JP7016853B2 - sGC刺激剤のリンプロドラッグ - Google Patents
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Description
Xは、-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)O-M+、-P(O)(O-)2(M+)2または-P(O)(O-)2D2+から選択され;M+は、医薬的に許容しうる一価カチオンで、D2+は、医薬的に許容しうる二価カチオンであり;
各JBは、独立してハロゲンから選択され;
mは、0または1から選択され;
nは、0、1、2、3または4から選択され;
R1は、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、-C(O)NH2または水素から選択され;そして
R2は、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキルまたは水素から選択されるか;あるいは、
R1およびR2は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、非置換C3-7脂環式環か、またはN、OもしくはSから独立して選択される最大2個のヘテロ原子を含有する非置換の3~7員複素環式環を形成し;
R3は、ハロゲン、水素、-CNまたは-NH2から選択され;
R4の両方の事例は同時に水素であるか、R4の両方の事例は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;そして
R5は、メチルまたは水素から選択される]。
[0010]本開示の目的に関し、化学元素は、元素の周期表、CASバージョン、およびHandbook of Chemistry and Physics,第75版、1994年に従って識別される。これに加えて、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999年、および“March’s Advanced Organic Chemistry”,第5版,Smith,M.B.およびMarch,J.,編集,John Wiley & Sons,New York:2001年に記載されており、これらを全体として本明細書中で参考として援用する。
[0016]本明細書中で用いる場合、1より多くの事例の置換基が同時に許容される場合、置換基の各事例は、各事例で独立して選択される。例えば、フェニルが2つの事例のR100で置換されることができ、R100がハロゲンおよびメチルから選択される場合、R100の各事例はハロゲンまたはメチルから別個に選択される;例えば、一方のR100はフルオロであることができ、もう一方はメチルであることができ、または両方ともクロロなどであってもよい。
[0025]“ハロアルキル”という用語は、1以上のハロゲン原子で置換されているアルキルを意味する。例えば、C1-3ハロアルキルは、-CFHCH2CHF2であり得る。
[0028]“ヒドロキシル”または“ヒドロキシ”という用語は、-OHをさす。
[0029]本明細書中で用いる場合、単独または他の基と関連して用いられる“カルボニル”は、-C(O)-(二重結合により酸素に結合している炭素原子)または-C(O)H(前記カルボニル基が鎖の末端位置にある場合)をさす。
化合物の態様
[0032]一態様において、本発明は式Iの化合物を対象とする:
Xは、-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)O-M+、-P(O)(O-)2(M+)2または-P(O)(O-)2D2+から選択され;M+は、医薬的に許容しうる一価カチオンで、D2+は、医薬的に許容しうる二価カチオンであり;
各JBは、独立してハロゲンから選択され;
mは、0または1から選択され;
nは、0、1、2、3または4から選択され;
R1は、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、-C(O)NH2または水素から選択され;そして
R2は、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキルまたは水素から選択されるか;あるいは、
R1およびR2は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、非置換C3-7脂環式環か、またはN、OもしくはSから独立して選択される最大2個のヘテロ原子を含有する非置換の3~7員複素環式環を形成し;
R3は、ハロゲン、水素、-CNまたは-NH2から選択され;そして
R4の両方の事例は同時に水素であるか、R4の両方の事例は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;そして
R5は、水素またはメチルから選択される]。
[0035]“プロドラッグ”という用語は、投与および吸収後にいくつかの代謝過程、酵素過程、加水分解過程または急速化学変換過程を介してin vivoで薬物を放出する薬物前駆体である化合物をさす。一般に、プロドラッグは、親化合物への開裂前は、標的に対し単独で親化合物より低い生物学的活性を持つ。プロドラッグは親薬物の物理的特性を改善することができ、ならびに/または、例えば薬物の吸収、血中濃度、代謝的分布および細胞取り込みを制御することによって薬物の毒性および望ましくない副作用を低減することにより、全体的薬効を改善することができる。プロドラッグは、薬物動態学的な被験対象間のin vivoでのばらつきを減少させることもできる。プロドラッグはまた、より望ましい医薬的特性を示すことができ、したがって、プロドラッグはまた、薬物の製剤化能(formulability)を改善し、または特定の投与モードに関し薬物の製剤化能を促進することができる。
[0038]D2+によって示される二価カチオンは、Ca2+、Zn2+、Cs2+、Mg2+、または有機アミンの二価カチオンを含む。
[0043]式I、式IBまたは式ICのいくつかの態様において、R1は水素であり、R2はC1-4アルキルまたはC1-4フルオロアルキルである。いくつかの態様において、R1は水素であり、R2はC1-2アルキルである。他の態様において、R1は水素であり、R2はメチルである。いくつかの態様において、R1は水素であり、R2はC1-2フルオロアルキルである。他の態様において、R1は水素であり、R2はトリフルオロメチルである。
[0049]式I、式IBまたは式ICのいくつかの態様において、R4の両方の事例は同時に水素である。他の態様において、R4の両方の事例は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する。
[0055]式II、式IIBまたは式IICのいくつかの態様において、R1は水素であり、R2はC1-4アルキルまたはC1-4フルオロアルキルである。いくつかの態様において、R1は水素であり、R2はC1-2アルキルである。他の態様において、R1は水素であり、R2はメチルである。いくつかの態様において、R1は水素であり、R2はC1-2フルオロアルキルである。他の態様において、R1は水素であり、R2はトリフルオロメチルである。
[0066]式III、式IIIBまたは式IIICのいくつかの態様において、R1は水素であり、R2はC1-4アルキルまたはC1-4フルオロアルキルである。
[0077]式IVのいくつかの態様において、R4の両方の事例は同時に水素である。他の態様において、R4の両方の事例は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する。
[0083]式Vのいくつかの態様において、R3は、水素、ハロゲン、-CNまたは-NH2から選択される。これらの態様のいくつかにおいて、R3は、水素またはハロゲンのいずれかである。さらに他の態様において、R3は、水素、クロロまたはフルオロから選択される。他の態様において、それは水素またはフルオロから選択される。さらに他の態様において、それはフルオロまたはクロロから選択される。他の態様において、R3はクロロである。他の態様において、R3はフルオロである。他の態様において、R3は水素である。
[0098]本明細書中に記載するすべての事例において、“化合物”という用語は、“医薬的に許容しうる塩”というフレーズが実際に使われているか否かにかかわらず、該化合物の医薬的に許容しうる塩も包含する。本明細書中で用いられる“医薬的に許容しうる塩”というフレーズは、式Iまたは表Iの化合物の医薬的に許容しうる有機または無機塩をさす。式Iまたは表Iの化合物の医薬的に許容しうる塩は、医薬に用いられる。しかしながら、医薬的に許容することができない塩は、式Iもしくは表Iの化合物または他の医薬的に許容しうる塩の調製に有用であることができる。医薬的に許容しうる塩は、対イオンとして働く他の原子または分子の包含を伴う。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であることができる。さらに、医薬的に許容しうる塩は、その構造中に1より多くの帯電原子を有することができる。多数の帯電原子が医薬的に許容しうる塩の一部である事例は、多数の対イオンを有することができる。いくつかの事例において、対イオンは同じであることができる。他の事例において、それらは各帯電原子で異なっていることができる。したがって、医薬的に許容しうる塩は、1以上の帯電原子および/または1以上の対イオンを有することができる。
医薬組成物および投与方法。
[00104]典型的な製剤は、式Iまたは表Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩と、キャリヤー、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製する。適したキャリヤー、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および/もしくは水膨潤性ポリマー、親水性もしくは疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような材料を包含する。用いられる特定のキャリヤー、希釈剤または賦形剤は、式Iまたは表Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩が配合される手段および目的に依存する。溶媒は、一般に、哺乳類に投与するのに安全(GRAS-一般に安全とみなされる(Generally Regarded as Safe))であると当業者に認められている溶媒に基づき選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば、水、および水中で溶解性または混和性を示す他の非毒性溶媒である。適した水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)など、およびそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、見栄えの良い薬物(すなわち、式Iもしくは表Iの化合物、または医薬的に許容しうるその塩、またはその医薬組成物)を提供するために、または医薬製品(すなわち医薬品)の製造を補助するために、他のタイプの賦形剤、例えば、1以上の緩衝剤、安定剤、付着防止剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、バインダー、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、収着剤、コーティング(例えば、腸溶性または徐放性)、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の公知の添加剤を包含することができる。
[00120]水性懸濁液が経口使用で求められている場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。望ましい場合、特定の甘味剤および/または香味剤を加えてもよい。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと一緒に配合することができる。そのような製剤は、緩和剤、防腐剤、香味剤および着色剤および酸化防止剤を含有することもできる。
[00137]組織におけるNOの産生増加またはcGMP濃度の増大は、血管拡張、血小板凝集および血小板粘着の阻害、降圧作用、抗リモデリング作用、抗線維化、抗アポトーシス作用、抗炎症作用、およびとりわけ神経シグナル伝達作用をもたらす。
[00151]MI(心筋梗塞)は2つのタイプに分類することができる:“非ST部分上昇”MIおよび“ST部分上昇”MI。急性冠症候群の合併症は、冠動脈遮断の量、期間および位置に依存する。遮断が大量の心筋に悪影響を及ぼす場合、心臓の効率的なポンプ作用が起こらない。遮断が心臓の電気系への血流を止める場合、心調律が悪影響を受ける可能性がある。心臓発作が起こると、心筋の一部は死に至る。壊死組織およびこれに置き換わる瘢痕組織は収縮しない。心臓の残りの部分が収縮しようとすると、瘢痕組織は膨張または隆起することさえある。したがって、血液を送るための筋肉は少なくなる。十分な筋肉が死に至った場合、心臓のポンプ能は、酸素および血液に対する体の要求を心臓が満たすことができないほど低下する可能性がある。その結果、心不全、低血圧またはその両方が発現する。半分を超える心筋が損傷を受けるか死に至った場合、心臓は一般に機能することができず、重篤な能力障害または死亡が起こりうる。
