JP2008001611A - 3r−アミノピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 一般式(1)
(式中、R1は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のベンジル基、−CO−O−X、−CO−Yを示し、Xは置換または無置換の炭素数アルキル基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のフルオレニルメチル基、置換または無置換のアリール基を示し、Yは、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基を示す。)で表される化合物から、一般式(5)、一般式(6)で表される化合物を経由して、一般式(9)
【化9】
(式中、R1は前記と同義である。)で表される化合物の製造方法。
【選択図】なし
Description
(1)対応する3S−ヒドロキシピロリジン誘導体から立体反転を伴ってアミノ基を導入する方法。[特許文献3][非特許文献1]
(2)D−アスパラギン酸を原料とし、ジカルボン酸の還元とピロリジン環化反応により製造する方法[特許文献4]
(3)ラセミ体の3−アミノピロリジン誘導体を合成し、光学分割する方法[特許文献5]
(1)の問題点としては、原料となる3S−ヒドロキシピロリジン誘導体が、安定的にかつ安価に入手困難なことにある。従来知られている3S−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法は、製造工程が多工程となり、また高価な試薬を必要とする。一方、(2)の問題点としては、出発原料が高価な非天然体であるD−アスパラギン酸を用いていること、加えてジカルボン酸の還元には多量の水素化ホウ素ナトリウムを使用しなければならないことにある。よってこの製造方法は、高コストであり安全性の面からも解決すべき課題が多い。さらには、(3)の問題点としては、ラセミ体の3−アミノピロリジン誘導体の製造方法自体が多工程で決して安価な方法ではなく、加えて光学分割には一般に高価な光学分割剤を必要とする上に、理論上50%は不要な光学異性体を得てしまうことにある。
(式中、R2、R3、R4は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、R2とR3が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。Aは、水素原子、一般式(3)
(式中、R5、R6は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、R5とR6が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。あるいは、R2とR5が結合して窒素原子を含む環を形成してもよい。)で表される置換基、または一般式(4)
(式中、R1、R4は前記と同義である。)で表されるスルホン酸エステル誘導体を製造できる画期的な製造方法を見出した。前記の製造方法は、高い立体選択性を有していることからラセミ化の心配が無く、かつ反応後の後処理において試薬由来の副生成物の除去が容易であることから、工業的な観点から非常に有用である。さらには、前記のスルホン酸エステル誘導体に対して、再度、立体反転を伴って窒素原子を有する化合物を導入することで、高い光学純度で、かつ効率よく目的とする光学活性な3R−アミノピロリジン誘導体に誘導できることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、一般式(1)
(式中、R1は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のベンジル基、−CO−O−X、−CO−Yを示し、Xは置換または無置換の炭素数アルキル基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のフルオレニルメチル基、置換または無置換のアリール基を示し、Yは、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基を示す。)で表される化合物と、一般式(2)
[式中、R2、R3、R4は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、R2とR3が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。Aは、水素原子、一般式(3)
(式中、R5、R6は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、R5とR6が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。あるいは、R2とR5が結合して窒素原子を含む環を形成してもよい。)で表される置換基、または一般式(4)
(式中、R8、R9は、水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。)で表される化合物、またはフタルイミド基を有する一般式(8)、
(式中、R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基を示す。)で表される化合物を示す。]で表される化合物とし、Xがアジド基の場合にはアジド基の還元反応、Xが一般式(7)で表されるアミノ基(ただし一般式(7)のR8、R9が水素原子である場合を除く)である場合にはアミノ基の脱保護反応、Xが一般式(8)で表されるフタルイミド基の場合にはフタロイル基の脱保護反応を行うことによる、一般式(9)
一般式(2)において、「R2とR3が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい」とは、R2とR3が結合して窒素原子を含む環の形成、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環の形成を意味する。窒素原子を含む環としては、例えばピラゾール、ピロリジン、イミダゾール、ピペリジン、インドール、ベンズイミダゾール、カルバゾール等を挙げることができる。窒素原子と他のヘテロ原子を含む環としては、例えばモルホリン、チオモルホリン等を挙げることができる。
