BR112021000358A2 - Uso de estimulantes de sgc para o tratamento de distúrbios mitocondriais - Google Patents

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Abstract

uso de estimulantes de sgc para o tratamento de distúrbios mitocondriai. o presente relatório refere-se a métodos, usos, composições farmacêuticas compreendendo um estimulante de sgc ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, separadamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para o tratamento de um distúrbio mitocondrial.

Description

USO DE ESTIMULANTES DE sGC PARA O TRATAMENTO DE
DISTÚRBIOS MITOCONDRIAIS PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício das datas de depósito dos pedidos provisórios US nº 62/696.582, depositado em 11 de julho de 2018, e pedido provisórios US nº 62/697.671, depositado em 13 de julho de 2018. O conteúdo completo de cada um dos pedidos mencionados acima sendo incorporados aqui como referência.
ANTECEDENTES
[0002] Mitocôndrias são organelas que geram energia para a fosforilação oxidativa celular para produzir adenosina trifosfato (ATP), o qual é requerido para a função celular normal. Da mesma forma, a função mitocondrial apropriada é crítica para a manutenção da saúde e vida.
[0003] Distúrbios mitocondriais são um grupo de distúrbios causados por mitocôndria disfuncional. Os distúrbios mitocondriais podem ser causados por mutações (adquiridas ou herdadas), no DNA mitocondrial ou em genes nucleares que codificam componentes mitocondriais. Podem ser também resultado de um distúrbio mitocondrial adquirido devido a efeitos adversos de fármacos, infecções ou outras causas ambientais. Estes distúrbios podem estar presentes no nascimento ou se desenvolverem mais tarde na vida.
[0004] Em adição à produção reduzida de ATP em distúrbio mitocondrial, a acidose lática devida à conversão reduzida de piruvato a acetil CoA, síntese reduzida de óxido nítrico (NO) que leva a deficiência em NO, dano celular aumentado devido a espécies de oxigênio reativo aumentadas e reatividade vascular reduzida são também observados. Causam debilidade física, de desenvolvimento e cognitiva com sintomas incluindo pouco crescimento, perda de coordenação muscular; fraqueza muscular e dor; convulsões; perda de visão e/ou audição; problemas gastrintestinais; dificuldades de aprendizagem; e falência de órgão. A expectativa de vida é grandemente reduzida. Estima-se que 1 em 4000 pessoas apresentem distúrbio mitocondrial. Os distúrbios mitocondriais são normalmente progressivos e não têm cura ou terapias aprovadas.
[0005] Existe uma necessidade de desenvolvimento de métodos para o tratamento de distúrbios mitocondriais.
SUMÁRIO
[0006] Em um aspecto, a invenção provê um método para o tratamento de um distúrbio mitocondrial, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um estimulante de sGC, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, separadamente ou em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais agentes terapêuticos adicionais a um paciente necessitando de tal tratamento.
[0007] Em um outro aspecto, a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um estimulante de sGC ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no tratamento de um distúrbio mitocondrial em um paciente necessitando de tal tratamento.
[0008] Em um outro aspecto, a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um estimulante de sGC, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para uso no tratamento de um distúrbio mitocondrial em um paciente necessitando de tal tratamento.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0009] As FIGs. 1A, 1B e 1C são plotagens do nível de expressão genética de PGC1α em (A) tecido adiposo branco (WAT) de Ratos ZSF1, (B) tecido de fígado de Ratos ZSF1 e (C) hipotálamo de camundongos com obesidade induzida por dieta (DIO).
[0010] As FIGs. 2A, 2B e 2C são plotagens do nível de expressão genética de (A) AMPKα1 em eWAT de camundongos DIO, (B) Pparα em tecido eWAT de camundongos DIO, e (C) Pparα em tecido de fígado de ratos que receberam tetracloreto de carbono (CCl4).
[0011] As FIGs. 3A, 3B e 3C são gráficos mostrando que o Composto E em combinação com DETA ativou significativamente a formação de cGMP em células de paciente LHON GM11605 (A) e GM10742 (B) e células de paciente Leigh GM13740 (C), confirmando a expressão funcional de sGC nestas células de paciente.
[0012] As FIGs. 4A, 4B, 4C e 4D são plotagens mostrando que os níveis de ATP em células de paciente LHON, GM11605 e GM 10742, e células de paciente Leigh GM13740 foram significativamente mais baixos que em células saudáveis, GM 00333 (A); Estímulo de GM11605 e GM13740 com Composto E (separadamente ou em combinação com DETA) aumentou significativamente o nível de ATP (B); Estímulo de GM11605 e GM13740 com Composto B (separadamente ou em combinação com DETA) aumenta o nível de ATP (C). O Composto B foi também testado em outras células de paciente LHON, GM10742, foi observado um resultado similar ao de GM 11605 (dados não mostrados); Estímulo de células GM13740 com o Composto D (separadamente ou em combinação com DETA) aumentou significativamente os níveis de ATP (D).
[0013] As FIGs. 5A e 5B são plotagens dos efeitos do Composto B sobre os níveis de expressão dos genes (A) TFAM e (B) DDAH2 em células de paciente LHON, GM11605.
[0014] As FIGs. 6A e 6B são plotagens mostrando os efeitos do Composto B sobre os níveis de expressão dos genes (A) TFAM e (B) DDAH2 em células de paciente Leigh, GM13740.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0015] Será feita referência agora em detalhe a certas realizações da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas anexas. Embora a invenção seja descrita em conjunto com as realizações enumeradas, deve ser entendido que estas não se destinam a limitar a invenção a estas realizações. Ao contrário, a invenção pretende cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídos no escopo da presente invenção tal como definida nas reivindicações. A presente invenção não está limitada aos métodos e materiais descritos aqui, mas inclui quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos aqui que possam ser utilizados na prática da presente invenção. No caso em que uma ou mais das referências da literatura, patentes ou materiais similares incorporadas difiram ou contradigam este pedido, incluindo, mas não se limitando aos termos definidos, termos de uso, técnicas descritas ou semelhantes, este pedido tem precedência. Os compostos descritos aqui podem ser definidos por suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Onde um composto é chamado tanto por uma estrutura química quanto por um nome químico e a estrutura química e o nome químico conflitem, a estrutura química é determinativa da identidade do composto.
[0016] Foi encontrado recentemente que a biogênese e função mitocondriais são aumentadas pelo óxido nítrico (NO). Nas células, o NO é sintetizado a partir de arginina e oxigênio por várias enzimas óxido nítrico sintases (NOS) e pela redução sequencial de nitrato inorgânico. A guanilato ciclase solúvel (sGC) é o receptor ou alvo primário para NO in vivo. A sGC pode ser ativada tanto por mecanismos dependentes de NO quanto independentes de NO. Em resposta a esta ativação, a sGC converte guanosina trifosfato (GTP) no mensageiro secundário guanosina monofosfato cíclico (cGMP). O nível aumentado de cGMP, por sua vez, modula a atividade de efetores a jusante incluindo proteínas quinases, fosfodiesterases (PDEs) e canais de íons.
[0017] Os estimulantes de sGC independentes de NO, heme-dependentes, apresentam várias características de diferenciação importantes, quando em comparação com outros tipos de moduladores de sGC, incluindo a dependência crucial da presença do radical heme prostético reduzido para sua atividade, ativação de enzima sinérgica potente quando combinados com NO e estímulo da síntese de cGMP por estímulo direto da sGC, independente de NO. Métodos terapêuticos
[0018] Em um aspecto, a invenção provê um método para o tratamento de um distúrbio mitocondrial, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um estimulante de sGC, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, separadamente ou em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais agentes terapêuticos adicionais a um paciente necessitando de tal tratamento.
[0019] Em um outro aspecto, a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um estimulante de sGC ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no tratamento de um distúrbio mitocondrial em um paciente necessitando de tal tratamento.
[0020] Em um outro aspecto, a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um estimulante de sGC, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para uso no tratamento de um distúrbio mitocondrial em um paciente necessitando de tal tratamento.
[0021] O termo “distúrbio”, tal como utilizado aqui refere-se a qualquer desvio ou interrupção da estrutura ou função normal de qualquer parte do corpo, órgão ou sistema que seja manifestado por um conjunto de características de sintomas e sinais e cuja etiologia, patologia e prognóstico podem ser conhecidos ou desconhecidos. O termo distúrbio engloba outros termos relacionados tais como doença e condição (ou condição médica), bem como síndromes, que são definidas como uma combinação de sintomas resultantes de uma causa única ou de ocorrência tão comumente em conjunto que constituem um quadro clínico distinto. Em algumas realizações, o termo distúrbio refere-se a um distúrbio mitocondrial.
[0022] “Distúrbios mitocondriais” referem-se a um grupo de condições que afetam a mitocôndria (as estruturas em cada célula do corpo que são responsáveis pela produção de energia). O distúrbio pode se apresentar em qualquer idade com quase todos os órgãos afetados, incluindo o cérebro, músculos, coração, fígado, nervos, olhos, ouvidos e rins. Alguns distúrbios que afetam apenas órgão ou tecido, podem envolver múltiplos sistemas de órgãos incluindo o cérebro, músculos, coração, fígado, nervos, olhos, ouvidos e/ou rins.
[0023] Em algumas realizações, o distúrbio mitocondrial é uma doença mitocondrial, a qual resulta de mutações nos genes ou proteínas mitocondriais codificadas ou por DNA mitocondrial ou nuclear, deleções no DNA mitocondrial ou depleções do DNA mitocondrial, levando a disfunção da mitocôndria resultando em um déficit em ATP e superprodução de espécies de oxigênio reativo (ROS) (Renkema GH et al 2017 genética humana; Chinnery PF e Hudson G, 2013 boletim médico britânico; Iizuka 2005, Pitkanen 1996, Esposito 1999). As doenças mitocondriais se manifestam primariamente devido a uma perda crônica de ATP celular que resulta em uma variedade de fenótipos e sintomatologia clínicos (Chinnery PF e Hudson G, 2013 boletim médico britânico). Da mesma forma, déficits em ATP foram descritos em múltiplas doenças mitocondriais tais como MERFF (Chang JC et al 2013), KSS (Mahato B et al 2011), MELAS (Seo KS et al 2018; Uittenbogaard M et al 2019), neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON) (Van Bergen NJ et al 2015; Zhang J et al 2016 e Uittenbogaard M et al 2019), deficiência em Complexo II (Mbaya E et al 2010), deficiência em Complexo III (Tegelberg, S et al 2017), encefalomiopatia mitocondrial (Gai, X et al 2013, jornal americano de genética humana), síndrome de Barth (Dudek, J et al 2013 pesquisa em célula tronco), NARP (Rak, M et al 2007, JBC), síndrome de Leigh e deficiência em Complexo I (Moran, M et al 2010 Biochimica et Biophysica Acta; Barca, E et al 2018 Human Molec Genetics). Acredita-se que níveis aumentados de ATP melhorem a sintomatologia da doença em todos estes distúrbios (Webb M et al 2019). O tratamento de células de paciente com doença mitocondrial deficientes em ATP com um estimulante de sGC (separadamente ou em combinação de DETA) amenta os níveis de ATP em todas as diferentes células de paciente com doença mitocondrial (FIG. 4A-D).
[0024] Em adição à crise de ATP, a disfunção da cadeia respiratória mitocondrial causa também uma produção excessiva de ROS e estresse oxidativo aumentado, levando ao dano celular (Iizuka et al 2005, Pitkanen et al 1996, Esposito et al 1999, Blankenberg, FG 2012 Molecular Genetics and Metabolism, Turrens JF et al 1997). A glutationa (GSH) representa um papel crítico na proteção de células contra estresse oxidativo (Forman et al 2008 PMID 18796312) e a redução de GSH ou proporção GSH:GSSG (glutationa reduzida:glutationa oxidada) é indicativa de estresse oxidativo (Enns et al 2017, J, Clin Medicine). Níveis baixos de iGSH, os quais são indicativos de estresse oxidativo sistêmico, foram encontrados em células de sangue de pacientes com uma variedade de doenças mitocondriais tais como: 4tRNALeu3243AG, 4 deficiências em complexo I, 2 deficiências em complexo IV, 2 deficiências combinadas em complexo I/III, 1 deficiência combinada em complexo I/IV (tRNALeu3243AT), 1 deficiência combinada em complexo II/III, 1 deficiência em complexo III, 1 síndrome de deleção de mtDNA, 1 síndrome de depleção de mtDNA (deficiência em TK2), e 3 com doença indefinida, mas com características clínicas incluindo a síndrome de Leigh ou envolvimento em sistema multi-órgão e observações bioquímicas consistentes com doença mitocondrial (Atkuri, KR et al 2009). Desta forma, o estresse oxidativo está envolvido em várias doenças mitocondriais e terapias que são protetoras contra estresse oxidativo seriam desejáveis para pacientes com doença mitocondrial (Webb M et al 2019). O nível de mRNA de TFAM, que codifica uma proteína que protege o mtDNA contra estresse oxidativo por ligação a este de uma maneira específica não de sequência (Kanki et al., 2004) é aumentado pelo tratamento com estimulante de sGC (FIG. 5A e 6A). Adicionalmente, o tratamento de células de paciente com doença mitocondrial com um estimulante de sGC aumenta os níveis de mRNA de DDAH2. Espera-se que a subregulação da rota do DDAH reduza os níveis de ADMA em pacientes com doença mitocondrial e reduza os efeitos deletérios do estresse oxidativo nestes pacientes ((FIG. 5B e 6B).
[0025] Tal como descrito acima, distúrbios genéticos mitocondriais podem ser causados por mutações ou no DNA mitocondrial ou no DNA nuclear que levam à disfunção da mitocôndria e produção inadequada de ATP celular. Aqueles causados por mutações no DNA mitocondrial são transmitidos por herança maternal, enquanto aqueles causados por mutações no DNA nuclear podem seguir um padrão dominante autossômico, recessivo autossômico ou ligado a X de herança. (Ver: https://raredoenças.info.nih.gov/doenças/7048/mitocondrial- genetic-disorders, acessado por último em 10 de julho de 2018, os ensinamentos do qual são aqui incorporados como referência).
[0026] Uma doença mitocondrial específica que pode ser tratada e/ou prevenida pela administração de um estimulante de sGC da invenção (por exemplo, um estimulante de sGC ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), inclui, mas não se limita a:
[0027] Doença de Alpers, Atrofia Ótica Dominante Autossômica (ADOA), Síndrome de Barth / LIC (Cardiomiopatia Infantil Letal), defeitos de oxidação beta, Deficiência em Carnitina Primária Sistêmica, Deficiência no Transporte de Ácido Graxo de Cadeia Longa, Deficiência em Carnitina Palmitoil Transferase, Deficiência em Carnitina/Acilcarnitina Translocase, Deficiência em Carnitina Palmitoil Transferase I (CPT I), Deficiência em Carnitina Palmitoil Transferase II (CPT II), Deficiência em Acil-CoA de Cadeia Muito Longa Desidrogenase (VLCAD), Deficiência em Acil-CoA de Cadeia Longa Desidrogenase (LCAD), Deficiência em 3-HidroxiAcil-CoA de Cadeia Longa Desidrogenase (LCHAD), Deficiência em Múltipla Acil-CoA Desidrogenase (MAD/Acidúria glutárica Tipo II), Deficiência na Proteína Mitocondrial Trifuncional, Deficiência em Acil-CoA de Cadeia Média Desidrogenase (MCAD), Deficiência em Acil-CoA de Cadeia Curta Desidrogenase (SCAD), Acidúria Glutárica Tipo II, (SCHAD) Deficiência, 3-HidroxiAcil-CoA de Cadeia Curta/Média Desidrogenase (S/MCHAD), Deficiência em 3-CetoAcil-CoA de Cadeia Média Tiolase, Deficiência em 2,4-Dienoil-CoA Redutase, Neurodegeneração Associada a Proteína Mitocondrial Enoil CoA Redutase (MEPAN), Deficiência em Carnitina, Síndromes relacionadas à Deficiência em Creatina , Deficiência na Co-Enzima Q10, Deficiência nos Complexos I, II, III, IV, V, Oftalmoplegia
Externa Progressiva Crônica (CPEO), Ataxia de Friedreich, Síndrome de Kearns-Sayre, Leucodistrofia, Doença ou Síndrome de Leigh, LHON, LHON Plus, Doença de Luft, MELAS (miopatia mitocondrial, encefalomiopatia, acidose lática, sintomas semelhantes a derrame), Eplepsia Mioclônica com Fibras Rasgadas Vermelhas (MERRF), Síndrome da Ataxia Recessiva Mitocondrial (MIRAS), Citopatia Mitocondrial, Deplação de DNA Mitocondrial, Encefalopatia Mitocondrial, Miopatia Mitocondrial, Síndrome da Disfunção Mitocondrial Múltipla, MNGIE (Encefalopatia gastrointestinal mioneurogênica), NARP (Neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa e ptose), Síndrome de Pearson, Deficiência em Piruvato Carboxilase, Deficiência em Piruvato Desidrogenase ou Deficiência no Complexo da Piruvato Desidrogenase (PDCD/PDH), e Mutações em POLG.
[0028] Em uma realização, a doença mitocondrial é selecionada de Alpers, deficiência em carnitina-acil-carnitina, deficiência em Carnitina, deficiência nos Complexos I, II, III, IV, CPEO, deficiência em CPT II, síndrome da deficiência em Creatina, KSS, LCHAD, síndrome de Leigh, Leucodistrofia, LHON, MELAS, MEPAN, MERRF, MIRAS, depleção no DNA Mitocondrial, MNGIE, NARP, síndrome de Pearson e mutações em POLG.
[0029] Em algumas realizações dos e usos métodos acima, o estimulante de sGC é administrado antes de um sintoma da disfunção ou distúrbio mitocondrial (ou doença) se desenvolva completamente no dito paciente. Em outras realizações dos métodos e usos acima, o estimulante de sGC é administrado após um ou mais sintomas do distúrbio mitocondrial (ou doença) ter se desenvolvido no dito paciente.
[0030] Em um outro aspecto, a invenção provê também um método de tratamento de um distúrbio mitocondrial (ou doença) em um indivíduo necessitando de tal tratamento, compreendendo a administração, separadamente ou em terapia de combinação, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um estimulante de sGC ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ao indivíduo.
[0031] Tal como utilizado aqui, em algumas realizações, o termo um “paciente necessitando de tal tratamento” é utilizado para se referir a um paciente que sofre de um dos distúrbios mitocondriais (ou doenças) descritos acima.
[0032] Em algumas realizações, o “paciente necessitando de tal tratamento” é um paciente com distúrbio mitocondrial (ou doença) ou que tenha sido diagnosticado com ou que seja geneticamente predisposto ao desenvolvimento do dito distúrbio. Em outras realizações, um paciente necessitando do tratamento é uma pessoa que foi geneticamente testada e determinada como apresentando uma mutação em um gene que a predisponha ao desenvolvimento do dito distúrbio (ou doença), mesmo embora não apresente ainda quaisquer sintomas físicos do distúrbio (ou doença). Em ainda outras realizações, um “paciente necessitando de tal tratamento” apresenta sintomas do distúrbio (ou doença) mesmo embora um diagnóstico formal não tenha ainda sido feito. Os sinais e sintomas mais comuns de distúrbio mitocondrial (ou doença) incluem: baixo crescimento, perda de coordenação muscular, fraqueza muscular, fatiga, intolerância a exercícios, acidose lática, convulsões, incapacidade cognitiva, fadiga mental, autismo, problemas de visão e/ou de audição, retardo de desenvolvimento, incapacidade de aprendizagem, doença cardíaca, hepática e/ou renal, distúrbios gastrointestinais, diabetes, risco aumentado de infecção, anormalidades da tireoide e/ou adrenais, disfunção autonômica e demência.
[0033] Em algumas realizações, o distúrbio mitocondrial é uma disfunção mitocondrial causada por uma doença não mitocondrial. Em algumas realizações, o paciente necessitando de tratamento é um paciente com disfunção mitocondrial que sofre de uma doença não mitocondrial. Em algumas realizações, o paciente necessitando de tratamento é um paciente apresentando disfunção mitocondrial causada por uma doença não mitocondrial. Em certas realizações, a doença não mitocondrial é uma doença que pode resultar em disfunção mitocondrial em alguns pacientes que sofrem de tal doença. Em certas realizações, a doença não mitocondrial é selecionada de, por exemplo, ALS, distrofia muscular de Duchenne, síndrome da fatiga crônica,
cardiomiopatias, sarcopenia, caquexia, distúrbios de ataxia, envelhecimento e senescência, doença da célula falciforme, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, câncer, Esclerose Múltipla, esclerose do hipocampo/epilepsia, epilepsia, Glaucoma, síndrome de Harding, diabetes (tipo 1 e tipo II), diabetes mellitus e surdez (DAD), demência, distúrbio bipolar, esquizofrenia, distúrbios de ansiedade, doenças cardiovasculares, galactosialidose, enxaqueca, dores de cabeça, derrame, dor neuropática, ataque isquêmico transitório, doença da artéria coronária, fibromialgia, retinite pigmentosa, hepatite C, cirrose biliar primária, e adrenoleucodistrofia X. (Ver Experimental and Molecular Pathology Volume 83, Edição 1, agosto de 2007, Páginas 84-92, os ensinamentos do qual são aqui incorporados como referência).
