CN111592480B - 一种头孢吡普酯中间体（r）-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法 - Google Patents

一种头孢吡普酯中间体（r）-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(R)‑1‑叔丁氧基羰基‑3‑氨基吡咯烷的制备方法，包括以下步骤：将D)天冬酰胺与氯化亚砜/甲醇反应生成D‑天冬酰胺甲基酯盐酸盐，接着用二碳酸二叔丁酯保护D‑天冬氨酸甲基酯盐酸盐的氨基，然后用氢化钠闭环，接着用TFA脱去3位氨基的BOC酸酐保护，再用硼氢化钠还原2，5位的二酮，最后用二碳酸二叔丁酯保护1位亚氨基得到(R)‑1‑叔丁氧基羰基‑3‑氨基吡咯烷黄色油状物。本发明成本低，污染小，易操作，有利于工业化生产，且产品纯度可达98％，为后续的高纯度头孢吡普的合成提供了保证。

Description

一种头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷 的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢吡普酯中间体的制备方法，具体涉及一种头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法。
背景技术
3-氨基吡咯烷及其衍生物作为重要的精细化工中间体，被广泛应用于农药，医药领域的合成，其中(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷作为第五代头孢菌素类抗生素头孢吡普合成的重要中间体，具有良好的市场前景。
目前该类物质的合成主要有以下路线：
(1)日本公开特许JP61057579A报告，以丙烯酸酯为原料，与N-乙氧羰基甘氨酸乙酯加成，然后进行Dieckmann环合，之后选择性水解并脱羧得吡咯烷酮，之后依次肟化，还原，酸性水解并脱羧得到3-氨基吡咯烷。
该路线存在肟化反应，难以处理，且污染较大，并存在强碱条件下的二羰基化合物Dieckmann环合反应，收率偏低。
(2)日本公开特许(CA1978；89；43107V)报告，以1,4-二氯定烯为原料，先与苄胺取代缩合，再依次经过硼氢化氧化，氯化亚砜氯代，Gavriel法得到N-苄基-3-氨基吡咯烷，最后经钯碳氢解得到3-氨基吡咯烷。
该路线涉及N-苄基的脱保护，需要高温高压下贵金属催化加氢的方法，条件苛刻，成本偏高，不适合工业化生产。
(3)中国发明专利(公开号CN1733720A)公开一种以1,2,4-三溴丁醇为原料，先卤化再与苄胺发生氨解并同时进行缩合反应，后用钯碳氢解脱保护得到3-氨基吡咯烷。
该路线的原料1,2,4-三溴丁醇价格昂贵，同时也涉及到N-苄基的脱保护，成本过高，不适合工业化生产。
(4)上海应用技术学院报(自然科学版)1671-7333(2012)01-0009-04陶晓虎，崔梦茹等人报道，以D-天冬氨酸为原料，通过CBZ-Cl氨基保护，乙酰氯内酯酐化，苄胺/对甲苯磺酸内酯胺化，钯碳氢解脱保护得到(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷
该路线同样涉及到高温高压下贵金属催化加氢脱N-CBZ保护，不适合工业化生产。
发明内容
为了解决背景技术中提到的合成该物质方法的不足，本发明提供了一种成本低，污染小，易操作，有利于工业化生产的头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案是：
一种头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法，包括以下步骤：
(A)以化合物(I)D-天冬酰胺为原料，与氯化亚砜/甲醇发生酯化反应生成化合物(II)；
(B)以化合物(Ⅱ)为原料，在四氢呋喃中进行二碳酸二叔丁酯保护反应，得到化合物(Ⅲ)；
(C)以化合物(Ⅲ)为原料，在氢化钠的四氢呋喃溶液中闭环反应，其中四氢呋喃先加入氢化钠搅拌无气泡后再加入化合物(Ⅲ)反应得到化合物(IV)；
(D)以化合物(IV)为原料，在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中进行脱BOC反应，得到化合(V)；
(E)以化合物(V)为原料，用硼氢化钠还原双羰基，得到化合物(VI)；
(F)以化合物(Ⅵ)为原料，在碱性的水溶液进行1位亚胺基二碳酸二叔丁酯保护反应，得到最终目标化合物(VII)头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷；
反应的合成路线如下：
Figure BDA0002544816910000021
