JP5791825B2 - １−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩の合成方法 - Google Patents
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩の合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5791825B2 JP5791825B2 JP2014545075A JP2014545075A JP5791825B2 JP 5791825 B2 JP5791825 B2 JP 5791825B2 JP 2014545075 A JP2014545075 A JP 2014545075A JP 2014545075 A JP2014545075 A JP 2014545075A JP 5791825 B2 JP5791825 B2 JP 5791825B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction step
- reaction
- compound
- added
- pyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- DQASIYVADJWVLY-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboximidoyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C12=NC=CC=C2C(C(=N)N)=NN1CC1=CC=CC=C1F DQASIYVADJWVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- AVPMRIWGOGRNBF-UHFFFAOYSA-N [bromo(fluoro)methyl]benzene Chemical compound FC(Br)C1=CC=CC=C1 AVPMRIWGOGRNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 6
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 7
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- TYXAGVKIICJXGF-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1=CC=CC2=C(I)NN=C21 TYXAGVKIICJXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 3
- WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N riociguat Chemical compound N1=C(N)C(N(C)C(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000529 riociguat Drugs 0.000 description 3
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026151 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- RRLMPLDPCKRASL-ONEGZZNKSA-N (e)-3-(dimethylamino)prop-2-enal Chemical compound CN(C)\C=C\C=O RRLMPLDPCKRASL-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQCFFAGUCURQEC-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C12=NC=CC=C2C(C(=N)N)=NN1CC1=CC=CC=C1F LQCFFAGUCURQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJPBOVLAZADQJ-UHFFFAOYSA-N [amino(pyridin-3-yl)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CN=C1 MKJPBOVLAZADQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N aminomethylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.NC=N NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- -1 hydrochloride compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、化学合成方法に関し、特に抗血栓塞栓疾患薬リオシグアト（Ｒｉｏｃｉｇｕａｔ）を合成する重要な中間体である１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩の合成方法に関する。
リオシグアト（Ｒｉｏｃｉｇｕａｔ）は慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）又は肺高血圧症の治療に用いられ、その構造は以下の化学式で示される。
非特許文献１には、関連化合物の合成方法が以下の化学式で開示されている。
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩は、リオシグアト（Ｒｉｏｃｉｇｕａｔ）を合成する重要な中間体である。
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−ホルムアミジン（以下、化合物８という）の塩酸塩化合物（以下、化合物１１という）の製造について、特許文献１には、関連化合物の合成方法が以下の化学式で開示されている。
各反応工程の反応試薬及び収率は以下のように示される。（I）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，４−ジオキサン；（II）３−（ジメチルアミノ）アクロレイン、ＴＦＡ、前記二工程の収率は４９．９％であり；（III）アンモニア（ＮＨ３）、メチルアルコール、収率は１００％であり；（IV）無水トリフルオロ酢酸、ピリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、収率は１００％であり；（V）ナトリウムメトキシド、メチルアルコール（ＭｅＯＨ）、収率は１００％であり；（VI）塩化アンモニウム、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、メチルアルコール、収率は７６．４％である。
前記特許文献１に開示された合成方法には、以下の不都合がある。原料（１）及び原料（２）は購入困難で価格が高く；反応工程（I）及び反応工程（II）の収率が比較的に低く；工程（II）以降の処理にはカラムクロマトグラフィーが必要であり；大規模生産ができない。
Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，４，８５３−８６５
本発明は、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩（化合物１１）の製造方法を開示している。さらに、本発明は、従来の１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩の製造収率が低く；大規模生産ができないという技術課題を解決することを目的とする。
本発明の製造方法は、以下のように示される。
本発明は、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンを原料とし；フルオロベンジルブロミドと反応させて化合物１０を得て；前記化合物１０をシアン化亜鉛と反応させて化合物６を得て；前記化合物６をナトリウムメトキシド、塩化アンモニウム、酢酸およびメチルアルコールと反応させて化合物８を得て；前記化合物８を塩酸ガスと反応させて１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩を得る。