[00158]糖尿病は心不全患者における一般的な共存症で、不良転帰に関連するほか、処置の効力を損なう可能性がある。他の重要な共存症としては、慢性気流閉塞、睡眠時無呼吸、認知機能障害、貧血、慢性腎疾患および関節炎が挙げられる。慢性右心室不全は、肺高血圧の発現に関連することが多い。特定の共存症の頻度は性によって異なる:女性では、高血圧および甲状腺疾患がより一般的であるが、男性はより一般的に慢性閉塞性肺疾患(COPD)、末梢血管疾患、冠動脈疾患および腎不全を患う。抑うつは心不全で頻発する共存症であり、2つの状態が互いを悪化させる可能性があり、しばしば実際に悪化させる。悪液質は、長い間、心不全の重篤で頻発する合併症と認識されおり、すべての心不全患者の最大15%が罹患し、不良な予後に関連づけられている。心臓悪液質は、6カ月の期間で体重の少なくとも6%の非水腫性で不随意の損失と定義される。
・高血圧および冠血流量減少に関連する障害;急性および慢性冠動脈血圧上昇;動脈高血圧;心臓および腎臓の合併症に起因する血管障害;心疾患、脳卒中、脳虚血または腎不全に起因する血管障害;抵抗性高血圧;糖尿病性高血圧;本態性高血圧;二次性高血圧;妊娠性高血圧;子癇前症;門脈圧亢進症;心筋梗塞;
・心不全、HFPEF、HFREF;急性および慢性HF;HFのより具体的な形態:急性非代償性HF、右心室不全、右心室不全、全HF、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、弁膜欠損によるHF、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁膜欠損(combined valvular defect);糖尿病性心不全;アルコール性心筋症または蓄積性心筋症;拡張期HF、収縮期HF;既存の慢性HFの急性期(HFの悪化);拡張または収縮機能障害;冠動脈不全;不整脈;心室前負荷の減少;心肥大;心不全/心腎症候群;門脈圧亢進症;内皮機能不全または損傷;心房および心室調律の障害および伝導障害:I~III度の房室ブロック(AVB I~III)、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアント頻拍、心房および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞機能不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍;ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群または急性冠症候群;ボクサー心筋症;心室性期外収縮;心筋症;がん誘発性心筋症;化学療法誘発性心臓毒性;
・血栓塞栓性障害および虚血;心筋虚血;梗塞;心筋梗塞;心臓発作;心筋不全;内皮機能不全;脳卒中;一過性脳虚血発作(TIA);閉塞性血栓性血管炎;安定または不安定狭心症;冠動脈痙攣または末梢動脈痙攣;異型狭心症;プリンツメタル狭心症;心肥大;子癇前症;血管形成障害;虚血-再潅流損傷;臓器移植に関連する虚血-再潅流;肺移植(lung transplant)、肺の移植(pulmonary transplant)、心臓移植、静脈移植失敗に関連する虚血-再潅流;外傷患者における代用血液保存;
・末梢血管疾患;末梢動脈疾患;末梢閉塞性動脈疾患;筋緊張亢進;レイノー症候群または現象(一次性および二次性);レイノー病;重篤な下肢虚血;末梢塞栓症;間欠性跛行;血管閉塞性発症;筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー;微小循環異常;血管漏出または透過性の制御;腰部脊柱管狭窄症;閉塞性血栓性血管炎;血栓性血管炎;末梢潅流障害;動脈および静脈血栓症;微量アルブミン尿;末梢および自律性神経障害;糖尿病性神経障害に伴う疼痛;糖尿病性微小血管障害;肝血管閉塞性障害;鎌状赤血球症における血管閉塞性発症;高血圧性発症;
・浮腫;心不全に起因する腎性浮腫;
・アルツハイマー病;パーキンソン病;血管性認知症;血管認知機能障害;脳血管痙攣;先天性筋無力症候群;くも膜下出血;外傷性脳損傷;認知障害、例えば、軽度認知機能障害、加齢に伴う学習および記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭部損傷、脳卒中、脳卒中後認知症、外傷後頭部損傷、一般的な集中障害ならびに学習および記憶に問題がある小児における集中障害で生じる認知障害後の知覚、集中力、学習能力または記憶能力の改善;レビー小体型認知症;ピック症候群などの前頭葉変性による認知症;進行性核麻痺;大脳皮質基底核変性症による認知症;筋萎縮性側索硬化症(ALS);ハンチントン病;脱髄;多発性硬化症;視床変性;クロイツフェルト・ヤコブ認知症;HIV-認知症;認知症またはコルサコフ精神病による統合失調症;他系統萎縮症および他の形態のパーキンソンプラス症候群;運動障害;神経保護;不安、緊張および抑うつまたは心的外傷後ストレス障害(PTSD);双極性障害;統合失調症;中枢神経系が関連する性的機能不全および睡眠障害;病理学的摂食障害ならびに高級食料および耽溺薬の使用;脳潅流の制御;片頭痛;脳梗塞(脳卒中)の予後の予防および制御;脳卒中、脳虚血および頭部損傷の予後の予防および制御;中枢神経系疾患に関連する神経障害;神経障害痛、MSに関連する神経障害痛;化学療法誘発性神経障害痛;帯状疱疹に関連する神経障害痛;脊椎手術に関連する神経障害痛;
・ショック;心原性ショック;敗血症;敗血症性ショック;アナフィラキシー性ショック;動脈瘤;白血球活性化の制御;血小板凝集の阻害または調節;多臓器機能障害症候群(MODS);多臓器不全(MOF);
・肺/呼吸器状態:肺高血圧(PH);肺動脈高血圧(PAH)および関連する肺血管リモデリング;限局性血栓症および右心肥大の形態の血管リモデリング;肺筋緊張亢進;原発性肺高血圧;二次性肺高血圧;家族性肺高血圧;散発性肺高血圧;前毛細血管性肺高血圧;特発性肺高血圧;他の形態のPH;左心室疾患、HIV、SCD、血栓塞栓症(CTEPH)、サルコイドーシス、COPD、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷、アルファ-1-抗トリプシン欠乏(AATD)、肺気腫、喫煙誘発性気腫および嚢胞性線維症(CF)に関連するPH;血栓性肺動脈症;多因性肺動脈症;嚢胞性線維症;気管支収縮または肺気管支収縮;急性呼吸器症候群;肺線維症、肺移植;喘息疾患;
・以下に付随または関連する肺高血圧:左心室機能不全、低酸素血症、WHOグループI、II、III、IVおよびVの高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性的暴露、新生児肺疾患、肺胞-毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症;腫瘍、寄生生物または異物に起因する肺塞栓症;結合組織病、狼瘡、狼瘡腎炎、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管血管腫症、組織球症X、リンパ管腫症、圧縮肺血管;腺症、腫瘍または線維化性縦隔炎に起因する圧縮肺血管;
・動脈硬化性疾患または状態:アテローム性動脈硬化症;内皮損傷、血小板および単球の付着および凝集、平滑筋増殖または遊走に関連するアテローム性動脈硬化症;再狭窄;血栓溶解療法、経皮経腔的血管形成術(PTA)、経腔的冠動脈血管形成術(PTCA)、心臓移植、バイパス手術または炎症性過程の後に発現する再狭窄;
・微小および大型血管損傷(血管炎);フィブリノーゲンおよび低密度DLDレベルの上昇;プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1(PA-1)濃度の上昇;
・メタボリックシンドローム;代謝疾患またはメタボリックシンドロームに関連する疾患:肥満;皮下脂肪過剰;脂肪蓄積過剰;糖尿病;高血圧;脂質関連障害、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-コレステロール)の減少、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-コレステロール)レベルの中程度の上昇、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低リポタンパク貧血(hypolipoproteinanemia)、シトステロール血症(sitosterolemia)、脂肪肝疾患、アルコール性脂肪肝疾患(AFLD)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝炎;子癇前症;多嚢胞腎疾患進行;脂肪肝または肝臓での異常な脂質蓄積、非アルコール性脂肪肝炎(NASH);心臓、腎臓または筋肉の脂肪変性;アルファベータリポタンパク血症;シトステロール血症;黄色腫症;タンジール病;高アンモニア血症および関連疾患;肝性脳症;他の毒性脳症;ライ症候群;
・以下の状態の性的、婦人科的および泌尿器科的障害:勃起障害;インポテンス;早漏;女性性的機能不全;女性性的興奮機能障害;性的興奮低下障害;膣萎縮;性交疼痛;萎縮性膣炎;良性前立腺過形成(BPH)、前立腺肥大、前立腺拡大;膀胱出口閉塞;膀胱痛症候群(BPS);間質性膀胱炎(IC);過活動膀胱;神経因性膀胱および失禁;糖尿病性腎症;原発性および続発性月経困難;下部尿路症候群(LUTS);子宮内膜症;骨盤痛;男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性疾患;
・慢性腎疾患;急性および慢性腎機能不全;急性および慢性腎不全;狼瘡腎炎;基礎または関連腎疾患:低潅流、透析低血圧(intradialytic hypotension)、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、腎障害疾患、原発性および先天性腎疾患、腎炎;クレアチニンおよびまたは水分排泄の異常な減少によって特徴付けられる疾患;尿素、窒素、カリウムおよび/またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇によって特徴付けられる疾患;腎臓酵素の活性変化によって特徴付けられる疾患、グルタミルシンテターゼの活性変化によって特徴付けられる疾患;尿浸透圧(urine osmolarity)または尿容量の変化によって特徴付けられる疾患;微量アルブミン尿の増加によって特徴付けられる疾患、顕性アルブミン尿(macroalbuminuria)によって特徴付けられる疾患;糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン血症および/または透析の必要性によって特徴付けられる疾患;腎機能不全の続発症; 肺水腫に関連する腎機能不全;HFに関連する腎機能不全;尿毒症または貧血に関連する腎機能不全;電解質障害(ヘルカレミア(herkalemia)、低ナトリム血症);骨および炭水化物代謝の障害;急性腎損傷;
・眼の疾患または障害、例えば、緑内障、網膜症および糖尿病性網膜症。
・心筋炎症(心筋炎);慢性心筋炎;急性心筋炎;ウィルス性心筋炎;
・血管炎;膵炎;腹膜炎;リウマチ様疾患;
・腎臓の炎症性疾患;免疫学的腎疾患:腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎疾患、毒素によって誘発される腎症、造形剤誘発性腎症;糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎症、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群;
・慢性間質性炎症。炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎(UC);
・炎症性皮膚疾患;
・眼の炎症性疾患、眼瞼炎、ドライアイ症候群、およびシェーグレン症候群;眼線維症
。
・糖尿病における創傷または潰瘍の治癒;微小血管潅流改善;損傷後、または周術期管理において炎症性反応を妨げるための、微小血管潅流改善;裂肛;糖尿病性潰瘍;糖尿病性足潰瘍);骨治癒;破骨細胞骨吸収およびリモデリング;ならびに新骨形成。
[00191]“自己免疫障害”では、体によって産生される抗体または他の細胞が体自体の組織を攻撃する。多くの自己免疫障害は、さまざまな器官の結合組織に悪影響を及ぼす。自己免疫障害では、炎症および免疫反応が、関節周囲のほか、腎臓または消化管の器官などの重要器官を含む他の組織に、結合組織損傷をもたらす可能性がある。心臓を包囲する袋(心膜)、肺を覆う膜(胸膜)、縦隔(正確に説明されていない胸郭中の構造物の群であり、疎性結合組織に包囲されており、心臓、心臓の大血管、食道、気管、横隔神経、心臓神経、胸管、胸腺 および中心胸(central chest)のリンパ節を含有する)、そしてさらに脳が、悪影響を受ける可能性がある。
[00198]“好酸球性(oesinophilic)筋膜炎”という用語は、好酸球性免疫細胞が放出され、皮膚下、筋肉上部および筋肉間にある強い線維組織の層である“筋膜”の炎症および硬化が生じる、まれな障害をさす。筋膜は、腕および脚において痛みを伴う炎症を起こし、腫脹し、徐々に硬化する。腕および脚の皮膚が徐々に硬化するにつれ、それらは動かしにくくなる。最終的に、それらは異常な位置で動かなくなる。場合によっては、腕が関与する場合、その人は手根管症候群を発現する可能性がある。
・泌尿生殖器系および腎臓の障害:糖尿病性腎症;慢性の腎疾患または腎機能不全に起因する腎線維症および腎不全;蓄積/沈着および組織損傷に起因する腎線維症および腎不全;腎硬化症;進行性硬化症;糸球体腎炎;巣状分節性糸球体硬化症;ネフローゼ症候群;前立腺肥大;腎線維症;間質性腎線維症;