Figure BDA0002544816910000031
进一步地，在所述步骤(A)的酯化反应中，将2g甲醇氮气保护，降温至0℃，加入氯化亚砜，保温反应1h，加入D-天冬酰胺，并升温至25℃反应5h后，完全反应。
优选的，所述D-天冬酰胺与氯化亚砜的摩尔比为1:1～1.3。
进一步地，在所述步骤(B)中，在所述步骤(B)中，先将二碳酸二叔丁酯的7g四氢呋喃溶液通入氮气保护，然后将化合物(II)加入反应器皿中并悬浮于四氢呋喃和三乙胺中，将所得的白色混悬液降温至0℃，并在10min内滴加入二碳酸二叔丁酯，滴毕后保温0℃搅拌10min，然后升温至25℃搅拌14h，继续升温至50℃加热3h后完全反应。
优选的，所述二碳酸二叔丁酯与化合物(II)的摩尔比1～1.5:1。
进一步地，在所述步骤(C)是将5g四氢呋喃用氮气保护并降温至0℃，在10min内加入0.1g60％氢化钠，保温搅拌至无泡生成，加入0.5g化合物(III)，升温至20℃搅拌3h后，然后完全转化。
进一步地，在所述步骤(D)的反应中是将0.5g化合物(IV)加入0℃的二氯甲烷中搅拌溶清，0℃下滴加2ml三氟乙酸，保温搅拌1h后反应完全。
进一步地，在所述步骤(E)的中是将氮气保护的2.5g甲醇降温至0℃，加入0.5g化合物(V)搅拌溶清，在10min内分批加入0.45g硼氢化钠，搅拌至无气泡生成后产生，升温至25℃反应1.5h后，完全反应。
进一步地，所述步骤(F)的反应中是将二碳酸二叔丁酯的7g四氢呋喃溶液用入氮气保护，将化合物(VI)放入反应器皿中并悬浮于5g四氢呋喃和1.18g三乙胺中，然后将所得的白色混悬液降温至0℃，并在10min内加入二碳酸二叔丁酯的溶液后，保温0℃搅拌10min，然后升温至20℃搅拌20h反应完全。
优选的，所述化合物(Ⅵ)与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1.2。
本发明是将(D)-天冬酰胺与氯化亚砜/甲醇反应生成(D)-天冬酰胺甲基酯盐酸盐，接着用二碳酸二叔丁酯保护(D)-天冬氨酸甲基酯盐酸盐的氨基，然后用氢化钠闭环，接着用TFA脱去3位氨基的BOC酸酐保护，再用硼氢化钠还原2，5位的二酮，最后用二碳酸二叔丁酯保护1位亚氨基得到(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷黄色油状物，本发明成本低，污染小，易操作，有利于工业化生产，且产品纯度可达98％，为后续的高纯度头孢吡普的合成提供了保证。
具体实施方式
下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护范围并不限于实施例所表述的范围。
实施例1
步骤(A)中D-天冬酰胺甲基酯盐酸盐的制备
三口瓶将2g甲醇氮气保护，降温至0℃，缓慢滴入0.27g氯化亚砜，保温反应1h，加入0.5g D-天冬酰胺，并升温至25℃反应5h后，完全反应。
然后用稀盐酸调至酸性，过滤，滤饼用乙醚打浆1h，过滤，得白色粉末，摩尔收率80％～85％，LC＞95％。
步骤(B)中(叔丁氧羰基)天冬酰胺甲基酯的制备
三口瓶将0.75g二碳酸二叔丁酯的7g四氢呋喃溶液通入氮气保护，将0.5gD-天冬酰胺甲基酯盐酸盐加入烧瓶中并悬浮于5g四氢呋喃和0.55g三乙胺中。将所得的白色混悬液降温至0℃，并在10min内滴加入二碳酸二叔丁酯，滴毕后保温0℃搅拌10min，然后升温至25℃搅拌1h，继续升温至50℃加热3h，减压除去溶剂，并向残余物加入饱和氯化钠，用乙醚萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到无色油状物，无需进一步处理即可使用，摩尔收率85％～90％，LC＞98％。
步骤(C)中(2，5二氧吡咯烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯
三口瓶将5g四氢呋喃用氮气保护并降温至0℃，在10min内加入0.1g60％氢化钠，保温搅拌至无泡生成，加入0.5g(叔丁氧羰基)天冬酰胺甲基酯，升温至20℃搅拌3h后，然后完全转化。
后处理：用水萃灭反应，用稀盐酸调至酸性，减压除去溶剂，将残余物加入用乙酸乙酯和去离子水萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到白色粘稠物，无需进一步处理即可使用，摩尔收率90％～95％，LC＞96％
步骤(D)中3-氨基吡咯烷-2.5-二酮的制备
三口瓶将0.5g(2，5二氧吡咯烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯加入0℃的二氯甲烷中搅拌溶清，0℃下滴加2ml三氟乙酸，保温搅拌1h后反应完全。
后处理：将溶剂旋除，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液，分液，用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到白色颗粒，摩尔收率90％～95％，LC＞97％。
步骤(E)中3-氨基吡咯烷的制备
三口瓶将氮气保护的2.5g甲醇降温至0℃，加入0.5g3-氨基吡咯烷-2.5-二酮搅拌溶清，在10min内分批加入0.45g硼氢化钠，搅拌至无气泡生成后产生，加入0.81g氯化锌，0℃保温搅拌1h后，升温至70℃回流反应3h后，完全反应。
后处理：反应液加入水萃灭反应，将溶剂旋除，将残留物加入水，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到白色油状物，无需进一步处理即可使用，摩尔收率80％～85％，LC＞96％。
步骤(F)中(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备
三口瓶将1.52g二碳酸二叔丁酯的7g四氢呋喃溶液用入氮气保护，将0.5g3-氨基吡咯烷放入烧瓶中并悬浮于5g四氢呋喃和1.18g三乙胺中，然后将所得的白色混悬液降温至0℃，并在10min内滴加入二碳酸二叔丁酯的溶液，滴毕后保温0℃搅拌10min，然后升温至20℃搅拌7h反应完全；
后处理：减压除去溶剂，并向残余物加入饱和氯化钠，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到黄色油状物，摩尔收率90％～95％，LC＞98％。
优选的，所述化合物(Ⅵ)与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1。
[a]28D-5.0(c 1.0in CHCl3)；{Aldrich Chemical[a]20D-2.0(c 1.0inCHCl3)}；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)d ppm:3.25–3.37(m,3H),3.14–3.18(m,1H),2.82–2.84(m,1H),1.82–1.85(m,1H),1.49–1.52(m,1H),1.36(s,9H).13C NMR(600MHz,DMSO-d6,mixture of two amidic isomers 1:1)d ppm:154.06,154.01(CO),78.34(C),54.57,54.27(CH2),51.39,50.51(CH),44.65,44.43(CH2),34.62,33.88(CH2),28.62(3xCH3).
HRMS cacld for
Figure BDA0002544816910000061
187.1441,found 187.1442.
实施例2
步骤(A)中D-天冬酰胺甲基酯盐酸盐的制备
三口瓶将2g甲醇氮气保护，降温至0℃，缓慢滴入0.29g氯化亚砜，保温反应1h，加入0.5g D-天冬酰胺，并升温至25℃反应5h后，完全反应。
然后用稀盐酸调至酸性，过滤，滤饼用乙醚打浆1h，过滤，得白色粉末，摩尔收率80％～85％，LC＞95％。
步骤(B)中(叔丁氧羰基)天冬酰胺甲基酯的制备
三口瓶将0.78g二碳酸二叔丁酯的7g四氢呋喃溶液通入氮气保护，将0.5gD-天冬酰胺甲基酯盐酸盐加入烧瓶中并悬浮于5g四氢呋喃和0.55g三乙胺中。将所得的白色混悬液降温至0℃，并在10min内滴加入二碳酸二叔丁酯，滴毕后保温0℃搅拌10min，然后升温至25℃搅拌1h，继续升温至50℃加热3h，减压除去溶剂，并向残余物加入饱和氯化钠，用乙醚萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到无色油状物，无需进一步处理即可使用，摩尔收率85％～90％，LC＞98％。
优选的，所述二碳酸二叔丁酯与化合物(II)的摩尔比1～1.05。
步骤(C)中(2，5二氧吡咯烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯
三口瓶将5g四氢呋喃用氮气保护并降温至0℃，在10min内加入0.1g60％氢化钠，保温搅拌至无泡生成，加入0.5g(叔丁氧羰基)天冬酰胺甲基酯，升温至20℃搅拌3h后，然后完全转化。
后处理：用水萃灭反应，用稀盐酸调至酸性，减压除去溶剂，将残余物加入用乙酸乙酯和去离子水萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到白色粘稠物，无需进一步处理即可使用，摩尔收率90％～95％，LC＞96％
步骤(D)中3-氨基吡咯烷-2.5-二酮的制备