本発明は、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンを原料とし；フルオロベンジルブロミドと反応させて化合物１０を得て；前記化合物１０をシアン化亜鉛と反応させて化合物６を得て；前記化合物６をナトリウムメトキシド、塩化アンモニウム、酢酸およびメチルアルコールと反応させて化合物８を得て；前記化合物８を塩酸ガスと反応させて１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩を得る。
前記反応は、以下の化学式で示される。
化学式中、反応工程VIIにおいて、炭酸カリウムを添加し；
反応工程VIIIにおいて、亜鉛粉、シアン化亜鉛、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を添加し；
反応工程Vにおいて、メチルアルコール及びナトリウムメトキシドを添加し；
反応工程VIにおいて、塩化アンモニウム及び酢酸を添加し；
反応工程IXにおいて、塩酸液及び塩酸ガスを添加する。
反応工程VIIIにおいて、亜鉛粉、シアン化亜鉛、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を添加し；
反応工程Vにおいて、メチルアルコール及びナトリウムメトキシドを添加し；
反応工程VIにおいて、塩化アンモニウム及び酢酸を添加し；
反応工程IXにおいて、塩酸液及び塩酸ガスを添加する。
化学式中の化合物９とフルオロベンジルブロミドと炭酸カリウムの三者のモル比は、１：１．０〜１．５：１．５〜３．０であることが望ましい。
反応工程VIIの反応溶剤は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシドであることが望ましい。さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることが望ましい。
反応工程VIIIの反応温度は１００〜１５０℃であり、反応溶剤はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）であることが望ましい。
反応工程VIIIの化合物１０とシアン化亜鉛とのモル比は、１：０．７〜１：１．２であることが望ましい。
反応工程IXの反応溶剤は、メチルターシャルブチルエーテルであることが望ましい。
本発明の製造方法の特徴は、以下のように示される。３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを原料とすることにより、原料を安価で容易に入手可能である。第一反応工程において、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）が作用することにより、原料である３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンをフルオロベンジルブロミドと室温で反応させて化合物１０を取得することができ、収率は７１．１６％であり；第二反応工程では、前記化合物１０をシアン化亜鉛と反応させて化合物６を得て、収率は６３．７％であり；第三反応工程では、前記化合物６をナトリウムメトキシド、塩化アンモニウム、酢酸、メチルアルコールと反応させて化合物８を得て；第四反応工程では、前記化合物８を塩酸ガスと反応させて１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩を得て、前記第三及び第四反応工程の総収率は９９％である。本製造方法は、原料を安価で容易に入手可能でき、総収率を大幅に向上させ、反応条件が緩やかであり、大規模生産を可能にする。
[実施例１]
化合物１０の合成は、以下の化学式で示される。
化合物１０の合成は、以下の化学式で示される。
５Ｌの四つ口フラスコに、４００ｇの３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．６３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３６９ｇのフルオロベンジルブロミド（１．９６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）、４５０ｇのＫ２ＣＯ３（３．２７ｍｏｌ、１．５ｅｑ）が溶解された４ＬのＤＭＦを添加し、室温で１０時間反応させた。ＴＬＣで完全反応を検出し、反応液を水中に流入させ、攪拌して大量の灰色固体が析出し、濾過し、ＰＥ：ＥＡ＝５：１で再結晶させ薄い黄色固体を４１１ｇ得て、収率は７１．１６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ）；６．９６−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ）。
化合物６の合成は、以下の化学式で示される。
１０Ｌの四つ口フラスコに、順に６２５ｇの化合物１０（１．７７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１１．８ｇの亜鉛粉（０．１８ｍｏｌ、０．１ｅｑ）、４９．１ｇのｄｐｐｆ（０．０８８５ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、１４５．６ｇのＺｎ（ＣＮ２）（１．２４ｍｏｌ、０．７ｅｑ）、２０８ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｍｏｌ、０．１ｅｑ）、７．５ＬのＤＭＡＣを添加し、１２０℃までに加熱し、１３時間反応させた。ＴＬＣで完全反応を検出し、１２ＬのＤＣＭを添加し、大量の水で洗浄した。水層ＤＣＭを抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して半分の溶剤を除去し、適量のシリコーン層を通過させ、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮して２７２ｇの薄い黄色固体を得た。収率は６３．７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）：８．７３（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．０３−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ）。
化合物８の合成は、以下の化学式で示される。
１０Ｌの四つ口フラスコに、９１９．７ｇの化合物６（３．６４６ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、７ＬのＭｅＯＨを添加し、攪拌して２９５ｇのＭｅＯＮａ（５．４６９ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、室温で２時間攪拌し、ＴＬＣで原料が既に消失し、且つ完全に中間体７に反応したことを検出し、３２９ｇのＣＨ３ＣＯ２Ｈ（５．４６９ｍｏｌ、１．５ｅｑ）、２９３ｇのＮＨ４ＣＬ（５．４６９ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、加熱逆流して一夜反応させ、ＴＬＣで完全反応を検出し、温度を下げ、大量の固体を析出させ、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。取得した９８１ｇの白色固体は化合物８であり、前記化合物８は次の反応工程に直接用いた。
化合物１１の合成は、以下の化学式で示される。
５Ｌのメチルターシャルブチルエーテルに９８１．０ｇの化合物８（３．６４６ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、攪拌し、サスペンションとなり、ＨＣＬガスを約２．５時間添加し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾過して乾燥させ、１１０３．７ｇの白色固体を得た。前記二工程の総収率は９９．０％であった。純度は９９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：９．５８（ｄ，４Ｈ）；８．７７（ｔ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）５．９０（ｓ、２Ｈ）。
[実施例２]
化合物１０の合成は、以下の化学式で示される。
化合物１０の合成は、以下の化学式で示される。
