CN1331852C - N－取代基－3－氨基吡咯烷及其二盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，以1，2，4-丁三醇为主要起始原料，包括卤化、氨解步骤。本发明还公开了将上述N-取代基-3-氨基吡咯烷进一步制成N-取代基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的合成方法。本发明的N-取代基-3-氨基吡咯烷及其二盐酸盐的合成方法，工艺简单、成本低、收率高、污染少、产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一类有机化合物的合成方法，特别是一种N-取代基-3-氨基吡咯烷及其二盐酸盐的合成方法。
背景技术
其中：R＝氢原子，甲基、乙基等烷基，环烷基，芳基
S-1
分子式如S-1所示的N-取代基-3-氨基吡咯烷，是合成喹诺酮类抗菌药的重要中间体，其二盐酸盐及3位氨基乙酰化衍生物都可用于托氟沙星和其它喹诺酮类药物的合成。目前该类物质的合成方法主要有下列路线：
(1)、日本公开特许1986：575799(CA1986；105；190919p)报道：N-乙氧羰基甘氨酸乙酯先对丙烯酸乙酯加成，接着进行Dieckmann环合，之后选择性水解并脱羧得吡咯烷酮，吡咯烷酮依次经肟化、还原和酸性水解并脱羧即得3-氨基吡咯烷。
(2)、日本公开特许1991：133954(CA1991；115183086t)报道：N-苄基甘氨酸乙酯先对丙烯酸乙酯加成，接着在t-BuOK存在下进行Dieckmann环合得N-苄基-4-甲酸乙酯基-3-吡咯烷酮，再依次经水解并脱羧得1-苄基-3-吡咯烷酮，还原氨化，并氢解脱苄基即得3-氨基吡咯烷。
(3)、日本公开特许1978：28161(CA1978；89；43107v)报道：1，4-二氯丁烯先经苄氨取代得环合物得到N-苄基-3-环丁烯，经硼氢化存在下用双氧水氧化，得N-苄基-3-羟基吡咯烷，再氯代得N-苄基-3-氯吡咯烷，再利用Gabriel法得到N-苄基-3-氨基吡咯烷，最后氢解脱苄基得3-氨基吡咯烷。
(4)、Nemia MMB，Lee J，Joulie MM Synth Commun，1983；13：1117报道：2-羰基丁二酸先经酰胺化得环合物后用LiAlH4，还原得N-苄基-3-羟基吡咯烷，再按以上的方法得到3-氨基吡咯烷。
(5)、日本公开特许1988：51370(CAl988；109：92775b)报道：N-苄基乙醇胺先与丙烯腈加成，接着在t-BuOK存在下环合得N-苄基-3-腈基吡咯烷，水解得N-苄基-3-甲酰胺基吡咯烷后，经Hofmann重排得、水解并脱羧得N-苄基-3-氨基吡咯烷后氢解得3-氨基吡咯烷
(6)、专利EP0218249报道：以1，2，4-三溴丁烷经苄氨取代得环合物N-苄基-3-苄氨基吡咯烷后，氢解脱苄基即得3-氨基吡咯烷。
以上合成路线中，存在着如下问题：1、前五条路线步骤多，过程长，总收率较低，污染排放较大；2、前两条路线都涉及到强碱条件下的二羰基化合物的Dieckmann环合反应，其收率不高；3、后五条件路线都涉及到保护基N-苄基的脱除，一般需要贵金属催化下的高压加氢方法，条件苛刻。作者曾在Pd/C催化和氢压5.5MPa，温度90C下反应12h，仍不能脱掉苄基；4、另外，有些路线条合成路线要用昂贵试剂LiAlH4，致使3-氨基吡咯烷的工业化生产成本过高。
发明内容
针对现有技术中存在的不足之处，本发明提供一种工艺简单、成本低、收率高、污染少、产品纯度高的N-取代基-3-氨基吡咯烷和N-取代基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的合成方法。
本发明为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的：提供一种N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，以1，2，4-丁三醇为主要起始原料，包括下述步骤：
1)、卤化：1，2，4-丁三醇、卤化剂和卤化催化剂在溶剂中进行卤化反应，反应温度为0～120℃，反应时间3～10h，卤化剂中卤原子和1，2，4-丁三醇的摩尔比为3～6∶1，卤化催化剂用量为1，2，4-丁三醇重量的1～10.5％；反应完毕后，加入碱金属的氢氧化物水溶液，调节反应液呈碱性；再依次进行分液、干燥、过滤、脱溶剂步骤，得到1，2，4-三卤代丁烷；
2)、氨解：将上述步骤所得的1，2，4-三卤代丁烷和氨解催化剂溶于溶剂中，与氨化剂进行氨解反应，氨解催化剂的用量为1，2，4-丁三醇重量的1～10.5％，氨化剂与1，2，4-三卤代丁烷的物质的摩尔比为5～10∶1；反应温度为80～120℃，反应压力4～7MPa，反应时间为2～8h；反应完毕进行干燥、脱色、过滤、减压精馏，得到N-取代基-3-氨基吡咯烷；
作为本发明的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的一种改进，步骤(1)中卤化反应中：卤化剂为氯化物或溴化物，卤化催化剂为有机碱；氯化物可选择氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，溴化物可选择液溴。
作为本发明的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的进一步改进，步骤(2)的氨解反应中：氨解催化剂为卤代盐，氨化剂为氨或有机伯胺；卤代盐可选择卤化铁、卤化亚铁、卤化铜或卤化亚铜，有机伯胺可选择甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、环己胺、苯胺或苄胺。