・肺系統障害:肺線維症;特発性肺線維症;嚢胞性線維症;進行性塊状線維症;肺が悪影響を受ける進行性塊状線維症;
・心臓が悪影響を受ける障害:心内膜心筋線維症;陳旧心筋梗塞症;心房性線維症;心臓間質性(cardiac interstitial)線維症;心臓リモデリングおよび線維症;心肥大;
・肝臓および関連器官の障害:肝臓硬化症または硬変;慢性肝疾患に関連する肝硬変;肝線維症;肝星細胞活性化;NASH;肝線維コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積;壊死炎症性および/または免疫由来の肝疾患;原発性胆汁性肝硬変;原発性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholanginitis);他の胆汁うっ滞性肝疾患:肉芽種性肝疾患、肝悪性腫瘍、妊娠性肝内胆汁うっ滞、肝炎、敗血症、薬物または毒素、移植片対宿主疾患、肝移植後、総胆管結石症、胆管腫瘍、膵臓がん、ミリッチー症候群、AIDS胆管症、または寄生虫に関連するもの;住血吸虫症;肝細胞がん;
・消化器系の疾患または障害:クローン病;潰瘍性大腸炎;胃腸管の硬化症;アカラシア;
・皮膚または眼の疾患:腎線維症;ケロイド;線維性局所または皮膚障害または状態;真皮線維症;強皮症、皮膚線維症;限局性強皮症;肥大性瘢痕;母斑(naevi);増殖性硝子体網膜症;サルコイド;肉芽腫;眼線維症;
・神経系に悪影響を及ぼす疾患:筋委縮側索硬化症(ALS);海馬硬化症、多発性硬化症(MS);巣状硬化症;原発性側索硬化症;
・骨の疾患;骨硬化症;
・耳硬化症;他の聴力疾患または障害;難聴、部分的または全体的聴力損失;部分的または全体的聴覚消失症;耳鳴り;雑音性聴力損失;
・自己免疫、炎症または線維症が関与する他の疾患:強皮症;局所性強皮症または限局性強皮症;縦隔線維症;線維症縦隔炎;骨髄線維症;後腹膜線維症;関節線維症;ペイロニー病;デュピュイトラン拘縮;硬化性苔癬;いくつかの形態の癒着性関節包炎;アテローム性動脈硬化症;結節硬化症;全身性硬化症;多発性筋炎;皮膚筋炎;多発性軟骨炎;好酸球性筋膜炎;全身性エリテマトーデスまたは狼瘡;骨髄線維症、骨髄線維化または骨骨髄線維症;サルコイドーシス;子宮筋腫;子宮内膜症。
[00217]本明細書中に記載する化合物および医薬組成物は、1以上の追加的治療薬との併用療法に用いることができる。活性作用物質が別個の剤形にある1より多くの活性作用物質との併用処置の場合、活性作用物質は、別個に、または併せて投与することができる。これに加えて、1つの要素の投与は、他の作用物質の投与前、投与と同時、または投与後であることができる。
(1)内皮由来の放出因子(EDRF);
(2)NO供与体、例えば、ニトロソチオール、ニトリット、シドノンイミン、NONOエート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン(nitrosimine)、ニトロチロシン、ジアゼチンジオキシド(diazetine dioxide)、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素またはフロキサン。これらのタイプの化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる:三硝酸グリセリン(GTN、ニトログリセリン(nitroglycerin)、ニトログリセリン( nitroglycerine)およびトリニトログリセリンとしても知られる)、グリセロールの硝酸エステル;酸化窒素分子が金属鉄に配位して正方形両錐錯体(square bipyramidal complex)を形成している、ニトロプルシドナトリウム(SNP);モルホリンとシドノンイミンの組み合わせによって形成される両性イオン性化合物である、3-モルホリノシドノンイミン(SIN-1);ニトロソチオール官能基を有するN-アセチル化アミノ酸誘導体である、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン(SNAP);ジエチレントリアミンに共有結合している酸化窒素化合物である、ジエチレントリアミン/NO(DETA/NO);アセチルサリチル酸のm-ニトロキシメチルフェニルエステルであるNCX4016。これらのクラスのNO供与体のいくつかのより詳細な例としては、以下が挙げられる:標準的なニトロ血管拡張薬、例えば、有機硝酸エステルおよび亜硝酸エステル、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビド、5-一硝酸イソソルビド、およびニコランジル;イソソルビド(Dilatrate(登録商標)-SR、Imdur(登録商標)、Ismo(登録商標)、Isordil(登録商標)、Isordil(登録商標)、Titradose(登録商標)、Monoket(登録商標))、FK409(NOR-3);FR144420(NOR-4);3-モルホリノシドノンイミン;リンシドミンクロロ水和物(“SIN-1”);S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン(“SNAP”);AZD3582(CINOD鉛化合物)、NCX4016、NCX701、NCX1022、HCT1026、NCX1015、NCX950、NCX1000、NCX1020、AZD4717、NCX1510/NCX1512、NCX2216、およびNCX4040(すべてNicOx S.A.から入手可能)、S-ニトロソグルタチオン(GSNO)、ニトロプルシドナトリウム、V-ピロロ-NO、S-ニトロソグルタチオン モノエチルエステル(GSNO-エステル)、6-(2-ヒドロキシ-1-メチル-ニトロソヒドラジノ)-N-メチル-1-ヘキサンアミン(NOC-9)またはジエチルアミンNONOエート。酸化窒素供与体はまた、米国特許公報第5155137号、第5366997号、第5405919号、第5650442号、第5700830号、第5632981号、第6290981号、第5691423号、第5721365号、第5714511号、第6511911号および第5814666号、Chrysselis et al.(2002)J Med Chem.45:5406-9(NO供与体14および17など)、ならびにNitric Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research,Eds:Peng George Wang,Tingwei Bill Cai,Naoyuki Taniguchi,Wiley,2005に開示されているとおりである;
(3)cGMP濃度を上昇させる他の物質、例えば、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸およびフェニルヒドラジン誘導体;
(4)酸化窒素シンターゼ基質:例えば、n-ヒドロキシグアニジンに基づく類似体、例えば、N[G]-ヒドロキシ-L-アルギニン(NOHA)、1-(3,4-ジメトキシ-2-クロロベンジリデンアミノ)-3-ヒドロキシグアニジン、およびPR5(1-(3,4-ジメトキシ-2-クロロベンジリデンアミノ)-3-ヒドロキシグアニジン);L-アルギニン誘導体(例えば、ホモ-Arg、ホモ-NOHA、N-tert-ブチルオキシ-およびN-(3-メチル-2-ブテニル)オキシ-L-アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン-カプロン酸(carpoic acid)、アグマチン、ヒドロキシル-アグマチン、およびL-チロシル-L-アルギニン);N-アルキル-N’-ヒドロキシグアニジン(N-シクロプロピル-N’-ヒドロキシグアニジンおよびN-ブチル-N’-ヒドロキシグアニジンなど)、N-アリール-N’-ヒドロキシグアニジン(N-フェニル-N’-ヒドロキシグアニジン、およびそれぞれ-F、-Cl、-メチル、-OH置換基を持つそのパラ置換誘導体など);3-(トリフルオロメチル)プロピルグアニジンなどのグアニジン誘導体;ならびにCali et al.(2005,Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721-736)に概説されている他のもの、およびその引用文献に開示されている他のもの;
(5)eNOS転写を増強する化合物:例えば、国際公開WO02/064146、WO02/064545、WO02/064546およびWO02/064565、ならびに対応する特許文献、例えば、米国特許出願公開第2003/0008915号、米国特許出願公開第2003/0022935号、米国特許出願公開第2003/0022939号および米国特許出願公開第2003/0055093号に記載されているもの。米国特許出願公開第20050101599号に記載されているもの(例えば、2,2-ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソl-5-カルボン酸インダン-2-イルアミド、および4-フルオロ-N-(インダン-2-イル)-ベンズアミド)ならびにSanofi-Aventis化合物AVE3085およびAVE9488(CA登録番号916514-70-0;Schaefer et al.,Journal of Thrombosis and Homeostasis 2005; 第3巻、補遺1:要約番号P1487)を含む、他のeNOS転写エンハンサー;
(6)NO非依存性ヘム非依存性sGC活性化因子、例えば、限定されるものではないが:BAY58-2667(特許公報のドイツ特許第19943635号参照)
HMR-1069(Sanofi-Aventis)。
(7)ヘム依存性sGC刺激剤、例えば、限定されるものではないが:
YC-1(特許公報の欧州特許EP667345号およびドイツ特許第19744026号参照)
BAY41-2272(ドイツ特許第19834047号およびドイツ特許第19942809号に記載)
PDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル(Viagra(登録商標))、および他の関連作用物質、例えば、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル(Revatio(登録商標))、タダラフィル(Cialis(登録商標)またはAdcirca(登録商標))、バルデナフィル(Levitra(登録商標))およびウデナフィル;アルプロスタジル;およびジピリダモール;PF-00489791
PDE9阻害剤、例えばPF-04447943など;
(9)カルシウムチャネル遮断薬、例えば:
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬:アムロジピン(Norvasc)、アラニジピン(Sapresta)、アゼルニジピン(Calblock)、バルニジピン(HypoCa)、ベニジピン(Coniel)、シルニジピン(Atelec、Cinalong、Siscard)、クレビジピン(Cleviprex)、ジルチアゼム、エホニジピン(Landel)、フェロジピン(Plendil)、ラシジピン(Motens、Lacipil)、レルカニジピン(Zanidip)、マニジピン(Calslot、Madipine)、ニカルジピン(Cardene、Carden SR)、ニフェジピン(Procardia、Adalat)、ニルバジピン(Nivadil)、ニモジピン(Nimotop)、ニソルジピン(Baymycard、Sular、Syscor)、ニトレンジピン(Cardif、Nitrepin、Baylotensin)、プラニジピン(Acalas)、イスラジピン(Lomir);
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬:ベラパミル(Calan、Isoptin)
ベンゾチアゼピン:ジルチアゼム(Cardizem);
(10)エンドセリン受容体類似体(ERA):例えば、二重(ETAおよびETB)エンドセリン受容体アンタゴニストのボセンタン(Tracleer(登録商標)として市販);シタキセンタン、Thelin(登録商標)の名称で市販;アンブリセンタンは、米国でLetairis(登録商標)として市販されている;2008年に治験入りした二重/非選択性エンドセリンアンタゴニストのアクテリオン-1;
(11)プロスタサイクリン誘導体または類似体:例えば、プロスタサイクリン(プロスタグランジンI2)、エポプロステノール(合成プロスタサイクリン、Flolan(登録商標)として市販);トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、イロプロスト(Ilomedin(登録商標))、イロプロスト(Ventavis(登録商標)として市販);開発中のRemodulin(登録商標)の経口および吸入形態;日本および韓国で入手可能な経口プロスタノイドであるベラプロスト;