三口瓶将0.5g(2，5二氧吡咯烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯加入0℃的二氯甲烷中搅拌溶清，0℃下滴加2ml三氟乙酸，保温搅拌1h后反应完全。
后处理：将溶剂旋除，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液，分液，用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到白色颗粒，摩尔收率90％～95％，LC＞97％。
步骤(E)中3-氨基吡咯烷的制备
三口瓶将氮气保护的2.5g甲醇降温至0℃，加入0.5g3-氨基吡咯烷-2.5-二酮搅拌溶清，在10min内分批加入0.45g硼氢化钠，搅拌至无气泡生成后产生，加入0.81g氯化锌，0℃保温搅拌1h后，升温至70℃回流反应3h后，完全反应。
后处理：反应液加入水萃灭反应，将溶剂旋除，将残留物加入水，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到白色油状物，无需进一步处理即可使用，摩尔收率80％～85％，LC＞96％。
步骤(F)中(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备
三口瓶将1.82g二碳酸二叔丁酯的7g四氢呋喃溶液用入氮气保护，将0.5g3-氨基吡咯烷放入烧瓶中并悬浮于5g四氢呋喃和1.18g三乙胺中，然后将所得的白色混悬液降温至0℃，并在10min内滴加入二碳酸二叔丁酯的溶液，滴毕后保温0℃搅拌10min，然后升温至20℃搅拌7h反应完全；
后处理：减压除去溶剂，并向残余物加入饱和氯化钠，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到黄色油状物，摩尔收率90％～95％，LC＞98％。
[a]28D-5.0(c 1.0in CHCl3)；{Aldrich Chemical[a]20D-2.0(c 1.0inCHCl3)}；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)d ppm:3.25–3.37(m,3H),3.14–3.18(m,1H),2.82–2.84(m,1H),1.82–1.85(m,1H),1.49–1.52(m,1H),1.36(s,9H).13C NMR(600MHz,DMSO-d6,mixture of two amidic isomers 1:1)d ppm:154.06,154.01(CO),78.34(C),54.57,54.27(CH2),51.39,50.51(CH),44.65,44.43(CH2),34.62,33.88(CH2),28.62(3xCH3).
HRMS cacld for
Figure BDA0002544816910000071
187.1441,found 187.1442.
实施例3
步骤(A)中D-天冬酰胺甲基酯盐酸盐的制备
三口瓶将2g甲醇氮气保护，降温至0℃，缓慢滴入0.35g氯化亚砜，保温反应1h，加入0.5g D-天冬酰胺，并升温至25℃反应5h后，完全反应。
然后用稀盐酸调至酸性，过滤，滤饼用乙醚打浆1h，过滤，得白色粉末，摩尔收率80％～85％，LC＞95％。
步骤(B)中(叔丁氧羰基)天冬酰胺甲基酯的制备
三口瓶将0.66g二碳酸二叔丁酯的7g四氢呋喃溶液通入氮气保护，将0.5gD-天冬酰胺甲基酯盐酸盐加入烧瓶中并悬浮于5g四氢呋喃和0.55g三乙胺中。将所得的白色混悬液降温至0℃，并在10min内滴加入二碳酸二叔丁酯，滴毕后保温0℃搅拌10min，然后升温至25℃搅拌1h，继续升温至50℃加热3h，减压除去溶剂，并向残余物加入饱和氯化钠，用乙醚萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到无色油状物，无需进一步处理即可使用，摩尔收率85％～90％，LC＞98％。
优选的，所述二碳酸二叔丁酯与化合物(II)的摩尔比1～1.5:1。
步骤(C)中(2，5二氧吡咯烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯
三口瓶将5g四氢呋喃用氮气保护并降温至0℃，在10min内加入0.1g60％氢化钠，保温搅拌至无泡生成，加入0.5g(叔丁氧羰基)天冬酰胺甲基酯，升温至20℃搅拌3h后，然后完全转化。
后处理：用水萃灭反应，用稀盐酸调至酸性，减压除去溶剂，将残余物加入用乙酸乙酯和去离子水萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到白色粘稠物，无需进一步处理即可使用，摩尔收率90％～95％，LC＞96％
步骤(D)中3-氨基吡咯烷-2.5-二酮的制备
三口瓶将0.5g(2，5二氧吡咯烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯加入0℃的二氯甲烷中搅拌溶清，0℃下滴加2ml三氟乙酸，保温搅拌1h后反应完全。
后处理：将溶剂旋除，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液，分液，用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到白色颗粒，摩尔收率90％～95％，LC＞97％。
步骤(E)中3-氨基吡咯烷的制备
三口瓶将氮气保护的2.5g甲醇降温至0℃，加入0.5g3-氨基吡咯烷-2.5-二酮搅拌溶清，在10min内分批加入0.45g硼氢化钠，搅拌至无气泡生成后产生，加入0.81g氯化锌，0℃保温搅拌1h后，升温至70℃回流反应3h后，完全反应。
后处理：反应液加入水萃灭反应，将溶剂旋除，将残留物加入水，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到白色油状物，无需进一步处理即可使用，摩尔收率80％～85％，LC＞96％。
步骤(F)中(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备
三口瓶将1.52g二碳酸二叔丁酯的7g四氢呋喃溶液用入氮气保护，将0.5g3-氨基吡咯烷放入烧瓶中并悬浮于5g四氢呋喃和1.18g三乙胺中，然后将所得的白色混悬液降温至0℃，并在10min内滴加入二碳酸二叔丁酯的溶液，滴毕后保温0℃搅拌10min，然后升温至20℃搅拌7h反应完全；
后处理：减压除去溶剂，并向残余物加入饱和氯化钠，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到黄色油状物，摩尔收率90％～95％，LC＞98％。
[a]28D-5.0(c 1.0in CHCl3)；{Aldrich Chemical[a]20D-2.0(c 1.0inCHCl3)}；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)d ppm:3.25–3.37(m,3H),3.14–3.18(m,1H),2.82–2.84(m,1H),1.82–1.85(m,1H),1.49–1.52(m,1H),1.36(s,9H).13C NMR(600MHz,DMSO-d6,mixture of two amidic isomers 1:1)d ppm:154.06,154.01(CO),78.34(C),54.57,54.27(CH2),51.39,50.51(CH),44.65,44.43(CH2),34.62,33.88(CH2),28.62(3xCH3).
HRMS cacld for
Figure BDA0002544816910000091
187.1441,found 187.1442.
步骤(A)中D-天冬酰胺甲基酯盐酸盐的制备
对步骤(A)中氯化亚砜用量进行比较，结果如表1所示：
表1
对比例 D-天冬酰胺 氯化亚砜 摩尔收率 纯度
1 1eq 1.1eq 76.6％ 95.7％
2 1eq 1.2eq 83.2％ 95.3％
3 1eq 1.3eq 84.3％ 95.6％
4 1eq 1.4eq 88.5％ 85.3％
5 1eq 1.5eq 91.1％ 78.8％
结果表明：氯化亚砜用量为1.3eq时2位氨基将被酯化。
对步骤(A)中的化合物(Ⅱ)进行重结晶溶剂选择的进行比较，结果如表2所示：
表2
原料 化合物粗品(Ⅱ) 化合物粗品(Ⅱ) 化合物粗品(Ⅱ) 化合物粗品(Ⅱ)
重结晶溶剂 甲基叔丁基醚 乙醚 正己烷 石油醚
摩尔收率 75％ 76％ 83％ 84％
纯度 95.7％ 95.6％ 95.4％ 95.3％
结果表明：用石油醚或正己烷重结晶在纯度相差无几的情况下收率更高。
步骤(B)中(叔丁氧羰基)天冬酰胺甲基酯的制备
对步骤(B)中二碳酸二叔丁酯的用量进行比较，结果如表3所示：
表3
对比例 化合物2 二碳酸二叔丁酯 摩尔收率 纯度
1 1eq 1eq 82％ 90.1％
2 1eq 1.05eq 87％ 98.8％
3 1eq 1.1eq 87％ 98.5％
4 1eq 1.2eq 87％ 98.9％
结果表明：当二碳酸二叔丁用量为1.05eq时即可完全反应。
步骤(E)中3-氨基吡咯烷的制备
对步骤(E)中金属卤化物的选择进行对比，结果如表4所示：
表4
金属卤化物 金属卤化物用量(硼氢化钠1.5eq) 转化率
氯化锌 0.75eq 93％
氯化锂 1.5eq 0％
氯化镁 0.75eq 0％