１Ｌの四つ口フラスコに、４０ｇの３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１６３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、８６．２５ｇのフルオロベンジルブロミド（０．２４５ｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４５ｇのＫ２ＣＯ３（０．３２７ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を溶解した５００ｍＬのＤＭＳＯを添加し、室温で１０時間反応させた。ＴＬＣで完全反応を検出し、濃縮した後、水の中に流入させ、攪拌して大量の灰色固体が析出し、濾過し、ＰＥ：ＥＡ＝５：１で再結晶させ薄い黄色固体を４０４ｇ得た。収率は６９．５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）；６．９６−７．０８（ｍ，３Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）。
化合物６の合成は、以下の化学式で示される。
１０Ｌの四つ口フラスコに、順に６２.５ｇの化合物１０（０.１７７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１.１８ｇの亜鉛粉（０．０１８ｍｏｌ、０．１ｅｑ）、４.９１ｇのｄｐｐｆ（０．００８８５ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、２．５０ｇのＺｎ（ＣＮ）２（０．２１２ｍｏｌ、１．２ｅｑ）、２０.８ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１８ｍｏｌ、０．１ｅｑ）、７５０ｍＬのＤＭＡＣを添加し、１５０℃までに加熱し、１０時間反応させる。ＴＬＣで完全反応を検出し、１ＬのＤＣＭを添加し、大量の水で洗浄した。水層ＤＣＭを抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して半分の溶剤を除去し、適量のシリコーン層に通過させ、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮して２７．２ｇの薄い黄色固体を得た。収率は６３．７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）：８．７３（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．０３−７．１９（ｍ，２Ｈ）；５．８３（ｓ、２Ｈ）。
Claims (6)
- 反応工程
反応工程VIIで、炭酸カリウムを添加し；
反応工程VIIIで、亜鉛粉、シアン化亜鉛、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し；
反応工程Vで、メチルアルコール及びナトリウムメトキシドを添加し；
反応工程VIで、塩化アンモニウム及び酢酸を添加し；
反応工程IXで、塩酸液又は塩酸ガスを添加する方法。 - 化合物（９）とフルオロベンジルブロミドと炭酸カリウムのモル比は、１：１．０〜１．５：１．５〜３．０である請求項１に記載の製造方法。
- 反応工程VIIの反応溶剤は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである請求項１記載の製造方法。
- 反応工程VIIIの反応温度は、１００〜１５０℃であり、
反応溶剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項１記載の製造方法。 - 反応工程VIIIの化合物（１０）とシアン化亜鉛とのモル比は、１：０．７〜１：１．２である請求項１記載の製造方法。
- 反応工程IXの反応溶剤は、メチルターシャルブチルエーテルである請求項１記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110414004.0A CN102491974B (zh) | 2011-12-12 | 2011-12-12 | 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 |
| CN201110414004.0 | 2011-12-12 | ||
| PCT/CN2012/085451 WO2013086935A1 (zh) | 2011-12-12 | 2012-11-28 | 1-（2-氟苄基）-1H -吡唑并[3，4- b]吡啶-3 -甲脒盐酸盐的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015500248A JP2015500248A (ja) | 2015-01-05 |
| JP5791825B2 true JP5791825B2 (ja) | 2015-10-07 |
Family
ID=46183843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014545075A Active JP5791825B2 (ja) | 2011-12-12 | 2012-11-28 | １−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩の合成方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8957210B2 (ja) |
| JP (1) | JP5791825B2 (ja) |
| CN (1) | CN102491974B (ja) |
| DE (1) | DE112012005176B4 (ja) |
| IL (1) | IL233066B (ja) |
| IN (1) | IN2014DN05281A (ja) |
| WO (1) | WO2013086935A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102491974B (zh) | 2011-12-12 | 2013-08-07 | 南京药石药物研发有限公司 | 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 |
| CN104086545A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-10-08 | 安徽联创药物化学有限公司 | 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 |
| CN105237531A (zh) * | 2015-10-15 | 2016-01-13 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种利奥西呱中间体的制备方法及其中间体化合物 |
| AU2016371762A1 (en) | 2015-12-14 | 2018-06-21 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Use of sGC stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction |
| US20190381039A1 (en) | 2016-12-13 | 2019-12-19 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS |
| BR112021000358A2 (pt) | 2018-07-11 | 2021-04-06 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Uso de estimulantes de sgc para o tratamento de distúrbios mitocondriais |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR031176A1 (es) * | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| AU2009222144A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Array Biopharma Inc. | Pyrazole [3, 4-b] pyridine Raf inhibitors |