(12)抗脂質異常薬、例えば:胆汁酸金属イオン封鎖剤(例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチランおよびコレセベラム);スタチン、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびプラバスタチン;エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤;他の脂質低下薬、例えば、イコサペントエチルエステル、オメガ-3-酸エチルエステル、レデュコール(Reducol);フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、ビニフィブラート、フェノフィブラート(Fenofirate)、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート;ニコチン酸誘導体、例えば、アシピモックスおよびナイアシン;また、スタチン、ナイアシン、腸コレステロール吸収阻害サプリメント(エゼチミブなど)およびフィブラートの組み合わせ;重硫酸クロピドグレルなどの抗血小板療法;
(13)以下のタイプのような抗凝固薬:
・クマリン(ビタミンKアンタゴニスト):米国および英国でもっとも用いられているWarfarin(登録商標)(クマジン);他の国でおもに用いられているAcenocoumarol(登録商標)およびPhenprocoumon(登録商標);Phenindione(登録商標);
・ヘパリンおよび誘導体物質、例えば:ヘパリン;低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスおよびイドラパリヌクス;
・直接トロンビン阻害剤、例えば:アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジンおよびダビガトラン;米国では承認されていないキシメラガトラン(Exanta(登録商標));
・血餅を溶解し、動脈の遮断を取り除くために用いられる組織プラスミノーゲン活性化因子、例えば、アルテプラーゼ;
(14)抗血小板薬:例えば、ロピドグレル(Lopidogrel)およびチクロピリジンなどのチエノピリジン;ジピリダモール;アスピリン;
(15)ACE阻害薬、例えば以下のタイプ:
・スルフヒドリル含有作用物質、例えば、最初のACE阻害薬であるカプトプリル(商品名Capoten(登録商標))およびゾフェノプリル;
・ジカルボキシレート含有作用物質、例えば、エナラプリル(Vasotec/Renitec(登録商標))、ラミプリル(Altace/Tritace/Ramace/Ramiwin(登録商標));キナプリル(Accupril(登録商標))、ペリンドプリル(Coversyl/Aceon(登録商標));リシノプリル(Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril(登録商標))およびベナゼプリル(Lotensin(登録商標));
・ホスホネート含有作用物質、例えばフォシノプリル;
・天然由来のACE阻害薬、例えば:乳製品、特に発酵乳の摂取後に自然に生じるカゼインおよび乳清の分解産物である、カソキニンおよびラクトキニン;プロバイオティックLactobacillus helveticusによって産生されるか、カゼインから誘導される、ラクトトリペプチドVal-Pro-ProおよびIle-Pro-Proも、ACE阻害作用および抗高血圧作用を有する;
・他のACE阻害薬、例えば、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリル、スピラプリル、
(16)酸素補給療法;
(17)以下のタイプのようなベータ遮断薬:
・非選択性作用物質:Alprenolol(登録商標)、Bucindolol(登録商標)、Carteolol(登録商標)、Carvedilol(登録商標)(追加的にα遮断活性を有する)、Labetalol(登録商標)(追加的にα遮断活性を有する)、Nadolol(登録商標)、Penbutolol(登録商標)(内因性交感神経様作用を有する)、Pindolol(登録商標)(内因性交感神経様作用を有する)、オキシプレノロール(Oxprenonol)、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、 Propranolol(登録商標)およびTimolol(登録商標);
・β1選択性作用物質:Acebutolol(登録商標)(内因性交感神経様作用を有する)、Atenolol(登録商標)、Betaxolol(登録商標)、Bisoprolol(登録商標)、Celiprolol(登録商標)、塩酸ドブタミン、マレイン酸イルソグラジン、カルベジロール、タリノロール、Esmolol(登録商標)、 Metoprolol(登録商標)およびNebivolol(登録商標);
・β2選択性作用物質:Butaxamine(登録商標)(弱いα-アドレナリンアゴニスト活性);
(18)以下のタイプのような抗不整脈薬:
・タイプI(ナトリウムチャネル遮断薬):キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン
・タイプIII(カリウムチャネル遮断薬):アミオダロン、ドフェチリド、ソタロール
・タイプV:アデノシン、ジゴキシン
(19)利尿薬、例えば:チアジド利尿薬、例えば、クロロチアジド、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン;ループ利尿薬、例えば、フロセミドおよびトレサミド(toresamide);カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノンおよびトリアムテレン;これらの作用物質の組み合わせ;他の利尿薬、例えば、アセタゾラミドおよびカルペリチド
(20a)直接作用性血管拡張薬、例えば、塩酸ヒドララジン、ジアゾキシド、ニトロプルシドナトリウム、カドララジン;他の血管拡張薬、例えば、二硝酸イソソルビドおよび5-一硝酸イソソルビド;
(20b)外因性血管拡張薬、例えば:
・おもに抗不整脈薬として用いられるAdenocard(登録商標)
・アルファ遮断薬(アドレナリンの血管収縮作用を遮断する):アルファ-1-アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン
・心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP);
・エタノール:
・肥満細胞および好塩基性顆粒球からのヒスタミン放出を誘発することによってタンパク質C3a、C4aおよびC5aの働きを捕捉する、ヒスタミン誘発因子;
・マリファナ中の主要な活性化学物質であり、わずかに血管拡張作用を有する、テトラヒドロカンナビノール(THC);
・ケシ(opium poppy papaver somniferum)に見いだされるアルカロイドである、パパベリン;
(21)気管支拡張薬:気管支拡張薬には、以下に例示するβ2アゴニストおよび抗コリン作用薬の2つの主要タイプがある:
・β2アゴニスト:Salbutamol(登録商標)またはアルブテロール(商標名:Ventolin)およびTerbutaline(登録商標)は、COPD症状の迅速な軽減のための短時間作用型β2アゴニストである。長時間作用型β2アゴニスト(LABA)、例えば、Salmeterol(登録商標)およびFormoterol(登録商標);
・抗コリン作用薬:Ipratropium(登録商標)は、もっとも広く処方されている短時間作用型抗コリン作用薬である。Tiotropium(登録商標)は、COPDにおいてもっとも一般的に処方されている長時間作用型抗コリン作用薬である;
・気管支拡張薬およびホスホジエステラーゼ阻害薬であるTheophylline(登録商標);
(22)コルチコステロイド:例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、およびヒドロコルチゾン、およびコルチコステロイド類似体、例えばブデソニド
(23)栄養補助食品、例えば以下のようなもの:オメガ-3油;葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、高麗紅参根、イチョウ、松樹皮、Tribulus terrestris、アルギニン、Avena sativa、ホーニーゴートウィード(horny goat weed)、マカ根、ムイラプアマ、ノコギリヤシ、およびスウェーデンフラワーポーレン(Swedish flower pollen);ビタミンC、ビタミンE、ビタミンK2;テストステロンサプリメント、テストステロン経皮パッチ;ゾラキセル(Zoraxel)、ナルトレキソン、ブレメラノチド(以前のPT-141)、メラノタンII、hMaxi-K;プレロックス:天然由来成分の特許権下の混合物/組合せ、L-アルギニンアスパルテートおよびピクノジェノール;
(24)PGD2受容体アンタゴニスト、例えば、限定されるものではないが、米国特許出願公開第20020022218号、米国特許出願公開第20010051624号、および米国特許出願公開第20030055077号、PCT公開出願W09700853、W09825919、WO03066046、WO03066047、WO03101961、WO03101981、WO04007451、WO0178697、WO04032848、WO03097042、WO03097598、WO03022814、WO03022813、およびWO04058164、欧州特許出願第945450および欧州特許出願第944614号にPGD2拮抗活性を有すると記載されている化合物、ならびにTorisu et al.2004 Bioorg Med Chem Lett 14:4557、Torisu et al.2004 Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891、およびTorisu et al.2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685に挙げられているもの;
(25)免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン(シクロスポリンA、Sandimmune(登録商標)、Neoral(登録商標))、タクロリムス(FK-506、Prograf(登録商標))、ラパマイシン(シロリムス、Rapamune(登録商標))および他のFK-506タイプの免疫抑制薬、およびミコフェノレート、例えば、ミコフェノール酸モフェチル(CellCept(登録商標));
(26)非ステロイド性抗喘息薬、例えば、β2-アゴニスト(例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール)およびβ2-アゴニスト-コルチコステロイドの組み合わせ(例えば、サルメテロール-フルチカゾン(Advair(登録商標))、ホルモテロール-ブデソニド(Symbicort(登録商標))、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン生合成阻害薬(ジロートン、BAY1005);
(27)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、プロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル)、オキシカム(例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム(tenoxican))、サリチラート(例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン)およびピラゾロン(例えば、アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン);
(28)シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、例えば、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブ;
(オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン;および
(29)抗糖尿病薬、例えば、インスリンおよびインスリン模倣薬;スルホニル尿素(例えば、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド(Meglinatide)、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド)、ビグアニド、例えば、メトホルミン(Glucophage(登録商標))、α-グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトール)、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン(Avandia(登録商標))、トログリタゾン(Rezulin(登録商標))、シグリタゾン、ピオグリタゾン(Actos(登録商標))およびエングリタゾン;インスリン増感薬、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン;インスリン分泌促進物質、例えば、レパグリニド、ナテグリニドおよびミチグリニド;インクレチン模倣薬、例えば、エキセナチド(Exanatide)およびリラグルチド;アミリン類似体、例えば、プラムリンチド;グルコース降下薬、例えば、ピコリン酸クロム(ビオチンと組み合わされていてもよい);ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチンおよびリナグリプチン;糖尿病を処置するために現在開発中のワクチン;AVE-0277、Alum-GAD、BHT-3021、IBC-VS01;糖尿病を処置するための開発中のサイトカイン標的療法、例えば、アナキンラ、カナキヌマブ、ジアセレイン、ゲボキズマブ、LY-2189102、MABP-1、GIT-027;