[0034] Como tal, um aspecto desta invenção é o tratamento de um paciente apresentando ALS, distrofia muscular de Duchenne, síndrome da fatiga crônica, cardiomiopatias, sarcopenia, caquexia, distúrbios de ataxia, envelhecimento e senescência, doença da célula falciforme, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, câncer, Esclerose Múltipla, esclerose do hipocampo/epilepsia, epilepsia, Glaucoma, síndrome de Harding, diabetes (tipo I e tipo II), diabetes mellitus e surdez (DAD), demência, distúrbio bipolar, esquizofrenia, distúrbios de ansiedade, doenças cardiovasculares, galactosialidose, enxaqueca dores de cabeça, derrame, dor neuropática, ataque isquêmico transitório, doença da artéria coronária, fibromialgia, retinite pigmentosa, hepatite C, cirrose biliar primária e adrenoleucodistrofia X, onde o paciente sofre de disfunção mitocondrial, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um estimulante de sGC ou sal farmaceuticamente aceitável deste, separadamente ou em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais agentes terapêuticos adicionais a um paciente necessitando de tal tratamento.
[0035] O termo “quantidade terapeuticamente efetiva” tal como utilizado aqui significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que produz a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal ou humano que esteja sendo buscada por um pesquisador, veterinário médico ou outro clínico. A quantidade terapeuticamente efetiva do composto a ser administrado será governada por tais considerações e é a quantidade mínima necessária para melhorar, curar ou tratar o distúrbio ou um ou mais de seus sintomas, ou para prevenir ou reduzir substancialmente as chances de aquisição de um distúrbio ou um sintoma ou para reduzir a severidade do distúrbio ou de um ou mais de seus sintomas antes do estabelecimento ou antes que os sintomas se desenvolvam adicionalmente ou se desenvolvam completamente. Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o paciente necessitando de tratamento é um adulto. Em outras realizações, o paciente é uma criança. Em ainda outras realizações, o paciente necessitando de tratamento é uma criança de pouca idade.
[0036] Em algumas realizações dos métodos acima dos métodos, usos e composições acima, a administração de um estimulante de sGC ou sal farmaceuticamente aceitável deste, separadamente ou em combinação com um outro agente terapêutico, resulta em uma melhora de um parâmetro físico ou fisiológico mensuráveis ou ambos.
[0037] Tal como utilizado aqui, os termos “indivíduo” e “paciente” são utilizados de forma intercambiável. Os termos “indivíduo” e “paciente” referem-se a um animal (por exemplo, um pássaro tal como uma galinha, codorna ou peru ou um mamífero), especificamente um “mamífero” incluindo um não primata (por exemplo, uma vaca, porco, cavalo, ovelha, coelho, cobaia, rato, gato, cão e camundongo) e um primata (por exemplo, um macaco, chimpanzé e um humano) e mais especificamente um humano. Em algumas realizações, o indivíduo é um animal não humano tal como um animal de fazenda (por exemplo, um cavalo, vaca, porco ou ovelha) ou um animal de companhia ou pet (por exemplo, um cão, gato, camundongos, ratos, hamsters, gerbis, cobaias ou coelho). Em algumas realizações, o indivíduo é um humano.
[0038] A invenção provê também um método para o tratamento de um dos distúrbios mitocondriais acima em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um estimulante de sGC ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ao indivíduo necessitando do tratamento. Alternativamente, a invenção provê o uso de um estimulante de sGC, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, no tratamento de um destes distúrbios mitocondriais em um indivíduo necessitando de tratamento. Também incluído na invenção é o uso de um estimulante de sGC ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de medicamento para o tratamento de um dos distúrbios mitocondriais acima em um indivíduo necessitando de tratamento. A invenção provê adicionalmente i=um método para a produção ou fabricação de um medicamento útil para o tratamento de um destes distúrbios mitocondriais compreendendo a utilização de um estimulante de sGC, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0039] Os compostos e composições farmacêuticas descritos aqui podem ser utilizados separadamente ou em terapia de combinação para o tratamento de um distúrbio mitocondrial mediado, regulado ou influenciado por sGC, cGMP e/ou NO.
[0040] Em outras realizações, a invenção provê um método para o aumento da função mitocondrial em uma amostra biológica, compreendendo o contato da dita amostra biológica com um composto ou composição da invenção. O uso de um estimulante de sGC em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos conhecidos de um técnico no assunto. Exemplos de tais propósitos incluem, sem limitação, ensaios biológicos e armazenamento de espécies biológicas.
[0041] O termo “amostra biológica”, tal como utilizado aqui, refere-se a uma amostra in vitro ou ex vivo e inclui, sem limitação, culturas de células ou seus extratos; material de biopsia obtido de um mamífero ou extratos deste; sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, fluido linfático, fluido ocular, humor vítreo, fluido cerebrospinal (CSF) ou outros fluidos corporais ou seus extratos.
[0042] “Tratar”, “tratando” ou “tratamento” no que diz respeito a um distúrbio,
referem-se ao alívio ou eliminação da causa e/ou dos efeitos do distúrbio. Em uma realização, os termos “tratar”, “tratamento” e “tratando” referem-se à redução ou melhora da progressão, severidade e/ou duração do distúrbio, ou da melhora de um ou mais sintomas do distúrbio (isto é, “gerenciamento” sem “cura” do distúrbio). Em realizações específicas, os termos “tratar”; “tratamento” e “tratando” referem-se à melhora de pelo menos um parâmetro físico mensurável de um distúrbio. Em outras realizações, os termos “tratar”, “tratamento” e “tratando” referem-se à inibição da progressão de um distúrbio seja fisicamente, por exemplo, pela estabilização de um sintoma discernível ou fisiologicamente, por exemplo, pela estabilização de um parâmetro fisiológico, ou ambos. Em algumas realizações, os termos “tratar”, “tratamento” e “tratando” referem-se ao retardo do estabelecimento de um sintoma ou conjunto de sintomas ou manifestações clínicas ou ao retardo do estabelecimento da perda de uma certa função física.
[0043] Em algumas realizações, o tratamento resulta na melhora de pelo menos um parâmetro físico mensurável de um distúrbio mitocondrial. Em outras realizações, o tratamento resulta na redução, inibição ou desaceleração da progressão de um distúrbio mitocondrial seja fisicamente, por exemplo, pela estabilização de um sintoma mensurável ou conjunto de sintomas mensuráveis, ou fisiologicamente, por exemplo, pela estabilização de um parâmetro mensurável, ou ambos. Parâmetros físicos mensuráveis no cérebro do paciente com um distúrbio mitocondrial incluem retardos de desenvolvimento, frequência e severidade de dores de cabeça, enxaquecas, convulsões, demência, características autistas, paralisia cerebral atípica, transtornos neuropsiquiátricos, retardo mental, lesões cerebrais, alterações neuro metabólicas cerebrais (por exemplo NAA, aminoácidos e lactato), frequência ou severidade de episódios semelhantes a derrame, fluxo sanguíneo cerebral, reatividade cerebrovascular, fração de extração de oxigênio, cognição e fatiga cerebral. Os parâmetros físicos mensuráveis no sistema nervoso do paciente com um distúrbio mitocondrial incluem fraqueza (pode ser intermitente), desmaios, ausência de reflexos, dor neuropática, disautonomia, instabilidade de temperatura. Os parâmetros físicos mensuráveis nos músculos do paciente com um distúrbio mitocondrial incluem fatiga, capacidade de resistência, fraqueza, coordenação motora, ataxia, síndrome dos intestinos irritáveis, refluxo gastroesofágico, cólicas, diarreia ou constipação, hipotonia, problemas gastrointestinais, pseudo- obstrução e dismotilidade. Os parâmetros físicos mensuráveis nos rins do paciente com um distúrbio mitocondrial incluem acidose tubular renal ou perda. Os parâmetros físicos mensuráveis no coração do paciente com um distúrbio mitocondrial incluem defeitos de condução cardíaca (blocos cardíacos) e cardiomiopatia. Os parâmetros físicos mensuráveis no fígado do paciente com a distúrbio mitocondrial include hipoglicemia (açúcar baixo no sangue) e insuficiência hepática. Os parâmetros físicos mensuráveis no plasma do paciente com um distúrbio mitocondrial include níveis de óxido nítrico e lactato. Os parâmetros físicos mensuráveis no CSF do paciente com um distúrbio mitocondrial incluem os níveis de lactato e aminoácidos. UM técnico no assunto seria capaz de utilizar meios de rotina (por exemplo, incluindo, mas não se limitando a, testes de laboratório, exames físicos, testes cognitivos) para determinar melhoras no parâmetro físico mensurável ou conjunto de parâmetros físicos.
[0044] Em outras realizações, o tratamento resulta na redução, inibição ou desaceleração da progressão de uma doença mitocondrial em pelo menos um parâmetro mensurável (por exemplo, um parâmetro físico ou um parâmetro fisiológico). Os parâmetros mensuráveis incluem, mas não estão limitados a, redução de lactato em um ou mais entra plasma, sangue, cérebro e CSF; normalização dos níveis de ADMA no plasma e CSF; aumento dos níveis de NAA no cérebro; redução de piruvato no CSF; aumento em 5- metiltetrahidrofolato no CSF; diminuição da severidade e/ou da frequência de episódios semelhantes a derrame (SLE) e/ou epilepsia; redução da severidade e frequência de eventos mioclônicos e epilépticos; aumento na resolução de anormalidades do MRI em pacientes que apresentaram um SLE ou convulsão;
redução da extensão, severidade e progressão de lesões cerebrais; redução de fadiga mental fatigue e melhora ou preservação da função cognitiva; redução da frequência e severidade de dores de cabeça/enxaquecas e convulsões; normalização do fluxo de sangue no cérebro, fração de extração de oxigênio, reatividade cerebrovascular e reatividade vascular periférica; aumento da função motora ou redução de anormalidades motoras tais como fraqueza muscular, fatiga muscular, ataxia, espasticidade ou mioclonia; aumento ou redução da perda de acuidade visual; e aumento da qualidade de vida do paciente. Em uma realização específica, o tratamento é em um paciente apresentando uma doença mitocondrial selecionada de Alpers, deficiência em carnitina-acil-carnitina, deficiência em Carnitina, deficiência nos Complexos I, II, III, IV, CPEO, deficiência em CPT II, síndrome da deficiência em Creatina, KSS, LCHAD, síndrome de Leigh, Leucodistrofia, LHON, MELAS, MEPAN, MERRF, MIRAS, depleção no DNA Mitocondrial, MNGIE, NARP, síndrome de Pearson, e mutações em POLG. Estimulantes de sGC
[0045] Os compostos da invenção são definidos aqui por suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Onde um composto é referido tanto por sua estrutura quanto por um nome químico e a estrutura química e o nome químico conflitam entre si, a estrutura química é determinativa da identidade do composto.
[0046] Os compostos descritos aqui podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, tal como ilustrado genericamente abaixo, ou como exemplificados por classes, subclasses e espécies particulares da invenção. A frase “opcionalmente substituído” é utilizada de forma intercambiável com a frase “substituído ou não substituído”. Em geral, o termo "substituído" refere-se à substituição de um ou mais radicais hidrogênio em um dada estrutura com o radical de um substituinte especificado. A não ser que de outra forma indicado, um grupo opcionalmente substituído pode conter um substituinte em cada posição passível de substituição do grupo. Quando mais de uma posição em uma dada estrutura pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte pode ser ou o mesmo ou diferente em cada posição, a não ser que especificado de outra forma. Como será claro para um técnico no assunto, grupos tais como -H, halogênio, -NO2, - CN, -OH, -NH2 ou -OCF3 não seriam grupos substituíveis.
[0047] O termo “até”, tal como utilizado aqui, refere-se a zero ou qualquer número inteiro que seja igual ou menor que o número seguinte ao termo. Por exemplo, “até 3” significa qualquer um de 0, 1, 2 ou 3. Tal como descrito aqui, uma faixa numérica especificada de átomos inclui qualquer número inteiro em seu interior. Por exemplo, um grupo apresentando de 1-4 átomos poderia apresentar 1, 2, 3 ou 4 átomos. Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer posição, sua definição em cada ocorrência é dependente de todas as outras ocorrências.
[0048] A seleção de substituintes e combinações previstos neste relatório são apenas aqueles que resultam na formação de compostos quimicamente estáveis e factíveis. Tais escolhas e combinações serão claras aos técnicos no assunto e podem ser determinadas sem experimentação indevida. O termo "estável", tal como utilizado aqui, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitam sua produção, detecção e, em algumas realizações, sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui. Em algumas realizações, um composto estável é um que não é substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 25°C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana. Um composto quimicamente factível é um composto que pode ser preparado por um técnico no assunto com base nas descrições aqui suplementadas, se necessário, por conhecimento relevante na técnica.
[0049] A não ser que apenas um isômero seja desenhado ou nomeado especificamente, as estruturas mostradas aqui pretendem incluir também todas as formas estereoisoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas,
atropoisoméricas e isoméricas cis-trans) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, configurações Ra e Sa para cada eixo assimétrico, configurações de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais cis e trans. Desta forma, isômeros estereoquímicos únicos, bem como racematos e misturas de enantiômeros, diastereômeros, e isômeros cis-trans (de dupla ligação ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo do presente relatório. A não ser que indicado de forma diferente, todas as formas tautoméricas dos compostos do presente relatório também estão dentro do escopo da invenção.
[0050] O termo “alifático” ou “grupo alifático”, tal como utilizado aqui, significa uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia reta (isto é, não ramificada) ou ramificada, substituída ou não substituída que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação. A não ser que especificado diferentemente, os grupos alifáticos contêm de 1-20 átomos de carbono alifáticos. Em algumas realizações, os grupos alifáticos contêm de 1-10 átomos de carbono alifáticos. Em outras realizações, os grupos alifáticos contêm de 1-8 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras realizações, os grupos alifáticos contêm de 1-6 átomos de carbono alifáticos. Em outras realizações, os grupos alifáticos contêm de 1-4 átomos de carbono alifáticos e em ainda outras realizações, os grupos alifáticos contêm de 1-3 átomos de carbono alifáticos. Os grupos alifáticos adequados incluem, mas não se limitam a, grupos alquil, alquenil ou alquinil lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos. Exemplos específicos de grupos alifáticos incluem, mas não se limitam a: metil, etil, propil, butil, isopropil, isobutil, vinil, sec-butil, tert-butil, butenil, propargil, acetileno e semelhantes. De maneira a ser perfeitamente claro, o termo "cadeia alifática " pode ser utilizada de forma intercambiável com o termo "alifático" ou " grupo alifático".
[0051] O termo “alquil”, tal como utilizado aqui, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear ou de cadeia ramificada. A não ser que de outra forma especificada, um alquil grupo contém de 1-20 átomos de carbono (por exemplo, 1-20 átomos de carbono, 1-10 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono ou 1-3 átomos de carbono). Exemplos de grupos alquil incluem, mas não se limitam a, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, s-butil, t-butil, pentil, hexil, heptil, octil e semelhantes.
[0052] O termo “alquenil” refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma dupla ligação sp2 carbono-carbono, em que o radical alquenil inclui radicais apresentando orientações “cis” e “trans” ou, alternativamente, orientações “E” e “Z”. a não ser que especificado de outra forma, um grupo alquenil contém de 2-20 átomos de carbono (por exemplo, 2-20 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono ou 2-3 átomos de carbono). Exemplos incluem, mas não se limitam a, vinil, alil e semelhantes.
[0053] O termo “alquinil” refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma tripla ligação sp carbono-carbono. A não ser que especificado de outra forma, um grupo alquinil contém de 2-20 átomos de carbono (por exemplo, 2-20 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono ou 2-3 átomos de carbono). Exemplos incluem, mas não se limitam a, etinil, propinil e semelhantes.
[0054] O termo “cicloalifático” (ou “carbociclo não aromático”, “carbociclil não aromático”, “carbocíclico não aromático”) refere-se a um hidrocarboneto cíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático e que apresenta um único ponto de ligação ao resto da molécula. A não ser que especificado de outra forma, um grupo cicloalifático pode ser monocíclico, bicíclico, tricíclico, fundido, espiro ou em ponte. Em uma realização, o termo “cicloalifático” refere-se a um hidrocarboneto monocíclico C3-C12 ou um hidrocarboneto bicíclico C7-C12. Em algumas realizações, qualquer anel individual em um sistema de anéis bicíclico ou tricíclico contém de 3-7 membros. Grupos cicloalifático adequados incluem, mas não se limitam a, cicloalquil, cicloalquenil e cicloalquinil. Exemplos de grupos alifáticos incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, cicloheptenil, norbornil, ciclooctil, ciclononil, ciclodecil, cicloundecil, ciclododecil e semelhantes.
[0055] O termo ”cicloalifático” inclui também sistemas de anéis policíclicos nos quais o anel carbocíclico não aromático pode ser “fundido” a um ou mais anéis carbocíclicos ou heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos ou combinações destes, desde que o radical ou ponto de ligação é no anel carbocíclico não aromático.
[0056] "Cicloalquil", tal como utilizado aqui, refere-se a um sistema de anéis o qual é completamente saturado e que apresenta um único ponto de ligação ao resto da molécula. A não ser que especificado de outra forma , um grupo cicloalquil pode ser monocíclico, bicíclico, tricíclico, fundido, em espiro ou em ponte. Em uma realização, o termo “cicloalquil” refere-se a um hidrocarboneto saturado monocíclico C3-C12 ou um bicíclico C7-C12. Em algumas realizações, qualquer anel individual em um sistema de anéis bicíclico ou tricíclico contém de 3-7 membros. Grupos cicloalquil adequados incluem, mas não se limitam a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, cicloheptenil, norbornil, ciclooctil, ciclononil, ciclodecil, cicloundecil, ciclododecil e semelhantes.
[0057] “Heterociclo” (ou “heterociclil” ou “heterocíclico”), tal como utilizado aqui, refere-se um sistema de anéis no qual ou mais membros do anel são heteroátomos independentemente selecionados, o qual é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático e que apresenta um único ponto de ligação ao resto da molécula. A não ser que especificado de outra forma, por todo este relatório, heterociclo é utilizado como sinônimo de “heterociclo não aromático”. Em alguns casos, o termo pode ser utilizado na frase “heterociclo aromático” e, neste caso, refere-se a um “grupo heteroaril”, tal como definido abaixo. O termo heterociclo inclui também sistemas de anéis heterocíclicos fundidos, em espiro ou em ponte. A não ser que especificado de outra forma, um heterociclo pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Em algumas realizações, o heterociclo contém de 3-18 membros no anel no qual um ou mais membros do anel é um heteroátomo independentemente selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e cada anel no sistema contém de 3 a 7 membros no anel. Em outras realizações, um heterociclo pode ser um monociclo contendo de 3-7 membros no anel (2-6 átomos de carbono e 1-4 heteroátomos) ou um biciclo contendo de 7-10 membros no anel (4-9 átomos de carbono e 1-6 heteroátomos). Exemplos de sistemas de anéis heterocíclicos bicíclicos incluem, mas não se limitam a: adamantanil, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octil, 1-aza-biciclo[2.2.2]octil.
[0058] Tal como utilizado aqui, o termo “heterociclo” inclui também sistemas de anéis policíclicos em que o anel heterocíclico é fundido com um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos carbocíclicos ou heterocíclicos ou com combinações destes, desde que o radical ou ponto de ligação esteja no anel heterocíclico.
[0059] Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não se limitam a, os seguintes monociclos: 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2- tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2- tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinil, 2-pirrolidinil, 3- pirrolidinil, 1-tetrahidropiperazinil, 2-tetrahidropiperazinil, 3- tetrahidropiperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 1-pirazolinil, 3- pirazolinil, 4-pirazolinil, 5-pirazolinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2-tiazolidinil, 3-tiazolidinil, 4-tiazolidinil, 1-imidazolidinil, 2- imidazolidinil, 4-imidazolidinil, 5-imidazolidinil; e os seguintes biciclos: 3-1H- benzimidazol-2-ona, 3-(1-alquil)-benzimidazol-2-ona, indolinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, benzotiolano, benzoditiano e 1,3- dihidro-imidazol-2-ona.
[0060] Tal como utilizado aqui, o termo “aril” (tal como em “anel aril” ou “grupo aril”), utilizado separadamente ou como parte de um radical maior,
como em “aralquil”, “aralcoxi”, “ariloxialquil”, refere-se a um carbocíclico sistema de anéis em que pelo menos um anel no sistema é aromático e apresenta um único ponto de ligação ao resto da molécula. A não ser que especificado de outra forma, um grupo aril pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico e contém de 6-18 membros no anel. O termo inclui também sistemas de anéis policíclicos em que o anel aril é fundido com um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos carbocíclicos ou heterocíclico ou com combinações destes, desde que o radical ou ponto de ligação esteja no anel aril. Exemplos de anéis aril incluem, mas não se limitam a, fenil, naftil, indanil, indenil, tetralin, fluorenil e antracenil.
