CN104592222A - 抗血小板药物azd6482的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种抗血小板药物AZD6482(I)的制备方法，其制备步骤包括：以丙醛和乙酰基乙酰胺等常见化工原料制备得到重要中间体3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮(II)，该中间体经过氯化、取代、环合、手性胺化还原以及缩合、水解等步骤制得AZD6482(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种抗血小板药物AZD6482的制备方法。
背景技术
AZD6482是由澳大利亚的Kinacia Pty Ltd公司发现(KN-193)，后经阿斯利康(Astrazeneca)制药公司开发的一种靶向小分子药物，主要作为磷酸肌醇3激酶(PI3K)的高选择性抑制剂。该分子目前已经完成了I期临床研究，其结果表明该分子高选择性靶向作用于PI3Kβ，可抑制血栓的形成，而不影响正常的止血。临床上可用于抗血小板及其相关病症的治疗。
AZD6482的化学名为：2-[[(1R)-1-[7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸(I)，其结构式为：
AZD6482的制备方法已有研究报道，PCT专利WO2004016607A1(Kinacia)和WO2009093972A1(Astrazeneca)分别报道了该类化合物及其合成方法。
上述两篇文献的合成路线，虽然在吡啶环上的甲基、嘧啶环上的吗啉基以及邻氨基苯甲酸等官能团的引入时机和方式方法上有所差异，但总的合成设计及单元反应的选择是基本一致的。同时，我们注意到，专利WO2004016607A1并未研究目标化合物的手性形成方法，而专利WO2009093972A1则是通过手性高效液相色谱柱进行的柱分离，即通过制备液相得到的手性纯目标化合物。显然，这样的制备方法虽然能够得到合格的样品，但在成本、设备及能耗等条件因素的制约下，并不能顺利地实现其产业化。
近来，文献“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 24(2014)3928-3935和3936-3943”报道了一系列与AZD6482结构类似的衍生物的合成方法。通过手性苯甘氨醇衍生物的手性诱导反应，实现了目标化合物中手性胺的制备。分析该制备过程，尽管手性氨基醇可以较好地诱导底物的空间结构，达到手性氨基的生成，但是在脱除诱导试剂苯甘氨醇时，由于底物分子同样存在苄基结构，所以无论采取催化氢化或硝酸铈铵(CAN)氧化方式，苯甘氨醇和底物的苄基结构均会发生脱苄反应，这种竞争副反应使该技术方案的实际应用受到了不同程度的限制。同时，贵金属催化剂的使用也限制了制备过程的工业化。
由此看出，现有的制备方案一方面没有很好地解决目标化合物的手性氨基的制备，另一方面现有工艺受到原料、成本、设备以及环保等诸多方面的限制，不易于工业化。所以，如何运用现代手性合成技术，采用有效的手性催化剂，设计和开发出简易快捷、经济环保和便于工业化的新合成路线，对于该药物的经济技术发展具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，通过新的易得的工业原料制得新型中间体，再通过常见的手性诱导胺化试剂R-叔丁基亚磺酰胺，获得目标化合物的手性中心。该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等优点。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种抗血小板药物AZD6482(I)的制备方法，
丙醛在甲醇钠、氢化钠或二异丙基胺基锂(LDA)作用下与甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸异丙酯发生亲核取代反应，继而与乙酰基乙酰胺发生环合反应一制得3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮(II)；所述3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮(II)在氯化剂作用下发生氯化反应得到2-氯-3-乙酰基-5-甲基吡啶(III)；所述2-氯-3-乙酰基-5-甲基吡啶(III)与二[二(三甲基硅基)氮]锌和三(二亚苄基丙酮)二钯或甲酰胺和硫酸铜发生氨基取代反应制得2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶(IV)；所述2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶(IV)与4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉(V)在对甲苯磺酸的催化作用下发生环合反应二得到9-乙酰基-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VI)；所述9-乙酰基-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VI)在手性诱导胺化试剂R-叔丁基亚磺酰胺(VII)和四乙氧基钛的催化作用下发生胺化反应，再经还原反应得到9-(1R-氨基乙基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VIII)；所述9-(1R-氨基乙基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VIII)在催化剂、助催化剂和碱促进剂作用下与式IX化合物发生缩合反应制得式X化合物；
其中：式IX化合物中的X为氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，R为氢(H)、甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)、异丙基(i-Pr)、烯丙基(allyl)、正丁基(n-Bu)或叔丁基(t-Bu)；