一般式(3)において、R5,R6中の「置換または無置換のヘテロ環」は、前記の一般式(2)中の「置換または無置換のヘテロ環」と同義である。
一般式(3)において、「R5とR6が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい」とは、R5とR6が結合して窒素原子を含む環の形成、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環の形成を意味する。窒素原子を含む環としては、例えばピラゾール、ピロリジン、イミダゾール、ピペリジン、インドール、ベンズイミダゾール、カルバゾール等を挙げることができる。窒素原子と他のヘテロ原子を含む環としては、例えばモルホリン、チオモルホリン等を挙げることができる。
一般式(3)において、「R2とR5が結合して窒素原子を含む環を形成してもよい」とは、R2とR5が結合して窒素原子を含む環の形成を意味する。窒素原子を含む環としては、例えばイミダゾリン、テトラヒドロピリミジン、ベンズイミダゾリン等を挙げることができる。
一般式(7)において、R8,R9中の「置換または無置換のヘテロ環」は、前記の一般式(2)中の「置換または無置換のヘテロ環」と同義である。
一般式(8)において、R10中の「置換または無置換のアルキル基」、「置換または無置換のアリール基」は、前記の一般式(1)中の「置換または無置換のアルキル基」、「置換または無置換のアリール基」と同義である。
一般式(1)で表される化合物は、市販品を入手することができるか、あるいはtrans−4−ヒドロキシ−L−プロリンを公知の方法によって脱炭酸反応を行い、続いて必要に応じてアミノ基を反応により誘導化することで合成的に入手することが可能である。
一般式(1)で表される3R−ヒドロキシピロリジン誘導体を、一般式(2)で表されるスルホン酸エステル化剤で処理することで、立体反転を伴って一般式(5)で表されるスルホン酸エステル誘導体を得ることができる。
一般式(5)で表される化合物に対して窒素原子を有する化合物を反応させることで、再度立体反転を伴い一般式(6)で表される化合物を製造することができる。
一般式(6)で表される化合物のXがアジド基である場合、還元反応によって、一般式(9)で表される3R−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。
使用する触媒、試薬量に特に制限はなく、使用水素圧力にも特に制限はない。
反応は、無溶媒でも実施可能であるが、必要に応じて希釈溶媒中で行うこともできる。反応に用いることができる溶媒としては、反応の進行に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。例えば、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のプロトン性極性溶媒を挙げることができる。
反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限はない。好ましくは、−100℃〜溶媒の沸点の温度範囲であり、より好ましくは、−20℃〜120℃の温度範囲である。
使用する触媒量に特に制限はなく、使用水素圧力にも特に制限はない。
反応は、無溶媒でも実施可能であるが、必要に応じて希釈溶媒中で行うこともできる。反応に用いることができる溶媒としては、反応の進行に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。例えば、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のプロトン性極性溶媒を挙げることができる。
脱フタロイル化反応に特に制限はないが、例えばヒドラジン、フェニルヒドラジン等のヒドラジン類による方法、メチルアミンによる方法、水素化ホウ素ナトリウムによる還元的な方法等を挙げることができる。
使用する試薬量に特に制限はないが、例えば、ヒドラジンによる脱フタロイル化反応を例に挙げるならば、一般式(9)で表される化合物に対して、好ましくは0.5〜5等量、より好ましくは1〜2等量の範囲である。
前記の方法により、高純度な一般式(6)または(9)で表される化合物を得ることができる。
窒素雰囲気下にて、メタンスルホン酸ナトリウム(22.8g)をアセトニトリル(150g)に懸濁し、20〜30℃の温度範囲でDFI(26.2g)を滴下した。反応液を20〜30℃で3時間攪拌し、FMSIのアセトニトリル溶液を得た。続いて、3R−N−tert−ブトキシカルボニル-3−ヒドロキシピロリジン(24.1g)を加え、60−65℃で7時間攪拌した。別途、炭酸水素ナトリウム(40.5g)を水(400g)に懸濁した溶液に、前記の反応液を滴下した。トルエン(500g)で抽出し、水(400g)で洗浄した後に、得られたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別し、トルエン溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル600g,ヘキサン:酢酸エチル=3:1→2:1)で精製し、表題化合物(S−BMSP)を無色透明シロップとして得た。1H−NMRは、参考例1で得られたS−BMSPと一致した。
収量 27.4g
収率 80%
1H−NMR(CD3CN,400MHz) δ5.28−5.24(m,1H),3.68−3.46(m,4H),3.05(s,3H),2.28−2.12(m,2H),1.47(s,9H)
融点:114.5℃
収量=25.3g
収率=80%
1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ7.89−7.83(m,2H),7.78−7.72(m,2H),4.86(dddd,1H,J=8.0Hz),3.74−3.62(m,3H),3.46−3.36(m,1H),2.68−2.56(m,1H),2.17−2.05(m,1H),1.47(s,9H)
化学純度=99.8%
光学純度=98.5%
[HPLC分析条件1: R−BPPの化学純度の確認]
使用カラム YMC−Pack ODS−AM, AM−312 (150×6.0mmI.D.)