[0061] O termo “aralquil” refere-se a um radical contendo um anel aril substituído com um grupo alquileno, em que a extremidade aberta do grupo alquileno permite que o radical aralquil se ligue a uma outra parte do composto. The grupo alquileno é um grupo hidrocarboneto bivalente, de cadeia reta ou ramificada, saturado. Tal como utilizado aqui, o termo “aralquil C7-12” significa um radical aralquil em que o número total de átomos de carbono no anel aril e o grupo alquileno combinados é de 7 a 12. Exemplos de “aralquil” incluem, mas não se limitam a, um anel fenil substituído por um grupo alquileno C1-6, por exemplo, benzil e feniletil e um grupo naftil substituído por um grupo alquileno C1-2.
[0062] O termo “heteroaril” (ou “heteroaromático” ou “grupo heteroaril” ou “heterociclo aromático”) utilizado separadamente ou como parte de um radical maior como em “heteroaralquil” ou “heteroarilalcoxi” refere-se a um sistema de anéis em que pelo menos um anel no sistema é aromático e contém um ou mais heteroátomos, onde cada anel no sistema contém de 3 a 7 membros no anel e eu apresenta um único ponto de ligação ao resto da molécula. A não ser que especificado de outra forma, um sistema de anéis heteroaril pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico e contém um total de cinco a quatorze membros no anel. Em uma realização, todos os anéis em um sistema heteroaril são aromáticos. Também incluídos nesta definição estão radicais heteroaril em que o anel heteroaril é fundido com um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos carbocíclicos ou heterocíclico ou combinações destes, desde que o radical ou ponto de ligação seja no anel heteroaril. O sistema heteroaromático bicíclico 6,5, tal como utilizado aqui, por exemplo, é um anel de seis membros heteroaromático fundido com um segundo anel de cinco membros onde o radical ou ponto de ligação fica no anel de seis membros.
[0063] Os anéis heteroaril incluem, mas não se limitam a, os seguintes monociclos: 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5- imidazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5- oxazolil, N-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2- pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, piridazinil (por exemplo, 3-piridazinil), 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, tetrazolil (por exemplo, 5-tetrazolil), triazolil (por exemplo, 2-triazolil e 5-triazolil), 2-tienil, 3-tienil, pirazolil (por exemplo, 2- pirazolil), isotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, pirazinil, 1,3,5-triazinil e os seguintes biciclos: benzimidazolil, benzofuril, benzotiofenil, benzopirazinil, benzopiranonil, indolil (por exemplo, 2-indolil), purinil, quinolinil (por exemplo, 2-quinolinil, 3-quinolinil, 4-quinolinil) e isoquinolinil (por exemplo, 1-isoquinolinil, 3-isoquinolinil ou 4-isoquinolinil).
[0064] Tal como utilizado aqui, “ciclo” (ou “cíclico” ou “radical cíclico”) engloba sistemas de anéis mono, bi e tricíclicos incluindo cicloalifáticos, heterocíclicos, aril ou heteroaril, cada um dos quais foi previamente definido.
[0065] Sistemas de anéis bicíclicos “fundidos” compreendem dois anéis que compartilham dois átomos de anel adjacentes.
[0066] Sistemas de anéis bicíclicos “em ponte” compreendem dois anéis que compartilham três ou quatro átomos de anel adjacentes. Tal como utilizado aqui, o termo “em ponte” refere-se a um átomo ou uma cadeia de átomos conectando duas partes diferentes de uma molécula. Os dois átomos que são conectados por meio da ponte (usualmente, mas nem sempre, dois átomos de carbono terciários) são chamados de “cabeças de ponte”. Em adição à ponte, os dois cabeças de ponte são conectados por pelo menos dois átomos individuais ou cadeias de átomos. Exemplos de sistemas de anéis bicíclico em ponte incluem, mas não se limitam a, adamantanil, norbornanil, biciclo[3.2.1]octil, biciclo[2.2.2]octil, biciclo[3.3.1]nonil, biciclo[3.2.3]nonil, 2-oxa- biciclo[2.2.2]octil, 1-aza-biciclo[2.2.2]octil, 3-aza-biciclo[3.2.1]octil e 2,6- dioxa-triciclo[3.3.1.03,7]nonil. Sistemas de anéis bicíclicos “em espiro” compartilham apenas um átomo do anel (usualmente um átomo de carbono quaternário) entre os dois anéis.
[0067] O termo “átomo do anel” refere-se a um átomo tal como C, N, O ou S que é parte do anel de um anel aromático, um anel cicloalifático, um anel heterocíclico ou a heteroaril. Um “átomo do anel substituível” é um átomo de carbono ou nitrogênio ligado a pelo menos um átomo de hidrogênio. O hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo substituinte adequado. Desta forma, o termo “átomo do anel substituível” não inclui átomos de nitrogênio ou de carbono do anel que são compartilhados quando dois anéis são fundidos. Em adição, “átomo do anel substituível” não inclui átomos de nitrogênio ou de carbono quando a estrutura mostra que já estão ligados a um ou mais radicais outros que não hidrogênio e nenhum hidrogênio está disponível para substituição.
[0068] “Heteroátomo” refere-se a um ou mais entre oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício, incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício, a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico ou heteroaril, por exemplo, N (como em 3,4-dihidro-2H-pirrolil), NH (como em pirrolidinil) ou NR+ (as em pirrolidinil N-substituído).
[0069] Tal como utilizado aqui, os termos “alcoxi” ou “alquiltio” referem-se a um grupo alquil, tal como previamente definido, ligado à molécula, ou a uma outra cadeia ou anel, por meio de um átomo de oxigênio (“alcoxi” isto é, Oalquil) ou de um átomo de enxofre (“alquiltio” isto é, S-alquil).
[0070] Tal como utilizado aqui, os termos “halogênio” ou “halo” significam F,
Cl, Br, ou I.
[0071] Os termos “haloalquil”, “haloalquenil”, “haloalifático” e “haloalcoxi” significam alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, conforma o caso, substituído com um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo um C1-3 haloalquil pode ser CFHCH2CHF2 e um C1-2 haloalcoxi pode ser OC(Br)HCHF2. Este termo inclui grupos alquil grupos perfluorados, tais como –CF3 e -CF2CF3.
[0072] Tal como utilizado aqui, o termo “ciano” refere-se a –CN ou C≡N.
[0073] Os termos “cianoalquil”, “cianoalquenil”, “cianoalifático” e “cianoalcoxi” significam alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, conforme o caso, substituído com um ou mais grupos ciano. Por exemplo um C1-3 cianoalquil pode ser C(CN)2CH2CH3 e um C1-2 cianoalquenil pode ser =CHC(CN)H2.
[0074] Tal como utilizado aqui, um “oxo” refere-se um =O, onde oxo é usualmente, mas nem sempre, ligado a um átomo de carbono (por exemplo, pode ser ligado também a um átomo de enxofre). Uma cadeia alifática pode ser opcionalmente interrompida por um grupo carbonil ou pode opcionalmente ser substituída por um grupo oxo e ambas as expressões se referem ao mesmo: por exemplo, CH2-C(O)-CH3.
[0075] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições farmacêuticas acima, o estimulante de sGC é um selecionado dos descritos nas publicações de pedido de patente WO 2013/101830 (por exemplo, qualquer um dos compostos de 1 a 122), WO 2012/064559 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-68), WO 2012/003405 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-312), WO 2011/115804 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-63), WO 2014/047111 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-5), WO 2014/047325 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-10); WO 2014/144100 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-634); WO 2015/089182 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-72), WO 2016/044447 (por exemplo, qualquer um dos compostos de 1 a 217), WO 2016/044446 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-94), WO 2016/044445 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-39), WO 2016/044441 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-20), WO 2018/009596 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-5), WO 2018/045276 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-72), WO 2018/089328 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-16), WO 2018/089330 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-135), WO 2019/126354 (por exemplo, qualquer um dos compostos de I-1 a I-16), ou é um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0076] Em outras realizações dos métodos, usos e composições farmacêuticas acima, o estimulante de sGC é um composto descrito em uma ou mais das seguintes publicações:
[0077] WO 2012/165399 e WO 2014/084312.
[0078] Em outras realizações dos métodos, usos e composições farmacêuticas acima, o estimulante de sGC é um composto descrito em uma ou mais das seguintes publicações:
[0079] WO 98/16507, WO 98/23619, WO 98/16223, WO 2003/004503, WO 2003/095451, WO 2004/009589, WO 2004/009590, WO 2007/124854, WO 2008/031513, WO 2007/128454, WO 2008/061657, WO 2010/078900, WO 2010/079120, WO 2011/147809, WO 2011/147810, WO 2013/104598, WO 2012/004259, WO 2012/059549, WO 2012/143510, WO 2012/004258, WO 2012/152629, WO 2012/152630, WO 2012/010577, WO 2012/028647, WO 2013/104597, WO 2013/131923, WO 2013/104703, WO 2013/004785, WO 2013/030288, WO 2014/068095, WO 2014/068099, WO 2009/025888, WO 2014/068104, WO 2014/131741, WO 2014/131760, WO 2011/064156, WO 2011/073118, WO 1998/023619, WO 2000/006567, WO 2000/006569, WO 2000/021954, WO 2000/066582, WO 2001/083490, WO 2001/083490, WO 2002/042300, WO 2002/042301, WO 2002/042302, WO 2002/092596, WO 2003/097063, WO 2004/031186, WO 2004/031187, WO 2014/195333, WO 2015/018814, WO 2015/082411, WO 2015/124544, WO 00/06568, WO 2001/017998, WO 2001/047494, WO 2002/036120, WO 2011/064171, WO 2014/128109, WO 2012/010578, WO 2013/076168, WO 2015/124544, WO
2015/150366, WO 2015/150364, WO 2015/150363, WO 2015/150362, WO 2015/140199, WO 2015/150350 e WO 2015/140254.
[0080] Em outras realizações dos métodos, usos e composições farmacêuticas acima, o estimulante de sGC é um composto descrito em uma ou mais das seguintes publicações:
[0081] WO 2009/032249, WO 2015/088885, WO 2015/088886, WO 2010/065275, WO 2009/094242, WO 2010/099054, WO 2010/065275, WO 2011/119518, WO 2011/149921 e WO 2012/058132.
[0082] Em outras realizações dos métodos, usos e composições farmacêuticas acima, o estimulante de sGC é um composto descrito no documento WO 2013/086935.
[0083] Em algumas realizações adicionais dos métodos, usos e composições farmacêuticas acima, o estimulante de sGC é um composto descrito em uma ou mais das seguintes publicações: WO 2000/006568, WO 2001/017998, WO 2001/047494 e WO 2002/036120.
[0084] Em algumas realizações adicionais dos métodos, uses e composições farmacêuticas acima, o estimulante de sGC é um composto descrito em uma ou mais das seguintes publicações: US 2011/0131411, WO 2011/064156 e WO 2011/073118.
[0085] Em algumas realizações adicionais dos métodos, usos e composições farmacêuticas acima, o estimulante de sGC é um composto descrito em uma ou mais das seguintes publicações: US 2014/0315926, WO 2013/076168, WO 2003/095451, WO 2011/064171, WO 2013/086935 e WO 2014/128109.
[0086] Algumas realizações adicionais dos métodos, usos e composições farmacêuticas acima, o estimulante de sGC é um composto descrito em uma ou mais das seguintes publicações: WO 2011/147809, WO 2011/147810, WO 2012/010578, WO 2012/059549 e WO 2013/076168.
[0087] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições farmacêuticas acima, o estimulante de sGC é um composto de acordo com a Fórmula IA, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste,
; Fórmula IA onde: X é selecionado de N, CH, C(C1-4 alquil), C(C1-4 haloalquil), CCl e CF; o anel B é um fenil ou um anel heteroaril de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel ou o anel B é um tiofeno; n é 0 ou um número inteiro selecionado de 1 a 3; cada JB é independentemente halogênio, −CN, um C1-6 alifático, −ORB ou um anel C3-8 cicloalifático; onde cada um dos ditos C1-6 alifáticos e cada um dos ditos grupos C3-8 cicloalifáticos é opcionalmente substituído com até 3 casos de halogênio; cada RB é independentemente hidrogênio, um C1-6 alifático ou um anel C3-8 cicloalifático; onde cada um dos ditos RB que é C1-6 alifático e cada um dos ditos RB que é um anel C3-8 cicloalifático é opcionalmente substituído com até 3 casos de halogênio; JA é hidrogênio, halogênio, metil, metoxi, trifluormetil, trifluormetoxi ou –NRaRb, onde Ra e Rb são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquil ou um anel 3-6 cicloalquil; JD é hidrogênio, halogênio, −CN, −CF3, metoxi, trifluormetoxi, nitro, amino ou metil; R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou anel heteroaril de 5 ou 6 membros; onde o dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros opcionalmente contêm em adição ao átomo de nitrogênio ao qual R1 e R2 estão ligados,
até 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S e é opcionalmente substituído por até 5 casos de R5; ou alternativamente, R1 e R2 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquil, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, um heteroaril de 5 ou 6 membros e um C1-6 alquil−RY; onde cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 8 membros e cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos C1-6 alquil, cada um dos ditos anéis C3-8 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 8 membros, cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros e cada um dos ditas partes C1-6 alquil de cada dito C1-6 alquil−RY é opcionalmente e independentemente substituído com até 5 casos de R5a; desde que R1 e R2 não sejam simultaneamente hidrogênio; e desde que quando X for um de CH, C(C1-4 alquil), C(C1-4 haloalquil), CCl ou CF, nenhum de R1 e R2 é uma piridina ou uma pirimidina; ou alternativamente, JD e um de R1 ou R2 podem formar um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S e opcionalmente substituído com até 3 casos de oxo ou −(Y)−R9; onde Y ou está ausente ou é uma ligação na forma de uma cadeia C1-6 alquil opcionalmente substituída por até 6 casos de flúor; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, −CN, −OR10, −SR10, −COR10, −OC(O)R10, −C(O)OR10, −C(O)N(R10)2, −C(O)N(R10)SO2R10, −N(R10)C(O)R10, −N(R10)C(O)OR10, −N(R10)C(O)N(R10)2, −N(R10)2, −SO2R10, −SO2N(R10)2, −SO2N(R10)COOR10, −SO2N(R10)C(O)R10, −N(R10)SO2R10, −(C=O)NHOR10, um anel C3-6 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4-8- membros e um anel heteroaril de 5-6 membros; onde cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaromático de 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e onde cada dito anel C3-6 cicloalquil, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaromático de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com até 3 casos de R11; cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, C1-6 alquil, −CN, −OR12, −SR12, −COR12, −OC(O)R12, −C(O)OR12, −C(O)N(R12)2, −C(O)N(R12)SO2R12, −N(R12)C(O)R12, −N(R12)C(O)OR12, −N(R12)C(O)N(R12)2, −N(R12)2, −SO2R12, −SO2N(R12)2, −SO2N(R12)COOR12, −SO2N(R12)C(O)R12, −N(R12)SO2R12 e –N=OR12; onde cada um dos ditos C1-6 alquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de flúor, –OH, –O(C1-4 alquil), fenil ou –O(C1-4 fluoralquil); onde cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alquil, fenil, benzil, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros e um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, onde cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros e cada dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada dito C1-6 alquil, cada dito fenil, cada dito benzil, cada dito grupo C3-8 cicloalquil, cada dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros e cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, C1-4 (fluoralquil), −OH, −NH2, −NH(C1- 4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 fluoralquil) ou oxo; e onde cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alquil, fenil, benzil, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros e um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, onde cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros e cada dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada dito C1-6 alquil, cada dito fenil, cada dito benzil, cada dito grupo C3-8 cicloalquil, cada dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros e cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, C1-4 (fluoralquil), −OH, −NH2, −NH(C1- 4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 fluoralquil) ou oxo; RY é selecionado do grupo consistindo em um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros; onde cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 8 membros e cada um dos ditos anéis heteroaromáticos de 5 a 6 membros contêm até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos anéis C3-8 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 8 membros, cada dito fenil, e cada um dos ditos anéis heteroaromáticos de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com até 5 casos de R5c; cada R5c é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, −CN, C1-6 alquil, −OR6b, −SR6b, −COR6b, −OC(O)R6b, −C(O)OR6b, −C(O)N(R6b)2, −C(O)N(R6b)SO2R6b, −N(R6b)C(O)R6b, −N(R6b)C(O)OR6b, −N(R6b)C(O)N(R6b)2, −N(R6b)2, −SO2R6b, −SO2N(R6b)2, −SO2N(R6b)COOR6b, −SO2N(R6b)C(O)R6b, −N(R6b)SO2R6b, −(C=O)NHOR6b, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo e um grupo bicíclico; onde cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros e cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 7 membros contêm até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos C1-6 alquil, cada um dos ditos anéis C3-8 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 7 membros, cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros, cada um dos ditos grupos benzil e cada u dos ditos grupos fenil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo; onde o dito grupo bicíclico contém um primeiro anel e um segundo anel em uma relação fundida ou em ponte, o dito primeiro anel é um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil ou benzil e o dito segundo anel é um anel fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O e S; e onde o dito grupo bicíclico é opcionalmente e independentemente substituído por até seis casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo; cada R6b é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alquil, fenil, benzil, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros e um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, onde cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros e cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 7 membros contêm até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos C1-6 alquil, cada dito fenil, cada dito benzil, cada dito grupo C3-8 cicloalquil, cada dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros e cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo; ou dois casos de R5c ligados ao mesmo anel ou a átomos do anel diferentes de RY, em conjunto com o átomo ou átomos do anel, podem formar um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis estão em uma relação em espiro ou em ponte, onde o dito heterociclo de 4 a 6 membros ou o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até três heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; e onde o dito anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 6 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, oxo, −C(O)O(C1-4 alquil), −C(O)OH, −NR”(CO)CO(C1-4 alquil), −OH ou halogênio; onde R” é hidrogênio ou um C1-2 alquil; cada R5a é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, −CN, C1-6 alquil, −OR6a, −SR6a, −COR6a, −OC(O)R6a, −C(O)OR6a, −C(O)N(R6a)2, −C(O)N(R6a)SO2R6a, −N(R6a)C(O)R6a, −N(R6a)C(O)OR6a, −N(R6a)C(O)N(R6a)2, −N(R6a)2, −SO2R6a, −SO2N(R6a)2, −SO2N(R6a)COOR6a, −SO2N(R6a)C(O)R6a, −N(R6a)SO2R6a, −(C=O)NHOR6a, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo e um grupo bicíclico; onde cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros e cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 7 membros contêm até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S, onde cada um dos ditos C1-6 alquil, anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 7 membros, anel heteroaril de 5 ou 6 membros, grupo benzil ou fenil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), – O(C1-4 haloalquil) ou oxo; onde o dito grupo bicíclico apresenta o anel um e o anel dois em uma relação fundida ou em ponte, o dito anel um é um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil ou benzil e o dito anel é um anel fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O e S; e onde o dito grupo bicíclico é opcionalmente e independentemente substituído por até seis casos de halogênio, C1-4 alquil,
−OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −COO(C1- 4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo; cada R6a é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alquil, fenil, benzil, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros e um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, onde cada um dos ditos C1-6 alquil, cada um dos ditos fenil, cada um dos ditos benzil, cada um dos ditos grupos C3-8 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 7 membros e cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −C(O)NH2, −C(O)N(C1-6 alquil)2, −C(O)NH(C1-6 alquil), −C(O)N(C1-6 haloalquil)2, −C(O)NH(C1-6 haloalquil), C(O)N(C1-6 alquil)(C1-6 haloalquil), −COO(C1-6 alquil), −COO(C1-6 haloalquil), –O(C1-4 alquil), – O(C1-4 haloalquil) ou oxo, onde cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; ou quando um de R1 ou R2 é o anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou heteroaril de 5 ou 6 membros substituído com até 5 casos de R5a, dois dos casos de R5a ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes do anel átomos do dito R1 ou R2, em conjunto com o dito(s) átomo ou átomos, podem opcionalmente formar um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros, um fenil ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis estão em uma relação em espiro ou em ponte, onde o dito heterociclo de 4 a 6 membros ou o dito anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contém até dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde o dito anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 6 membros, fenil ou anel heterocíclico de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por até 2 casos de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, oxo, −(CO)CO(C1-4 alquil), −NR’(CO)CO(C1-4 alquil) ou halogênio; onde R’ é hidrogênio ou um C1-2 alquil; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, −CN, C1-6 alquil, −OR6, −SR6, −COR6, −OC(O)R6, −C(O)OR6, −C(O)N(R6)2, −C(O)N(R6)SO2R6, −N(R6)C(O)R6, −N(R6)C(O)OR6, −N(R6)C(O)N(R6)2, −N(R6)2, −SO2R6, −SO2N(R6)2, −SO2N(R6)COOR6, −SO2N(R6)C(O)R6, −N(R6)SO2R6, −(C=O)NHOR6, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo e um grupo bicíclico; onde cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos C1-6 alquil, cada um dos ditos anéis C3-8 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 7 membros, cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros, cada dito grupo benzil ou cada dito grupo fenil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo; onde o dito grupo bicíclico contém o anel um e o anel dois em uma relação fundida ou em ponte, o dito anel um é um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil ou benzil e o dito anel dois é um anel fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O e S; e onde o dito grupo bicíclico é opcionalmente e independentemente substituído por até seis casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −COO(C1-4 alquil), – O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo; cada R6 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alquil, fenil, benzil, um anel C3-8 cicloalquil ou um anel heterocíclico de 4 a 7 membros e um anel heteroaril de 5 ou 6 membros; onde cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros e cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos C1-6 alquil, cada um dos ditos fenil, cada um dos ditos benzil, cada um dos ditos grupos C3-8 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 7 membros e cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo; ou quando R1 e R2 ligados ao átomo de nitrogênio formam o anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou anel heteroaril de 5 ou 6 membros substituído com até 5 casos de R5, dois dos casos de R5 ligados ao mesmo átomo ou átomos diferentes do dito anel, em conjunto com o dito átomo ou átomos, podem opcionalmente formar um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão em uma relação em espiro, fundida ou em ponte, onde o dito heterociclo de 4 a 6 membros ou o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até três heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde o dito anel C3-8 cicloalquil, o dito anel heterocíclico de 4 a 6 membros, o dito fenil ou o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, oxo, −C(O)O(C1-4 alquil), −C(O)OH, −NR(CO)CO(C1-4 alquil), −OH ou halogênio; onde R é hidrogênio ou um C1-2 alquil; p é um número inteiro selecionado de 0, 1 ou 2;
o anel C é um anel heteroaril monocíclico de 5 membros contendo até 4 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; onde o dito anel heteroaril monocíclico de 5 membros não é um anel 1,3,5-triazinil; cada JC é independentemente halogênio ou um C1-4 alifático opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, oxo, −C(O)O(C1-4 alquil), −C(O)OH, −NR(CO)CO(C1-4 alquil), −OH ou halogênio.
[0088] Em outras realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto apresentando a Fórmula IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, Fórmula IB; onde JD é hidrogênio ou halogênio; JB é halogênio e R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou anel heteroaril de 5 membros; onde o dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou o dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém, em adição ao átomo de nitrogênio ao qual R1 e R2 estão ligados, até 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e é opcionalmente substituído por até 5 casos de R5e; cada R5e é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, −CN, C1-6 alquil, −(C1-4 alquil)-R6, um anel C3-8 cicloalquil, C1-4 cianoalquil, −OR6, −SR6, −OCOR6, −COR6, −C(O)OR6, −C(O)N(R6)2, −N(R6)C(O)R6, −N(R6)2, −SO2R6, −SO2OH, −SO2NHOH, −SO2N(R6)COR6, −SO2N(R6)2, −N(R6)SO2R6, benzil, fenil e um grupo oxo; onde cada dito anel fenil e cada dito grupo benzil, é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, –O(C1-4 alquil) ou –O(C1-4 haloalquil); e onde cada dito C1-6 alquil, cada parte C1-4 alquil do dito radical −(C1-4 alquil)-R6 e cada dito anel C3-8 cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio; onde cada R6 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alquil, um C2-4 alquenil, fenil, benzil e um anel C3-8 cicloalquil; onde cada dito C1-6 alquil, cada dito C2-4 alquenil, cada dito fenil, cada dito benzil e cada dito grupo C3-8 cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio; dois dos casos de R5e ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes do dito formado por R1, R2 e o nitrogênio ao qual R1 e R2 estão ligados, em conjunto com o dito átomo ou átomos, podem opcionalmente formar um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão em uma relação em espiro, fundida ou em ponte, onde o dito heterociclo de 4 a 6 membros ou o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até três heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde o dito anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 6 membros, fenil ou anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, oxo, −C(O)O(C1-4 alquil), −C(O)OH, −C(O)NH2, −NR(CO)O(C1-4 alquil), −OH ou halogênio; onde R é hidrogênio ou um C1-2 alquil; alternativamente, R1 e R2 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquil, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 10 membros, um heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil e um C1-6 alquil−RY; onde cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 10 membros e cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos C1-6 alquil, cada um das ditas partes C1-6 alquil de cada dito radical C1-6 alquil−RY, cada um dos ditos anéis C3-8 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 10 membros, cada um dos ditos heteroaril de 5 ou 6 membros, cada um dos ditos fenil é opcionalmente e independentemente substituído com até 5 casos de R5f; desde que nenhum de R1 ou R2 sejam piridina ou pirimidina; RY é um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; onde cada um dos ditos anéis heterocíclico de 4 a 8 membros e cada um dos ditos anéis heteroaromáticos de 5 a 6 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos anéis C3-8 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 8 membros, cada um dos ditos fenil, e cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com até 5 casos de R5g; cada R5f é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, −CN, C1-6 alquil, −(C1-4 alquil)-R6a, um C7-12 aralquil, anel C3-8 cicloalquil, C1-4 cianoalquil, −OR6a, −SR6a, −OCOR6a, −COR6a, −C(O)OR6a, −C(O)N(R6a)2, −N(R6a)C(O)R6a, −N(R6a)2, −SO2R6a, −SO2N(R6a)2, −N(R6a)SO2R6a, −SO2OH, −SO2NHOH, −SO2N(R6a)COR6a, fenil e um grupo oxo; onde cada dito grupo fenil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −NO2, −CN, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, –O(C1-4 alquil) ou –O(C1-4 haloalquil); e onde cada dito C7-12 aralquil, cada dito C1-6 alquil, cada dita parte C1-4 alquil de cada dito −(C1-4 alquil)-R6a e cada dito grupo C3-8 cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído com até três casos de halogênio; cada R6a é independentemente hidrogênio, um C1-6 alquil, um C2-4 alquenil, fenil, benzil ou um anel C3-8 cicloalquil; onde cada dito C1-6 alquil, cada dito C2-4 alquenil, cada dito fenil, cada dito benzil e cada dito grupo C3-8 cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio; quando um de R1 ou R2 é o C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou heteroaril de 5 ou 6 membros substituído com até 5 casos de R5f, dois dos casos de R5f ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes do dito R1 ou R2, em conjunto com o átomo ou átomos, formam um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros, um fenil ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis estão em uma relação em espiro, fundida ou em ponte, onde o dito heterociclo de 4 a 6 membros ou o dito anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contém até dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde o dito anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 6 membros, fenil ou anel heterocíclico de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por até 2 casos de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, oxo, −(CO)O(C1-4 alquil), −NR’(CO)O(C1-4 alquil) ou halogênio; onde R’ é hidrogênio ou um C1-2 alquil; cada R5g é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, −CN, C1-6 alquil, −(C1-4 alquil)-R6b, um benzil, anel C3-8 cicloalquil, C1-4 cianoalquil, −OR6b, −SR6b, −OCOR6b, −COR6b, −C(O)OR6b, −C(O)N(R6b)2, −N(R6b)C(O)R6b, −N(R6b)2, −SO2R6b, −SO2N(R6b)2, −N(R6b)SO2R6b, −SO2OH, −SO2NHOH, −SO2N(R6b)COR6b, fenil e um grupo oxo; onde cada dito grupo fenil e cada dito benzil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2,
−NO2, −CN, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, –O(C1-4 alquil) ou –O(C1-4 haloalquil); e onde cada dito C1-6 alquil, parte de C1-4 alquil de cada dito radical (C1-4 alquil)-R6b e cada dito grupo C3-8 cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio; cada R6b é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alquil, um C2-4 alquenil, fenil, benzil, e um anel C3-8 cicloalquil; onde cada dito C1-6 alquil, cada dito C2-4 alquenil, cada dito fenil, cada dito benzil e cada dito grupo C3-8 cicloalquil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio; alternativamente, dois casos de R5g ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes de RY, em conjunto com o dito átomo ou átomos do anel, formam um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, resultando em a sistema bicíclico em que os dois anéis estão em uma relação em espiro, fundida ou em ponte, onde o dito heterociclo de 4 a 6 membros ou o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até três heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; e onde o dito anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 6 membros, fenil ou anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, oxo, −C(O)O(C1-4 alquil), −C(O)OH, −C(O)NH2, −NR”(CO)O(C1-4 alquil), −OH ou halogênio; e R” é hidrogênio ou um C1-2 alquil.
[0089] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto de Fórmula IC, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
Fórmula IC onde JB é halogênio; R1 é hidrogênio ou C1-6 alquil; R2 é um grupo C1-6 alquil opcionalmente e independentemente substituído por até três casos de R5a, onde R5a foi definido nos parágrafos anteriores como parte da descrição da Fórmula IA.
[0090] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto da seguinte fórmula: ; ou Fórmula IC-a Fórmula IC-b ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde as variáveis são como definidas para a Fórmula IC.
[0091] Em algumas realizações, para os compostos de Fórmula IC, Fórmula IC-a ou Fórmula IC-b, R1 é hidrogênio.
[0092] Em algumas realizações, para os compostos de Fórmula IC, Fórmula IC-a ou Fórmula IC-b, R5a é C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, -OH, ou –C(=O)NH2. Em algumas realizações, para os compostos de Fórmula IC, Fórmula IC-a ou Fórmula IC-b, R5a é metil, CF3, -OH ou –C(=O)NH2.
[0093] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto selecionado dos mostrados abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes:
e .
[0094] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto da seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
; Fórmula II onde: Y é independentemente N ou C; o anel B é um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; n é um número inteiro selecionado de 0 a 3; e cada JB é independentemente halogênio, −CN, a C1-6 alifático, −ORB ou um anel C3-8 cicloalifático; onde cada JB que é um C1-6 alifático e cada JB que é um anel C3-8 cicloalifático é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de R3; cada RB é independentemente hidrogênio, um C1-6 alifático ou um anel C3-8 cicloalifático; o dito RB é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de R3a; cada R3 e R3a é, em cada caso, independentemente halogênio, −CN, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, −O(C1-4 alquil) ou −O(C1-4 haloalquil); Z é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, –P(O)(OH)2, –P(O)(OH)O- M+, –P(O)(O-)2(M+)2, –P(O)(O-)2D2+ e -P(O)(O-Benzil)2; onde M+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável e D2+ é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável; m é 0 ou 1; R1 é C1-4 alquil, C1-4 fluoralquil, ˗C(O)NH2 ou hidrogênio; e R2 é C1-4 alquil, C1-4 fluoralquil ou hidrogênio;
ambos os casos de R4 são simultaneamente hidrogênio ou ambos os casos de R4, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo carbonil; JD é hidrogênio, halogênio, metoxi ou −CN p é 1, 2 ou 3; e cada JC é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-4 alifático, C1-4 alcoxi ou ˗CN; onde cada dito C1-4 alifático e cada dito C1-4 alcoxi é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, −OH ou halogênio.
[0095] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto de Fórmula IIA, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: Fórmula IIA
[0096] Para a Fórmula IIA, as definições de todas as variáveis são as mesmas que as apresentadas para a Fórmula II.
[0097] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto de Fórmula IIIA, Fórmula IIIB, Fórmula IVA, Fórmula IVB, Fórmula VA, Fórmula VB, Fórmula VIA, ou Fórmula VIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
Fórmula IIIA; Fórmula IIIB; Fórmula IVA; ; ; ; Fórmula IVB Fórmula VA Fórmula
VIA
; ou , Fórmula VB Fórmula VIB onde as definições para as variáveis são as mesmas que as descritas para a Fórmula II.
[0098] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto de Fórmula II e é selecionado dos listados na Tabela abaixo.
I-1 I-2 I-3 I-4
I-6 I-5
I-7
I-8
I-9 I-10
I-12
I-11
I-13 I-14 I-16 I-15
[0099] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto da seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: ; Fórmula L onde, X é selecionado de –P(O)(OH)2, –P(O)(OH)O- M+, –P(O)(O- )2(M+)2 ou –P(O)(O-)2D2+; onde M+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável e D2+ é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável; cada JB é independentemente selecionado de halogênio; m é selecionado de 0 ou 1; n é selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 4; R1 é selecionado de C1-4 alquil, C1-4 fluoralquil, –C(O)NH2 ou hidrogênio; e R2 é selecionado de C1-4 alquil, C1-4 fluoralquil ou hidrogênio; ou, alternativamente, R1 e R2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel C3-7 cicloalifático não substituído ou um anel heterocíclico de 3 a 7 membros não substituído, contendo até 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; R3 é selecionado de halogênio, hidrogênio, –CN ou –NH2; e ambos os casos de R4 são simultaneamente hidrogênio ou ambos os casos de R4, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo carbonil; e R5 é selecionado de hidrogênio ou metil.
[0100] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto de Fórmula LA ou LB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: Fórmula LB Fórmula LC onde R1 e R2 são diferentes e os valores das variáveis são como definidos para a Fórmula L.
[0101] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto de Fórmula LL, LLA, LLB, LLL, LLLA ou LLLB ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
Fórmula LL
Fórmula LLA Fórmula LLB
Fórmula LLL
Fórmula LLLA Fórmula LLLB e os valores das variáveis são como definidos para a Fórmula L.
[0102] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto de Fórmula II e é selecionado dos listados na Tabela abaixo.
I-1 I-2
I-3 I-4 I-5
[0103] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto de Fórmula XZ, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
Fórmula XZ; onde: W é: i) ausente, e JB é conectado diretamente ao átomo de carbono contendo dois grupos J; cada J é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil, n é 1 e JB é uma cadeia C2-7 alquil opcionalmente substituída por entre 2 e 9 casos de flúor; onde, opcionalmente, uma unidade –CH2– da dita cadeia C2-7 alquil pode ser substituída por –O– ou –S–. ii) um anel B selecionado do grupo consistindo em fenil, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S, um anel C3-7 cicloalquil e um composto heterocíclico de 4 a 7 membros, contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S; onde quando W é o anel B cada J é hidrogênio; n é 0 ou um número inteiro selecionado de 1, 2 ou 3; cada JB é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, −CN, um C1-6 alifático, −ORB ou um grupo C3-8 cicloalifático; onde cada dito C1-6 alifático e cada dito grupo C3-8 cicloalifático é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de R3;
cada RB é independentemente hidrogênio, um C1-6 alifático ou um C3-8 cicloalifático; onde cada um dos ditos RB que é um C1-6 alifático e cada um dos ditos RB que é um anel C3-8 cicloalifático é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de R3a; cada R3 é independentemente halogênio, −CN, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, −O(C1-4 alquil) ou −O(C1-4 haloalquil); cada R3a é independentemente halogênio, −CN, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, −O(C1-4 alquil) ou −O(C1-4 haloalquil); Z1 no anel D é CH ou N; Z é C ou N; onde se Z1 for CH, então Z deve ser C; e se Z1 for N, então Z pode ser C ou N; cada JD é independentemente selecionado do grupo consistindo em JA, −CN, −NO2, –ORD, –SRD, −C(O)RD, −C(O)ORD, −OC(O)RD, −C(O)N(RD)2, −N(RD)2, –N(Rd)C(O)RD, –N(Rd)C(O)ORD, –N(Rd)C(O)N(RD)2, – OC(O)N(RD)2, −SO2RD, −SO2N(RD)2, −N(Rd)SO2RD, −N(Rd)SO2NHRD, −N(Rd)SO2NHC(O)ORD, −N(Rd)SO2NHC(O)RD, um C1-6 alifático, –(C1-6 alifático)-RD, um anel C3-8 cicloalifático, um anel aril de 6 a 10 membros, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros e um anel heteroaril de 5 a 10 membros; onde cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 10 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S; e onde cada dito C1-6 alifático, cada dita parte C1-6 alifático do radical –(C1-6 alifático)-RD, cada dito anel C3- 8 cicloalifático, cada dito anel aril de 6 a 10 membros, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 5 casos de R5d; JA é selecionado do grupo consistindo em um par único de nitrogênio, hidrogênio, halogênio, oxo, metil, hidroxil, metoxi, trifluormetil, trifluormetoxi e –NRaRb; onde Ra e Rb são cada um independentemente hidrogênio, C1-6 alquil ou um anel 3-6 cicloalquil; ou onde Ra e Rb, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ambos ligados, formam um anel heterocíclico de 4-8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contendo até dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S; onde cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4-8 membros e anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 6 casos de flúor; cada RD é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alifático, –(C1-6 alifático)-Rf, um anel C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 10 membros, fenil e um anel heteroaril de 5 a 6 membros; onde cada dito anel heterocíclico de 4 a 10 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S; e onde cada dito C1-6 alifático, cada dita parte C1-6 alifático do radical –(C1-6 alifático)- Rf, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 10 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 5 casos de R5a; onde quando qualquer RD é um de um C1-6 alifático ou um grupo –(C1-6 alifático)-Rf, uma ou duas unidades –CH2– que formam as ditas cadeias C1-6 alifáticas podem, opcionalmente, ser independentemente substituídas por um grupo –N(Rd)–, −CO− ou –O–; cada Rd é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alifático, –(C1-6 alifático)-Rf, um anel C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil e um anel heteroaril de 5 a 6 membros; onde cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S; e onde cada dito C1-6 alifático, cada dita parte C1-6 alifático do radical –(C1-6 alifático)-Rf, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de R5b; onde quando qualquer Rd é um de um C1-6 alifático ou um grupo –(C1-6 alifático)-Rf, uma ou duas unidades –CH2– que formam as ditas cadeias C1-6 alifáticas podem, opcionalmente, ser substituídas por um grupo independentemente selecionado de –N(Rdd)–, −CO− ou –O– ; cada Rdd é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alifático, –(C1-6 alifático)-Rf, um anel C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, fenil e um anel heteroaril de 5 a 6 membros; onde cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S; e onde cada dito C1-6 alifático, cada dita parte C1-6 alifático do radical –(C1-6 alifático)-Rf, cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de R5b; cada Rf é independentemente selecionado do grupo consistindo em um C1-3 alquil, um anel C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico de 4 a 10 membros, fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; onde cada dito anel heterocíclico de 4 a 10 membros e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S; e onde cada dito anel C3-8 cicloalifático, cada dito anel heterocíclico de 4 a 10 membros, cada dito fenil e cada dito anel heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de R5c; quando JD é −C(O)N(RD)2, −N(RD)2, –N(Rd)C(O)N(RD)2, – OC(O)N(RD)2 ou −SO2N(RD)2, os dois grupos RD em conjunto com o átomo de nitrogênio ligado aos dois grupos RD podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; onde cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O e S, em adição ao átomo de nitrogênio ao qual os dois grupos RD estão ligados; e onde cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de R5; quando JD é –N(Rd)C(O)RD, o grupo RD em conjunto com o átomo de carbono ligado ao grupo RD com o átomo de nitrogênio ligado ao grupo Rd e com o grupo Rd podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; onde cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O e S, em adição ao átomo de nitrogênio ao qual o grupo Rd está ligado; e onde cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de R5; quando JD é –N(Rd)C(O)ORD, o grupo RD em conjunto com o átomo de oxigênio ligado ao grupo RD, com o átomo de carbono da parte –C(O)– do grupo–N(Rd)C(O)ORD, com o átomo de nitrogênio ligado ao grupo Rd, e com o dito grupo Rd, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; onde o dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e é opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de R5; quando JD é –N(Rd)C(O)N(RD)2, um dos grupos RD ligados ao átomo de nitrogênio, em conjunto com o dito átomo de nitrogênio, e com o átomo de nitrogênio ligado ao grupo Rd e o dito grupo Rd podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; onde o dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O e S, e é opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de R5;
quando JD é −N(Rd)SO2RD, o grupo RD em conjunto com o átomo de enxofre ligado ao grupo RD, com o átomo de nitrogênio ligado ao grupo Rd, e com o dito grupo Rd podem se combinar para formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; onde o dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O e S, e é opcionalmente e independentemente substituído por até 5 casos de R5; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, −CN, C1-6 alquil, −( C1-6 alquil)-R6, −OR6, −SR6, −COR6, −OC(O)R6, −C(O)OR6, −C(O)N(R6)2, −C(O)N(R6)SO2R6, −N(R6)C(O)R6, −N(R6)C(O)OR6, −N(R6)C(O)N(R6)2, −N(R6)2, −SO2R6, −SO2OH, −SO2NHOH, −SO2N(R6)2, −SO2N(R6)COOR6, −SO2N(R6)C(O)R6, −N(R6)SO2R6, −(C=O)NHOR6, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo e um grupo bicíclico; onde cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos C1-6 alquil, parte C1-6 alquil do radical −( C1-6 alquil)-R6, anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 7 membros, anel heteroaril de 5 ou 6 membros, grupo benzil ou fenil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −CONH2, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo; onde o dito grupo bicíclico contém o anel um e o anel dois em uma relação fundida ou em ponte, o dito anel um é um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o dito anel dois é um anel fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O e S; e onde o dito grupo bicíclico é opcionalmente e independentemente substituído por até seis casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −CONH2, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), – O(C1-4 haloalquil) ou oxo; dois casos de R5, ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes de JD, em conjunto com o dito átomo ou átomos ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão em uma relação em espiro, fundida ou em ponte, onde o dito heterociclo de 4 a 6 membros ou o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde o dito anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 6 membros, fenil ou anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, oxo, −C(O)O(C1-4 alquil), −C(O)OH, −NR(CO)O(C1-4 alquil), −CONH2, −OH ou halogênio; onde R é hidrogênio ou um C1-2 alquil; cada R5a é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, −CN, C1-6 alquil, −(C1-6 alquil)R6a, −OR6a, −SR6a, −COR6a, −OC(O)R6a, −C(O)OR6a, −C(O)N(R6a)2, −C(O)N(R6a)SO2R6a, −N(R6a)C(O)R6a, −N(R6a)C(O)OR6a, −N(R6a)C(O)N(R6a)2, −N(R6a)2, −SO2R6a, −SO2OH, −SO2NHOH, −SO2N(R6a)2, −SO2N(R6a)COOR6a, −SO2N(R6a)C(O)R6a, −N(R6a)SO2R6a, −(C=O)NHOR6a, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo e um grupo bicíclico; onde cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S, onde cada um dos ditos C1-6 alquil, parte C1-6 alquil do radical −(C1-6 alquil)R6a, anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 7 membros, anel heteroaril de 5 ou 6 membros, grupo benzil ou fenil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −CONH2, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo; onde o dito grupo bicíclico contém o anel um e o anel dois em uma relação fundida ou em ponte, o dito anel um é um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o dito anel dois é um anel fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O e S; e onde o dito grupo bicíclico é opcionalmente e independentemente substituído por até seis casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −CONH2, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo; cada R5b é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, −CN, C1-6 alquil, −(C1-6 alquil)R6a, −OR6a, −SR6a, −COR6a, −OC(O)R6a, −C(O)OR6a, −C(O)N(R6a)2, −C(O)N(R6a)SO2R6a, −N(R6a)C(O)R6a, −N(R6a)C(O)OR6a, −N(R6a)C(O)N(R6a)2, −N(R6a)2, −SO2R6a, −SO2OH, −SO2NHOH, −SO2N(R6a)2, −SO2N(R6a)COOR6a, −SO2N(R6a)C(O)R6a, −N(R6a)SO2R6a, −(C=O)NHOR6a, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo e um grupo bicíclico; onde cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S, onde cada um dos ditos C1-6 alquil, parte C1-6 alquil do radical −(C1-6 alquil)R6a, anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 7 membros, anel heteroaril de 5 ou 6 membros, grupo benzil ou fenil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −CONH2, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo; onde o dito grupo bicíclico contém o anel um e o anel dois em uma relação fundida ou em ponte, o dito anel um é um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o dito anel dois é um anel fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O e S; e onde o dito grupo bicíclico é opcionalmente e independentemente substituído por até seis casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −CONH2, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo; dois casos de R5a ou dois casos de R5b ligados ao mesmo átomo o a átomos diferentes de RD ou Rd, respectivamente, em conjunto com o dito átomo ou átomos ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão em uma relação em espiro, fundida ou em ponte em relação entre si; onde o dito heterociclo de 4 a 6 membros ou o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde o dito anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 6 membros, fenil ou anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, oxo, −C(O)O(C1-4 alquil), −C(O)OH, −C(O)NH2, −NR(CO)O(C1-4 alquil), −OH ou halogênio; onde R é hidrogênio ou um C1-2 alquil; cada R5c é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, −CN, C1-6 alquil, −(C1-6 alquil)-R6b, −OR6b, −SR6b, −COR6b, −OC(O)R6b, −C(O)OR6b, −C(O)N(R6b)2, −C(O)N(R6b)SO2R6b, −N(R6b)C(O)R6b, −N(R6b)C(O)OR6b, −N(R6b)C(O)N(R6b)2, −N(R6b)2, −SO2R6b, −SO2OH, −SO2NHOH, −SO2N(R6b)2, −SO2N(R6b)COOR6b, −SO2N(R6b)C(O)R6b, −N(R6b)SO2R6b, −(C=O)NHOR6b, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo, e um grupo bicíclico;
onde cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros e cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 7 membros contêm até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos C1-6 alquil, parte C1-6 alquil do dito radical −(C1-6 alquil)-R6b, cada um dos ditos anéis C3-8 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclico de 4 a 7 membros, cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros, cada um dos ditos grupos benzil e cada um dos ditos grupos fenil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −CONH2, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), – O(C1-4 haloalquil) ou oxo; onde o dito grupo bicíclico contém um primeiro anel e um segundo anel em uma relação fundida ou em ponte, o dito primeiro anel é um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o dito segundo anel é um anel fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O e S; e onde o dito grupo bicíclico é opcionalmente e independentemente substituído por até seis casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −CONH2, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), – O(C1-4 haloalquil) ou oxo; dois casos de R5c ligados ao mesmo átomo o a átomos diferentes de Rf, em conjunto com o dito átomo ou átomos ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, resultando em a sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão em uma relação em espiro, fundida ou em ponte com em relação entre si; onde o dito heterociclo de 4 a 6 membros ou o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde o dito anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 6 membros, fenil ou anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, oxo, −C(O)O(C1-4 alquil), −C(O)OH, −CONH2, −NR(CO)O(C1-4 alquil), −OH ou halogênio; onde R é hidrogênio ou um C1-2 alquil; cada R5d é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, −CN, C1-6 alquil, −(C1-6 alquil)-R6, −OR6, −SR6, −COR6, −OC(O)R6, −C(O)OR6, −C(O)N(R6)2, −N(R6)C(O)R6, −N(R6)C(O)OR6, −N(R6)C(O)N(R6)2, −N(R6)2, −SO2R6, −SO2OH, −SO2NHOH, −SO2N(R6)COR6, −SO2N(R6)2, −N(R6)SO2R6, um C7-12 aralquil, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, fenil e um grupo oxo; onde cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém até quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S, onde cada um dos ditos C1-6 alquil, parte C1-6 alquil do radical −(C1-6 alquil)-R6, C7-12 aralquil, anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 7 membros, anel heteroaril de 5 ou 6 membros ou grupo fenil é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, C1-4 (haloalquil), −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −CONH2, −COO(C1-4 alquil), – O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo; dois casos de R5d ligados ao mesmo átomo o a átomos diferentes de JD, em conjunto com o dito átomo ou átomos de JD ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; um fenil ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão em uma relação em espiro, fundida ou em ponte em relação entre si; onde o dito heterociclo de 4 a 6 membros ou o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde o dito anel C3-8 cicloalquil, anel heterocíclico de 4 a 6 membros, fenil ou anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído por até 3 casos de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, oxo, −C(O)O(C1-4 alquil), −C(O)OH, −NR(CO)O(C1-4 alquil), −C(O)NH2, −OH ou halogênio; onde R é hidrogênio ou um C1-2 alquil; cada R6 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alquil, fenil, benzil, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros e um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, onde cada um dos ditos C1-6 alquil, cada um dos ditos fenil, cada um dos ditos benzil, cada um dos ditos grupos C3-8 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclico de 4 a 7 membros e cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −C(O)NH2, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo, onde cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; cada R6a é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alquil, fenil, benzil, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros e um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, onde cada um dos ditos C1-6 alquil, cada um dos ditos fenil, cada um dos ditos benzil, cada um dos ditos grupos C3-8 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 7 membros e cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −C(O)NH2, −C(O)N(C1-6 alquil)2, −C(O)NH(C1-6 alquil), −C(O)N(C1-6 haloalquil)2, −C(O)NH(C1-6 haloalquil), C(O)N(C1-6 alquil)(C1-6 haloalquil), −COO(C1-6 alquil), −COO(C1-6 haloalquil), –O(C1-4 alquil), – O(C1-4 haloalquil) ou oxo, onde cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; cada R6b é independentemente hidrogênio, um C1-6 alquil, fenil, benzil, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, onde cada um dos ditos C1-6 alquil, cada um dos ditos fenil, cada um dos ditos benzil, cada um dos ditos grupos C3-8 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclico de 4 a 7 membros e cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −C(O)NH2, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 haloalquil) ou oxo, onde cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; dois casos de R6 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R5 ou R5d, em conjunto com o dito átomo de nitrogênio de R5 ou R5d, respectivamente, podem formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; onde cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O e S; dois casos de R6a ligados a um átomo de nitrogênio de R5a ou R5b, em conjunto com o dito átomo de nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros; onde cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contêm até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O e S; dois casos de R6b ligados ao um átomo de nitrogênio de R5c, em conjunto com o dito átomo de nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico de 5 a 8 membros ou um anel heteroaril de 5 membros;
onde cada dito anel heterocíclico de 5 a 8 membros e cada dito anel heteroaril de 5 membros opcionalmente contêm até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O e S; Y ou está ausente ou é uma cadeia C1-6 alquil, opcionalmente substituída por até 6 casos de flúor; e onde o dito Y que é uma cadeia C1- 6 alquil, até 3 unidades de metileno desta cadeia alquílica, podem ser substituídos por um grupo selecionado de –O–, –C(O) – e –N((Y1)-R90)–, onde Y1 ou está ausente ou é uma cadeia C1-6 alquil, opcionalmente substituída por até 6 casos de flúor; e quando Y1 está ausente, cada R90 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, −COR10, −C(O)OR10, −C(O)N(R10)2, −C(O)N(R10)SO2R10, −SO2R10, −SO2N(R10)2, −SO2N(R10)COOR10, −SO2N(R10)C(O)R10, −(C=O)NHOR10 um anel C3-6 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4-8-membros, um anel fenil e um anel heteroaril de 5-6 membros; onde cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou anel heteroaril de 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos anéis C3-6 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclico de 4 a 8 membros, cada um dos ditos fenil e cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de R11; e quando Y1 está presente, cada R90 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, −CN, −OR10, −COR10, −OC(O)R10, −C(O)OR10, −C(O)N(R10)2, −C(O)N(R10)SO2R10, −N(R10)C(O)R10, −N(R10)C(O)OR10, −N(R10)C(O)N(R10)2, −N(R10)2, −SO2R10, −SO2N(R10)2, −SO2N(R10)COOR10, −SO2N(R10)C(O)R10, −N(R10)SO2R10, −(C=O)NHOR10, anel C3-6 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4-8- membros, um anel fenil e um anel heteroaril de 5-6 membros; onde cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou anel heteroaril de 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos anéis C3-6 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclico de 4 a 8 membros, cada um dos ditos fenil e cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de R11; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, um C1-6 alquil, −CN, −OR10, −COR10, −OC(O)R10, −C(O)OR10, −C(O)N(R10)2, −C(O)N(R10)SO2R10, −N(R10)C(O)R10, −N(R10)C(O)OR10, −N(R10)C(O)N(R10)2, −N(R10)2, −SO2R10, −SO2N(R10)2, −SO2N(R10)COOR10, −SO2N(R10)C(O)R10, −N(R10)SO2R10, −(C=O)NHOR10, anel C3-6 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4-8-membros, um anel fenil e um anel heteroaril de 5-6 membros; onde cada dito anel heterocíclico de 4 a 8 membros ou anel heteroaril de 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos C1-6 alquil, cada um dos ditos anéis C3-6 cicloalquil, cada um dos ditos anéis heterocíclicos de 4 a 8 membros, cada um dos ditos fenil e cada um dos ditos anéis heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de R11; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alquil, −(C1-6 alquil)-R13, fenil, benzil, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros e um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, onde cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos C1-6 alquil, parte C1-6 alquil do dito radical −(C1-6 alquil)-R13, cada dito fenil, cada dito benzil, cada dito grupo C3-8 cicloalquil, cada dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros e cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de R11a; cada R13 é independentemente um fenil, um benzil, um anel C3-6 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, onde cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada dito fenil, cada um dos ditos benzil, cada dito grupo C3-8 cicloalquil, cada dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros e cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de R11b; cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, oxo, C1-6 alquil, −CN, −OR12, −COR12, −C(O)OR12, −C(O)N(R12)2, −N(R12)C(O)R12, −N(R12)C(O)OR12, −N(R12)C(O)N(R12)2, −N(R12)2, −SO2R12, −SO2N(R12)2 e −N(R12)SO2R12; onde cada um dos ditos C1-6 alquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 6 casos de flúor e/ou 3 casos de R121; cada R11a é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, oxo, C1-6 alquil, −CN, −OR12, −COR12, −C(O)OR12, −C(O)N(R12)2, −N(R12)C(O)R12, −N(R12)C(O)OR12, −N(R12)C(O)N(R12)2, −N(R12)2, −SO2R12, −SO2N(R12)2 e −N(R12)SO2R12; onde cada um dos ditos C1-6 alquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 6 casos de flúor e/ou 3 casos de R121; e cada R11b é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, C1-6 alquil, oxo, −CN, −OR12, −COR12, −C(O)OR12, −C(O)N(R12)2, −N(R12)C(O)R12, −N(R12)C(O)OR12, −N(R12)C(O)N(R12)2, −N(R12)2, −SO2R12, −SO2N(R12)2 e −N(R12)SO2R12; onde cada um dos ditos C1-6 alquil é opcionalmente e independentemente substituído por até 6 casos de flúor e/ou 3 casos de R121;
cada R12 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alquil, fenil, benzil, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, onde cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros e anel heterocíclico de 4 a 7 membros contêm até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos C1-6 alquil, cada dito fenil, cada dito benzil, cada dito grupo C3-8 cicloalquil, cada dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros e cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, C1-4 (fluoralquil), −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −CONH2, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 fluoralquil) ou oxo; cada R121 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, um C1-6 alquil, fenil, benzil, um anel C3-8 cicloalquil, um anel heterocíclico de 4 a 7 membros ou um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, onde cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros e anel heterocíclico de 4 a 7 membros contêm até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e onde cada um dos ditos C1-6 alquil, cada dito fenil, cada dito benzil, cada dito grupo C3-8 cicloalquil, cada dito anel heterocíclico de 4 a 7 membros e cada anel heteroaril de 5 ou 6 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 3 casos de halogênio, C1-4 alquil, C1-4 (fluoralquil), −OH, −NH2, −NH(C1-4 alquil), −N(C1-4 alquil)2, −CN, −COOH, −CONH2, −COO(C1-4 alquil), –O(C1-4 alquil), –O(C1-4 fluoralquil) ou oxo; e cada JC é independentemente hidrogênio ou um C1-6 alquil.
[0104] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições acima, o estimulante de sGC é um composto de Fórmula XY ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
; Fórmula XY onde n é 0 ou um número inteiro selecionado de 1 a 3; cada JB é independentemente halogênio, −CN, um C1-6 alifático, −ORB ou um anel C3-8 cicloalifático; onde cada um dos ditos C1-6 alifáticos e cada um dos ditos grupos C3-8 cicloalifáticos é opcionalmente substituído com até 3 casos de halogênio; cada RB é independentemente hidrogênio, um C1-6 alifático ou um anel C3-8 cicloalifático; onde cada um dos ditos RB que é um C1-6 alifático e cada um dos ditos RB que é um anel C3-8 cicloalifático é opcionalmente substituído com até 3 casos de halogênio; cada JC, se presente, é independentemente halogênio; R1 é hidrogênio ou C1-6 alquil; e R2 é um C1-6 alquil.
[0105] Em algumas realizações da Fórmula XY, n é 1 ou 2. Em algumas realizações, n é 1.
[0106] Em algumas realizações da Fórmula XY, cada JB é um halogênio. Em algumas destas realizações, cada JB é flúor. Em algumas realizações da Fórmula XY, n é 1 e JB é flúor.
[0107] Em algumas realizações da Fórmula XY, um ou dois casos de JC estão presentes. Em outras realizações, apenas um caso de JC está presente. Em algumas destas realizações, JC é flúor.
[0108] Em algumas realizações da Fórmula XY, R1 é hidrogênio, metil ou etil.
Em outras realizações, R1 é hidrogênio. Em ainda outras realizações, R1 é metil.
[0109] Em algumas realizações da Fórmula XY, R2 é metil ou etil. Em ainda outras realizações, R2 é metil.
[0110] Em algumas realizações da Fórmula XY, o composto é
F N N N F N
N NH2 H2N O
HN Vericiguat O Me ou riociguat .
[0111] Em algumas realizações, o estimulante de sGC é selecionado de:
e .
[0112] Em algumas realizações, o estimulante de sGC é um de Fórmula A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: , Fórmula A onde: Cada Y é independentemente selecionados de N, NJc, CH ou CJc; Cada X é ou N, NJc, CH ou CJc; onde um máximo de 3 casos de X e Y são simultaneamente N ou NJc; Jc é halo, CN ou C1-3 alquil opcionalmente substituído com de 1 a 3 halo; Cada JB é independentemente selecionado de halo ou C1-4 alquil; n é 0, 1, 2 ou 3; R10 é C1-4 alquil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados de halo, -C(O)Rb2, fenil, e heteroaril de 5 ou 6 membros, onde o fenil e heteroaril de 5 ou 6 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 halo ou C1-4 alquil, onde o heteroaril inclui 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S; q é 0 ou 1; R11 é H, halo, -NRa2Rb2, C1-4 alquil, heteroaril de 5 a 6 membros ou C3-6 cicloalquil, onde o C1-4 alquil, heteroaril de 5 a 6 membros, e C3-6 cicloalquil são cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de halo, onde o heteroaril inclui 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S; Ra2 é hidrogênio ou C1-4 alquil; e Rb2 é hidrogênio ou C1-4 alquil.
[0113] Em algumas realizações, o estimulante de sGC é um de Fórmula B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: , Fórmula B Onde: Y é N ou CH; Cada JB é independentemente selecionado de halo ou C1-4 alquil; n é 0, 1, 2 ou 3; R11 é H, halo, -NRa2Rb2, C1-4 alquil, heteroaril de 5 a 6 membros, ou C3-6 cicloalquil, onde o C1-4 alquil, heteroaril de 5 a 6 membros e C3-6 cicloalquil são cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de halo; Ra2 é hidrogênio ou C1-4 alquil; e Rb2 é hidrogênio ou C1-4 alquil.
[0114] Em algumas realizações, o estimulante de sGC é um de Fórmula C ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
, Fórmula C Onde: Y é N ou CH; Cada JB é independentemente selecionado de halo ou C1-4 alquil; n é 0, 1, 2 ou 3; R11 é H, halo, -NRa2Rb2, C1-4 alquil, heteroaril de 5 a 6 membros ou C3-6 cicloalquil, onde o C1-4 alquil, heteroaril de 5 a 6 membros e C3-6 cicloalquil são cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de halo; Ra2 é hidrogênio ou C1-4 alquil; e Rb2 é hidrogênio ou C1-4 alquil.
[0115] Em algumas realizações da Fórmulas A, B e C, R11 é C1-4 alquil opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 halo.
[0116] Em algumas realizações, o estimulante de sGC é de Fórmula A, B ou C e é um dos seguintes:
[0117] Em algumas realizações, o composto de Fórmula A, B ou C está ou em sua forma neutra ou como um sal farmaceuticamente aceitável.
[0118] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições farmacêuticas acima, o estimulante de sGC é um composto mostrado abaixo: riociguat (BAY 63-2521, Adempas®, fármaco aprovado pela FDA, descrito no documento DE 19834044): ; neliciguat (BAY 60-4552, descrito no documento WO 2003/0095451): ; vericiguat (BAY 1021189):
F N N N F N
N NH2 H2N O
HN O Me ; BAY 41-2272 (descrito nos documentos DE 19834047 e DE 19942809):
N N F
N N NH2
N ; BAY 41-8543 (descrito no documento DE 19834044): ; etriciguat (descrito no documento WO 2003/086407): ; ou um dos compostos mostrados abaixo e descritos no documento US 2013/0072492 (WO 2011/149921): .
Sais farmaceuticamente aceitáveis
[0119] Em algumas realizações dos métodos, usos e composições farmacêuticas, o estimulante de sGC pode ser provido como (i) o composto em si (por exemplo, como a base livre); (ii) um sal farmaceuticamente aceitável do composto; ou (iii) parte de uma composição farmacêutica. Em algumas realizações dos métodos, usos e composições farmacêuticas acima, o agente terapêutico adicional pode ser provido como (i) o composto em si (por exemplo, como a base livre); (ii) um sal farmaceuticamente aceitável do composto; (iii) ou parte de uma composição farmacêutica.
[0120] Um “sal farmaceuticamente aceitável” dos compostos descritos aqui inclui aqueles derivados dos ditos compostos quando misturados com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos. Em algumas realizações, os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos. Em outras realizações os sais podem ser preparados a partir da forma livre em uma etapa sintética separada. A preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis descritos acima e outros sais farmaceuticamente aceitáveis típicos é mais completamente descrita por Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19, incorporado aqui como referência em sua totalidade. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de um estimulante de sGC são aqueles que podem ser utilizados em medicina. Os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis podem, no em tanto, ser úteis na preparação de um estimulante de sGC ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0121] Quando um estimulante de sGC é acido, "sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados refere-se a sais preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férricos, ferrosos, de lítio, magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, sódio, zinco e semelhantes. Realizações particulares incluem sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias,
secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas de ocorrência natural substituídas, aminas cíclicas, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N1- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes.
[0122] Quando um estimulante de sGC é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem acetato, acético, citrato ácido, fosfato ácido, ascorbato, benzenosulfônico, benzenosulfonato, benzóico, benzoato, brometo, bissulfato, bitartarato, canforsulfônico, cloreto, citrato, cítrico, etanosulfonato, etanosulfônico, formato, fumarato, fumárico, gentisinato, gluconato, glucônico, glucuronato, glutamato, glutâmico, hidrobrômico, hidroclórico, iodeto, isetiônico, isonicotinato, lactato, lático, maleato, maleico, málico, mandélico, metanosulfônico, metanosulfonato, múcico, nitrato, nítrico, oleato, oxalato, pamóico, pamoato (isto é, 1,1'-metileno- bis-(2-hidroxi-3-naftoato)), pantotênico, pantotenato, fosfato, fosfórico, sacarato, salicilato, succínico, succinato, sulfúrico, sulfato, tanato, tartarato, tartárico, p-toluenosulfonate, ácido p-toluenosulfônico e semelhantes. Realizações particulares incluem ácido cítrico, hidrobrômico, hidroclórico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico.
[0123] Em adição a um estimulante de sGC, seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser também empregados em composições para tratar ou prevenir o distúrbio identificado aqui. Composições farmacêuticas e métodos de administração
[0124] Os compostos descritos aqui e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados como composições farmacêuticas ou “formulações”.
[0125] Uma formulação típica é preparada pela mistura de um estimulante de sGC ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo, diluente ou excipiente. Veículos, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos dos técnicos no assunto e incluem materiais tais como carboidratos, ceras, polímeros solúveis e/ou expansível em água, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e semelhantes. O veículo, diluente ou excipiente utilizado irá depender dos meios e propósitos para os quais um estimulante de sGC está sendo formulado. Os solventes são geralmente selecionados com base em solventes reconhecidos pelos técnicos no assunto como seguros (GRAS - Generally Regarded as Safe) para serem administrados a um mamífero. Em geral, solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos tais como água e outros solventes não tóxicos que sejam solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG400, PEG300), etc. e misturas destes. As formulações podem incluir também outros tipos de excipientes tais como um ou mais tampões, agentes estabilizantes, antiaderentes, surfactantes, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, ligantes, agentes de suspensão, desintegrantes, cargas, sorbentes, revestimentos (por exemplo, entérico ou de liberação lenta), conservantes, antioxidantes, agentes de opacidade, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes flavorizantes e outros aditivos para prover uma apresentação elegante ao fármaco (isto é, um estimulante de sGC ou composição farmacêutica deste) ou auxiliar na manufatura do produto farmacêutico (isto é, medicamento).
[0126] Diluentes, veículos, excipientes e estabilizantes aceitáveis são aqueles que são não tóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações empregadas e incluem tampões tais como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (tais como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquil parabenos tais como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol;
3-pentanol; e m-cresol); proteínas, tais como albumina de soro, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes tais como EDTA; açúcares tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra-íons formadores de sal tais como sódio; complexos metálicos (por exemplo, complexos Zn-proteína); e/ou surfactantes não iônicos tais como TWEENTM, PLURONICSTM ou polietileno glicol (PEG). Os ingredientes farmacêuticos ativos podem ser também contidos em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli-(metilmetacilateo), respectivamente; em sistemas coloidais de liberação de fármaco (por exemplo, lipossomos, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são descritas em Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª Edição, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005 (doravante “Remington’s”).
[0127] As formulações podem ser preparadas pela utilização de procedimentos de dissolução e mistura convencionais. O termo “quantidade terapeuticamente efetiva” tal como utilizado aqui significa a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que produz a resposta biológica ou médica em um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. A quantidade terapeuticamente efetiva do composto a ser administrada será governada por tais considerações e é a quantidade mínima necessária para melhorar, curar ou tratar o distúrbio ou um ou mais de seus sintomas.
[0128] Os termos “administrar”, “administrando” ou “administração” com referência a um composto, composição ou forma de dosagem da invenção significam a introdução do composto no sistema do indivíduo ou paciente necessitando de tratamento. Quando um composto da invenção é provido em combinação com um ou mais outros agentes ativos, “administração” e suas variantes são cada temo entendido como incluindo a introdução concorrente e/ou sequencial do composto e dos outros agentes ativos.
[0129] As composições descritas aqui podem ser administradas sistemicamente ou localmente, por exemplo, oralmente (incluindo, mas não se limitando a, formas de dosagem sólida incluindo cápsulas duras e moles (por exemplo, cápsulas de gelatina), tabletes, pílulas, pós, tabletes sublinguais, pastilhas e grânulos; e formas de dosagem líquidas incluindo, mas não se limitando a, emulsões microemulsões, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis, por inalação (por exemplo, com um aerossol, gás, inalador, nebulizados ou semelhantes), ao ouvido (por exemplo, pela utilização de gotas para ouvido), topicamente (por exemplo, pela utilização de cremas, géis, inalantes, linimentos, loções, unguentos, emplastros, pastas, pós, soluções, sprays, emplastros transdérmicos etc.), por via oftálmica (por exemplo, com colírios, géis oftálmicos, unguentos oftálmicos), por via retal (por exemplo, pela utilização de enemas ou supositórios), por via nasal, bucal, vaginal (por exemplo, pela utilização de duchas, dispositivos intrauterinos, supositórios vaginais, anéis ou tabletes vaginais etc.), via gotas para ouvido, via um reservatório implantado ou semelhantes ou por via parenteral dependendo da severidade e do tipo de distúrbio sendo tratado. O termo "parenteral" tal como utilizado aqui inclui, mas não se limita a, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intra- hepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são administradas por via oral, intraperitoneal ou intravenosa.
[0130] As formulações de um composto destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a manufatura de composições farmacêuticas.
[0131] Nas formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou (a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, (b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, (c) umectantes tais como glicerol, (d) agentes de desintegração tais como ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, (e) agentes retardantes de solução tais como parafina, (f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônia quaternária, (g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, (h) absorventes tais como caulino e argila bentonita e (i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas destes. Os tabletes podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação de maneira a mascarar um sabor desagradável ou para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, desta forma, prover uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo no tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila separadamente ou com uma cera pode ser empregado. Um material de mascaramento de sabor solúvel em tal como hidroxipropil-metilcelulose ou hidroxipropil-celulose pode ser empregado.
[0132] Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter os diluentes inertes comumente utilizados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, de mamona e de gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitana e misturas destes. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem incluir também adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspenção, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes.
[0133] As composições orais (sólidas ou líquidas) podem incluir também excipientes e adjuvantes tais como agentes de dispersão ou umectantes, tais como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno oxide com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno oxide com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol anidrido (por exemplo, polioxietileno sorbitana monooleato); agentes emulsificantes e de suspensão tais como carboximetilcelulose de sódio, croscarmelose, povidona, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma de acácia; agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes; e/ou um ou mais conservantes tais como benzoato de etila ou p-hidroxi-benzoato de n-propil, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
[0134] As composições farmacêuticas podem ser também administradas por aerossol nasal ou por inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas no campo de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorcarbonos, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão convencionais. As formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal apresentam um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 micra (incluindo particular em uma faixa entre 0,1 e 500 micra em incrementos de micra tais como 0,5, 1, 30, 35 micra etc.) que são administradas por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca de maneira a atingir os sacos alveolares.
[0135] As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser também administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo distúrbios dos olhos, do ouvido, da pele ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários conforme requerido.
[0136] Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Os veículos para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não se limitam a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno composto, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequados contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veículos adequados incluem, mas não se limitam a, óleo mineral, sorbitana monoestearato, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[0137] Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa da base do creme pode incluir um álcool polihídrico, isto é, um álcool contendo dois ou mais grupos hidroxil tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas destes. As formulações tópicas podem incluir desejavelmente um composto que aumente a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais amplificadores de penetração incluem dimetil sulfóxido e análogos relativos.
[0138] A fase oleosa das emulsões preparadas pela utilização de um estimulante de sGC pode ser constituída de ingredientes conhecidos de maneira conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsificante (também conhecido como emulgente), desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com tanto uma gordura quanto um óleo. Um emulsificante hidrofílico pode ser incluído em conjunto com um emulsificante lipofílico que atua como estabilizante. Em algumas realizações, o emulsificante inclui tanto um óleo quanto uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) consiste na assim chamada cera emulsificante e a cera em conjunto com o óleo e a gordura consistem na assim chamada base de unguento emulsificante que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme. Emulgentes e emulsões estabilizantes adequados para uso na formulação de um estimulante de sGC incluem TweenTM-60, SpanTM-80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, gliceril monoestearato e lauril sulfato de sódio.
[0139] Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicional de prover liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser obtidas pela dissolução ou dispersão do composto no meio apropriado. Amplificadores de absorção podem ser também utilizados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou pelo provimento de uma membrana controladora de taxa ou pela dispersão do composto em uma matriz polimérica ou gel.
[0140] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução isotônica salina estéril com pH ajustado ou, preferivelmente, como soluções em solução salina isotônica estéril com pH ajustado, com ou sem um conservante tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento tal como petrolato. Para o tratamento dos olhos ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações podem ser aplicadas como um unguento ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% em peso. Quando formulados em um unguento, os ingredientes ativos podem ser empregados com uma base de unguento ou a base de óleo, parafínica ou miscível em água.
[0141] As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados pela mistura dos compostos descritos aqui com excipientes ou veículos não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, cera de abelha, polietileno glicol ou uma cera para supositório que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, desta forma, fundem na cavidade retal ou vaginal e liberam o composto ativo. Outras formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays.
[0142] As formas injetáveis estéreis das composições descritas aqui (por exemplo, para administração parenteral) podem ser suspensões aquosas ou oleosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas no campo pela utilização de agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão (incluindo os descritos no documento do parágrafo precedente). A preparação injetável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por cia parenteral, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Em adição, óleos estéreis fixos são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para esta propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, tal como são óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tais como óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim e óleo de coco, especialmente em suas versões polioxietiladas ou em óleo mineral tal como parafina líquida. Estas soluções ou suspensões oleosas podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente utilizados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros surfactantes comumente utilizados, tais como
Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou amplificadores de biodisponibilidade que são comumente utilizados na manufatura de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras farmaceuticamente aceitáveis podem ser também utilizadas para o propósito de formulações injetáveis. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como os mostrados acima e agentes flavorizantes podem ser adicionados para prover uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como hidroxianisol butilado ou alfa-tocoferol.
[0143] Em um outro aspecto, um estimulante de sGC ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser formulado em uma composição veterinária compreendendo um veículo veterinário. Veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de administração da composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de alguma forma inertes. Na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas por via parenteral, oral ou por qualquer outra rota desejada.
Terapias de Combinação
[0144] Tal como utilizado aqui, os termos “em combinação” ou “coadministração” podem ser utilizados de forma intercambiável para se referirem ao uso de mais de uma terapia (por exemplo, um estimulante de sGC e um ou mais agentes terapêuticos adicionais). O uso dos termos não restringe a ordem na qual as terapias (por exemplo, o estimulante de sGC e os agentes terapêuticos adicionais) são administradas a um indivíduo.
[0145] Em algumas realizações, o estimulante de sGC é administrado antes, ao mesmo tempo ou depois do inicio do tratamento com um outro agente terapêutico.
[0146] Em algumas realizações dos métodos e usos acima, o agente terapêutico adicional e o estimulante de sGC são administrados simultaneamente. Em outras realizações dos métodos e usos acima, o agente terapêutico adicional e o estimulante de sGC são administrados sequencialmente ou separadamente.
[0147] Em algumas realizações, as composições farmacêuticas acima compreendem (a) um estimulante de sGC, tal como discutido acima, ou a sal farmaceuticamente aceitável deste e (b) veículo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Em algumas realizações, a composição farmacêutica compreende (a) um ou mais agentes terapêuticos adicionais tal como discutido acima ou um sal farmaceuticamente aceitável destes e (b) veículo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Em algumas realizações, a composição farmacêutica compreende (i) um estimulante de sGC, tal como discutido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (ii) um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tal como discutidos acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes e (iii) um veículo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
[0148] Os estimulantes de sGC e as composições farmacêuticas descritos aqui podem ser utilizados em terapia de combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Para tratamento em combinação com mais de um agente ativo, os agentes ativos adicionais podem estar na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas. Onde os agentes ativos adicionais estão presentes em formas de dosagem separadas, os agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunto com o estimulante de sGC. Em adição, a administração do um agente pode ser antes, concorrente ou subsequente à administração do outro agente.
[0149] Quando utilizada em terapia de combinação com outros agentes, uma “quantidade terapeuticamente efetiva” do estimulante de sGC e do outro agente ou agentes irá depender do tipo de fármaco utilizado. As dosagens adequadas são conhecidas para agentes aprovados e podem ser ajustadas pelo técnico no assunto de acordo com a condição do indivíduo, o tipo de condição(ões) sendo tratada(s) e da quantidade de um composto descrito aqui sendo utilizado. Em casos em que nenhuma quantidade é expressamente indicada, uma quantidade efetiva deve ser assumida.
[0150] Em algumas realizações, a coadministração ou terapia de combinação engloba a administração da primeira e da segunda quantidades dos compostos em uma maneira essencialmente simultânea, tal como em uma única composição farmacêutica, por exemplo, cápsula ou tablete contendo uma proporção fixa da primeira e da segunda quantidades ou em cápsulas ou tabletes múltiplos separados para cada. Em adição, tal coadministração engloba também o uso de cada composto em uma maneira sequencial em qualquer ordem.
[0151] Quando a coadministração envolve a administração em separado de uma primeira quantidade de um estimulante de sGC e uma segunda quantidade de um agente terapêutico adicional, os compostos são administrados suficientemente próximos no tempo para apresentarem o efeito terapêutico desejado. Por exemplo, o período de tempo entre cada administração que possa resultar no efeito terapêutico desejado, pode variar de minutos a horas e pode ser determinado levando-se em conta as propriedades de cada composto tal como potência, solubilidade, biodisponibilidade, meia vida no plasma e perfil cinético. Por exemplo, um estimulante de sGC e o segundo agente terapêutico podem ser administrados em qualquer ordem dentro de 24 horas entre si, dentro de cerca de 16 horas entre si, dentro de cerca de 8 horas entre si, dentro de cerca de 4 horas entre si, dentro de cerca de 1 hora entre si ou dentro de cerca de 30 minutos entre si.
[0152] Exemplos de outros agentes terapêuticos que podem ser combinados com um estimulante de sGC ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica incluem, mas não se limitam a: (1) Fator de liberação derivado de endotélio (EDRF) ou gás NO. (2) Doadores de NO tais como um nitrosotiol, um nitrito, uma sidnonimina, um NONOato, uma N-nitrosamina, uma N-hidroxil nitrosamina, uma nitrosimina, nitrotirosina, um dióxido de diazetina, uma oxatriazol 5-imina, uma oxima, uma hidroxilamina, uma N-hidroxiguanidina, uma hidroxiureia ou um furoxano.
Alguns exemplos destes tipos de compostos incluem: trinitrato de glicerila (também conhecido como GTN, nitroglicerina e trinitrogilcerina), o éster nitrato de glicerol; nitroprussídeo sódico (SNP), onde uma molécula de óxido nítrico é coordenada a ferro metálico formando um complexo bipiramidal quadrado; 3-morfolinosidnonimina (SIN-1), um composto zwiteriônico formado pela combinação de uma morfolina e uma sidnonimina; S-nitroso-N- acetilpenicilamina (SNAP), um derivado de aminoácido N-acetilado com um grupo funcional nitrosotiol; dietilenotriamina/NO (DETA/NO), um composto -de óxido nítrico covalentemente ligado a dietilenotriamina; um éster fenil m-nitroximetil fenil de ácido acetil salicílico.
Exemplos mais específicos de algumas destas classes de doadores de NO incluem: os nitrovasodilatadores clássicos, tais como nitrato orgânico e ésteres de nitrito, incluindo nitroglicerina, nitrito de amil, isosorbeto dinitrato, isosorbeto 5-mononitrato e nicorandil; isosorbeto (Dilatrate®-SR , Imdur® , Ismo®, Isordil®, Isordil®, Titradose®, Monoket®), 3-morfolinosidnonimina; linsidomina clorohidrato ("SIN-1"); S- nitroso-N-acetilpenicillamina ("SNAP"); S-nitrosoglutationa (GSNO), nitroprussídeo sódico, S-nitrosoglutationa mono-etil-éster (GSNO-éster), 6-(2- hidroxi-1-metil-nitrosohidrazino)-N-metil-1-hexanamina ou dietilamina NONOato. (3) Outras substâncias que aumentam as concentrações de cGMP tais como protoporfirina IX, ácido araquidônico e derivados de fenil hidrazina. (4) Substratos de Óxido Nítrico Sintase: por exemplo, análogos a base de L-arginina e n-hidroxiguanidina, tais como N[G]-hidroxi-L-arginina (NOHA), 1-(3,4-dimetoxi-2-clorobenzilidenoamino)-3-hidroxiguanidina e PR5 (1-(3,4-dimetoxi-2-clorobenzilidenoamino)-3-hidroxiguanidina); derivados de L-arginina (tais como homo-Arg, homo-NOHA, N-tert-butiloxi- e N-(3-metil-2- butenil)oxi-L-arginina, canavanina, ácido épsilon guanidino-carpóico, agmatina, hidroxil-agmatina e L-tirosil-L-arginina); N-alquil-N’-hidroxiguanidinas (tais como N-ciclopropil-N’-hidroxiguanidina e N-butil-N’-hidroxiguanidina), N- aril-N’-hidroxiguanidinas (tais como N-fenil-N’-hidroxiguanidina e seus derivados para-substituídos que contêm os substituintes –F, -Cl, -metil, -OH, respectivamente); derivados de guanidina tais como 3-(trifluormetil) propilguanidina. (5) Compostos que aumentam a transcrição de eNOS. (6) Ativadores de sGC independentes de NO heme-independentes, incluindo, mas não se limitando a: BAY 58-2667 (descrito na publicação de patente DE 19943635); HMR- 1766 (ataciguat sódico, descrito na publicação de patente WO 2000/002851); S 3448 (2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolino-4- sulfonil)-fenil)-benzamida (descrito nas publicações de patente DE 19830430 e WO 2000/002851); e HMR-1069 (Sanofi-Aventis). (7) Estimulantes de sGC heme-dependentes, independentes de NO incluindo, mas não se limitando a: YC-1 (ver publicações de patente EP 667345 e DE 19744026); riociguat (BAY 63-2521, Adempas®, descrito no documento DE 19834044); neliciguat (BAY 60-4552, descrito no documento WO 2003/095451); vericiguat (BAY 1021189); BAY 41-2272 (descrito nos documentos DE 19834047 e DE 19942809); BAY 41-8543 (descrito no documento DE 19834044); etriciguat (descrito no documento WO 2003/086407); CFM-1571 (descrito na publicação de patente WO 2000/027394); A-344905, seu análogo de s acrilamida A- 350619 e o análogo de aminopirimidina A-778935; outros estimulantes de sGC descritos em uma das publicações US 2009/0209556, US 8455638, US 2011/0118282 (WO 2009/032249), US 2010/0292192, US 2011/0201621, US 7947664, US 8053455 (WO 2009/094242), US 2010/0216764, US 8507512, (WO 2010/099054) US 2011/0218202 (WO 2010/065275), US 2013/0012511 (WO 2011/119518), US 2013/0072492 (WO 2011/149921), US 2013/0210798 (WO 2012/058132) e Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663; e IW-1973 e IW1701.
(8) Compostos que inibem a degradação de cGMP e/ou cAMP, tais como: inibidores de PDE1, inibidores de PDE2, inibidores de PDE-3 tais como, por exemplo, amrinona, milrinona, enoximona, vesnarinona, pimobendan e olprinona, inibidores de PDE4, tais como, por exemplo, rolumilast, inibidores de PDE5, tais como, por exemplo, sildenafil (Viagra®) e agentes relacionados tais como avanafil, lodenafil, mirodenafil, citrato de sildenafil (Revatio®), tadalafil (Cialis® ou Adcirca®), vardenafil (Levitra®) e udenafil; alprostadil; dipiridamole e PF-00489791; inibidores de PDE6, inibidores de PDE9, tais como, por exemplo, PF-04447943, inibidores de PDE10 tais como, por exemplo, PF-02545920 (PF-10) e inibidores de PDE11. (9) Bloqueadores do canal de cálcio dos tipos a seguir: bloqueadores do canal de cálcio de dihidropiridina como asamlodipina (Norvasc®), aranidipina (Sapresta®), azelnidipina (Calblock®), barnidipina (HypoCa®), benidipina (Coniel®), cilnidipina (Atelec®, Cinalong®, Siscard®), clevidipina (Cleviprex®), diltiazem, efonidipina (Landel®), felodipina (Plendil®), lacidipina (Motens®, Lacipil®), lercanidipina (Zanidip®), manidipina (Calslot®, Madipine®), nicardipina (Cardene®, Carden SR®), nifedipina (Procardia®, Adalat®), nilvadipina (Nivadil®), nimodipina (Nimotop ®), nisoldipina (Baymycard ®, Sular ®, Syscor ®), nitrendipina (Cardif ®, Nitrepin®, Bailotensin®), pranidipina (Acalas®) e isradipina (Lomir®); bloqueadores do canal de cálcio de fenilalquilamina tais como verapamil (Calan®, Isoptin®); e gallopamil (Procorum®, D600); benzotiazepinas tais como asdiltiazem (Cardizem ®); e inibidores do canal de cálcio não seletivos tais como mibefradil, bepridil, fluspirileno e fendilino. (10) antagonistas do receptor de endotelina (ERAs) tais como o antagonista duplo do receptor de endotelina (ETA e ETB) bosentan (Tracleer®), sitaxentan (Thelin®) ou ambrisentan (Letairis®).
(11) Derivados ao análogos de prostaciclina, tais como asprostaciclina (prostaglandina I2), epoprostenol (prostaciclina sintética, Flolan®), treprostinil (Remodulin®), iloprost (Ilomedin®), iloprost (Ventavis®); e formas orais e inaláveis de Remodulin® em desenvolvimento. (12) Antihiperlipidêmicos tais como os tipos a seguir: sequestrantes do ácido biliar como colestiramina, colestipol, colestilano, colesevelam ou sevelamer; estatinas como atorvastatina, sinvastatina, lovastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e pravastatina; inibidores da absorção de colesterol tais como ezetimibe; outros agentes redutores de lipídeo tais como éster etílico de icosapent, ésteres etílicos de ácido omega-3, reducol; derivados de ácido fíbrico tais como clofibrato, bezafibrato, clinofibrato, gemfibrozil, ronifibrato, binifibrato, fenofibrato, ciprofibrato, colina fenofibrato; derivados de ácido nicotínico tais como acipimox e niacina; combinações de estatinas, niacina e suplementos inibidores da absorção de colesterol intestinal (ezetimibe e outros) e fibratos; e terapias antiplaquetárias tais como bissulfato de clopidogrel. (13) Anticoagulantes, tais como dos seguintes tipos: cumarinas (antagonistas da Vitamina K) tais como warfarin (Coumadin®), cenocumarol, femprocumono e fenindiona; heparina e derivados tais como heparina de baixo peso molecular, fondaparinux e idraparinux; inibidores diretos de trombina tais como argatroban, lepirudin, bivalirudin, dabigatran e ximelagatran (Exanta®); e ativadores de plasminogênio tissular, utilizados para dissolver coágulos e desbloquear artérias, tais como alteplase. (14) Fármacos antiplaquetários tais como, por exemplo, topidogrel, ticlopidina, dipiridamole e aspirina. (15) Inibidores de ACE, por exemplo, dos tipos a seguir:
agentes contendo sulfidril tais como captopril (Capoten®) e zofenopril; agentes contendo carboxilato tais como enalapril (Vasotec/Renitec®), ramipril (Altace®/Tritace®/Ramace®/Ramiwin®), quinapril (Accupril®), perindopril (Coversil®/Aceon®), lisinopril (Lisodur®/Lopril®/Novatec®/Prinivil®/Zestril®) e benazepril (Lotensin®); agentes contendo fosfonato tais como fosinopril; inibidores de ACE de ocorrência natural tais como casoquininas e lactoquininas, que são produtos da quebra da caseína e soro que ocorrem naturalmente após a ingestão de produtos de leite, especialmente leite cultivado; os lactotripeptídeos Val-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro produzidos pelo Lactobacillus helveticus probiótico ou derivados de caseína apresentando funções inibidoras de ACE e anti-hipertensivas; outros inibidores de ACE tais como alacepril, delapril, cilazapril, imidapril, trandolapril, temocapril, moexipril e pirapril. (16) Terapia por oxigênio suplementar. (17) Beta bloqueadores, tais como dos tipos a seguir: agentes não seletivos tais como alprenolol, bucindolol, carteolol, carvedilol, labetalol, nadolol, penbutolol, pindolol, oxprenonol, acebutolol, sotalol, mepindolol, celiprolol, arotinolol, tertatolol, amosulalol, nipradilol, propranolol e timolol; agentes β1-seletivos tais como cebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, hidrocloreto de dobutamina, malato de irsogladina, carvedilol, talinolol, esmolol, metoprolol e nebivolol; e agentes β2-seletivos tais como butaxamina. (18) Agentes antiarrítmicos tais como dos tipos a seguir: Tipo I (bloqueadores do canal de sódio) tal como quinidina, lidocaína, fenitoína, propafenona; Tipo III (bloqueadores do canal de potássio) tal como amiodarono, dofetilide e sotalol; e Tipo V tal como adenosina e digoxin.
(19) Diuréticos tais como diuréticos de tiazida, por exemplo clorotiazida, clortalidona e hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, ciclopentiazida, meticlotiazida, politiazida, quinetazona, xipamide, metolazona, indapamide, cicletanina; diuréticos de alça, tais como furosemide e toresamida; diuréticos que poupam potássio tais como amiloride, espironolactona, canrenoato de potássio, eplerenona e trianterena; combinações destes agentes; outros diuréticos tais como acetazolamid e carperitide. (20) Vasodilatadores de ação direta tais como hidrocloreto de hidralazina, diazóxido, nitroprussídeo sódico, cadralazina; outros vasodilatadores tais como dinitrato de isosorbide e isosorbide 5-mononitrato. (21) Vasodilatadores exógenos tais como Adenocard® e alfa bloqueadores. (22) antagonistas do alfa-1-adrenoceptor tais como prazosin, indoramin, urapidil, bunazosin, terazosin e doxazosin; peptídeo natriurético atrial (ANP), etanol, indutores de histamina, tetrahidrocanabinol (THC) e papaverina. (23) Broncodilatadores dos tipos a seguir: agonistas β2 de ação curta, tais como albutamol ou albuterol (Ventolin®) e terbutalina; agonistas β2 de ação longa (LABAs) tais como salmeterol e formoterol; anticolinérgicos tais como pratrópio e tiotrópio; e teofilina, um broncodilatador e inibidor de fosfodiesterase. (24) Corticosteroides tais como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prednisolona, triancinolona, dexametasona, fluticasona, flunisolide, hidrocortisona e análogos de corticosteroide tais como budesonida. (25) Suplementos dietéticos tais como, por exemplo, óleos de ômega-3; ácido fólico, niacina, zinco, cobre, raiz de ginseng vermelho coreano, ginkgo, casaca de pinus, Tribulus terrestris, arginina, Avena sativa, “horny goat weed”, raiz de maca, muira puama, Saw Palmetto e pólen da flor Sueca; vitamina C,
Vitamina E, Vitamina K2; suplementos de testosterona, emplastro transdérmico de testosterona; zoraxel, naltrexona, bremelanotide e melanotan II. (26) antagonistas do receptor de PGD2. (27) Imunossupressores tais como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®), tacrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicina (Sirolimus®, Rapamune®) e outros imunissupressores do tipo FK-506, micofenolato, por exemplo, mycofenolato mofetil (CellCept®). (28) Antiasmáticos não esteroidais tais como β2-agonistas como terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol e pirbuterol; combinações β2-agonista-corticosteroide tais como salmeterol- fluticasona (Advair®), formoterol-budesonida (Symbicort®), teofilina, cromolina, cromolina sódica, nedocromil, atropina, ipratrópio, brometo de ipratrópio e inibidores da biossíntese de leucotrieno (zileuton, BAY1005). (29) Agentes antinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais como derivados de ácido propiônico como alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxen, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxaprofeno); derivados de ácido acético tais como indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacina e zomepirac; derivados de ácido fenâmico tais como ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflumico e ácido tolfenâmico; derivados de ácido bifenilcarboxílico tais como diflunisal e flufenisal; oxicams tais como isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican; salicilatos tais como ácido acetil salicílico e sulfasalazina; e as pirazolonas tais como apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona e fenilbutazona. (30) Inibidores de cicloxigenase-2 (COX-2) tais como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib, etoricoxib, parecoxib e lumiracoxib; analgésicos opioides tais como codeína, fentanil, hidromorfona,
levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina e pentazocina; (31) Agentes antidiabéticos tais como insulina e miméticos de insulina; sulfonilureias tais como gliburide, glibenclamida, glipizide, gliclazida, gliquidona, glimepiride, meglinatide, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida e olazamida; biguanidas tais como metformina (Glucophage®); inibidores de α-glucosidase tais como acarbose, epalrestat, voglibose, miglitol; compostos de tiazolidinona tais como rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulin®), ciglitazona, pioglitazona (Actos®) e englitazona; sensibilizadores de insulina tais como pioglitazona e rosiglitazona; secretagogos de insulina tais como repaglinide, nateglinide e mitiglinide; miméticos de incretina tais como exanatide e liraglutide; análogos de amilina tais como pramlintide; agentes redutores de glicose tais como picolinato de cromo, opcionalmente combinados com biotina; inibidores de peptidil peptidase IV tais como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina e linagliptina: agonistas do receptor de peptídeo 1 semelhante a glucagon tais como liraglutide (Victoza®, Saxenda®), semaglutide (Ozempic®), exenatide (Byetta®/Bydureon®), lixisenatide (Lyxumia®) albiglutide (Tanzeum®), dulaglutide (Trulicity®) e taspoglutide. (32) Agentes amplificadores de colesterol HDL tais como anacetrapib e dalcetrapib. (33) Fármacos antiobesidade tais como hidrocloreto de metanfetamina, hidrocloreto de anfepramona (Tenuate®), fentermina (Ionamin®), hidrocloreto de benzafetamina (Didrex ®), tartarato de fendimetrazina (Bontril®, Prelu-2®, Plegine®), mazindol (Sanorex®), orlistat (Xenical®), hidrocloreto de sibutramina monohidrato (Meridia®, Reductil®), rimonabant (Acomplia®), amfepramona, picolinato de cromo; combinações tais como fentermina/topiramato, bupropion/naltrexona, sibutramina/metformina, bupropion SR/zonisamide SR, salmeterol, xinafoato/propionato de fluticasona; hidrocloreto de lorcaserina, fentermina/topiramato, cetilistat, exenatide, liraglutide, semaglutide, hidrocloreto de metformina, sibutramina/metformina,
bupropion SR/zonisamide SR, CORT-108297, canagliflozin, picolinato de cromo, GSK-1521498, LY-377604, metreleptina, obinepitide, P-57AS3, PSN- 821, salmeterol xinafoate/propionato de fluticasona, tungstato de sódio, somatropina (recombinante), tesamorelina, tesofensina, velneperit, zonisamida, hemioxalato de beloranib, insulinotropina, resveratrol, sobetirome, tetrahidrocanabivarina e beta-lapacona. (34) Bloqueadores do receptor de angiotensina tais como losartana, valsartana, candesartana, cilexetil, eprosarana, irbesartana, telmisartana, olmesartrana, medoxomil, azilsartana e medoxomil. (35) Inibidores de renina tais como hemifumirato de alisquiren. (36) Agonistas do alfa-2-adrenoceptor de ação central tais como metildopa, clonidina e guanfacina. (37) Bloqueadores do neurônio adrenérgico tais como guanetidina e guanadrel. (38) Agonistas do receptor de imidazolina I-1 tais como dihidrogeno fosfato de rimenidina e hidrocloreto de moxonidina hidrato. (39) Antagonistas de aldosterona tais como espironolactona e eplerenona. (40) Ativadores do canal de potássio tais como pinacidil. (41) Agonistas de dopamina D1 tais como mesilato de fenoldopam; outros agonistas de dopamina tais como ibopamina, dopexamina e docarpamina. (42) Antagonistas de 5-HT2 tais como ketanserina. (43) Antagonistas de vasopressina tais como tolvaptan. (44) Sensibilizadores do canal de cálcio tais como levosimendan ou ativadores tais como nicorandil. (45) Ativadores da adenilato ciclase tais como hidrocloreto de colforsina dapropato. (46) Agentes inotrópicos positivos tais como digoxin e metildigoxin; agentes cardiotônicos metabólicos tais como ubidecarenona; peptídeos natriuréticos cerebrais tais como nesiritide.
(47) Fármacos utilizados para o tratamento de disfunção erétil tais como alprostadil, aviptadil e mesilato de fentolamina. (48) Fármacos utilizados no tratamento de obesidade, incluindo, mas não se limitando a, hidrocloreto de metanfetamina (Desoxin®), hidrocloreto de amfepramona (Tenuate®), fentermina (Ionamin®), hidrocloreto de benzafetamina (Didrex®), hidrocloreto de fendimetrazina (Bontril®, Prelu-2®, Plegine®), mazindol (Sanorex®) e orlistat (Xenical®). (49) Fármacos utilizados para o tratamento da doença de Alzheimer e demências tais como as dos tipos a seguir: inibidores de acetil colinesterase incluindo galantamina (Razadyne®), rivastigmina (Exelon®), donepezil (Aricept®) e tacrina (Cognex®); antagonistas do receptor de NMDA tais como memantina (Namenda®); e inibidores de oxidoreductase tais como idebenona. (50) Medicamentos psiquiátricos tais como os dos tipos a seguir: ziprasidona (Geodon™), risperidona (Risperdal™), olanzapina (Zyprexa™), valproato; antagonistas do receptor de dopamina D4 tais como clozapina; antagonistas do receptor de dopamina D2 tais como nemonapride; antagonistas mistos do receptor de dopamina D1/D2 tais como zuclopentixol; moduladores do receptor de GABA A tais como carbamazepina; inibidores do canal de sódio tais como lamotrigina; inibidores de monoamina oxidase tais como moclobemide e indeloxazina; e primavanserina e perospirona. (51) Fármacos utilizados para o tratamento de distúrbios do movimento ou sintomas destes tais como os dos tipos a seguir: Inibidores de catecol-O-metil transferase tais como entacapona; Inibidores de monoamina oxidase B tais como selegilina; Moduladores do receptor de dopamina tais como levodopa; Agonistas do receptor de dopamina D3 tais como pramipexol;
Inibidores de descarboxilase tais como carbidopa; Outros agonistas do receptor de dopamina tais como pergolide, ropinirol, cabergolina; ritigonide, istradefilina, talipexol; zonisamida e safinamida; e inibidores do transportador de amina vesicular sináptica tais como tetrabenazina. (52) Fármacos utilizados para o tratamento de distúrbios do humor ou afetivos ou OCD tais como os dos tipos a seguir: antidepressivos tricíclicos tais como amitriptilina (Elavil®), desipramina (Norpramin®), imipramina (Tofranil®), amoxapina (Asendin®), nortriptilina e clomipramina; inibidores da reabsorção seletiva de serotonina (SSRIs) tais como paroxetina (Paxil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®) e citralopram (Celexa®); doxepina (Sinequan®), trazodona (Desyrel®) e agomelatina; inibidores da reabsorção seletiva de norepinefrina (SNRIs) tais como venlafaxina, reboxetina e atomoxetina; antidepressivos dopaminérgicos tais como bupropion e aminaptina. (53) Fármacos para aumentar a plasticidade sináptica tais como os dos tipos a seguir: antagonistas do receptor nicotínico tais como mecamilamina; e agonistas mistos do receptor de 5-HT, dopamina e norepinefrina tais como lurasidona. (54) Fármacos utilizados para o tratamento de ADHD tais como anfetamina; moduladores do receptor de 5-HT tais como vortioxetina e agonistas do alfa-2 adrenoceptor tais como clonidina. (55) Inibidores da endopeptidase neutra (NEP) tais como sacubitril, omapatrilat; e Metileno Blue (MB). (56) Cofatores da óxido nítrico sintase tais como: tetrahidrobiopterina, dihidrobiopterina e sapropterina (Kuvan®).
(57) Tratamentos para distúrbios mitocondriais incluindo, mas não se limitando a, vitaminas e suplementos, incluindo Coenzima Q10; vitaminas do complexo B, especialmente tiamina (B1) e riboflavina (B2); ácido alfa lipóico; L-carnitina (Carnitor); Creatina; Citrulina e L-Arginina. (58) Tratamentos para epilepsia ou convulsões incluindo, mas não se limitando a, fenitoína (Dilantin®), ácido valpróico (Depakote®), fenobarbital, lamotrigina (Lamictal®), carbamazepina (Tegretol®), topiramato (Topamax®), oxcarbazepina (Trileptal®), zonisamida (Zonegran®), gabapentina (Neurontin®), levetiracetam (Keppra®), pregabalina (Lyrica®), clonazepam (Klonopin®), lacosamida (Vimpat®), rufinamida (Banzel®) e vigabatrina (Sabril®). Embalagens e Kits
[0153] A composição farmacêutica (ou formulação) para uso pode ser embalada em uma variedade de formas dependendo do método utilizado para a administração do fármaco. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente contendo depositado em si uma formulação farmacêutica em uma forma apropriada. Recipientes adequados são bem conhecidos na técnica e incluem materiais tais como garrafas (plásticas e de vidro), sachês, ampolas, bolsas plásticas, cilindros metálicos e semelhantes. O recipiente pode incluir também uma montagem a prova de violação para prevenir o acesso indiscriminado aos conteúdos da embalagem. Em adição, o recipiente contém um rótulo que descreve os conteúdos do recipiente. O rótulo pode incluir também avisos apropriados.
[0154] Os compostos e formulações farmacêuticas descritos aqui podem estar contidos em um kit. O kit pode incluir uma única dose ou doses múltiplas de dois ou mais agentes, cada uma embalada ou formulada individualmente ou dose única ou doses múltiplas de dois ou mais agentes embalados ou formulados em combinação. Desta forma, um ou mais agentes podem estar presentes em um primeiro recipiente e o kit pode opcionalmente incluir um ou mais agentes em um segundo recipiente. O recipiente ou recipientes são colocados dentro de uma embalagem e a embalagem pode incluir instruções de administração ou dosagem. Um kit pode incluir componente adicionais tais como seringas ou outros meios para a administração dos agentes, bem como diluentes ou outros meios para a formulação. Desta forma, os kits podem compreender: a) uma composição farmacêutica compreendendo um composto descrito aqui e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e b) um recipiente ou embalagem. Os kits podem compreender opcionalmente instruções descrevendo um método de utilização das composições farmacêuticas em um ou mais dos métodos descritos aqui (por exemplo, prevenção ou tratamento de um ou mais dos distúrbios descritos aqui). O kit pode compreender opcionalmente uma segunda composição farmacêutica compreendendo um ou mais dos agentes adicionais descritos aqui para uso em coterapia, um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica compreendendo o composto descrito aqui e a segunda composição farmacêutica contidos no kit podem ser opcionalmente combinados na mesma composição farmacêutica.
EXEMPLOS Número do Composto Estrutura do Composto Composto A
Composto B Composto D Composto E Vericiguat F
N N N F N
N NH2 H2N O
HN O Me Exemplo 1. Modelos in vivo
[0155] O receptor c coativador 1α ativado por pelo proliferador peroxissoma (PGC1α) é o regulador master da biogênese mitocondrial e um mediador da função metabólica e mitocondrial (ver Journal of Cell Science 125 (21) 4964- 4971 e Cardiovascular Research (2008) 79, 208–217, os ensinamentos dos quais são aqui incorporados como referência). Adicionalmente, o PGC1α exerce efeitos sobre os efetores a jusante tais como PPARα e PPARγ para modificar o metabolismo energético mitocondrial sob uma variedade de condições fisiológicas (ver Journal of Clinical Investigation (2006) 116(3):615-622). Por alterações na proporção ATP-AMP, o AMPK é ativado e fosforila alvos a jusante de maneira a redirecionar o metabolismo para catabolismo e anabolismo reduzido. O AMPK funciona como um mediador central da resposta celular a estresse energético e insultos mitocondriais e coordena características múltiplas da autofagia e biologia mitocondrial (Ver Nature Reviews Molecular Cell Biology volume 19, páginas 121–135 (2018)). A densidade e/ou a função mitocondriais são reduzidas em doenças mitocondriais e doenças associadas com disfunção mitocondrial.
[0156] O papel dos estimulantes de sGC em biomarcadores na biogênese mitocondrial (PGC1α) e função mitocondrial (AMPK, PPARα e PPARγ) foi avaliado em três modelos animais de disfunção mitocondrial, o rato ZSF1 (ver JASN (2007) 18(11 2945-2952), o camundongo obeso induzido por dieta (DIO) (ver PLoS ONE (2013) 8(12):e81870) e o rato tetracloreto de carbono (CCl4) (ver Hepatology (1990) 12(3) 526-532 e Liver International (2017) 37(7)). Os modelos animais ZSF1 e CCl4 exibem níveis anormais da expressão genética de PGC1α, AMPK, PPARα e PPARγ e seus níveis foram normalizados pelo tratamento com estimulantes de sGC. Para cada um destes modelos, o PCG1α é aumentado com o tratamento com o composto B em comparação com o estado da doença. Métodos: Modelo 1: Modelo de camundongo com Obesidade Induzida por Dieta (DIO)
[0157] Os animais foram alimentados com ração ou com dieta de alta gordura (Research Diets). Os camundongos magros foram mantidos em uma dieta de ração padrão. Os camundongos obesos receberam 60% dieta de alta gordura (HFD) a partir de 6 semanas de idade. Todos os animais tinham acesso livre a água potável e ração. O estudo iniciou quando os tinham 12 semanas de idade e concluído após 4 semanas (16 semanas de idade). O grupo obeso de controle foi mantido em HFD. Os grupos que receberam tratamento com composto foram alimentados com HFD contendo 90 mg do Composto A/kg de dieta (uma dose aproximada de 6 mg/kg) ou 45 mg de vericiguat/kg dieta (uma dose aproximada de 3 mg/kg). Os pesos corporais foram determinados duas vezes por semana e a ingestão de alimento foi medida diariamente por 28 dias. No dia final (28 dias), o tecido adiposo branco (WAT) e o fígado foram coletados, pesados e instantaneamente congelados em nitrogênio líquido para análise posterior.
[0158] Em um estudo separado com um modelo de camundongo DIO, os camundongos obesos foram tratados com HFD contendo diferentes doses do Composto B na dieta (38,8 mg, 128,6 mg ou 386,2 mg/kg de dieta, dose aproximada de 0,05 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg). No dia final, o hipotálamo foi coletado, instantaneamente congelado em nitrogênio líquido para análise posterior. Modelo 2: modelo de rato ZSF1
[0159] Foram 4 grupos de animais no projeto do estudo:
1. ZSF1 Magro - Veículo (n = 6)
2. ZSF1 Obeso - Veículo (n = 9)
3. ZSF1 Obeso – Composto A 10 mg/kg/dia (n = 9)
4. ZSF1 Obeso - Enalapril 3 mg/kg/dia + Composto A 10 mg/kg/dia (n = 9)
[0160] Os animais no Grupo 4 receberam em água potável contendo enalapril e mantidos em ração Purina 5008 para roedores (C13000). Os animais no Grupos 1-3 foram mantidos em ração Purina 5008 para roedores e água potável. Dez dias após o início do tratamento com enalapril, os Grupos 3 e 4 receberam o Composto A a 10 mg/kg/dia, respectivamente, por 11 semanas (monoterapia).
A partir do dia 10, os animais nos Grupos 3 e 4 receberam o Composto A a 10 mg/kg/dia em adição ao enalapril por mais 11 semanas (terapia de combinação).
[0161] Em um estudo separado com ratos ZSF1, os ratos obesos foram tratados com o Composto D separadamente (monoterapia) ou em combinação com enalapril (terapia de combinação), seguindo o mesmo protocolo do estudo acima com o Composto A. Modelo 3: Modelo de rato Tetracloreto de Carbono (CCl4)
[0162] Ratos machos Sprague-Dawley foram dosados com 0,25 ml/kg de CCl4 PO três vezes por semana diluído em óleo de milho pela duração do estudo (8 semanas). Os animais de controle receberam um volume equivalente de óleo de milho. Duas semanas após o início da administração de CCl4, os animais receberam uma mistura de ração contendo o Composto A calculada para se obter doses de 3 mg/kg/dia. Ensaio de B-DNA
[0163] Para a análise da expressão genética, 5-10 mg de amostras de tecido de fígado de rato ZSF1, o fígado de rato CCl4 ou hipotálamo cerebral de camundongos DIO ou aproximadamente 50 mg de tecido adiposo branco (WAT) de rato ZSF1 foram homogeneizados e processados pela utilização do kit de processamento de amostra QuantiGene de acordo com as instruções do fabricante (Affymatrix, Fremont, CA). A expressão genética nas amostras de tecido foi medida pela utilização de um kit QuantiGene 2.0 Plex Assay (Affymetrix) e painel genético multiplex especificamente desenhado para cada modelo animal seguindo as instruções do fabricante. Os analitos foram medidos pela utilização de Luminex MAGPIXTM (Bio-Rad, Hercules, CA). A intensidade de fluorescência média (MFI) foi gerada para cada alvo genético e normalizada para a expressão média geométrica dos genes de manutenção (“housekeeping genes”) selecionados, os quais foram escolhidos para combinarem com a abundância de transcrito alvo. Resultados dos modelos animais in vivo
[0164] A análise do perfil de expressão genética pelo ensaio de B-DNA demonstrou que PGC1α, o “comutador master” na regulação de genes envolvidos no metabolismo de energia, foi significativamente reduzido nas condições de doença em ratos ZSF1 e camundongos DIO (FIG. 1). O tratamento dos ratos obesos ZSF1 com estimulantes de sGC, Composto A a 10 mg/kg ou Composto D a 30 mg/kg, em combinação com enalapril a 3 mg/kg, aumentou os níveis de expressão genética de PGC1α em tecido adiposo branco (WAT) e fígado, respectivamente (FIG. 1A e 1B). Em adição, o Composto B, aumentou significativamente a expressão de PGC1α no hipotálamo de camundongos DIO (FIG. 1C).
[0165] Além do PGC1α, três outros genes envolvidos na biogênese e função mitocondrial, AMPK, PPARα e PPARγ foram também sub-regulados pelas condições de doença em camundongos DIO e ratos CCl4 (FIG. 2). O tratamento de camundongos obesos induzidos por DIO ou tatos tratados com CCl4 com o Composto A a 6 mg/kg aumentou os níveis de expressão genética de AMPK e PPARα em camundongos DIO WAT (FIG. 2A e 2B; o Composto A a 3 mg/kg aumentou PPARγ no fígado de ratos CCl4 (FIG. 2C). Conclusão: Os Compostos A, B e D aumentaram os níveis de expressão genética dos genes requeridos para a biogênese mitocondrial (PGC1α) e função mitocondrial (AMPK, PPARα e PPARγ) em múltiplos modelos animais pré- clínicos sugerindo que a administração de um estimulante de sGC aumentaria a função mitocondrial. Exemplo 2- Células mitocondriais de paciente Materiais Cultura celular
[0166] Células de linfoblasto de paciente LHON (GM11605 e GM10742) e paciente Leigh (GM13740) foram adquiridas do Instituto Coriell e cultivadas de acordo com as condições de crescimento recomendadas pelo vendedor. O meio de cultura foi o RPMI-1640 (ATCC, catálogo # 30-2006) contendo 15% de soro fetal bovino (Corning catálogo # 35-015-CV). Métodos
Medição de cGMP
[0167] No dia do ensaio, as células Coriell foram colocadas em uma placa de cultura de fundo em V de 96 poços (Corning Catálogo #3894) a uma densidade de 200000 células por poço em 100 ul de meio de cultura. Imediatamente antes do ensaio, as células foram centrifugadas em uma centrífuga de bancada (Beckman Modelo #TJ-25) a 300 g por 5 min, O meio foi removido e as células peletizadas foram cuidadosamente lavadas uma vez com 200 µL de HBSS contendo Ca2+ e Mg2+ (Gibco catálogo #14025-075). As células foram centrifugadas, então foram adicionados 90 µL por poço de HBSS contendo 0,5 mM de IBMX às células que foram incubadas a 37°C por 15 min. Então foram adicionados às células 10 µL por poço de 10x compostos (em sua concentração final) diluídos em solução de HBSS contendo IBMX mais diferentes concentrações de um doador de NO, DETA (concentração final de 0, 10 µM, 30 µM) e as células foram incubadas a 37°C por mais 20 min. Os péletes celulares foram centrifugados e lisados com HCl 0,1 N (100 ul/poço). A cGMP foi medida pela utilização de um kit cGMP Biotrak EIA (GE cat nº RPN226). As concentrações de cGMP das amostras foram calculadas a partir da curva padrão. Ensaio de ATP
[0168] Células Corielll foram plaqueadas em uma placa de cultura de fundo em V de 96 poços (Corning Catálogo #3894) a uma densidade de 200000 células por poço em meio 90 ul RPMI-1640 contendo 2% de FBS. Três horas mais tarde, foram adicionados às células 10 µL por poço de 10x compostos (em sua concentração final) diluídos em meio RPMI-1640 contendo 2% de FBS e as células foram incubadas a 37ºC por 24 hrs. No dia seguinte, os níveis de ATP nas células foram medidos pela utilização de um kit ATPlite (PerkinElmer Cat #6016943) Ensaio de bDNA
[0169] Células Coriell foram plaqueadas em uma placa de cultura de fundo em V de 96 poços (Corning Catálogo #3894) a uma densidade de 200000 células por poço em 90 ul de meio RPMI-1640 contendo 2% de FBS. Três horas mais tarde, foram adicionados às células 10 µL por poço de 10x compostos (em sua concentração final) diluídos em meio RPMI-1640 contendo 2% de FBS e as células foram incubadas a 37ºC por 24 hrs. No dia seguinte, as células foram centrifugadas em uma centrífuga de bancada (Beckman Modelo #TJ-25) a 300 g por 5 min, o meio foi removido e os péletes celulares foram lisados em 100 µL/poço com mistura para lise provida pelo ki de processamento de amostra QuantiGene (Affymetrix catálogo #QS010). A expressão genética nos lisados celulares foi medida utilizando-se um kit QuantiGene 2.0 Plex Assay (Affymetrix catálogo #QP1013) e painel genético multiplex (Thermo/Fisher, plex set #QGP-150-M19022101) de acordo com os protocolos do fabricante. Os analitos foram medidos pela utilização de Luminex MAGPIXTM (Bio-Rad, Hercules, CA). Foi gerada a intensidade de fluorescência média (MFI) para cada gene alvo e normalizada para a expressão média geométrica de três genes de manutenção (Hprt1, Ppib e Polr2a), os quais foram escolhidos para combinar a abundância de transcrito alvo. Resultados
[0170] O estímulo de células de pacientes LHON e Leigh com o Composto E em combinação com DETA ativou significativamente a formação de cGMP confirmando a expressão funcional de sGC nestas células e que o Composto E atuou como um estimulante de sGC. (FIG. 3A-C). Ensaio ATP
[0171] Os níveis de ATP em células de paciente LHON, GM11605 e GM 10742, e células de paciente Leigh GM13740 foram significativamente mais baixos em células saudáveis, GM 00333 (FIG. 4A). O estímulo de GM11605 e GM13740 com o Composto E (separadamente ou em combinação com DETA) aumentou significativamente a produção de ATP (GM10742 não foi testada) (FIG. 4B). O estímulo de GM11605, GM10742 e GM13740 com o Composto B (separadamente ou em combinação com DETA) aumentou a produção de ATP (FIG. 4C). O Composto D foi restado apenas em células GM13740 e aumentou significativamente os níveis Ade TP (FIG. 4D). Estes resultados sugerem que estimulantes de sGC eram capazes de aumentar a crise de ATP nestas células de paciente. PF-06409577 é um ativador de AMPK, serviu como controle positivo no ensaio. FCCP é um desacoplador químico da Cadeia Transportadora Eletrônica (ETC), serviu como controle negativo no ensaio. Ensaio de B-DNA
[0172] A análise do perfil de expressão genética pelo ensaio de B-DNA determinou os níveis de expressão de múltiplos genes mitocondriais, incluindo TFAM e DDAH2, em células de paciente LHON (GM11605, FIG. 5A-B) e células de paciente Leigh (FIG. 6A-B). Estes genes codificam os componentes essenciais em mitocôndria que são responsáveis pela produção de ATP.
[0173] A TFAM é uma proteína expressa abundantemente em mitocôndria que é necessária para a transcrição mitocondrial e regula o número de cópias de mtDNA, desta forma, sendo importante para a manutenção da produção de ATP (Alvarez, V et al 2008 in intro). A TFAM também protege o mtDNA contra estresse oxidativo ao se ligar a este em uma maneira específica não sequencial (Kanki et al., 2004). Experimentos prévios encontraram que a introdução de TFAM recombinante em células híbridas citoplasmáticas contendo a mutação G11778A LHON aumenta a respiração basal (Iyer, S et al 2009 Mitochondrion). Adicionalmente, em um estudo in vivo, Iyer et al injetaram TFAM recombinante na veia da cauda de camundongos adultos e ensaiaram para resistência motora em respiração mitocondrial. Foi observado um aumento significativo na respiração do complexo I mitocondrial no cérebro e mitocôndria muscular em camundongos tratados (Iyer S et al., 2009).
[0174] Uma das consequências do estresse oxidativo aumentado em doença mitocondrial é a inibição da atividade de DDAH2 (El-Hattab AW et al 2012 Review Molecular Genetics vol 107), uma enzima que degrada dimetilarginina assimétrica (ADMA). O aumento de ADMA pode provocar disfunção mitocondrial (Sud N et al 2008) e níveis aumentados de ADMA foram encontrados em pacientes com doença mitocondrial (El-Hattab, AW et al 2012 Mol Genet Metabolism Vol 105). A inibição de DDAH2 agrava adicionalmente uma doença mitocondrial nestes pacientes. Resultados
[0175] A análise do perfil de expressão genética pelo ensaio de B-DNA demonstrou que os níveis de expressão de dois genes mitocondriais, TFAM e DDAH2, foram significativamente reduzidos em células de paciente LHON (GM11605) (FIG. 5A-B) e células de paciente Leigh (GM13740) (FIG. 6A-B).
[0176] A TFAM foi aumentada pelo estímulo do Composto B na presença de DETA em linhagens celulares de paciente LHON (FIG. 5A) e em linhagens celulares de paciente Leigh (FIG. 6A).
[0177] A DDAH2 foi aumentada pelo estímulo do Composto B na presença de DETA em linhagens celulares de paciente LHON (FIG. 5B) e em linhagens celulares de paciente Leigh (FIG. 6B). Conclusões.
[0178] Estimulantes de sGC aumentam os níveis de TFAM mRNA em células de paciente. As FIGs. 5A e 6A mostram que o TFAM mRNA é reduzido em células de pacientes Leigh e LHON e o tratamento com estimulantes de sGC aumenta os níveis de TFAM mRNA nestas células s. O aumento de TFAM mRNA medido em células de paciente tratadas com estimulante de sGC indica que os estimulantes de sGC podem aumentar os níveis de TFAM em células de pacientes com doença mitocondrial e provavelmente aumentam a respiração mitocondrial. Estes dados indicam que TFAM aumentada pode aumentar a respiração mitocondrial e melhorar a crise energética (isto é, a crise de ATP) que caracteriza a doença mitocondrial.
[0179] Estimulantes de sGC aumentam os níveis de DDAH2 mRNA em células de paciente. As FIGs. 6B e 6B mostram que em células de pacientes com doença mitocondrial, o tratamento com estimulante de sGC aumenta os de DDAH2 mRNA. É esperado que a sub-regulação da rota de DDAH reduza os níveis de ADMA em pacientes com doença mitocondrial e reduza os efeitos deletérios do estresse oxidativo nestes pacientes. Os resultados de um estudo clínico do estimulante de sGC praliciguat (Composto A) encontrou que o tratamento de pacientes diabéticos com praliciguat reduziu os níveis ADMA em circulação (Hanrahan JP et al, “Fourteen-day study of praliciguat, a soluble guanilate cyclase stimulator, in patients with diabetes and hypertension”. Diabetes. 2018 julho; 67 (Suplemento 1). Resumo Nº 74-OR).
OUTRAS REALIZAÇÕES
[0180] Todas as publicações e patentes referidas neste relatório são aqui incorporadas como referência na mesma extensão em que cada publicação ou patente individual fosse especificamente e individualmente indicada como incorporada como referência. Caso os significados dos termos em qualquer das patentes ou publicações incorporadas coo referência conflitam com os significados dos termos utilizados neste relatório, o significado dos termos neste relatório prevalecem. Além disto, a discussão acima apresenta e descreve realizações meramente exemplificativas da presente invenção. UM técnico no assunto irá reconhecer prontamente a partir de tal discussão e a partir dos desenhos e reivindicações anexos, que várias alterações, modificações e variações podem ser feitas sem se afastarem do espírito e escopo da invenção tal como definida nas reivindicações anexas. Um número de realizações foi descrito. Não obstante, deve ser entendido que várias modificações podem ser feitas sem se afastarem do espírito e escopo da invenção.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para o tratamento de um distúrbio mitocondrial em um paciente necessitando de tal tratamento, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um estimulante de sGC ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do distúrbio mitocondrial ser selecionado de Doença de Alpers, Atrofia Ótica Dominante Autossômica (ADOA), Síndrome de Barth/LIC (Cardiomiopatia Infantil Letal), defeitos de oxidação beta, Deficiência em Carnitina Primária Sistêmica, Deficiência no Transporte de Ácido Graxo de Cadeia Longa, Deficiência em Carnitina Palmitoil Transferase, Deficiência em Carnitina/Acilcarnitina Translocase, Deficiência em Carnitina Palmitoil Transferase I (CPT I), Deficiência em Carnitina Palmitoil Transferase II (CPT II), Deficiência em Acil-CoA de Cadeia Muito Longa Desidrogenase (VLCAD), Deficiência em Acil-CoA de Cadeia Longa Desidrogenase (LCAD), Deficiência em 3-HidroxiAcil-CoA de Cadeia Longa Desidrogenase (LCHAD), Deficiência em Múltipla Acil-CoA Desidrogenase (MAD/Acidúria glutárica Tipo II), Deficiência na Proteína Mitocondrial Trifuncional, Deficiência em Acil-CoA de Cadeia Média Desidrogenase (MCAD), Deficiência em Acil-CoA de Cadeia Curta Desidrogenase (SCAD), Acidúria Glutárica Tipo II, (SCHAD) Deficiência, 3-HidroxiAcil-CoA de Cadeia Curta/Média Desidrogenase (S/MCHAD), Deficiência em 3-CetoAcil-CoA de Cadeia Média Tiolase, Deficiência em 2,4-Dienoil-CoA Redutase, Neurodegeneração Associada a Proteína Mitocondrial Enoil CoA Redutase (MEPAN), Deficiência em Carnitina, Síndromes relacionadas à Deficiência em Creatina, Deficiência na Co-Enzima Q10, Deficiência nos Complexos I, II, III, IV, V, Oftalmoplegia Externa Progressiva Crônica (CPEO), Ataxia de Friedreich, Síndrome de Kearns-Sayre, Leucodistrofia, Doença ou Síndrome de Leigh, LHON, LHON
Plus, Doença de Luft, MELAS (miopatia mitocondrial, encefalomiopatia, acidose lática, sintomas semelhantes a derrame), Eplepsia Mioclônica com Fibras Rasgadas Vermelhas (MERRF), Síndrome da Ataxia Recessiva Mitocondrial (MIRAS), Citopatia Mitocondrial, Deplação de DNA Mitocondrial, Encefalopatia Mitocondrial, Miopatia Mitocondrial, Síndrome da Disfunção Mitocondrial Múltipla, MNGIE (Encefalopatia gastrointestinal mioneurogênica), NARP (Neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa e ptosis), Síndrome de Pearson, Deficiência em Piruvato Carboxilase, Deficiência em Piruvato Desidrogenase ou Deficiência no Complexo da Piruvato Desidrogenase (PDCD/PDH) e Mutações em POLG.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do paciente apresentar ALS, distrofia muscular de Duchenne, síndrome da fatiga crônica, cardiomiopatias, sarcopenia, caquexia, distúrbios de ataxia, envelhecimento e senescência, doença da célula falciforme, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, câncer, Esclerose Múltipla, esclerose do hipocampo/epilepsia, epilepsia, Glaucoma, síndrome de Harding, diabetes (tipo 1 e tipo II), diabetes mellitus e surdez (DAD), demência, distúrbio bipolar, esquizofrenia, distúrbios de ansiedade, doenças cardiovasculares, galactosialidose, enxaqueca dores de cabeça, derrame, dor neuropática, ataque isquêmico transitório, doença da artéria coronária, fibromialgia, retinite pigmentosa, hepatite C, cirrose biliar primária ou adrenoleucodistrofia X.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicação 1 a 3, caracterizado pelo fato do dito estimulante de sGC ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ser administrado como uma monoterapia.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicação 1 a 4, caracterizado pelo fato do dito estimulante de sGC ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ser administrado em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato do agente terapêutico adicional ser o enalapril.
7. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato do agente terapêutico adicional ser um composto conhecido por suprarregular a rota de NO.
8. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato do agente terapêutico adicional ser selecionado do grupo consistindo em óxido nítrico, um doador de NO, arginina, citrulina, um estimulante de sGC, um ativador de sGC e um inibidor de PDE5.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato do agente terapêutico adicional ser um doador de NO.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato do doador de NO ser selecionado do grupo consistindo em um nitrato, um nitrito, um NONOato e um nitrosotiol.
11. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato do agente terapêutico adicional que é um estimulante de sGC ser selecionado do grupo consistindo em riociguat e vericiguat.
12. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato do agente terapêutico adicional que é um ativador de sGC ser o ataciguat ou o cinaciguat.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicação 8, 11 e 12, caracterizado pelo fato do estimulante de sGC ser administrado antes, ao mesmo tempo ou após o início do tratamento com o agente terapêutico adicional.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicação 1 a 13, caracterizado pelo fato do estimulante de sGC ser selecionado do grupo consistindo em riociguat, neliciguat, vericiguat, BAY-41-2272, BAY 41-8543 e etriciguat.
15. Composições farmacêuticas compreendendo um estimulante de sGC ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizadas pelo fato de serem para uso no tratamento de um distúrbio mitocondrial em um paciente necessitando de tal tratamento.
16. Composições farmacêuticas compreendendo um estimulante de sGC ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, caracterizadas pelo fato de serem para uso no tratamento de um distúrbio mitocondrial em um paciente necessitando de tal tratamento.
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