作为本发明的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的进一步改进，步骤(1)中卤化反应中：溶剂为烷烃、卤代烃、芳烃或丙酮，溶剂的用量为1，2，4-丁三醇重量的1～10倍。步骤(2)的氨解反应中：溶剂为烷烃、卤代烃、芳烃或丙酮，溶剂的用量为1，2，4-丁三醇重量的1～10倍。烷烃可选择石油醚、正己烷或环己烷，卤代烃可选择二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳，芳烃可选择苯、甲苯或二甲苯。
在上述N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的基础上进一步进行成盐反应，生成N-取代基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐，其工艺步骤如下：将N-取代基-3-氨基吡咯烷溶解在有机溶剂中，0～50℃范围内滴加盐酸至强酸性，分离出有机相，水相干燥后得到N-取代基-3-氨基吡咯烷的盐酸盐粗品，用醇类进行重结晶所得到的白色晶体为N-取代基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐。
作为本发明的N-取代基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的合成方法的一种改进：有机溶剂为烷烃、卤代烃或芳烃，此有机溶剂的用量为N-取代基-3-氨基吡咯烷重量的1～10倍。
本发明的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，合成工艺简单、生产成本低，后处理简单，得到的产品纯度高。尤其是用本发明的合成方法所合成的3-氨基吡咯烷色泽纯净，收率达82％。
具体实施方式
实施例1：3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的合成
(1)卤代反应：
500ml三口烧瓶中加入150ml(120g)无水丙酮，和78g(0.54mol)三氯化磷，机械搅拌、室温下滴加40ml(0.45mol)1，2，4-丁三醇，尾气用氢氧化钠溶液吸收。1，2，4-丁三醇滴加完毕，加入约5ml(4.9g)吡啶做卤化催化剂，加热升温至60℃反应3h，再升温至70℃反应1h，气相色谱检测反应进程。
反应完毕，冷却、滴加100ml水分解未反应的三氯化磷，然后用固体氢氧化钠调节反应液PH呈碱性，旋转蒸发仪上脱掉丙酮和水，得到三氯丁烷的粘稠液体75g，纯度86％，收率89％。
(2)氨解：
将步骤1)中得到的75g三氯丁烷粗品溶解于100ml(85g)甲苯，溶液置于500ml的高压釜中，加入氯化亚铁5g做催化剂，液氨约75g(4.4mol)，开始加热并搅拌，保持反应温度90℃左右，压力5MPa，反应4h停止反应。
打开高压釜，反应液过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，活性炭脱色(回流2h)，得到3-氨基吡咯烷的甲苯溶液。进行精馏分离出溶剂甲苯回收重复利用，收集bp：158-160℃的淡黄色液体为3-氨基吡咯烷32.5g，单步收率94％(两步总收率84％)。
(3)成二盐酸盐：
搅拌下，将步骤(2)所得的3-氨基吡咯烷32.5g溶解到75ml(100g)二氯甲烷中，0～50℃滴加盐酸到强酸性，过滤，分离出二氯甲烷层，水相减压和50℃脱水得3-氨基吡咯烷二盐酸盐粘稠液72g。用45ml(35g)无水异丙醇重结晶得到3-氨基吡咯烷二盐酸盐白色晶体58g，单步反应收率98％(三步反应总收率82％)。
实施例2：N，N’-二甲基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的合成
(1)卤代反应：
500ml三口烧瓶中加入150ml(120g)丙酮，和150ml(1.6mol)氯化亚砜，机械搅拌、室温下滴加40ml(0.45mol)1，2，4-丁三醇，尾气用氢氧化钠溶液吸收。1，2，4-丁三醇滴加完毕，加入约5ml(4.9g)吡啶做卤化催化剂，并加热升温至60℃反应3h，再升温至70℃反应1h，气相色谱检测反应进程。
反应完毕，冷却、滴加100ml水分解未反应的氯化亚砜，然后用固体氢氧化钠调节反应液PH呈碱性，旋转蒸发仪脱掉丙酮和水，得到三氯丁烷的粘稠液体74g，纯度86％，收率88％。
(2)氨解：
将步骤(1)中得到的74g三氯丁烷粗品溶解于100ml甲苯，溶液置于高压釜中，加入氯化亚铁5g做催化剂，加入40％(W/W)甲胺水溶液300g(3.9mol)，开始加热并搅拌，保持反应温度80-90℃，压力6Mpa，反应5h停止反应。
打开高压釜，反应液分液，分出水层，甲苯层用无水硫酸镁干燥，活性炭脱色(回流2h)，得到N，N-二甲基-3-氨基吡咯烷的甲苯溶液。进行精馏分离出溶剂甲苯回收重复利用，收集bp：148-149℃的液体为N，N-二甲基-3-氨基吡咯烷37g，单步收率85％(两步收率75％)。
(3)成二盐酸盐：
搅拌下，将步骤(2)所得的N，N-二甲基-3-氨基吡咯烷37g溶解到100ml(150g)氯仿中，0～50℃滴加盐酸到强酸性，过滤，分离出氯仿层，水相减压和50℃脱水得N，N-二甲基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐粘稠液72g。用55ml(45g)无水正丁醇重结晶得到N，N-二甲基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐白色晶体61g，单步反应收率97％(三步反应总收率73％)