溶離液 アセトニトリル/10mM NaH2PO4=50/50
流量 1ml/min
検出波長 紫外線210nm
カラム温度 40℃
[HPLC分析条件2: R−BPPの光学純度の確認]
使用キラルカラム DAICEL CHIRALCEL OJ
溶離液 ヘキサン/2−プロパノール=90/10
流量 1ml/min
検出波長 紫外線210nm
カラム温度 25℃
[反応1] (S)−N−tert−ブトキシカルボニル−p−トルエンスルホニルオキシピロリジンの(以下S−BTSPと略す)製造
収量 3.44g
収率 78%
1H−NMR(CD3CN,400MHz) δ7.79(d,2H,J=8.3Hz),7.35(d,2H,J=8.35),5.04(bs,1H),3.53−3.37(m,4H),2.46(s,3H),2.20−1.95(m,2H),1.43(s,9H)
収量=1.30g
収率=82%
融点、1H−NMRは、実施例1と一致した。
化学純度=99.5%
光学純度=95.0%
分析条件は実施例1と同様である。
[反応1] 3S−N−tert−ブトキシカルボニル-3−ヘキサンスルホニルオキシピロリジン(以下S−BHSP略す)の製造
収量 2.74g
収率 83%
1H−NMR(CD3CN,400MHz) δ5.25(bs,1H),3.70−3.45(m,4H),2.35−2.05(m,2H)1.90−1.80(m,2H),1.47(s,9H),1.50−1.40(m,2H),1.35−1.28(m,4H),0.90(t,3H,J=6.8Hz)
収量=1.23g
収率=77%
融点、1H−NMRは、実施例1と一致した。
化学純度=99.0%
光学純度=96.0%
分析条件は実施例1と同様である。
[反応1] 実施例1と同様に実施し、S−BMSPを得た。
[反応2] R−BAZPの製造
上記の[反応1]で得られたS−BMSP(100mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mg)に溶解し、アジ化ナトリウム(37mg)を加えた。反応液を80℃に加熱し、5時間攪拌した。反応液にトルエン(500mg)に溶解し、水(750mg)で2回洗浄した。得られたR−BAZPを含むトルエン溶液を減圧濃縮し、表題化合物(R−BAZP)を無色透明シロップとして得た。
収量=80mg
収率=定量的
1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ4.10−4.00(m,1H),3.52−3.30(m,4H),2.05−1.93(m,2H),1.46(s,9H)
光学純度=98.0%
[HPLC分析条件3: R−BAZPの光学純度の確認]
使用キラルカラム DAICEL CHIRALCEL OJ
溶離液 ヘキサン/2−プロパノール=99/1
流量 1ml/min
検出波長 紫外線210nm
カラム温度 25℃
保持時間 S−BAZP 8.5min
R−BAZP 10.0min
収量=6.95g
収率=70%
1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ3.60−3.30(m,4H),3.10−2.90(m,1H),2.10−2.00(m,1H),1.70−1.55(m,1H),1.50−1.25(m,2H),1.47(s,9H)
化学純度=99.0%
光学純度=98.5%ee
[HPLC分析条件4: R−BAPの化学純度の確認]
使用カラム YMC−Pack ODS−AM, AM−312
溶離液 アセトニトリル/10mM NaH2PO4, 10mM C6H13SO3Na(pH=3.0,H3PO4)
=20/80
流量 1ml/min
検出波長 紫外線210nm
カラム温度 40℃¥
[HPLC分析条件5: S-BPPの光学純度の確認]
使用キラルカラム DAICEL CHIRALPAK AS
溶離液 ヘキサン/エタノール=99/1
流量 1ml/min
検出波長 紫外線210nm
カラム温度 25℃
分析サンプルの調整
R−BAP(10mg)をエタノール(1ml)に溶解し、室温でジ-tert-ブチルジカーボネート(18mg)を加え3分間良く攪拌する。この調整液にヘキサン(10ml)を加え分析サンプルとした。
収量 63mg
収率 90%
1H−NMR、HPLCによる保持時間は実施例5と一致した。
3S−N−tert−ブトキシカルボニル-3−ヒドロキシピロリジン、メタンスルホニルクロライド、およびピリジンを用い、J.Org.Chem.,9,235(1944)に記載の公知の方法によってS−BMSPの比較サンプルを得た。
[参考例2] S−BTSPの製造
3S−N−tert−ブトキシカルボニル-3−ヒドロキシピロリジン、p−トルエンスルホニルクロライド、およびピリジンを用い、J.Org.Chem.,9,235(1944)に記載の公知の方法によってS−BTSPの比較サンプルを得た。
[参考例3] S−BHSPの製造
3S−N−tert−ブトキシカルボニル-3−ヒドロキシピロリジン、ヘキサンスルホニルクロライド、およびピリジンを用い、J.Org.Chem.,9,235(1944)に記載の公知の方法によってS−BHSPの比較サンプルを得た。
Claims (8)
- 一般式(1)