其中：当R为氢时，式X化合物为AZD6482(I)；
当R不为氢时，式X化合物2-[[(1R)-1-[7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸酯在碱促进剂作用下发生酯水解反应制得AZD6482(I)。
其中：式V化合物4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉的结构式为：
其中：式VII的手性诱导试剂R-叔丁基亚磺酰胺的结构式为：
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
所述氯化反应的氯化剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，优选三氯氧磷；以及所述氯化反应的溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二甲亚砜，优选二氯甲烷或二甲亚砜。
所述二[二(三甲基硅基)氮]锌(Zn[N(SiMe3)2]2)和三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]催化的氨基取代反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈或四氢呋喃，优选四氢呋喃；以及所述该氨基取代反应的助催化剂为三苯基膦、三叔丁基磷、二苯基-2-吡啶基膦、三(邻甲苯基)膦或二(二苯基膦基)甲烷，优选三苯基膦或三叔丁基磷。
所述甲酰胺和硫酸铜催化的氨基取代反应的溶剂为甲酰胺；以及所述该氨基取代反应的助催化剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或碳酸铯，优选碳酸钾或碳酸铯。
所述环合反应(二)原料2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶(IV)与4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉(V)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.3-1.6；以及所述环合反应二的溶剂为甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲苯、苯甲醚或二苯醚，优选甲苯；以及所述环合反应二的温度为100-200℃，优选110-130℃。
所述手性胺化反应原料9-乙酰基-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VI)与手性胺化剂R-叔丁基亚磺酰胺(VII)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶0.8-0.9；以及所述胺化反应温度为25-100℃，优选60-75℃；以及所述胺化反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃，优选四氢呋喃。
所述还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、9-硼双环(3，3，1)-壬烷(9-BBN)、四氢铝锂、硼烷·二甲硫醚(BH3·SMe2)或红铝，优选硼氢化钠或氰基硼氢化钠；以及所述还原反应的温度为0-50℃，优选20-30℃；以及所述还原反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氧六环或甲苯，优选四氢呋喃或甲苯。
所述缩合反应的催化剂为碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钯、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯或碘化亚铜；以及所述缩合反应的助催化剂为三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、三叔丁基膦、二苯基-2-吡啶基膦、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、N-甲基苯甘氨酸或L-脯氨酸，优选1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁或L-脯氨酸；以及所述缩合反应的碱促进剂为碳酸铯、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、正丁基锂或苯基锂，优选叔丁醇钾或碳酸钾；以及所述缩合反应的温度50-150℃，优选110-130℃；以及所述缩合反应的溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，优选N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
所述酯水解反应的碱促进剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠，优选氢氧化钠或甲醇钠；以及所述酯水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、四氢呋喃、乙腈，或前述任两种溶剂所组成的混合溶剂，优选甲醇和四氢呋喃的混合溶剂；以及所述酯水解反应温度为0-90℃，优选40-60℃。
相比于现有技术，本发明所涉及的AZD6482(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中辅助原料4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉(V)可参考文献“Journal ofOrganic Chemistry，53(2)，408-13；1988”对相同化合物的制备方法；手性诱导胺化试剂R-叔丁基亚磺酰胺(VII)可参考文献“Journal of the American Chemical Society，120(32)，8011-8019；1998”、“Organic Letters，5(8)，1317-1320；2003”或“Journalof Organic Chemistry，74(7)，2646-2650；2009”对相同化合物的制备方法。