(30)HDLコレステロール上昇剤、例えば、アナセトラピブ、MK-524A、CER-001、DRL-17822、ダルセトラピブ、JTT-302、RVX-000222、TA-8995;
(31)抗肥満薬、例えば、塩酸メタンフェタミン、塩酸アンフェプラモン(Tenuate(登録商標))、フェンテルミン(Ionamin(登録商標))、塩酸ベンズフェタミン(Didrex(登録商標))、酒石酸フェンジメトラジン(Bontril(登録商標)、Prelu-2(登録商標)、Plegine(登録商標))、マジンドール(Sanorex(登録商標))、オルリスタット(Xenical(登録商標))、塩酸シブトラミン一水和物(Meridia(登録商標)、Reductil(登録商標))、リモナバン(Acomplia(登録商標))、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム;RM-493、TZP-301;フェンテルミン/トピラマート、ブプロピオン/ナルトレキソン、シブトラミン/メトホルミン、ブプロピオンSR/ゾニサミドSR、サルメテロール、キシナホエート/プロピオン酸フルチカゾンなどの組み合わせ;塩酸ロルカセリン、フェンテルミン/トピラマート、ブプロピオン/ナルトレキソン、セチリスタット、エキセナチド、KI-0803、リラグルチド、塩酸メトホルミン、シブトラミン/メトホルミン、876167、ALS-L-1023、ブプロピオンSR/ゾニサミドSR、CORT-108297、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、GSK-1521498、LY-377604、メトレレプチン、オビネピチド(obinepitide)、P-57AS3、PSN-821、キシナホ酸サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン(組み換え型)、TM-30339、TTP-435、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、BMS-830216、ALB-127158、AP-1030、ATHX-105、AZD-2820、AZD-8329、ヘミシュウ酸ベロラニブ(Beloranib hemioxalate)、CP-404、HPP-404、ISIS-FGFR4Rx、インスリノトロピン、KD-3010PF、05212389、PP-1420、PSN-842、ペプチドYY3-36、レスベラトロール、S-234462;S-234462、ソベチロム、TM-38837、テトラヒドロカンナビバリン、ZYO-1、ベータ-ラパコン;
(32)アンギオテンシン受容体遮断薬、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン(Eprosaran)、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン(Olmesartran)メドキソミル、アジルサルタンメドキソミル;
(33)レニン阻害剤、例えば、アリスキレンヘミフマル酸塩(aliskiren hemifumirate);
(34)中枢作用性アルファ-2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メチルドパ、クロニジン、グアンファシン;
(35)アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、例えば、グアネチジン、グアナドレル;
(36)イミダゾリンI-1受容体アゴニスト、例えば、リン酸二水素リルメニジン(Rimenidine)および塩酸モキソニジン水和物;
(37)アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン
(38)カリウムチャネル活性化因子、例えば、ピナシジル
(39)ドーパミンD1アゴニスト、例えばメシル酸フェノルドパム;他のドーパミンアゴニスト、例えば、イボパミン、ドペキサミンおよびドカルパミン;
(40)5-HT2アンタゴニスト、例えばケタンセリン;
(42)バソプレシンアンタゴニスト、例えばトルバプタン;
(43)カルシウムチャネル増感薬、例えばレボシメンダン、または活性化因子、例えばニコランジル;
(44)PDE-3阻害剤、例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダン、オルプリノン;
(45)アデニル酸シクラーゼ活性化因子、例えば、コルホルシンダロパート(dapropate)塩酸塩;
(46)陽性変力薬、例えば、ジゴキシンおよびメチルジゴキシン;代謝性強心剤、例えばユビデカレノン;脳性ナトリウム利尿ペプチド、例えばネシリチド;
(49)勃起障害の処置に用いられる薬剤、例えば、アルプロスタジル、アビプタジル、メシル酸フェントラミン、ウェイゲ(Weige)、アルプロスタジル;
(53)抗肥満薬:
(58)NEP阻害薬、例えば、サクビトリル、オマパトリラート。
キット
[00225]本明細書中に記載する化合物および医薬製剤は、キットに含有させることができる。キットは、それぞれ個々に包装もしくは配合されている2以上の作用物質の単回もしくは複数回用量、または組み合わせて包装もしくは配合されている2以上の作用物質の単回もしくは複数回用量を包含することができる。したがって、1以上の作用物質が第1の容器に存在することができ、キットは、所望により1以上の作用物質を第2の容器に包含することができる。容器または容器(複数)は包装内に置かれ、包装は、所望により投与または用量の使用説明書を包含することができる。キットは、追加的な構成要素、例えば、シリンジ、または作用物質および希釈剤を投与するための他の手段、または他の配合手段を包含することができる。したがって、キットは、a)本明細書中に記載する化合物と、医薬的に許容しうるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤とを含む医薬組成物;ならびにb)容器または包装を含むことができる。キットは、所望により、本明細書中に記載する1以上の方法(例えば、本明細書中に記載する疾患および障害の1以上の予防または処置)での医薬組成物の使用方法を記載した使用説明書を含んでいてもよい。キットは、所望により、同時療法で使用するための本明細書中に記載する1以上の追加的作用物質を含む第2の医薬組成物、医薬的に許容しうるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含んでいてもよい。本明細書中に記載する化合物を含む医薬組成物と、キットに含有される第2の医薬組成物を、所望により、同一の医薬組成物に組み合わせてもよい。
化合物I-1
[00229]表題化合物を2段階で合成した:
段階1:中間体4および中間体5の合成
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 8.81 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.29 (d, 1H), 7.08 (m, 2 H), 6.97 (m, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 4.87 (s, 2 H). LCMS:保持時間 = 1.11 min, MS (ESI pos): m/z = 614.8 (M+H), MS (ESI neg): m/z = 612.8 (M-H)。
[00232]Waters BEH C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)、Waters TUV検出器(220nm)およびエレクトロスプレーイオン化を備えるWaters SQ質量分析計を取り付けたWaters Acuity UPLCシステムを用いて、UPLC ESMSを得た。スペクトルは、0.1秒間にわたり200~1000amuの正および負イオンモードで走査した。0.1%ギ酸を含む水を緩衝液A、0.1%ギ酸を含むアセトニトリルを緩衝液Bとし、0.6mL/分でのグラジエント溶離を用いた。試料を10%~100%Bで2分間溶離し、100%Bで1分間保持した後、カラムを初期状態に戻した。全体的実験時間は3.0分であった。
[00233]化合物を2段階で合成した。
[00234]テトラヒドロフラン(10mL)中の中間体3(0.50g、0.94mmol、あらかじめ国際公開WO2014144100に記載されているように合成したもの)の溶液を氷中で冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中に1M、1.2mL、1.2mmol)を5分間にわたり滴下し、得られた鮮黄色溶液を0℃で20分間撹拌した。二リン酸テトラベンジル(0.70g、1.31mmol)をTHF(8mL)に溶解し、氷中で冷却した。あらかじめ作製しておいた中間体3リチウムアルコキシド溶液を15分間にわたり二リン酸塩溶液中に滴下し、混合物を3時間にわたり放置して室温まで温めると、その間に氷は溶けた。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、4×10mLのpH8の水性NaH2PO4/Na3PO4緩衝液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去して、粗製中間体4の溶液を得た(LCMS: m/e 795 (M+H))。
[00235]上記で調製した中間体4の溶液を250mL丸底フラスコに移し、10%Pd/C(公称50% H2O、0.20g)を加え、溶液および容器にN2、続いてH2をパージした。フラスコをゴム隔膜で密封し、水素充填バルーンによって供給される水素雰囲気下の室温で混合物を5時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークを4:1の酢酸エチル/メタノール(40mL)で洗浄し、組み合わせた濾液を回転蒸発により濃縮した。残渣を酢酸エチル(40mL)および水(30mL)と混合し、濃NH4OH(水性)を、混合後のpHが9を維持するようになるまで加えた。層を分離し、水相を2×30mLの酢酸エチルで洗浄した。水相を濾過し、アセトニトリル(50mL)で希釈し、一晩凍結乾燥して、化合物I-1をオフホワイトの粉末として得た(0.35g、収率61%)。LCMS: m/e 615 (M+H). 1H-NMR (500 MHz, D2O) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.67 (s, 2H) ppm。
[00236]この化合物は3段階で合成した。
段階1.中間体2の合成
[00240]表題化合物を2段階で合成した。
段階1:中間体7の合成
[00246]可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)を内因的に発現するヒト胚腎臓細胞(HEK293)を用いて、試験化合物の活性を評価した。sGC酵素を刺激する化合物は、cGMPの細胞内濃度の上昇をもたらすはずである。HEK293細胞を、ポリ-D-リシンでコーティングした384ウェルの平底プレートにおいて、ウシ胎仔血清(最終的に10%)およびペニシリン(100U/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)を50μL体積で補足したダルベッコ変法イーグル培地に、1.5×104細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を、5%のCO2を含む加湿チャンバーにおいて37℃で一晩インキュベートした。培地を吸引し、細胞を1×ハンクス緩衝生理食塩溶液(50μL)で洗浄した。その後、細胞を50μLの0.5mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)溶液と一緒に37℃で15分間インキュベートした。その後、被験物質およびジエチレントリアミンNONOエート(DETA-NONOエート)溶液(被験物質溶液に関してはxμM濃度で、DETA-NONOエート溶液に関しては10μM濃度;xは以下の濃度の1つである)
[00250]GloSensorTM 40F cGMP(品番:CS182801、Promega)を発現するヒト胚腎臓細胞(HEK293)細胞を用いて、試験化合物の活性を評価した。これらの細胞に組み込まれた発光性バイオセンサー(人工的ルシフェラーゼ)は、sGC酵素を刺激する化合物によって形成されるcGMPを検出し、ルミネセンスを放出する。
[00254]予想どおり、プロドラッグ(例えば、化合物I-1)は、その親薬物と比較して、高度のsGC作動活性を示さなかった。
[00255]約1mgの試験化合物を秤量して1.5mLエッペンドルフ管に入れ、所定のpHの水性緩衝液1.5mLを加えた。試料をボルテックスにかけ、150RPMの振とう機に2~5日間置いた。試料を採取した後、12K RPMで20分間遠心分離した。上澄みをアセトニトリル(ACN)で2倍に希釈し、UPLCにより分析した。試料を希釈するために、200μLの上澄みを取って廃棄した。その後、400μLの上澄み(200μL間隔で)を取って、400μLのアセトニトリル(200μL間隔で)に加えた。
グラジエント(表3):
化合物I-4の溶解度=pH7で71μg/mL
親中間体3の溶解度=pH7で2~3μg/mL
実施例4:ex-vivoラット腸液安定性アッセイ