| EP2352501B1 (en) | 2008-11-03 | 2014-01-01 | ChemoCentryx, Inc. | Compounds for use in the treatment of osteoporosis |
| CN101648909B (zh) * | 2009-09-14 | 2011-10-05 | 南京第一农药集团有限公司 | 一种氯代吡啶在无配体钯催化下制备氰基吡啶的方法 |
| US20110225969A1 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Gm Global Technology Operations, Inc. | Compressor bypass to exhaust for particulate trap regeneration |
| ES2549979T3 (es) * | 2010-05-26 | 2015-11-03 | Adverio Pharma Gmbh | El uso de estimuladores de la sGC, activadores de la sGC, solos y en combinaciones con inhibidores de la PDE5 para el tratamiento de esclerosis sistémica (EcS) |
| DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| MA34330B1 (fr) * | 2010-05-27 | 2013-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Activateurs de guanylate cyclase soluble |
| DK2699576T3 (en) | 2011-04-22 | 2016-02-15 | Pfizer | Pyrazolospiroketon derivatives for use as acetyl-CoA carboxylase inhibitors |
| BR112014005110A2 (pt) * | 2011-09-02 | 2017-04-18 | Bayer Ip Gmbh | pirimidinas aneladas substituídas e utilização das mesmas |
| CN102491974B (zh) | 2011-12-12 | 2013-08-07 | 南京药石药物研发有限公司 | 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 |
-
2011
- 2011-12-12 CN CN201110414004.0A patent/CN102491974B/zh active Active
-
2012
- 2012-11-28 DE DE112012005176.9T patent/DE112012005176B4/de active Active
- 2012-11-28 US US14/364,040 patent/US8957210B2/en active Active
- 2012-11-28 IN IN5281DEN2014 patent/IN2014DN05281A/en unknown
- 2012-11-28 JP JP2014545075A patent/JP5791825B2/ja active Active
- 2012-11-28 WO PCT/CN2012/085451 patent/WO2013086935A1/zh active Application Filing
-
2014
- 2014-06-10 IL IL233066A patent/IL233066B/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20140309425A1 (en) | 2014-10-16 |
| CN102491974A (zh) | 2012-06-13 |
| IL233066A0 (en) | 2014-07-31 |
| IL233066B (en) | 2019-01-31 |
| DE112012005176T5 (de) | 2014-08-28 |
| WO2013086935A1 (zh) | 2013-06-20 |
| CN102491974B (zh) | 2013-08-07 |
| DE112012005176B4 (de) | 2018-10-11 |
| JP2015500248A (ja) | 2015-01-05 |
| IN2014DN05281A (ja) | 2015-04-03 |
| US8957210B2 (en) | 2015-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5791825B2 (ja) | １−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩の合成方法 | |
| CN100451015C (zh) | 一种伊马替尼的制备方法 | |
| TW201831461A (zh) | 製備阿帕魯醯胺的方法 | |
| CN107176955A (zh) | 一种巴瑞替尼的制备方法 | |
| KR20090083455A (ko) | 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법 | |
| CN101528700A (zh) | 用于制备伊马替尼的方法及其中间体 | |
| CN104011033A (zh) | 制造4-取代的氨基-苯并噁嗪酮类的方法 | |
| WO2010122794A1 (ja) | ピラジンカルボン酸誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| CN107118215B (zh) | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 | |
| CN103980188B (zh) | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
| CN105315184A (zh) | 一种沃替西汀的制备方法及其中间体 | |
| CN102659629B (zh) | 化合物及其在制备埃罗替尼中的用途 | |
| CN105175373B (zh) | 一种芳基酮香豆素衍生物的合成方法 | |
| JP5955954B2 (ja) | ２−アミノ−５−シアノ−ｎ，３−ジメチルベンズアミドを製造する方法 | |
| JP2012524736A5 (ja) | ||
| JP5570524B2 (ja) | ５−ホルミル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸エステルの製造方法 | |
| CN102127014B (zh) | 一种氮杂菲酮化合物及其制备方法 | |
| KR101012134B1 (ko) | 이마티니브 및 이마티니브 메실레이트염의 제조방법 | |
| CN104592222A (zh) | 抗血小板药物azd6482的制备方法 | |
| CN105254614B (zh) | 一种凡德他尼化合物的合成方法 | |
| CN105777743A (zh) | 一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物中间体的制备方法和应用 | |
| CN113968842B (zh) | 一种伊布替尼中间体化合物 | |
| TWI845992B (zh) | 一種ｂ肝病毒核衣殼抑制劑的製備方法 | |
| CN111349052B (zh) | 一种枸橼酸莫沙必利的合成方法 | |
| WO2007049812A1 (ja) | ３－ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140918 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150707 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150804 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5791825 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |