又はトリヒドロキシブタンのような
１，２，４−三置換ブタン誘導体から出発して製造する
ことができる。次に、所望ならば、ラセミ誘導体は、ラ
セミ分割により、光学活性な３−アミノピロリジン誘導
体に変換できる（特開平９−１２４５９５号公報）。例
えば、J. Med. Chem. 1764 (92) 35に記載されているよ
うに、４−ヒドロキシ−ピロリンの変換に基づく光学活
性な３−アミノピロリジン誘導体の製造方法は、光学活
性な３−アミノピロリジンを３工程で与える。
【０００４】例えば、英国特許第１，３９２，１９４号
明細書、欧州特許第０，３９１，１６９号明細書及び米
国特許第４，９１６，１４１号明細書に記載されている
ように、３−アミノピロリジン誘導体の公知の製造方法
は、多くの時間を必要とし、高価な中間体を得ることに
なる。３−アミノピロリジン誘導体、特に光学活性な３
−アミノピロリジン誘導体の別の製造方法への関心は、
したがって非常に高い。現在、３−アミノピロリジン誘
導体、特に光学活性な３−アミノピロリジン誘導体が、
１，２，４−トリヒドロキシブタン誘導体から簡単な方
法により高収率で製造できることが見い出されている。
明細書、欧州特許第０，３９１，１６９号明細書及び米
国特許第４，９１６，１４１号明細書に記載されている
ように、３−アミノピロリジン誘導体の公知の製造方法
は、多くの時間を必要とし、高価な中間体を得ることに
なる。３−アミノピロリジン誘導体、特に光学活性な３
−アミノピロリジン誘導体の別の製造方法への関心は、
したがって非常に高い。現在、３−アミノピロリジン誘
導体、特に光学活性な３−アミノピロリジン誘導体が、
１，２，４−トリヒドロキシブタン誘導体から簡単な方
法により高収率で製造できることが見い出されている。
【０００５】したがって本発明は、式Ｉ及び式Ｉ−１：
【０００６】
【化６】
【０００７】（式中、Ｒ1が、水素、アルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アリール又はアミノ保護基を意
味し；Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル又はアリールを意味す
る）の３−アミノ−ピロリジン誘導体の製造方法であっ
て、式II：
アルキル、アルケニル、アリール又はアミノ保護基を意
味し；Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル又はアリールを意味す
る）の３−アミノ−ピロリジン誘導体の製造方法であっ
て、式II：
【０００８】
【化７】
【０００９】（式中、Ｘが、保護されているヒドロキシ
基を意味する）の化合物を、式Ｒ1ＮＨ2の第一級アミン
の存在下で、式III：
基を意味する）の化合物を、式Ｒ1ＮＨ2の第一級アミン
の存在下で、式III：
【００１０】
【化８】
【００１１】（式中、Ｘ及びＲ1が、上記の意味を有す
る）のピロリジン誘導体に変換し、続いて、これを圧力
下で、Ｒ2Ｒ3ＮＨの存在下で、反応させる方法である。
る）のピロリジン誘導体に変換し、続いて、これを圧力
下で、Ｒ2Ｒ3ＮＨの存在下で、反応させる方法である。
【００１２】用語「保護されているヒドロキシ基」は、
本発明の範囲において、エステル基、例えばメシラー
ト、トシラート、ｐ−ブロモベンゼンスルホナート又は
ｐ−ニトロベンゼンスルホナートのようなスルホナート
類を包含する。これらは、特に、２−位の保護されたヒ
ドロキシ基Ｘが遊離しないように、式ＮＨ2Ｒのアミン
の存在下で、閉環の反応条件下で、選択的に切断される
基である。メシラート及びトシラートが特に好ましい保
護されているヒドロキシ基Ｘである。
本発明の範囲において、エステル基、例えばメシラー
ト、トシラート、ｐ−ブロモベンゼンスルホナート又は
ｐ−ニトロベンゼンスルホナートのようなスルホナート
類を包含する。これらは、特に、２−位の保護されたヒ
ドロキシ基Ｘが遊離しないように、式ＮＨ2Ｒのアミン
の存在下で、閉環の反応条件下で、選択的に切断される
基である。メシラート及びトシラートが特に好ましい保
護されているヒドロキシ基Ｘである。
【００１３】用語「アミノ保護基」は、本発明の範囲に
おいて、アルキル、ベンジル、アルケニル、アルキルオ
キシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル等を包含する。アリル、ベンジル、
tert−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル及びベンジルオキシカルボニルが特に好ましい。
おいて、アルキル、ベンジル、アルケニル、アルキルオ
キシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル等を包含する。アリル、ベンジル、
tert−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル及びベンジルオキシカルボニルが特に好ましい。
【００１４】用語「アルキル」は、本発明の範囲におい
て、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ｉ−プロピル、
ｉ−ブチル、tert−ブチル、２−メチルブチル等のよう
な、炭素数１〜１２、特に１〜８の直鎖及び分枝、場合
によりキラルである炭化水素基を包含する。
て、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ｉ−プロピル、
ｉ−ブチル、tert−ブチル、２−メチルブチル等のよう
な、炭素数１〜１２、特に１〜８の直鎖及び分枝、場合
によりキラルである炭化水素基を包含する。
【００１５】用語「アルケニル」は、本発明の範囲にお
いて、例えば、アリル、ブテニル、ペンテニル等のよう
な、炭素数３〜１２、特に３〜８の不飽和、直鎖及び分
枝炭化水素基を包含する。
いて、例えば、アリル、ブテニル、ペンテニル等のよう
な、炭素数３〜１２、特に３〜８の不飽和、直鎖及び分
枝炭化水素基を包含する。
【００１６】用語「シルロアルキル」は、本発明の範囲
において、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及び
シクロオクチルのような、炭素数３〜８の環状炭化水素
基を包含する。
において、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及び
シクロオクチルのような、炭素数３〜８の環状炭化水素
基を包含する。
【００１７】用語「アリール」は、本発明の範囲におい
て、例えば、フェニル、トリル及びナフチルのような、
アルキル又はハロゲンにより、場合により一又は多置換
されている芳香族炭化水素基、ならびに、例えば、ピリ
ジン、ピリミジン及びピリダジンのような芳香族６環複
素環を包含する。
て、例えば、フェニル、トリル及びナフチルのような、
アルキル又はハロゲンにより、場合により一又は多置換
されている芳香族炭化水素基、ならびに、例えば、ピリ
ジン、ピリミジン及びピリダジンのような芳香族６環複
素環を包含する。
【００１８】本発明の方法は、式Ｉ−ａ及び式Ｉ−１
ａ：
ａ：
【００１９】
【化９】
【００２０】の光学活性な３−アミノ−ピロリジン誘導
体を製造するために特に適している。
体を製造するために特に適している。
【００２１】この方法は、主に、一方では、式II−ａ：
【００２２】
【化１０】
【００２３】のキラル遊離体（chiral educt）を使用す
ることにより、ラセミ分割がもはや必要ではなくなり、
他方では、式Ｉ−ａ及びＩ−１ａの３−アミノ置換ピロ
リジン誘導体、特に、光学的及び化学的に高収率を得ら
れる、式Ｉ−ａ（式中、Ｒ2及びＲ3が水素を意味する）
の３−アミノ−ピロリジン誘導体を製造する工程数が、
保護基を適切に選択することにより削減される点におい
て、公知の方法と識別される。
ることにより、ラセミ分割がもはや必要ではなくなり、
他方では、式Ｉ−ａ及びＩ−１ａの３−アミノ置換ピロ
リジン誘導体、特に、光学的及び化学的に高収率を得ら
れる、式Ｉ−ａ（式中、Ｒ2及びＲ3が水素を意味する）
の３−アミノ−ピロリジン誘導体を製造する工程数が、
保護基を適切に選択することにより削減される点におい
て、公知の方法と識別される。
【００２４】この方法の特に好ましい様態では、光学活
性なブチル−１，２，４−トリメシラート（メタンスル
ホン酸３−メタンスルホニルオキシ−１−メタンスルホ
ニルオキシ−メチル−プロピルエステル）を、テトラヒ
ドロフラン中で、第一級アミンＲ1ＮＨ2（ここで、Ｒ1
がベンジルを意味する）の存在下で、０〜７０℃、好ま
しくは５０〜６０℃の温度で、式IIIの対応する光学活
性なピロリジン誘導体に変換する；式IIIのピロリジン
誘導体におけるアミノ保護基Ｒ1（ベンジル）を、アリ
ルハロホルマートの存在下で、アリルオキシカルボニル
により、炭化水素、例えばヘプタンのような不活性溶媒
中で、０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃の温度で
置換する；続いて、アミノ基を、Ｒ2Ｒ3ＮＨの存在下
で、場合により、例えばテトラヒドロフラン又はジメト
キシエタンのような溶媒中で、圧力下に、好ましくは３
０〜２００バール、特に５０〜８０バールの圧力下に、
２０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃の温度で
導入して、目的とする式Ｉ−ａ又はＩ−１ａの光学活性
な３−アミノ−ピロリジン誘導体を得る。
性なブチル−１，２，４−トリメシラート（メタンスル
ホン酸３−メタンスルホニルオキシ−１−メタンスルホ
ニルオキシ−メチル−プロピルエステル）を、テトラヒ
ドロフラン中で、第一級アミンＲ1ＮＨ2（ここで、Ｒ1
がベンジルを意味する）の存在下で、０〜７０℃、好ま
しくは５０〜６０℃の温度で、式IIIの対応する光学活
性なピロリジン誘導体に変換する；式IIIのピロリジン
誘導体におけるアミノ保護基Ｒ1（ベンジル）を、アリ
ルハロホルマートの存在下で、アリルオキシカルボニル
により、炭化水素、例えばヘプタンのような不活性溶媒
中で、０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃の温度で
置換する；続いて、アミノ基を、Ｒ2Ｒ3ＮＨの存在下
で、場合により、例えばテトラヒドロフラン又はジメト
キシエタンのような溶媒中で、圧力下に、好ましくは３
０〜２００バール、特に５０〜８０バールの圧力下に、
２０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃の温度で
導入して、目的とする式Ｉ−ａ又はＩ−１ａの光学活性
な３−アミノ−ピロリジン誘導体を得る。
【００２５】本発明の方法は、式Ａ：
【００２６】
【化１１】
【００２７】（式中、Ｙが、CH又は窒素を意味し；Ｒ3
が、水素又はアルキルを意味し；Ｒ4が、水素、アルカ
リ金属イオン又は酸保護基の第三級アンモニウム基を意
味し；Ｒ1が、水素、アルキル又はアミノ保護基を示
し；＊が、キラル中心を示す）のビニルピロリジノン−
セファロスポリン誘導体を製造するための中間体であ
る、光学活性な１−アリルオキシ−３−アミノ−ピロリ
ジンを製造するために特に適している。
が、水素又はアルキルを意味し；Ｒ4が、水素、アルカ
リ金属イオン又は酸保護基の第三級アンモニウム基を意
味し；Ｒ1が、水素、アルキル又はアミノ保護基を示
し；＊が、キラル中心を示す）のビニルピロリジノン−
セファロスポリン誘導体を製造するための中間体であ
る、光学活性な１−アリルオキシ−３−アミノ−ピロリ
ジンを製造するために特に適している。
【００２８】式Ａの化合物は、特にStaphylococcus aur