二氯亚铁 0.75eq 55％
溴化锌 0.75eq 32％
三氯化铝 0.5eq 84％
结果表明:氯化锌得转化率最高可达到93％。

Claims (10)

1.一种头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)以化合物(I)D-天冬酰胺为原料，与氯化亚砜/甲醇发生酯化反应生成化合物(II)；
(B)以化合物(Ⅱ)为原料，在四氢呋喃中进行二碳酸二叔丁酯保护反应，得到化合物(II)；
(C)以化合物(II)为原料，在氢化钠的四氢呋喃溶液中闭环反应，其中四氢呋喃先加入氢化钠搅拌无气泡后再加入化合物(II)反应得到化合物(IV)；
(D)以化合物(IV)为原料，在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中进行脱BOC反应，得到化合物(Ⅴ)；
(E)以化合物(Ⅴ)为原料，用硼氢化钠还原双羰基，得到化合物(VI)；
(F)以化合物(VI)为原料，在碱性的水溶液进行1位亚胺基二碳酸二叔丁酯保护反应，得到最终目标化合物(VII)头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷；
反应的合成路线如下：
Figure FDA0004240431250000011
Figure FDA0004240431250000021
2.根据权利要求1所述的头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于，在所述步骤(A)的酯化反应中，将2g甲醇氮气保护，降温至0℃，加入氯化亚砜，保温反应1h，加入D-天冬酰胺，并升温至25℃反应5h后，完全反应。
3.根据权利要求1或2所述的头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于，所述D-天冬酰胺与氯化亚砜的摩尔比为1:1～1.3。
4.根据权利要求1或2所述的头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于，在所述步骤(B)中，先将二碳酸二叔丁酯的7g四氢呋喃溶液通入氮气保护，然后将化合物(II)加入反应器皿中并悬浮于四氢呋喃和三乙胺中，将所得的白色混悬液降温至0℃，并在10min内滴加入二碳酸二叔丁酯，滴毕后保温0℃搅拌10min，然后升温至25℃搅拌14h，继续升温至50℃加热3h后完全反应。
5.根据权利要求4所述的头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于，所述二碳酸二叔丁酯与化合物(II)的摩尔比1～1.5:1。
6.根据权利要求1或2所述的头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于，在所述步骤(C)是将5g四氢呋喃用氮气保护并降温至0℃，在10min内加入0.1g60％氢化钠，保温搅拌至无泡生成，加入0.5g化合物(III)，升温至20℃搅拌3h后，然后完全转化。
7.根据权利要求1或2所述的头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于，在所述步骤(D)的反应中是将0.5g化合物(IV)加入0℃的二氯甲烷中搅拌溶清，0℃下滴加2ml三氟乙酸，保温搅拌1h后反应完全。
8.根据权利要求1或2所述的头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于，在所述步骤(E)中是将氮气保护的2.5g甲醇降温至0℃，加入0.5g化合物(V)搅拌溶清，在10min内分批加入0.45g硼氢化钠，搅拌至无气泡生成后产生，升温至25℃反应1.5h后，完全反应。
9.根据权利要求1或2所述的头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于，所述步骤(F)的反应中是将二碳酸二叔丁酯的7g四氢呋喃溶液用氮气保护；将化合物(VI)放入反应器皿中并悬浮于5g四氢呋喃和1.18g三乙胺中，然后将所得的白色混悬液降温至0℃，并在10min内加入二碳酸二叔丁酯的溶液后，保温0℃搅拌10min，然后升温至20℃搅拌20h反应完全。
10.根据权利要求9所述的头孢吡普酯中间体(R)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制备方法，其特征在于，所述化合物(VI)与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1.2。
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