[00257]本明細書中に開示するホスフェートプロドラッグを、腸の刷子縁膜先端上に存在するアルカリ性ホスファターゼ(1以上)によって開裂するように設計した。この後、より疎水性の高い親化合物は容易に吸収される。ホスファターゼは肝臓および体循環系にも存在する。プロドラッグから親薬物への開裂速度を試験するために、各試験化合物の5μM溶液をラット腸(空腸)液中でインキュベートした。試料を時間=0、5、15、30および60分目に採取し、内部標準を含有するアセトニトリルの添加により混合物をクエンチした。試料をフルスキャンLC/MSによって分析した。以下のプロトコルを用いた:
溶液および材料の調製
[00258]陽性対照(Enalapril)および各被験物質について、10mM DMSOストック溶液を解凍または調製した。以下に示す20ng/mLの化合物Zを含むアセトニトリル(ACN)中の内部標準(IS)クラッシュ溶液(crash solution)を調製した。ストック(250μM)は、50/50 アセトニトリル/H2O中10mMから調製した。ラット腸液バイアルを、室温の水浴中で解凍した。
[00259]96ウェルの1mLプレートにおいて、ラット腸液を各時点で三重に分取した。t0(“0分”)時点は、450μLのISクラッシュ溶液を48μLの腸液に加えた後、2μLの試験化合物を加えることにより、別個に調製した。5分、15分、30分および60分目に2μLの250μMサブストックを加えて、反応を開始させた。上記段階で調製したプレートをプラスチックまたはホイルシールで覆い、軽く振とうしつつ37℃のインキュベーター中に置いた。各時点で450μLのISクラッシュ溶液を加えて、反応をクエンチした。プレートを、4℃において4000RPMで10分間遠心分離した。50μLの上澄みを50μLのH2O中に移し、LC/MSを用いて分析した。
プロトコル
[00269]静脈内または経口投与後にラットのPKを決定した。
LC-MS/MSによる化合物I-1および中間体3の定量
[00273]中間体3、化合物I-1および内部標準(IS、化合物Z)を、沈殿により血漿から抽出した。試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いるタンデム質量分析検出(MS/MS)を備える液体クロマトグラフィー(LC)を用いて分析した。標準曲線範囲は0.1~400ng/mLであった。
ストック溶液の調製(4℃での保管溶液)
[00274]中間体3DMSOストック溶液(1mg/mL):DMSOで溶解して1mg/mLの最終濃度にしたもの。
使用液の調製(新たに調製される)
[00276]中間体3(50μg/mL)使用液:1mg/mLのストック標準溶液から、50μLを950μLのACNに加えることにより、50μg/mLの使用液を1mL調製した。
[00278]中間体3(ACN中)および化合物I-1(ACN中)の100×標準曲線を作成した。該溶液を-80℃で保管した。
[00279]血漿試料、そして標準、ブランクおよび希釈物に必要な量の血漿を解凍する。クラッシュ溶液を調製する:1ng/mLの化合物Zを内部標準として含有する室温のACN。100×ストックを希釈する(495μLの血漿中に5μLの各100×標準)ことにより、1×混合(中間体3および化合物I-1)標準曲線を作成する。50μLの各血漿試料/希釈物、標準またはブランクを移す。ISを含有するクラッシュ溶液を200μL加える。5分間ボルテックスにかける。室温において10分間にわたり16000gで遠心分離する。200μLの各上澄みをプレートに移す。55℃のTurboVap中、窒素下で乾燥する。各試料を50μLの0.1%ギ酸中に再懸濁させ、蓋をし、ボルテックスにかける。LC-MS/MSにより分析する。以下の条件を用いた(表5A):
IVラットPK実験の結果を以下の表5Bにまとめる
プロトコル
[00282]IVまたは経口投与後のイヌのPKを決定した。
LC-MS/MSによる化合物I-1および中間体3の定量
[00287]中間体3、化合物I-1および内部標準(IS、化合物Z)を、沈殿により血漿から抽出した。試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いるタンデム質量分析検出(MS/MS)を備える液体クロマトグラフィー(LC)を用いて分析した。標準曲線範囲は0.1~400ng/mLであった。
ストック溶液の調製(4℃での保管溶液)
[00288]中間体3DMSOストック溶液(1mg/mL):DMSOで溶解して1mg/mLの最終濃度にしたもの。
使用液の調製(新たに調製される)
[00290]中間体3(50μg/mL)使用液:1mg/mLのストック標準溶液から、50μLを950μLのACNに加えることにより、50μg/mLの使用液を1mL調製した。
[00292]中間体3(ACN中)および化合物I-1(ACN中)の100×標準曲線を作成した。これを-80℃で保管した。
[00293]血漿試料、そして標準、ブランクおよび希釈物に必要な量の血漿を解凍する。クラッシュ溶液を調製する:1ng/mLの化合物Zを内部標準として含有する室温のACN。100×ストックを希釈する(495μLの血漿中に5μLの各100×標準)ことにより、1×混合(中間体3および化合物I-1)標準曲線を作成する。50μLの各血漿試料/希釈物、標準またはブランクを移す。ISを含有するクラッシュ溶液を200μL加える。5分間ボルテックスにかける。室温において10分間にわたり16000gで遠心分離する。200μLの各上澄みをプレートに移す。55℃のTurboVap中、窒素下で乾燥する。各試料を50μLの0.1%ギ酸中に再懸濁させ、蓋をし、ボルテックスにかける。LC-MS/MSにより分析する。以下の条件を用いた:
IVイヌPK実験の結果を以下の表6Bにまとめる:
[00302]1以上の範囲が本明細書の全体にわたって言及されている場合、各範囲は提示情報についての簡便なフォーマットであることを意図しており、この範囲は、あたかも同じことが本明細書中で完全に説明されているかのように、範囲内の各別個の点を包含するものと理解する。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
[1]式Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩:
Xは、-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)O-M+、-P(O)(O-)2(M+)2または-P(O)(O-)2D2+から選択され;M+は、医薬的に許容しうる一価カチオンで、D2+は、医薬的に許容しうる二価カチオンであり;
各JBは、独立してハロゲンから選択され;
mは、0または1から選択され;
nは、0、1、2、3または4から選択され;
R1は、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、-C(O)NH2または水素から選択され;そして
R2は、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキルまたは水素から選択されるか;
あるいは、
R1およびR2は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、C3-7脂環式環か、またはN、OもしくはSから独立して選択される最大2個のヘテロ原子を含有する3~7員複素環式環を形成し;前記C3-7脂環式環または3~7員複素環式環は置換されておらず;
R3は、ハロゲン、水素、-CNまたは-NH2から選択され;
R4の両方の事例は同時に水素であるか、R4の両方の事例は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;そして
R5は、水素またはメチルから選択される]。
[2]化合物が式IB
[3]化合物が式IC
[4] Xが-P(O)(OH)2である、[1]、[2]または[3]に記載の化合物。
[5]Xが-P(O)(OH)O-M+または-P(O)(O-)2(M+)であり;M+が、Na+、K+、または有機アミンの一価カチオンから選択される、[1]、[2]または[3]のいずれかに記載の化合物。
[6]Xが-P(O)(O-)2D2+であり;D2+が、Ca2+、Cs2+、Zn2+、Mg2+、または有機アミンの二価カチオンから選択される、[1]、[2]または[3]のいずれかに記載の化合物。
[7]化合物が、式II、式IIBもしくは式IIC
[8]化合物が、式III、式IIIBもしくは式IIIC
[9]化合物が、式IV
[10]化合物が、式V
[11]化合物が式VI
[12]R1とR2が異なり、化合物が式VIA
[13]R1とR2が異なり、化合物が式VIB
[14]nが0である、[1]~[13]のいずれかに記載の化合物。
[15]nが1である、[1]~[13]のいずれかに記載の化合物。
[16]nが2である、[1]~[13]のいずれかに記載の化合物。
[17]nが3である、[1]~[13]のいずれかに記載の化合物。
[18]JBのすべての事例がフルオロである、[15]~[17]のいずれかに記載の化合物。
[19]JBのすべての事例がクロロである、[15]~[17]のいずれかに記載の化合物。
[20]JBのいくつかの事例がフルオロで、JBのいくつかの事例がクロロである、[16]または[17]のいずれかに記載の化合物。
[21]R1およびR2が両方とも同時に水素である、[1]、[7]、[8]または[11]のいずれかに記載の化合物。
[22]R1が水素であり、R2がC1-4アルキルまたはC1-4フルオロアルキルである、[1]~[8]または[11]~[13]のいずれかに記載の化合物。
[23]R1が水素であり、R2がC1-2アルキルである、[22]に記載の化合物。
[24]R1が水素であり、R2がメチルである、[23]に記載の化合物。
[25]R1が水素であり、R2がC1-2フルオロアルキルである、[22]に記載の化合物。
[26]R1が水素であり、R2がトリフルオロメチルである、[25]に記載の化合物。
[27]R1およびR2が両方とも同時にC1-4アルキルである、[1]、[7]、[8]または[11]のいずれかに記載の化合物。
[28]R1およびR2が同時にC1-2アルキルである、[27]に記載の化合物。
[29]R1およびR2が同時にメチルである、[28]に記載の化合物。
[30]R1およびR2が両方とも同時にC1-4フルオロアルキルである、[1]、[7]、[8]または[11]のいずれかに記載の化合物。
[31]R1およびR2が同時にC1-2フルオロアルキルである、[30]に記載の化合物。
[32]R1およびR2が同時にトリフルオロメチルである、[31]に記載の化合物。
[33]R1が-CONH2であり、R2がC1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルである、[1]~[8]または[11]~[13]のいずれかに記載の化合物。
[34]R1が-CONH2であり、R2がメチルまたはトリフルオロメチルである、[33]に記載の化合物。
[35]R1が-CONH2であり、R2がトリフルオロメチルである、[34]に記載の化合物。
[36]R1およびR2が、それらが付着している炭素原子と一緒になって、OまたはSから独立して選択される最大2個のヘテロ原子を含有する非置換3~7員複素環式環を形成する、[1]~[13]のいずれかに記載の化合物。
[37]R1およびR2が、それらが付着している炭素原子と一緒になって、OまたはSから選択される1個の環ヘテロ原子を含有する非置換3~7員複素環式環を形成する、[36]に記載の化合物。
[38]前記環ヘテロ原子がOである、[37]に記載の化合物。
[39]mが1である、[1]~[6]、[9]または[10]のいずれかに記載の化合物。
[40]mが0である、[1]~[6]、[9]または[10]のいずれかに記載の化合物。
[41]R4の両方の事例が同時に水素である、[1]~[9]のいずれかに記載の化合物。
[42]R4の両方の事例が、それらが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する、[1]~[9]のいずれかに記載の化合物。
[43]R3が水素、ハロゲン、-CNまたは-NH2から選択される、[1]~[13]のいずれかに記載の化合物。
[44]R3が水素またはハロゲンのいずれかから選択される、[43]に記載の化合物。
[45]R3が水素、クロロまたはフルオロから選択される、[44]に記載の化合物。
[46]R3が水素またはフルオロから選択される、[45]に記載の化合物。
[47]R3がフルオロまたはクロロから選択される、[45]に記載の化合物。
[48]R3がクロロである、[47]に記載の化合物。
[49]R3がフルオロである、[47]に記載の化合物。
[50]R3が水素である、[45]に記載の化合物。
[51][1]~[50]のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩と、1以上の賦形剤とを含む医薬組成物。
[52]治療的有効量の[1]~[50]のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩、または[51]に記載の医薬組成物を、処置を必要としている被験対象に投与することを含む、処置を必要としている被験対象における疾患、健康状態または障害の処置方法であって、該疾患、健康状態または障害が以下から選択される、前記方法:
・高血圧および冠血流量減少に関連する障害;急性および慢性冠動脈血圧上昇;動脈高血圧;心臓および腎臓の合併症に起因する血管障害;心疾患、脳卒中、脳虚血または腎不全に起因する血管障害;抵抗性高血圧;糖尿病性高血圧;本態性高血圧;二次性高血圧;妊娠性高血圧;子癇前症;門脈圧亢進症;心筋梗塞;