eus（ＭＲＳＡ）及びPseudomonas aeruginosaのメチシ
リン耐性株に対して、高い抗菌活性を有するセファロス
ポリン誘導体である。
eus（ＭＲＳＡ）及びPseudomonas aeruginosaのメチシ
リン耐性株に対して、高い抗菌活性を有するセファロス
ポリン誘導体である。
【００２９】一般式Ａの化合物は、例えば欧州特許出願
公開第９７１１９５２８．４号明細書に記載されたよう
に、式Ｉ：
公開第９７１１９５２８．４号明細書に記載されたよう
に、式Ｉ：
【００３０】
【化１２】
【００３１】に従ってコンバージェント合成して生成で
きる。
きる。
【００３２】式Ｉで使用された記号は前記の意味を有
し、Ｒ5はアミノ保護基を意味する。
し、Ｒ5はアミノ保護基を意味する。
【００３３】式Ｉ−ａ（式中、Ｒ2及びＲ3は水素を意味
する）の３−アミノ−ピロリジン誘導体は、上述した本
発明の方法により製造し、その後、クロロ−２−ブロモ
ブチロイルクロリドと反応させ、Ｎ−置換３−ブロモピ
ロリドンをウィティッヒ塩（６）に変換し、これを式Ｉ
に従ってセフェムアルデヒド（５）と反応させる。次
に、置換セフェム誘導体（７）を活性化したアシル誘導
体（４）と反応させて、式Ａのビニルピロリジノン−セ
ファロスポリン誘導体を得る。
する）の３−アミノ−ピロリジン誘導体は、上述した本
発明の方法により製造し、その後、クロロ−２−ブロモ
ブチロイルクロリドと反応させ、Ｎ−置換３−ブロモピ
ロリドンをウィティッヒ塩（６）に変換し、これを式Ｉ
に従ってセフェムアルデヒド（５）と反応させる。次
に、置換セフェム誘導体（７）を活性化したアシル誘導
体（４）と反応させて、式Ａのビニルピロリジノン−セ
ファロスポリン誘導体を得る。
【００３４】式Ａのビニルピロリジノン−セファロスポ
リン誘導体の製造は、本発明の方法を使用することで簡
素化でき、それにより、式Ｉ−ａ及びＩ１−ａの３−ア
ミノ−ピロリジン誘導体、特に、式Ｉ−ａ（式中、Ｒ2
及びＲ3は水素を意味する）の３−アミノ−ピロリジン
誘導体を化学的及び光学的に高収率で得ることができ
る。
リン誘導体の製造は、本発明の方法を使用することで簡
素化でき、それにより、式Ｉ−ａ及びＩ１−ａの３−ア
ミノ−ピロリジン誘導体、特に、式Ｉ−ａ（式中、Ｒ2
及びＲ3は水素を意味する）の３−アミノ−ピロリジン
誘導体を化学的及び光学的に高収率で得ることができ
る。
【００３５】本発明は上述した様態に関し、また特に、
上記方法により製造される、式Ｉの化合物及び式Ａの化
合物の製造方法の使用に関する。
上記方法により製造される、式Ｉの化合物及び式Ａの化
合物の製造方法の使用に関する。
【００３６】
【実施例】下記の実施例は、本発明を説明するためのみ
に役立ち、制限する性格は有していない。
に役立ち、制限する性格は有していない。
【００３７】実施例１ メタンスルホン酸３，４−ビス−メタンスルホニルオキ
シ−ブチルエステルの調製 酢酸エチル４５ml中メタンスルホン酸１８．１mlの溶液
を、酢酸エチル９０ml中Ｓ−１，２，４−ブタントリオ
ール７．９６ｇ及びトリエチルアミン３３．５mlの０〜
５℃に冷却した溶液に、アルゴン下で２時間以内に滴下
して加えた。白色の懸濁液を、０〜５℃で更に２時間撹
拌し、その後、懸濁液を濾過し、黄色の濾液を、１N塩
酸７５ml、飽和ＮａＨＣＯ3溶液７５ml及び飽和ＮａＣ
ｌ溶液７５mlで連続して洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4
で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。黄色の油状物２
１．７９ｇを得た。
シ−ブチルエステルの調製 酢酸エチル４５ml中メタンスルホン酸１８．１mlの溶液
を、酢酸エチル９０ml中Ｓ−１，２，４−ブタントリオ
ール７．９６ｇ及びトリエチルアミン３３．５mlの０〜
５℃に冷却した溶液に、アルゴン下で２時間以内に滴下
して加えた。白色の懸濁液を、０〜５℃で更に２時間撹
拌し、その後、懸濁液を濾過し、黄色の濾液を、１N塩
酸７５ml、飽和ＮａＨＣＯ3溶液７５ml及び飽和ＮａＣ
ｌ溶液７５mlで連続して洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4
で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。黄色の油状物２
１．７９ｇを得た。
【００３８】実施例２ メタンスルホン酸（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−
３−イルエステルの調製 ａ）ベンジルアミン２１．８mlを、テトラヒドロフラン
２００ml中メタンスルホン酸３，４−ビス−メタンスル
ホニルオキシ−ブチルエステル（実施例１）１７ｇの溶
液を３０℃に温めながら、アルゴン下で滴下して加え
た。溶液を還流しながら２４時間沸騰させ、その後、０
〜５℃に冷却し、その結果沈殿したベンジルアンモニウ
ム塩を濾取した。濾液を濃縮し、残渣をtert−ブチルメ
チルエーテル１５０mlに取り、その結果得られたエマル
ションをドライアイスで飽和した。５分後、白色のスラ
リーを水１５０mlで溶解した。有機相を分離し、飽和Ｎ
ａＣｌ溶液５０ml及び飽和ＮａＣｌ溶液３０mlで洗浄し
た。洗浄した溶液をtert−ブチルメチルエーテル１００
mlで抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾
過して、濾液を濃縮した。黄色の油状物１２．１ｇを得
た。
３−イルエステルの調製 ａ）ベンジルアミン２１．８mlを、テトラヒドロフラン
２００ml中メタンスルホン酸３，４−ビス−メタンスル
ホニルオキシ−ブチルエステル（実施例１）１７ｇの溶
液を３０℃に温めながら、アルゴン下で滴下して加え