实施例3：N，N’-二乙基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的合成
(1)卤代反应：
500ml三口烧瓶中加入200ml(300g)氯仿，和100g(0.70mol)三氯化磷，机械搅拌、室温下滴加50ml(0.56mol)1，2，4-丁三醇，尾气用氢氧化钠溶液吸收。1，2，4-丁三醇滴加完毕，加入约6ml(5.8g)吡啶做卤化催化剂，并加热升温至60℃反应3h，再升温至70℃反应1h，气相色谱检测反应进程。
反应完毕，冷却、滴加100ml水分解未反应的三氯化磷，然后用固体氢氧化钠调节反应液PH呈碱性。分液、下层氯仿层用无水硫酸镁干燥、旋转蒸发仪脱掉氯仿，得到三氯丁烷的粘稠液体96g，纯度92％，收率91％。
(2)氨解：
将步骤(1)中得到的96g三氯丁烷粗品溶解于125ml苯，溶液置于高压釜中，加入氯化亚铁6g做催化剂，加入70％(W/W)乙胺水溶液300g(4.6mol)，开始加热并搅拌，保持反应温度83-85℃，压力7Mpa，反应3h停止反应。
打开高压釜，反应液分液，分出水层，苯层用无水硫酸镁干燥，活性炭脱色(回流2h)，得到N，N-二乙基-3-氨基吡咯烷的苯溶液。进行精馏分离出溶剂苯回收重复利用，收集bp：178-182℃的液体为N，N-二乙基-3-氨基吡咯烷56.8g，单步收率78％(两步收率71％)。
(3)成二盐酸盐：
搅拌下，将步骤(2)所得的N，N-二乙基-3-氨基吡咯烷56.8g溶解到125ml二氯甲烷(165g)中，0～50℃滴加盐酸到强酸性，过滤，分离出二氯甲烷层，水相减压、50℃脱水得N，N-二乙基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐粘稠液92g。用70ml(58g)无水异丙醇重结晶得到N，N-二乙基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐白色晶体84g，单步反应收率98％(三步反应总收率69％)
实施例4：N，N’-二苄基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的合成
(1)卤代反应：
500ml三口烧瓶中加入150ml(220g)无水二氯甲烷，和104g(0.50mol)五氯化磷，机械搅拌、室温下滴加45ml(0.5mol)1，2，4-丁三醇，尾气用氢氧化钠溶液吸收。1，2，4-丁三醇滴加完毕，加入约5ml(4.9g)吡啶做卤化催化剂，加热升温至50℃反应3h，再升温至65℃反应2h，气相色谱检测反应进程。
反应完毕，冷却、滴加100ml水分解未反应的五氯化磷，然后用固体氢氧化钠调节反应液PH呈碱性。分液、下层二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥、旋转蒸发仪脱掉二氯甲烷，得到三氯丁烷的粘稠液体70g，纯度91％，收率87％。
(2)氨解：
500ml的高压釜中加入232g(2.16mol)苄胺、步骤1中得到的70g三氯丁烷粗品、100ml(85g)甲苯、5g氯化亚铁，加热并搅拌，保持反应温度105-110℃，压力4Mpa，反应3h停止反应。
打开高压釜，反应液过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，活性炭脱色(回流2h)，得到N，N’-二苄基-3-氨基吡咯烷的甲苯溶液。减压精馏分离出溶剂甲苯回收重复利用，收集bp：185-189℃/2mmHg的液体为N，N’-二苄基-3-氨基吡咯烷99g，单步收率86％(两步总收率74％)。
(3)成二盐酸盐：
搅拌下，将步骤(2)所得的N，N’-二苄基-3-氨基吡咯烷99g溶解到75ml(100g)二氯甲烷中，0～50℃滴加37％浓盐酸到强酸性，过滤，分离出二氯甲烷层，水相减压在50℃脱水得N，N’-二苄基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐粘稠液127g。用90ml(70g)无水异丙醇重结晶得到N，N’-二苄基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐白色晶体119g，单步反应收率95％(三步反应总收率70％)。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1、一种N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于：以1，2，4-丁三醇为主要起始原料，包括下述步骤：
1)、卤化：1，2，4-丁三醇、卤化剂和卤化催化剂在溶剂中进行卤化反应，反应温度为0～120℃，反应时间3～10h，所述卤化剂中卤原子和1，2，4-丁三醇的摩尔比为3～6∶1，所述卤化催化剂用量为1，2，4-丁三醇重量的1～10.5％；反应完毕后，加入碱金属的氢氧化物水溶液，调节反应液呈碱性；再依次进行分液、干燥、过滤、脱溶剂步骤，得到1，2，4-三卤代丁烷；
2)、氨解：将上述步骤所得的1，2，4-三卤代丁烷和氨解催化剂溶于溶剂中，与氨化剂进行氨解反应，氨解催化剂的用量为1，2，4-丁三醇重量的1～10.5％，所述氨化剂与1，2，4-三卤代丁烷的物质的摩尔比为5～10∶1；反应温度为80～120℃，反应压力4～7MPa，反应时间为2～8h；反应完毕进行干燥、脱色、过滤、减压精馏，得到N-取代基-3-氨基吡咯烷；
2、根据权利要求1所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于步骤1)中卤化反应中：卤化剂为氯化物或溴化物；卤化催化剂为有机碱。