・心不全、HFPEF、HFREF;急性および慢性HF;より具体的な形態のHF:急性非代償性HF、右心室不全、左心室不全、全HF、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、弁膜欠損によるHF、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁膜欠損;糖尿病性心不全;アルコール性心筋症または蓄積性心筋症;拡張期HF、収縮期HF;既存の慢性HFの急性期(HFの悪化);拡張または収縮機能障害;冠動脈不全;不整脈;心室前負荷の減少;心肥大;心不全/心腎症候群;門脈圧亢進症;内皮機能不全または損傷;心房および心室調律の障害および伝導障害:I~III度の房室ブロック(AVB I~III)、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアント頻拍、心房および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞機能不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍;ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群または急性冠症候群;ボクサー心筋症;心室性期外収縮;心筋症;がん誘発性心筋症;化学療法誘発性心臓毒性;
・血栓塞栓性障害および虚血;心筋虚血;梗塞;心筋梗塞;心臓発作;心筋不全;内皮機能不全;脳卒中;一過性脳虚血発作(TIA);閉塞性血栓性血管炎;安定または不安定狭心症;冠動脈痙攣または末梢動脈痙攣;異型狭心症;プリンツメタル狭心症;心肥大;子癇前症;血管形成障害;虚血-再潅流損傷;臓器移植に関連する虚血-再潅流;肺移植、肺の移植、心臓移植、静脈移植失敗に関連する虚血-再潅流;外傷患者における代用血液保存;
・末梢血管疾患;末梢動脈疾患;末梢閉塞性動脈疾患;筋緊張亢進;レイノー症候群または現象(一次性および二次性);レイノー病;重篤な下肢虚血;末梢塞栓症;間欠性跛行;血管閉塞性発症;筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー;微小循環異常;血管漏出または透過性の制御;腰部脊柱管狭窄症;閉塞性血栓性血管炎;血栓性血管炎;末梢潅流障害;動脈および静脈血栓症;微量アルブミン尿;末梢および自律性神経障害;糖尿病性神経障害に伴う疼痛;糖尿病性微小血管障害;肝血管閉塞性障害;鎌状赤血球症における血管閉塞性発症;高血圧性発症;
・浮腫;心不全に起因する腎性浮腫;
・アルツハイマー病;パーキンソン病;血管性認知症;血管認知機能障害;脳血管痙攣;先天性筋無力症候群;くも膜下出血;外傷性脳損傷;認知障害、例えば、軽度認知機能障害、加齢に伴う学習および記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭部損傷、脳卒中、脳卒中後認知症、外傷後頭部損傷、一般的な集中障害ならびに学習および記憶に問題がある小児における集中障害で生じるような認知障害後の知覚、集中力、学習能力または記憶能力の改善;レビー小体型認知症;ピック症候群などの前頭葉変性による認知症;進行性核麻痺;大脳皮質基底核変性症による認知症;筋萎縮性側索硬化症(ALS);ハンチントン病;脱髄;多発性硬化症;視床変性;クロイツフェルト・ヤコブ認知症;HIV-認知症;認知症またはコルサコフ精神病による統合失調症;他系統萎縮症および他の形態のパーキンソンプラス症候群;運動障害;神経保護;不安、緊張および抑うつまたは心的外傷後ストレス障害(PTSD);双極性障害;統合失調症;中枢神経系が関連する性的機能不全および睡眠障害;病理学的摂食障害ならびに高級食料および耽溺薬の使用;脳潅流の制御;片頭痛;脳梗塞(脳卒中)の予後の予防および制御;脳卒中、脳虚血および頭部損傷の予後の予防および制御;中枢神経系疾患に関連する神経障害;神経障害痛、MSに関連する神経障害痛;化学療法誘発性神経障害痛;帯状疱疹に関連する神経障害痛;脊椎手術に関連する神経障害痛;
・ショック;心原性ショック;敗血症;敗血症性ショック;アナフィラキシー性ショック;動脈瘤;白血球活性化の制御;血小板凝集の阻害または調節;多臓器機能障害症候群(MODS);多臓器不全(MOF);
・肺/呼吸器状態:肺高血圧(PH);肺動脈高血圧(PAH)および関連する肺血管リモデリング;限局性血栓症および右心肥大の形態の血管リモデリング;肺筋緊張亢進;原発性肺高血圧;二次性肺高血圧;家族性肺高血圧;散発性肺高血圧;前毛細血管性肺高血圧;特発性肺高血圧;他の形態のPH;左心室疾患、HIV、SCD、血栓塞栓症(CTEPH)、サルコイドーシス、COPD、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷、アルファ-1-抗トリプシン欠乏(AATD)、肺気腫、喫煙誘発性気腫および嚢胞性線維症(CF)に関連するPH;血栓性肺動脈症;多因性肺動脈症;嚢胞性線維症;気管支収縮または肺気管支収縮;急性呼吸器症候群;肺線維症、肺移植;喘息疾患;
・以下に付随または関連する肺高血圧:左心室機能不全、低酸素血症、WHOグループI、II、III、IVおよびVの高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性的暴露、新生児肺疾患、肺胞-毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症;腫瘍、寄生生物または異物に起因する肺塞栓症;結合組織病、狼瘡、狼瘡腎炎、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管血管腫症、組織球症X、リンパ管腫症、圧縮肺血管;腺症、腫瘍または線維化性縦隔炎に起因する圧縮肺血管;
・動脈硬化性疾患または状態:アテローム性動脈硬化症;内皮損傷、血小板および単球の付着および凝集、平滑筋増殖または遊走に関連するアテローム性動脈硬化症;再狭窄;血栓溶解療法、経皮経腔的血管形成術(PTA)、経腔的冠動脈血管形成術(PTCA)、心臓移植、バイパス手術または炎症性過程の後に発現する再狭窄;
・微小および大型血管損傷(血管炎);フィブリノーゲンおよび低密度DLDレベルの上昇;プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1(PA-1)濃度の上昇;
・メタボリックシンドローム;代謝疾患またはメタボリックシンドロームに関連する疾患:肥満;皮下脂肪過剰;脂肪蓄積過剰;糖尿病;高血圧;脂質関連障害、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-コレステロール)の減少、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-コレステロール)レベルの中程度の上昇、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低リポタンパク貧血、シトステロール血症、脂肪肝疾患、アルコール性脂肪肝疾患(AFLD)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝炎;子癇前症;多嚢胞腎疾患進行;脂肪肝または肝臓での異常な脂質蓄積;非アルコール性脂肪肝炎(NASH);心臓、腎臓または筋肉の脂肪変性;アルファベータリポタンパク血症;シトステロール血症;黄色腫症;タンジール病;高アンモニア血症および関連疾患;肝性脳症;他の毒性脳症;ライ症候群;
・以下の状態の性的、婦人科的および泌尿器科的障害:勃起障害;インポテンス;早漏;女性性的機能不全;女性性的興奮機能障害;性的興奮低下障害;膣萎縮;性交疼痛;萎縮性膣炎;良性前立腺過形成(BPH)、前立腺肥大、前立腺拡大;膀胱出口閉塞;膀胱痛症候群(BPS);間質性膀胱炎(IC);過活動膀胱;神経因性膀胱および失禁;糖尿病性腎症;原発性および続発性月経困難;下部尿路症候群(LUTS);子宮内膜症;骨盤痛;男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性疾患;
・慢性腎疾患;急性および慢性腎機能不全;急性および慢性腎不全;狼瘡腎炎;基礎または関連腎疾患:低潅流、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、腎障害疾患、原発性および先天性腎疾患、腎炎;クレアチニンおよびまたは水分排泄の異常な減少によって特徴付けられる疾患;尿素、窒素、カリウムおよび/またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇によって特徴付けられる疾患;腎臓酵素の活性変化によって特徴付けられる疾患、グルタミルシンテターゼの活性変化によって特徴付けられる疾患;尿浸透圧または尿容量の変化によって特徴付けられる疾患;微量アルブミン尿の増加によって特徴付けられる疾患、顕性アルブミン尿によって特徴付けられる疾患;糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン血症および/または透析の必要性によって特徴付けられる疾患;腎機能不全の続発症;肺水腫に関連する 腎機能不全;HFに関連する腎機能不全;尿毒症または貧血に関連する腎機能不全;電解質障害(ヘルカレミア、低ナトリム血症);骨および炭水化物代謝の障害;急性腎損傷;
・眼の疾患または障害、例えば、緑内障、網膜症および糖尿病性網膜症。
[53]治療的有効量の[1]~[50]のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩、または[51]に記載の医薬組成物を、処置を必要としている被験対象に投与することを含む、処置を必要としている被験対象における疾患、健康状態または障害の処置方法であって、該疾患、健康状態または障害が以下から選択される、前記方法:
・心筋炎症(心筋炎);慢性心筋炎;急性心筋炎;ウィルス性心筋炎;
・血管炎;膵炎;腹膜炎;リウマチ様疾患;
・腎臓の炎症性疾患;免疫学的腎疾患:腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎疾患、毒素によって誘発される腎症、造形剤誘発性腎症;糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎症、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群;
・慢性間質性炎症。炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎(UC);
・炎症性皮膚疾患;
・眼の炎症性疾患、眼瞼炎、ドライアイ症候群、およびシェーグレン症候群;眼線維症。
[54]治療的有効量の[1]~[50]のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩、または[51]に記載の医薬組成物を、処置を必要としている被験対象に投与することを含む、処置を必要としている被験対象における疾患、健康状態または障害の処置方法であって、該疾患、健康状態または障害が、糖尿病における創傷または潰瘍の治癒;微小血管潅流改善;損傷後、または周術期管理において炎症性反応を妨げるための、微小血管潅流改善;裂肛;糖尿病性潰瘍;糖尿病性足潰瘍;骨治癒;破骨細胞骨吸収およびリモデリング;ならびに新骨形成;から選択される、前記方法。
[55]治療的有効量の[1]~[50]のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩、または[51]に記載の医薬組成物を、処置を必要としている被験対象に投与することを含む、処置を必要としている被験対象における疾患、健康状態または障害の処置方法であって、該疾患、健康状態または障害が以下から選択される、前記方法:
・泌尿生殖器系および腎臓の障害:糖尿病性腎症;慢性の腎疾患または腎機能不全に起因する腎線維症および腎不全;蓄積/沈着および組織損傷に起因する腎線維症および腎不全;腎硬化症;進行性硬化症;糸球体腎炎;巣状分節性糸球体硬化症;ネフローゼ症候群;前立腺肥大;腎線維症;間質性腎線維症;
・肺系統障害:肺線維症;特発性肺線維症;嚢胞性線維症;進行性塊状線維症;肺が悪影響を受ける進行性塊状線維症;
・心臓が悪影響を受ける障害:心内膜心筋線維症;陳旧心筋梗塞症;心房性線維症;心臓間質性線維症;心臓リモデリングおよび線維症;心肥大;
・肝臓および関連器官の障害:肝臓硬化症または硬変;慢性肝疾患に関連する肝硬変;肝線維症;肝星細胞活性化;NASH;肝線維コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積;壊死炎症性および/または免疫由来の肝疾患;原発性胆汁性肝硬変;原発性硬化性胆管炎;他の胆汁うっ滞性肝疾患:肉芽種性肝疾患、肝悪性腫瘍、妊娠性肝内胆汁うっ滞、肝炎、敗血症、薬物または毒素、移植片対宿主疾患、肝移植後、総胆管結石症、胆管腫瘍、膵臓がん、ミリッチー症候群、AIDS胆管症、または寄生虫に関連するもの;住血吸虫症;肝細胞がん;
・消化器系の疾患または障害:クローン病;潰瘍性大腸炎;胃腸管の硬化症;アカラシア;
・皮膚または眼の疾患:腎線維症;増殖性硝子体網膜症;糖尿病性網膜症;眼線維症;
・線維性局所または皮膚障害または状態;真皮線維症;強皮症、皮膚線維症;限局性強皮症;肥大性瘢痕;母斑;ケロイド;サルコイド;肉芽腫;
・神経系に悪影響を及ぼす疾患:筋委縮側索硬化症(ALS);海馬硬化症、多発性硬化症(MS);巣状硬化症;原発性側索硬化症;