た。溶液を還流しながら２４時間沸騰させ、その後、０
〜５℃に冷却し、その結果沈殿したベンジルアンモニウ
ム塩を濾取した。濾液を濃縮し、残渣をtert−ブチルメ
チルエーテル１５０mlに取り、その結果得られたエマル
ションをドライアイスで飽和した。５分後、白色のスラ
リーを水１５０mlで溶解した。有機相を分離し、飽和Ｎ
ａＣｌ溶液５０ml及び飽和ＮａＣｌ溶液３０mlで洗浄し
た。洗浄した溶液をtert−ブチルメチルエーテル１００
mlで抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾
過して、濾液を濃縮した。黄色の油状物１２．１ｇを得
た。
【００３９】ｂ）水素化ナトリウム１３．８ｇを、テト
ラヒドロフラン２５０mlにアルゴン下で懸濁し、０〜５
℃に冷却した。１．５時間以内に、この懸濁液に、テト
ラヒドロフラン５００ml中Ｎ−ベンジル−３−Ｓ−ピロ
リジノール８８．６ｇの黄色の溶液を滴下して加え、混
合物を、０〜５℃で１５分間撹拌し、テトラヒドロフラ
ン２５０ml中塩化メシル４２．７４mlの溶液で、２時間
以内に滴下して処理した。０〜５℃で１時間撹拌した
後、懸濁液をSpeedexで濾過し、濾液を濃縮し、油状の
残渣をtert−ブチルメチルエーテル１０００ml及び３N
水酸化ナトリウム溶液２８０mlに取った。相を分離し、
有機相を水酸化ナトリウム溶液２５０mlで洗浄した。相
を分離し、有機相を水酸化ナトリウム溶液２５０mlで洗
浄し、洗浄溶液をtert−ブチルメチルエーテル５００ml
で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾
過し、濾液を濃縮した。得られた茶色の油状物１０３．
２４ｇを、クロマトグラフィーで精製した。生成物５
１．４４ｇを得た。
ラヒドロフラン２５０mlにアルゴン下で懸濁し、０〜５
℃に冷却した。１．５時間以内に、この懸濁液に、テト
ラヒドロフラン５００ml中Ｎ−ベンジル−３−Ｓ−ピロ
リジノール８８．６ｇの黄色の溶液を滴下して加え、混
合物を、０〜５℃で１５分間撹拌し、テトラヒドロフラ
ン２５０ml中塩化メシル４２．７４mlの溶液で、２時間
以内に滴下して処理した。０〜５℃で１時間撹拌した
後、懸濁液をSpeedexで濾過し、濾液を濃縮し、油状の
残渣をtert−ブチルメチルエーテル１０００ml及び３N
水酸化ナトリウム溶液２８０mlに取った。相を分離し、
有機相を水酸化ナトリウム溶液２５０mlで洗浄した。相
を分離し、有機相を水酸化ナトリウム溶液２５０mlで洗
浄し、洗浄溶液をtert−ブチルメチルエーテル５００ml
で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾
過し、濾液を濃縮した。得られた茶色の油状物１０３．
２４ｇを、クロマトグラフィーで精製した。生成物５
１．４４ｇを得た。
【００４０】実施例３ アリル−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１
−カルボキシラートの調製 アリルクロロホルマート６．４mlを、ｎ−ヘプタン８８
０ml中メタンスルホン酸（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリ
ジン−３−イルエステル１０．２ｇに、アルゴン下室温
で１０分以内に、及び僅かに冷却しながら滴下して加え
た。二相混合物を２時間４５分激しく撹拌し、続いて、
メタノール／水（１：１）４０mlで処理した。水性メタ
ノール相を分離し、ヘプタン４０mlで抽出し、その後、
メタノールをロータリーエバポレーターで留去した。水
性相を酢酸エチル３０mlで２回抽出した。有機相を合わ
せて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。
ベージュ色の油状物８．２３ｇを得た。
−カルボキシラートの調製 アリルクロロホルマート６．４mlを、ｎ−ヘプタン８８
０ml中メタンスルホン酸（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリ
ジン−３−イルエステル１０．２ｇに、アルゴン下室温
で１０分以内に、及び僅かに冷却しながら滴下して加え
た。二相混合物を２時間４５分激しく撹拌し、続いて、
メタノール／水（１：１）４０mlで処理した。水性メタ
ノール相を分離し、ヘプタン４０mlで抽出し、その後、
メタノールをロータリーエバポレーターで留去した。水
性相を酢酸エチル３０mlで２回抽出した。有機相を合わ
せて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。
ベージュ色の油状物８．２３ｇを得た。
【００４１】実施例４ アリル３−アミノ−ピロリジン−１−カルボキシラート
の調製 アリル３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−
カルボキシラート１ｇをオートクレーブ中に入れ、アル
ゴン下で４回排気し、再び大気に暴露し、続いてアセト
ン／ＣＯ2浴中で冷却した。反応は、８０バールで、ア
ンモニアにより、１１０℃の温度で行われた。９０分間
撹拌した後、オートクレーブを冷却し、残渣を塩化メチ
レンに取り、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。エナン
チオマー過剰率９６．７％の、淡い茶色の油状物０．６
８ｇを得た。
の調製 アリル３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−
カルボキシラート１ｇをオートクレーブ中に入れ、アル
ゴン下で４回排気し、再び大気に暴露し、続いてアセト
ン／ＣＯ2浴中で冷却した。反応は、８０バールで、ア
ンモニアにより、１１０℃の温度で行われた。９０分間
撹拌した後、オートクレーブを冷却し、残渣を塩化メチ
レンに取り、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。エナン
チオマー過剰率９６．７％の、淡い茶色の油状物０．６
８ｇを得た。
【００４２】実施例５ １−ベンジル−３−アミノ−ピロリジンの調製 メタンスルホン酸（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−
３−イルエステル１．９４ｇをオートクレーブ中に入
れ、アルゴン下で４回排気し、再び大気に暴露し、次に
アセトン／ＣＯ2浴中で冷却した。反応は、８０バール
で、アンモニアにより、１１０℃の温度で行われた。１
５０分間撹拌した後、オートクレーブを冷却し、残渣を
塩化メチレンに取り、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し
た。淡い茶色の油状物１．３３ｇを得た。クロマトグラ
フィーにより精製した後、エナンチオマー過剰率９６．
８％の生成物１．２６ｇを得た。
３−イルエステル１．９４ｇをオートクレーブ中に入
れ、アルゴン下で４回排気し、再び大気に暴露し、次に
アセトン／ＣＯ2浴中で冷却した。反応は、８０バール
で、アンモニアにより、１１０℃の温度で行われた。１
５０分間撹拌した後、オートクレーブを冷却し、残渣を
塩化メチレンに取り、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し
た。淡い茶色の油状物１．３３ｇを得た。クロマトグラ
フィーにより精製した後、エナンチオマー過剰率９６．
８％の生成物１．２６ｇを得た。
【００４３】実施例６ ベンジル（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボ
キシラートの調製 ａ）ベンジル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１
−カルボキシラートの調製 水１７５ml中（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン塩酸
塩６．１８ｇの溶液のｐＨを、１０％水酸化ナトリウム
溶液で１０に調整し、０〜５℃に冷却した。溶液のｐＨ
を、１０％水酸化ナトリウム溶液を滴下して加えること
により９．５〜１１．５に保持しながら、ベンジルクロ
ロホルマート７．１mlを、アルゴン下で３０分以内に、
滴下して加えた。添加を完了した後、懸濁液を室温で１
６時間撹拌した。懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機相
を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、ベンジ
ル（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキ
シラート７．３３ｇを、ベージュ色の液体として得た。
キシラートの調製 ａ）ベンジル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１
−カルボキシラートの調製 水１７５ml中（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン塩酸
塩６．１８ｇの溶液のｐＨを、１０％水酸化ナトリウム
溶液で１０に調整し、０〜５℃に冷却した。溶液のｐＨ
を、１０％水酸化ナトリウム溶液を滴下して加えること
により９．５〜１１．５に保持しながら、ベンジルクロ
ロホルマート７．１mlを、アルゴン下で３０分以内に、
滴下して加えた。添加を完了した後、懸濁液を室温で１
６時間撹拌した。懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機相
を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、ベンジ
ル（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキ
シラート７．３３ｇを、ベージュ色の液体として得た。
【００４４】ｂ）ベンジル（Ｓ）−３−メタンスルホニ
ルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシラートの調製 酢酸エチル８０ml中ベンジル（Ｒ）−３−ヒドロキシ−
ピロリジン−１−カルボキシラート７．３ｇ及びトリエ
チルアミン５．５６mlの溶液を、アルゴン下で０〜５℃
に冷却し、酢酸エチル２０ml中塩化メシル２．９７mlの
溶液で、３０分以内に処理した。室温で２時間撹拌し、
１６時間放置した後、懸濁液を水４０mlで希釈し、１０
分間撹拌し、有機相を分離した。有機相を、１N ＨＣｌ
２０ml、飽和ＮａＨＣＯ3溶液２０ml及び飽和ＮａＣ
ｌ溶液１０mlで連続して抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4
で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、生成物１０．１８
ｇをベージュ色の油状物として得た。
ルオキシ−ピロリジン−１−カルボキシラートの調製 酢酸エチル８０ml中ベンジル（Ｒ）−３−ヒドロキシ−
ピロリジン−１−カルボキシラート７．３ｇ及びトリエ
チルアミン５．５６mlの溶液を、アルゴン下で０〜５℃
に冷却し、酢酸エチル２０ml中塩化メシル２．９７mlの
溶液で、３０分以内に処理した。室温で２時間撹拌し、
１６時間放置した後、懸濁液を水４０mlで希釈し、１０
分間撹拌し、有機相を分離した。有機相を、１N ＨＣｌ
２０ml、飽和ＮａＨＣＯ3溶液２０ml及び飽和ＮａＣ
ｌ溶液１０mlで連続して抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4
で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、生成物１０．１８
ｇをベージュ色の油状物として得た。
【００４５】ｃ）ベンジル（Ｒ）−３−アミノ−ピロリ
ジン−１−カルボキシラートの調製 ベンジル（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリ
ジン−１−カルボキシラート５．０ｇをオートクレーブ
中に入れ、アルゴン下で４回排気し、アセトン／ＣＯ2
浴中で冷却した。アンモニアを加えた後、反応は、１３
６バールで、１５０℃の温度で行われた。４０分間撹拌
した後、オートクレーブを冷却し、残渣を塩化メチレン
に取り、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。エナンチオ
マー過剰率９７％の、淡い黄色の油状物３．５２ｇを得
た。
ジン−１−カルボキシラートの調製 ベンジル（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリ
ジン−１−カルボキシラート５．０ｇをオートクレーブ
中に入れ、アルゴン下で４回排気し、アセトン／ＣＯ2
浴中で冷却した。アンモニアを加えた後、反応は、１３
６バールで、１５０℃の温度で行われた。４０分間撹拌
した後、オートクレーブを冷却し、残渣を塩化メチレン
に取り、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。エナンチオ
マー過剰率９７％の、淡い黄色の油状物３．５２ｇを得
た。
【００４６】実施例７ tert−ブチル（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カ
ルボキシラートの調製 ａ）tert−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン
−１−カルボキシラートの調製 （Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジノール塩酸塩３４．
１ｇ及びＫ2ＣＯ3 ２９．２ｇを、メタノール４００ml
中にアルゴン下で懸濁した。懸濁液を０〜５℃に冷却
し、ジ−tert−ブチルジカルボナート４５．８ｇによ
り、撹拌しながら１０分以内で処理した。反応混合物
を、最初に０〜５℃で３０分間、続いて、室温で４．５
時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、残渣を、酢酸エチル４
００ml及び水２００mlに取った。有機相を分離し、水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し
た。生成物３４．１ｇを、茶色を帯びた液体として得
て、これを次の工程に精製しないで使用した。
ルボキシラートの調製 ａ）tert−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン
−１−カルボキシラートの調製 （Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジノール塩酸塩３４．
１ｇ及びＫ2ＣＯ3 ２９．２ｇを、メタノール４００ml
中にアルゴン下で懸濁した。懸濁液を０〜５℃に冷却
し、ジ−tert−ブチルジカルボナート４５．８ｇによ
り、撹拌しながら１０分以内で処理した。反応混合物
を、最初に０〜５℃で３０分間、続いて、室温で４．５
時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、残渣を、酢酸エチル４
００ml及び水２００mlに取った。有機相を分離し、水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し
た。生成物３４．１ｇを、茶色を帯びた液体として得
て、これを次の工程に精製しないで使用した。
【００４７】ｂ）メタンスルホン酸（Ｓ）−１−カルボ
ン酸tert−ブチル−ピロリジン−３−イルエステルの調
製 tert−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１
−カルボキシラート３４．１ｇ及びトリエチルアミン２
９．２mlを、酢酸エチル３００ml中にアルゴン下で溶解
し、０〜５℃に冷却した後、酢酸エチル２０ml中塩化メ
シル３．９１mlを、３０分以内に滴下して加えた。得ら
れた懸濁液を０〜５℃で１．５時間、続いて、室温で１
６時間撹拌した。懸濁液を水１５０mlで希釈し、１０分
間撹拌し、有機相を分離した。有機相を、１NＨＣｌ、
飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して
洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾
液を濃縮し、生成物５０．４ｇをベージュ色の液体とし
て得た。
ン酸tert−ブチル−ピロリジン−３−イルエステルの調
製 tert−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１
−カルボキシラート３４．１ｇ及びトリエチルアミン２
９．２mlを、酢酸エチル３００ml中にアルゴン下で溶解
し、０〜５℃に冷却した後、酢酸エチル２０ml中塩化メ
シル３．９１mlを、３０分以内に滴下して加えた。得ら
れた懸濁液を０〜５℃で１．５時間、続いて、室温で１
６時間撹拌した。懸濁液を水１５０mlで希釈し、１０分
間撹拌し、有機相を分離した。有機相を、１NＨＣｌ、
飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して
洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾
液を濃縮し、生成物５０．４ｇをベージュ色の液体とし
て得た。
【００４８】ｃ）tert−ブチル（Ｒ）−３−アミノ−ピ
ロリジン−１−カルボキシラートの調製 メタンスルホン酸（Ｓ）−１−カルボン酸tert−ブチル
−ピロリジン−３−イルエステル５．０ｇをオートクレ
ーブ中に入れ、アルゴン下で４回排気し、アセトン／Ｃ
Ｏ2浴中で冷却した。アンモニアを加えた後、反応は、
１３２バールで、１５０℃の温度で行われた。２時間撹
拌した後、オートクレーブを冷却し、残渣を塩化メチレ
ンに取り、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。エナンチ
オマー過剰率９７％の、淡い黄色の油状物３．３２ｇを
得た。
ロリジン−１−カルボキシラートの調製 メタンスルホン酸（Ｓ）−１−カルボン酸tert−ブチル
−ピロリジン−３−イルエステル５．０ｇをオートクレ
ーブ中に入れ、アルゴン下で４回排気し、アセトン／Ｃ
Ｏ2浴中で冷却した。アンモニアを加えた後、反応は、
１３２バールで、１５０℃の温度で行われた。２時間撹
拌した後、オートクレーブを冷却し、残渣を塩化メチレ
ンに取り、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。エナンチ
オマー過剰率９７％の、淡い黄色の油状物３．３２ｇを
得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポール・シュプール スイス国、ツェーハー−4125 リーヘン、 ヘルヴェティエルシュトラーセ ５ (72)発明者 シャオニン・ワン スイス国、ツェーハー−4056 バーゼル、 シャンツェンシュトラーセ 11 Ｆターム(参考） 4C069 AA12 BB08 BC24 BD03 CC19 4C075 BB02 CC02 CC17 CC40 CC45 CC46 CD01 CD03 DD02 DD28 EE02 EE05 EE19 FF01 GG01 HH01 LL01 MM43 4C086 AA04 CC12 ZB35
Claims (4)
- 【請求項１】 式Ｉ及び式Ｉ−１： 【化１】 （式中、 Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アリール又はアミノ保護基を意味し；Ｒ2及びＲ
3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル又はアリールを意味する）の３−アミノ−ピロ
リジン誘導体の製造方法であって、式II： 【化２】 （式中、 Ｘは、保護されているヒドロキシ基を意味する）の化合
物を、式Ｒ1ＮＨ2の第一級アミンの存在下で、式III： 【化３】 （式中、Ｘ及びＲ1は、上記の意味を有する）のピロリ
ジン誘導体に変換し、続いて、これを圧力下で、場合に
より溶媒中で、Ｒ2Ｒ3ＮＨの存在下で、反応させる方
法。 - 【請求項２】 式Ｉ−１： 【化４】 （式中、 Ｒ1及びＲ2が、請求項１に記載された意味を
有する）の化合物を製造するための、請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 Ｒ2Ｒ3ＮＨ又はＲ2ＮＨ2との反応が、２
０〜２００℃の温度で、３０〜２００バール、好ましく
は５０〜８０バールの圧力下で行われる、請求項１又は
２記載の方法。 - 【請求項４】 請求項１記載の方法を使用して、式Ａ： 【化５】 （式中、 Ｙは、ＣＨ又は窒素を意味し；Ｒ3は、水素又はアルキ
ルを意味し；Ｒ4は、水素、アルカリ金属イオン又は酸
保護基の第三級アンモニウム基を意味し；Ｒ1は、水
素、アルキル又はアミノ保護基を示し；＊は、キラル中
心を示す）のビニルピロリドン−セファロスポリン誘導
体を製造する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98100381 | 1998-01-12 | ||
| EP98100381.7 | 1998-01-12 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=8231254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00489899A Expired - Fee Related JP3639449B2 (ja) | 1998-01-12 | 1999-01-12 | ３−アミノ−ピロリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (10)
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|---|---|
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| EP (1) | EP0928787B1 (ja) |
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| KR (1) | KR19990067824A (ja) |
| CN (1) | CN1229077A (ja) |
| AT (1) | ATE218546T1 (ja) |
| CA (1) | CA2258166A1 (ja) |
| DE (1) | DE69901627T2 (ja) |
| DK (1) | DK0928787T3 (ja) |
| ES (1) | ES2177139T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7268236B2 (en) | 2002-03-29 | 2007-09-11 | Kaneka Corporation | Method of heightening optical purity of 1-benzyl-3-aminopyrrolidine and salt for used therein |