3、根据权利要求2所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述氯化物为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；所述溴化物为液溴。
4、根据权利要求2所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于步骤2)的氨解反应中：所述氨解催化剂为卤代盐，所述氨化剂为氨或有机伯胺。
5、根据权利要求4所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述卤代盐为卤化铁、卤化亚铁、卤化铜或卤化亚铜；所述有机伯胺为甲胺、乙胺、内胺、丁胺、环己胺、苯胺或苄胺。
6、根据权利要求4所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于步骤1)中卤化反应中：所述溶剂为烷烃、卤代烃、芳烃或丙酮，所述溶剂的用量为1，2，4-丁三醇重量的1～10倍。
7、根据权利要求6所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于步骤2)的氨解反应中：所述溶剂为烷烃、卤代烃、芳烃或丙酮，所述溶剂的用量为1，2，4-丁三醇重量的1～10倍。
8、根据权利要求6或7所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于：所述烷烃为石油醚、正己烷或环己烷，所述卤代烃为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳，所述芳烃为苯、甲苯或二甲苯。
9、一种在权利要求1～8所述N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的基础上进行的N-取代基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的合成方法，其特征在于：将N-取代基-3-氨基吡咯烷溶解在有机溶剂中，0～50℃范围内滴加盐酸至强酸性，分离出有机相，水相干燥后得到N-取代基-3-氨基吡咯烷的盐酸盐粗品，用醇类进行重结晶所得到的白色晶体为N-取代基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐。
10、根据权利要求9所述的N-取代基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为烷烃、卤代烃或芳烃，所述有机溶剂的用量为N-取代基-3-氨基吡咯烷重量的1～10倍。
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Effective date of registration: 20090227 Address after: Zhejiang city of Jiande province genglou Street No. 8 Cen fan Lake Patentee after: Hangzhou better Chemical Co., Ltd. Address before: No. 48, Fu Fu West Road, plum Town, Hangzhou, Zhejiang, Jiande Patentee before: Jianye Organic Chemical Co Ltd, Jiande City, Zhejiang |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HANGZHOU GENGHUA CHEMICAL ENGINEERING CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: ZHEJIANG JIANDE JIANYE ORGANIC CHEMICAL CO.LTD. Effective date: 20090227 |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHEJIANG JIANYE CHEMICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HANGZHOU GENGHUA CHEMICAL CO., LTD. Effective date: 20110130 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 311611 NO.8, HUCENFAN, GENGLOU SUBDISTRICT, JIANDE CITY, ZHEJIANG PROVINCE TO: 311604 NO.48, FUXI ROAD, MEICHENG TOWN, JIANDE CITY, ZHEJIANG PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20110130 Address after: 311604 No. 48 West Fu Road, plum Town, Zhejiang, Jiande Patentee after: Zhejiang Jianye Chemical Co., Ltd. Address before: 311611 Zhejiang city of Jiande province genglou Lake Street No. 8 Cen fan Patentee before: Hangzhou better Chemical Co., Ltd. |