・骨の疾患;骨硬化症;
・耳硬化症;他の聴力疾患または障害;難聴、部分的または全体的聴力損失;部分的または全体的聴覚消失症;耳鳴り;雑音性聴力損失;
・自己免疫、炎症または線維症が関与する他の疾患:強皮症;局所性強皮症または限局性強皮症;縦隔線維症;線維症縦隔炎;骨髄線維症;後腹膜線維症;関節線維症;ペイロニー病;デュピュイトラン拘縮;硬化性苔癬;いくつかの形態の癒着性関節包炎;アテローム性動脈硬化症;結節硬化症;全身性硬化症;多発性筋炎;皮膚筋炎;多発性軟骨炎;好酸球性筋膜炎;全身性エリテマトーデスまたは狼瘡;骨髄線維症、骨髄線維化または骨骨髄線維症;サルコイドーシス;子宮筋腫;子宮内膜症。
[56]治療的有効量の[1]~[50]のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩、または[51]に記載の医薬組成物を、処置を必要としている被験対象に投与することを含む、処置を必要としている被験対象における疾患、健康状態または障害の処置方法であって、該疾患、健康状態または障害が以下から選択される、前記方法:特定タイプのがん、鎌状赤血球症;鎌状赤血球性貧血;がん転移;骨粗鬆症;胃不全麻痺;機能性消化不良;糖尿病性合併症;脱毛症または脱毛;内皮機能不全に関連する疾患;酸化窒素産生の低減に関連する神経障害;アルギノコハク酸尿症;神経筋疾患;デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD);ベッカー型筋ジストロフィー(BMD);肢帯型筋ジストロフィー、末梢性ミオパシー;I型およびII型筋強直性ジストロフィー;顔面-肩甲-腓骨筋ジストロフィー;常染色体性およびX連鎖性のエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー;眼球咽頭型筋ジストロフィー;筋萎縮性側索硬化症;および棘筋萎縮症(SMA)。
Claims (16)
- R4の両方の事例が同時に水素である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。
- R4の両方の事例が、それらが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。
- nが0、1、または2である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。
- JBのすべての事例がフルオロであるか、JBのすべての事例がクロロであるか、またはJBのいくつかの事例がフルオロで、JBのいくつかの事例がクロロである、請求項8に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。
- R1およびR2が両方とも同時にC1-2フルオロアルキルであるか、またはR1およびR2が両方とも同時にトリフルオロメチルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。
- R3が水素、クロロまたはフルオロから選択される、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。
- R3がフルオロである、請求項11に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩と、1以上の賦形剤とを含む医薬組成物。
- 処置を必要としている被験対象における疾患、健康状態または障害の処置方法において使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物であって、該疾患、健康状態または障害が以下から選択される、前記医薬組成物:
・高血圧および冠血流量減少に関連する障害;急性および慢性冠動脈血圧上昇;動脈高血圧;心臓および腎臓の合併症に起因する血管障害;心疾患、脳卒中、脳虚血または腎不全に起因する血管障害;抵抗性高血圧;糖尿病性高血圧;本態性高血圧;二次性高血圧;妊娠性高血圧;子癇前症;門脈圧亢進症;心筋梗塞;
・心不全、HFPEF、HFREF;急性および慢性HF;より具体的な形態のHF:急性非代償性HF、右心室不全、左心室不全、全HF、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、弁膜欠損によるHF、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁膜欠損;糖尿病性心不全;アルコール性心筋症または蓄積性心筋症;拡張期HF、収縮期HF;既存の慢性HFの急性期(HFの悪化);拡張または収縮機能障害;冠動脈不全;不整脈;心室前負荷の減少;心肥大;心不全/心腎症候群;門脈圧亢進症;内皮機能不全または損傷;心房および心室調律の障害および伝導障害:I~III度の房室ブロック(AVB I~III)、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアント頻拍、心房および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞機能不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍;ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群または急性冠症候群;ボクサー心筋症;心室性期外収縮;心筋症;がん誘発性心筋症;化学療法誘発性心臓毒性;
・血栓塞栓性障害および虚血;心筋虚血;梗塞;心筋梗塞;心臓発作;心筋不全;内皮機能不全;脳卒中;一過性脳虚血発作(TIA);閉塞性血栓性血管炎;安定または不安定狭心症;冠動脈痙攣または末梢動脈痙攣;異型狭心症;プリンツメタル狭心症;心肥大;子癇前症;血管形成障害;虚血-再潅流損傷;臓器移植に関連する虚血-再潅流;肺移植、肺の移植、心臓移植、静脈移植失敗に関連する虚血-再潅流;外傷患者における代用血液保存;
・末梢血管疾患;末梢動脈疾患;末梢閉塞性動脈疾患;筋緊張亢進;レイノー症候群または現象(一次性および二次性);レイノー病;重篤な下肢虚血;末梢塞栓症;間欠性跛行;血管閉塞性発症;筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー;微小循環異常;血管漏出または透過性の制御;腰部脊柱管狭窄症;閉塞性血栓性血管炎;血栓性血管炎;末梢潅流障害;動脈および静脈血栓症;微量アルブミン尿;末梢および自律性神経障害;糖尿病性神経障害に伴う疼痛;糖尿病性微小血管障害;肝血管閉塞性障害;鎌状赤血球症における血管閉塞性発症;高血圧性発症;
・浮腫;心不全に起因する腎性浮腫;
・アルツハイマー病;パーキンソン病;血管性認知症;血管認知機能障害;脳血管痙攣;先天性筋無力症候群;くも膜下出血;外傷性脳損傷;認知障害、認知障害後の知覚、集中力、学習能力または記憶能力の改善;レビー小体型認知症;ピック症候群などの前頭葉変性による認知症;進行性核麻痺;大脳皮質基底核変性症による認知症;筋萎縮性側索硬化症(ALS);ハンチントン病;脱髄;多発性硬化症;視床変性;クロイツフェルト・ヤコブ認知症;HIV-認知症;認知症またはコルサコフ精神病による統合失調症;他系統萎縮症および他の形態のパーキンソンプラス症候群;運動障害;神経保護;不安、緊張および抑うつまたは心的外傷後ストレス障害(PTSD);双極性障害;統合失調症;中枢神経系が関連する性的機能不全および睡眠障害;病理学的摂食障害ならびに高級食料および耽溺薬の使用;脳潅流の制御;片頭痛;脳梗塞(脳卒中)の予後の予防および制御;脳卒中、脳虚血および頭部損傷の予後の予防および制御;中枢神経系疾患に関連する神経障害;神経障害痛、MSに関連する神経障害痛;化学療法誘発性神経障害痛;帯状疱疹に関連する神経障害痛;脊椎手術に関連する神経障害痛;
・ショック;心原性ショック;敗血症;敗血症性ショック;アナフィラキシー性ショック;動脈瘤;白血球活性化の制御;血小板凝集の阻害または調節;多臓器機能障害症候群(MODS);多臓器不全(MOF);
・肺/呼吸器状態:肺高血圧(PH);肺動脈高血圧(PAH)および関連する肺血管リモデリング;限局性血栓症および右心肥大の形態の血管リモデリング;肺筋緊張亢進;原発性肺高血圧;二次性肺高血圧;家族性肺高血圧;散発性肺高血圧;前毛細血管性肺高血圧;特発性肺高血圧;他の形態のPH;左心室疾患、HIV、SCD、血栓塞栓症(CTEPH)、サルコイドーシス、COPD、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷、アルファ-1-抗トリプシン欠乏(AATD)、肺気腫、喫煙誘発性気腫および嚢胞性線維症(CF)に関連するPH;血栓性肺動脈症;多因性肺動脈症;嚢胞性線維症;気管支収縮または肺気管支収縮;急性呼吸器症候群;肺線維症、肺移植;喘息疾患;
・以下に付随または関連する肺高血圧:左心室機能不全、低酸素血症、WHOグループI、II、III、IVおよびVの高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性的暴露、新生児肺疾患、肺胞-毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症;腫瘍、寄生生物または異物に起因する肺塞栓症;結合組織病、狼瘡、狼瘡腎炎、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管血管腫症、組織球症X、リンパ管腫症、圧縮肺血管;腺症、腫瘍または線維化性縦隔炎に起因する圧縮肺血管;
・動脈硬化性疾患または状態:アテローム性動脈硬化症;内皮損傷、血小板および単球の付着および凝集、平滑筋増殖または遊走に関連するアテローム性動脈硬化症;再狭窄;血栓溶解療法、経皮経腔的血管形成術(PTA)、経腔的冠動脈血管形成術(PTCA)、心臓移植、バイパス手術または炎症性過程の後に発現する再狭窄;
・微小および大型血管損傷(血管炎);フィブリノーゲンおよび低密度DLDレベルの上昇;プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1(PA-1)濃度の上昇;
・メタボリックシンドローム;代謝疾患またはメタボリックシンドロームに関連する疾患:肥満;皮下脂肪過剰;脂肪蓄積過剰;糖尿病;高血圧;脂質関連障害、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-コレステロール)の減少、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-コレステロール)レベルの中程度の上昇、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低リポタンパク貧血、シトステロール血症、脂肪肝疾患、アルコール性脂肪肝疾患(AFLD)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝炎;子癇前症;多嚢胞腎疾患進行;脂肪肝または肝臓での異常な脂質蓄積;非アルコール性脂肪肝炎(NASH);心臓、腎臓または筋肉の脂肪変性;アルファベータリポタンパク血症;シトステロール血症;黄色腫症;タンジール病;高アンモニア血症および関連疾患;肝性脳症;他の毒性脳症;ライ症候群;
・以下の状態の性的、婦人科的および泌尿器科的障害:勃起障害;インポテンス;早漏;女性性的機能不全;女性性的興奮機能障害;性的興奮低下障害;膣萎縮;性交疼痛;萎縮性膣炎;良性前立腺過形成(BPH)、前立腺肥大、前立腺拡大;膀胱出口閉塞;膀胱痛症候群(BPS);間質性膀胱炎(IC);過活動膀胱;神経因性膀胱および失禁;糖尿病性腎症;原発性および続発性月経困難;下部尿路症候群(LUTS);子宮内膜症;骨盤痛;男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性疾患;
・慢性腎疾患;急性および慢性腎機能不全;急性および慢性腎不全;狼瘡腎炎;基礎または関連腎疾患:低潅流、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、腎障害疾患、原発性および先天性腎疾患、腎炎;クレアチニンおよびまたは水分排泄の異常な減少によって特徴付けられる疾患;尿素、窒素、カリウムおよび/またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇によって特徴付けられる疾患;腎臓酵素の活性変化によって特徴付けられる疾患、グルタミルシンテターゼの活性変化によって特徴付けられる疾患;尿浸透圧または尿容量の変化によって特徴付けられる疾患;微量アルブミン尿の増加によって特徴付けられる疾患、顕性アルブミン尿によって特徴付けられる疾患;糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン血症および/または透析の必要性によって特徴付けられる疾患;腎機能不全の続発症;肺水腫に関連する 腎機能不全;HFに関連する腎機能不全;尿毒症または貧血に関連する腎機能不全;電解質障害(ヘルカレミア、低ナトリム血症);骨および炭水化物代謝の障害;急性腎損傷;
・眼の疾患または障害。 - 疾患、健康状態または障害が、緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症、鎌状赤血球性貧血、および鎌状赤血球症の血管閉塞性発症から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
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