实施例一：
0-5℃和氮气氛下，将丙醛(5.8g，0.1mol)、甲酸乙酯(8.14g，0.11mol)和甲醇钠(5.94g，0.11mol)的50mL甲醇溶液缓慢加入到100mL乙醚中，加毕，升至室温搅拌8小时，减压回收溶剂得到黄色油状物3-氧杂-2-甲基-1-丙烯-1-氧基钠。该中间体无需处理继续加入2-乙酰基乙酰胺(10.1g，0.1mol)和水100mL，搅拌下加入哌啶(4.8g，0.06mol)和醋酸(3.6g，0.06mol)，升温至回流，搅拌反应40小时，TLC检测反应完成。降至室温，加入醋酸5mL，继续搅拌反应30分钟。二氯甲烷萃取三次，有机相依次用10％醋酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得油状物用丙酮重结晶，真空干燥得类白色固体3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮(II)8.7g，收率57.6％；熔点122-125℃，FAB-MS m/z：152[M+H]+，1H NMR(CDCl3)2.47(s，3H)，2.74(s，3H)，8.14(s，1H)，8.21(s，1H)，13.56(s，1H)。
实施例二：
于反应瓶中加入3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮(II)(3.0g，20mmol)和二氯甲烷25mL，冰浴降温至0℃，滴加三氯氧磷(3.8g，25mmol)的二氯甲烷15mL溶液，升至室温，搅拌反应2小时，TLC检测反应完成。0-5℃下将反应液倾入10％的醋酸钠溶液中，分出有机相，依次用5％氨水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。浓缩，残留物用乙酸乙酯和正己烷(1∶2)重结晶，得浅黄色固体2-氯-3-乙酰基-5-甲基吡啶(III)3.0g，收率88.8％，FAB-MS m/z：170[M+H]+，1H NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，2.71(s，3H)，7.68(s，1H)，8.23(s，1H)。
实施例三：
于反应瓶中加入2-氯-3-乙酰基-5-甲基吡啶(III)(1.7g，10mmol)、二[二(三甲基硅基)氮]锌(2.3g，6mmol)、三叔丁基磷(0.1g，0.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.3g，0.3mmol)和四氢呋喃25mL，升温至50-60℃，搅拌反应2小时，TLC检测反应完成。降至室温，过滤回收催化剂。将反应液倾入至50mL的水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收二氯甲烷，得到类白色固体2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶(IV)1.4g，收率93.3％，FAB-MS m/z：151[M+H]+。
实施例四：
于反应瓶中加入2-氯-3-乙酰基-5-甲基吡啶(III)(1.7g，10mmol)、碳酸钾(3.5g，25mmol)、硫酸铜(1.9g，12mmol)和甲酰胺50mL，搅拌下升温至150-160℃，搅拌反应3小时。降至室温，并将反应液倾入至100mL的冰水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压浓缩至干。残余物中加入15％氢氧化钠溶液15mL和乙醇15mL，升温至60-70℃，搅拌反应2小时，TLC检测反应完成。减压浓缩除去部分乙醇，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和氯化铵和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收二氯甲烷，得到类白色固体2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶(IV)1.3g，收率86.7％，FAB-MS m/z：151[M+H]+。
实施例五：
于反应瓶中加入2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶(IV)(1.5g，10mmol)、4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉(V)(3.6g，15mmol)、对甲苯磺酸(0.4g，2.5mmol)和甲苯50mL，回流反应48小时，TLC检测反应完成。减压浓缩，残余物通过乙酸乙酯和正己烷(1∶1)重结晶制得黄色固体9-乙酰基-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VI)2.0g，收率70.7％，FAB-MS m/z：288[M+H]+，1H NMR(CDCl3)2.37(s，3H)，2.78(s，3H)，3.58-3.68(m，4H)，3.76-3.84(m，4H)，5.67(s，1H)，7.85(s，1H)，8.87(s，1H)。
实施例六：
氮气氛下，于干燥反应瓶中加入9-乙酰基-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VI)(2.9g，10mmol)、R-叔丁基亚磺酰胺(1.0g，8.5mmol)和四氢呋喃35mL，滴加四乙氧基钛(3.9g，17mmol)的四氢呋喃15mL溶液。升温至回流，搅拌反应24小时。降温至-50℃，加入硼氢化钠(1.3g，34mmol)，缓慢升至室温，反应4小时，倾入水50mL中以淬灭反应。二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩所得的残余物用甲醇15mL溶解，滴加4M的氯化氢甲醇溶液5mL，室温搅拌1小时，减压浓缩至反应体积的三分之一，加入乙醚50mL，有沉淀产生，过滤，并用乙醚洗涤，得到白色固体9-(1R-氨基乙基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VIII)1.9g，收率66.0％，FAB-MS m/z：289[M+H]+，1H NMR(CDCl3)1.61(d，3H)，2.34(s，3H)，3.56-3.64(m，4H)，3.75-3.83(m，4H)，4.91(brs，2H)，5.17-5.24(m，1H)，5.65(s，1H)，7.51(s，1H)，8.64(s，1H)。
实施例七：
氮气氛下，于干燥反应瓶中加入9-(1R-氨基乙基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VIII)(2.9g，10mmol)、邻溴苯甲酸(IX)(2.2g，11mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.2g，0.2mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.1g，0.2mmol)、叔丁醇钾(1.6g，14mmol)和N，N-二甲基甲酰胺25mL，升温至120-125℃，搅拌反应14小时，TLC检测，反应完成。降温至50-60℃，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液中加入氨水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇和水(2∶1)重结晶，得到白色固体AZD6482(I)2.9g，收率71.1％，熔点245-247℃，FAB-MS m/z：409[M+H]+，1H NMR(DMSO d-6)1.59(d，3H)，2.25(s，3H)，3.64(m，4H)，3.69(m，4H)，4.91(brs，1H)，5.23(m，1H)，5.66(s，1H)，6.38(d，1H)，6.55(t，1H)，7.24(dt，1H)，7.61(d，1H)，7.81(dd，1H)，8.41(d，1H)，8，54(s，1H)。
实施例八：
氮气氛下，于干燥反应瓶中加入9-(1R-氨基乙基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VIII)(2.9g，10mmol)、邻氯苯甲酸甲酯(IX)(1.9g，11mmol)、碘化亚铜(0.2g，1mmol)、L-脯氨酸(0.2g，1mmol)、碳酸钾(2.1g，15mol)和25mL二甲亚砜，升温至90℃，反应12小时，TLC检测，反应完成。降温至50-60℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水、水洗涤，浓缩，乙酸乙酯和正己烷(3∶1)重结晶，得到类白色固体2-[[(1R)-1-[7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸甲酯(X)3.5g，收率82.9％。FAB-MS m/z：423[M+H]+，1H NMR(CDCl3)1.64(d，3H)，2.25(s，3H)，3.64-3.70(m，4H)，3.79-3.84(m，4H)，3.93(s，1H)，4.92(brs，1H)，5.23-5.31(m，1H)，5.67(s，1H)，6.28(d，1H)，6.59(t，1H)，7.20(m，1H)，7.51(d，1H)，7.93(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.65(s，1H)。
实施例九：
于干燥反应瓶中加入2-[[(1R)-1-[7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸甲酯(X)(2.1g，5mmol)和四氢呋喃与甲醇的混合溶剂(1V∶1V)30mL，搅拌溶解后，室温滴加氢氧化钠(1.0g，25mmol)的30mL水溶液，升温至50℃，反应18小时，TLC检测，反应完成。减压浓缩，冷却，用稀盐酸调节pH值至3-5，有固体析出，过滤，滤饼用乙醇和水(2∶1)重结晶，得到白色固体AZD6482(I)1.6g，收率78.4％，熔点245-247℃，FAB-MS m/z：409[M+H]+，1H NMR(DMSO d-6)1.59(d，3H)，2.25(s，3H)，3.64(m，4H)，3.69(m，4H)，4.91(brs，1H)，5.23(m，1H)，5.66(s，1H)，6.38(d，1H)，6.55(t，1H)，7.24(dt，1H)，7.61(d，1H)，7.81(dd，1H)，8.41(d，1H)，8，54(s，1H)。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种抗血小板药物AZD6482(I)的制备方法，
其制备步骤包括：丙醛在甲醇钠、氢化钠或二异丙基胺基锂作用下与甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸异丙酯发生亲核取代反应，再与乙酰基乙酰胺发生环合反应(一)制得3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮；所述3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮与氯化剂发生氯化反应得到2-氯-3-乙酰基-5-甲基吡啶；所述2-氯-3-乙酰基-5-甲基吡啶与二[二(三甲基硅基)氮]锌和三(二亚苄基丙酮)二钯或甲酰胺和硫酸铜发生氨基取代反应制得2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶；所述2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶与4