| WO2008013130A1 (fr) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Kaneka Corporation | Méthode de production d'un composé 3-amino-azoté optiquement actif |
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|---|---|---|---|---|
| KR100295740B1 (ko) * | 1998-09-17 | 2001-11-05 | 박영구 | N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법 |
| ATE341642T1 (de) * | 2000-04-19 | 2006-10-15 | Basilea Pharmaceutica Ag | Verfahren zur herstellung von d- asparaginderivaten |
| FR2817550B1 (fr) * | 2000-12-01 | 2005-04-29 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de derives de pyrrolidine substituee |
| US6348600B1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-02-19 | Toray Industries, Inc. | Methods for making optically active 3-aminopyrrolidine-2,5-dione derivative and optically active 3-aminopyrrolidine derivative |
| CN1331852C (zh) * | 2005-08-25 | 2007-08-15 | 浙江大学 | N－取代基－3－氨基吡咯烷及其二盐酸盐的合成方法 |
| RU2008107720A (ru) * | 2005-08-31 | 2009-09-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Прямой аминолиз |
| CN101759620B (zh) * | 2010-01-19 | 2013-08-28 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法 |
| CN101955457A (zh) * | 2010-09-21 | 2011-01-26 | 海门慧聚药业有限公司 | 光学活性3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的一种通用制备方法 |
| CN103570601B (zh) * | 2012-07-20 | 2016-03-30 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种光学活性药物中间体的制备方法 |
| CN111592480B (zh) * | 2020-06-18 | 2023-06-23 | 山西千岫制药有限公司 | 一种头孢吡普酯中间体（r）-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4916141A (en) * | 1989-03-28 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| DE3910920A1 (de) * | 1989-04-05 | 1990-10-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeuren |
| US5177217A (en) * | 1992-04-27 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
| JPH07233146A (ja) * | 1994-02-23 | 1995-09-05 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ラセミ化法 |
| JPH0853412A (ja) * | 1994-08-11 | 1996-02-27 | Sankyo Co Ltd | 光学活性な３−アミノピロリジン誘導体 |
| JP3716376B2 (ja) * | 1995-10-26 | 2005-11-16 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 |
| US5703244A (en) * | 1996-11-21 | 1997-12-30 | Abbott Laboratories | Process for preparation of chiral 3-amino-pyrrolidine and analogous bicyclic compounds |
| TW415949B (en) * | 1996-12-19 | 2000-12-21 | Hoffmann La Roche | Vinyl pyrrolidine cephalosporin derivatives with basic substituents |
-
1998
- 1998-12-17 US US09/213,465 patent/US5977381A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
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