(式中、R1は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のベンジル基、−CO−O−X、−CO−Yを示し、Xは置換または無置換の炭素数アルキル基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のフルオレニルメチル基、置換または無置換のアリール基を示し、Yは、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基を示す。)で表される化合物と、一般式(2)
[式中、R2、R3、R4は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、R2とR3が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。Aは、水素原子、一般式(3)
(式中、R5、R6は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、R5とR6が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。あるいは、R2とR5が結合して窒素原子を含む環を形成してもよい。)で表される置換基、または一般式(4)
(式中、R7は、フッ素原子で一部あるいは全てが置換されたアルキル基を示す。)で表される置換基を示す。]で表される化合物を反応させ、立体反転を伴ってスルホン酸エステル化し、一般式(5)
(式中、R1、R4は前記と同義である。)で表される化合物とし、続いて再び立体反転を伴って一般式(6)
[式中、R1は前記と同義である。Xは、アジド基、アミノ基を有する一般式(7)、
(式中、R8、R9は、水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。)で表される化合物、またはフタルイミド基を有する一般式(8)、
(式中、R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基を示す。)で表される化合物を示す。]で表される化合物とし、Xがアジド基の場合にはアジド基の還元反応、Xが一般式(7)で表されるアミノ基(ただし一般式(7)のR8、R9が水素原子である場合を除く)である場合にはアミノ基の脱保護反応、Xが一般式(8)で表されるフタルイミド基の場合にはフタロイル基の脱保護反応を行うことによる、一般式(9)
(式中、R1は前記と同義である。)で表される化合物の製造方法。 - 一般式(1)
(式中、R1は無置換または置換の炭素数1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、−CO−O−X、−CO−Yを示し、Xは無置換または置換の炭素数1〜6のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のフルオレニルメチル基、無置換または置換のアリール基を示し、Yは、無置換または置換の炭素数1〜6のアルキル基、無置換または置換のフェニル基を示す。)で表される化合物と、一般式(2)
[式中、R2、R3、R4は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、R2とR3が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。Aは、水素原子、一般式(3)
(式中、R5、R6は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、R5とR6が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。あるいは、R2とR5が結合して窒素原子を含む環を形成してもよい。)で表される置換基、または一般式(4)
(式中、R7は、フッ素原子で一部あるいは全てが置換されたアルキル基を示す。)で表される置換基を示す。]で表される化合物を反応させ、立体反転を伴ってスルホン酸エステル化し、一般式(5)
(式中、R1、R4は前記と同義である。)で表される化合物とし、続いて立体反転を伴って一般式(6)
[式中、R1は前記と同義である。Xは、アジド基、アミノ基を有する一般式(7)、
(式中、R8、R9は、水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。)で表される化合物、またはフタルイミド基を有する一般式(8)、
(式中、R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基を示す。)で表される化合物を示す。]で表される化合物の製造方法。 - R1が−CO−O−Xであり、Xがメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、tert-ブチル、アリル基、ベンジル基、フルオレニルメチル基である請求項1、2に記載の製造方法。
- R4がメチル基、フェニル基、p-メチルフェニル基、ナフチル基、トリフルオロメチル基である請求項1〜3に記載の製造方法。
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2006
- 2006-06-20 JP JP2006170545A patent/JP2008001611A/ja active Pending
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