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉在对甲苯磺酸的催化作用下发生环合反应(二)得到9-乙酰基-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；所述9-乙酰基-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在四乙氧基钛的催化作用下与R-叔丁基亚磺酰胺发生胺化反应，再经还原反应得到9-(1R-氨基乙基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；所述9-(1R-氨基乙基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮与式IX化合物在催化剂、助催化剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得式X化合物；
其中：式IX化合物中的X为氟、氯、溴或碘，R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基或叔丁基；
其中：当R为氢时，式X化合物为AZD6482(I)；当R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基或叔丁基时，式X化合物在碱促进剂作用下发生酯水解反应制得AZD6482(I)。
2.根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述氯化反应的氯化剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；以及所述氯化反应的溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二甲亚砜。
3.根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述二[二(三甲基硅基)氮]锌和三(二亚苄基丙酮)二钯的氨基取代反应的溶剂为甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈或四氢呋喃；以及所述该氨基取代反应的助催化剂为三苯基膦、三叔丁基磷、二苯基-2-吡啶基膦、三(邻甲苯基)膦或二(二苯基膦基)甲烷。
4.根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述甲酰胺和硫酸铜的氨基取代反应的溶剂为甲酰胺；以及所述该氨基取代反应的助催化剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或碳酸铯。
5.根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述环合反应(二)原料2-氨基-3-乙酰基-5-甲基吡啶与4，4’-(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二吗啉的投料摩尔比为1∶1-2；以及所述环合反应(二)的溶剂为甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲苯、苯甲醚或二苯醚；以及所述环合反应(二)的温度为100-200℃。
6.根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述手性胺化反应原料9-乙酰基-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮与R-叔丁基亚磺酰胺的投料摩尔比为1∶0.5-1.5；以及所述胺化反应温度为25-100℃；以及所述胺化反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、9-硼双环(3，3，1)-壬烷、四氢铝锂、硼烷·二甲硫醚或红铝；以及所述还原反应的温度为0-50℃；以及所述还原反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氧六环或甲苯。
8.根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述缩合反应的催化剂为碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钯、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯；以及所述缩合反应的助催化剂为三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、三叔丁基膦、二苯基-2-吡啶基膦、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、N-甲基苯甘氨酸或L-脯氨酸；以及所述缩合反应的碱促进剂为碳酸铯、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、正丁基锂或苯基锂；以及所述缩合反应的温度50-150℃；以及所述缩合反应的溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
9.根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述酯水解反应的碱促进剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠；以及所述酯水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、四氢呋喃或乙腈，或前述任两种溶剂所组成的混合溶剂；以及所述酯水解反应温度为0-90℃。
10.根据权利要求1所述AZD6482的制备方法，所述式IX化合物为邻氯苯甲酸、邻溴苯甲酸、邻氯苯甲酸甲酯、邻溴苯甲酸甲酯、邻氯苯甲酸乙酯或邻溴苯甲酸乙酯。
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