DE10216145A1 - Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom - Google Patents
Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von GlaukomInfo
- Publication number
- DE10216145A1 DE10216145A1 DE10216145A DE10216145A DE10216145A1 DE 10216145 A1 DE10216145 A1 DE 10216145A1 DE 10216145 A DE10216145 A DE 10216145A DE 10216145 A DE10216145 A DE 10216145A DE 10216145 A1 DE10216145 A1 DE 10216145A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- pyridinyl
- formula
- acid
- medicament
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere von Verbindungen der Formel (I) DOLLAR F1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaucom.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
- Unter Glaukom versteht man verschiedene Erkrankungen des Auges, die mit einer vergrößerten Excaratio papillae nervi optici mit entsprechenden Gesichtsfeldausfall und einer Erhöhung des Augeninnendrucks einhergehen. Die verschiedenen morphologischen und funktionell unterschiedlichen Formen des Glaukoms sind typischerweise durch einen erhöhten Augeninnendruck charakterisiert, von dem man annimmt, dass er ursächlich mit der Krankheitsentwicklung verknüpft ist. Unter okularer Hypertonie versteht man einen Zustand bei dem der Augeninnendruck zwar erhöht, es aber noch nicht zu einem Sehverlust gekommen ist. Solche Patienten stehen unter einem hohen Risiko eines allmählichen Sehverlustes, assoziiert mit einem Glaukom. Einige Patienten mit einem glaukomatösen Gesichtsfeld haben einen geringen Augeninnendruck. Auch diese Patienten können von Substanzen profitieren, die den Augeninnendruck senken. Wird ein Glaukom, bzw. eine intraokulare Hypertonie rechtzeitig diagnostiziert und mittels Medikamenten therapiert, die den Augeninnendruck senken, dann kann der Verlust der Sehfähigkeit, sowie die Verschlechterung der Erkrankung verringert bzw. gestoppt werden. Solche Therapien werden entweder systemisch oder topisch verabreicht. Die existierenden Glaukomatherapien sind noch nicht zufriedenstellend. Deshalb sind neue Therapieprinzipien erforderlich.
- Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet cGMP das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
- Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Jonenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Antiproliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen.
- Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
- In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d. h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al. J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluorophosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) sowie verschiedene substituierte Pyrazolderivate (WO 98/16223).
- Weiterhin sind in der WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 und WO 00/21954, etc. Pyrazolopyridinderivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben.
- Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Möglichkeit zur Behandlung von Glaukom zu finden.
- Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom gemäß Anspruch 1 gelöst. Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase sind in der Lage, den intraokularen Druck zu erniedrigen bzw. zu normalisieren, und können somit zur Behandlung von Glaukom eingesetzt werden.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I),
worin R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H, NH2 oder Halogen steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom. - Gemäß einer alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), bei denen
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H, NH2 oder Cl steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom. - Gemäß einer weiteren alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), bei denen
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom. - Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
- Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
- Die Verbindungen der Formel (I) können in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Formen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
- Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer möglichen Hydrate vorkommen.
- Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
- Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II)
- A) mit einer Verbindung der Formel (III),
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zur Verbindung der Formel (I); - A) mit einer Verbindung der Formel (IV),
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zu Verbindungen der Formel (V),
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
anschließend mit einem Halogenierungsmittel zu Verbindungen der Formel (VI),
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
R2 für Halogen steht;
sowie abschließend mit wässriger Ammoniaklösung unter Erhitzen und erhöhtem Druck. - Die Verbindung der Formel (II) lässt sich gemäß folgendem Reaktionsschema herstellen:
- Die Verbindung der Formel (II) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literaturbekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erhält man den 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3- carbonsäureethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridinderivat cyclisiert. Dieses Pyridinderivat 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in das entsprechende Amid, Dehydratisierung mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderivat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriumethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid in die Verbindung der Formel (II) überführt.
- Die Verbindungen der Formel (III) können aus den (z. B. bei Aldrich) käuflich erhältlichen Verbindungen t-Butoxybis(dimethylamino)methan und 4-Pyridylacetonitril beziehungsweise 3-Pyridylacetonitril durch Umsetzung dieser Reaktanden vorzugsweise in äquimolaren Mengen vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 2 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 60 bis 130°C, vorzugsweise 80 bis 120°C, insbesondere 100°C hergestellt werden.
- Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) zu den Verbindungen der Formel (I) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen beziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (III) im leichten Überschuss in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere Xylol, vorzugsweise in Gegenwart von 0,1-1 Äquivalenten, vorzugsweise 0,3 Äquivalenten einer Lewis-Säure wie beispielsweise BF3.Et2O oder Trimethylsilyltrifluorsulfonat (TMSOTf), vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80 bis 160°C, vorzugsweise 100 bis 150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.
- Die Verbindungen der Formel (IV) sind kommerziell erhältlich (z. B. bei Mercachem) oder können auf dem Fachmann bekannte Weise dargestellt werden.
- Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (IV) zu den Verbindungen der Formel (V) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen beziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (IV) im leichten Überschuss in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere Toluol, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80 bis 160°C, vorzugsweise 100 bis 150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.
- Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (VI) kann durch Reaktion der Verbindungen der Formel (V) mit einem Halogenierungsmittel, gegebenenfalls in einem für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 3 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80 bis 160°C, vorzugsweise 100 bis 120°C, durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt kann als Halogenierungsmittel POCl3 eingesetzt werden.
- Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VI) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann durch Reaktion der Verbindungen der Formel (VI) mit wäßriger Ammoniaklösung vorzugsweise bei erhöhtem Druck, beispielsweise durch Ablauf der Reaktion in einem Autoklaven so dass die Reaktion unter dem Eigendruck der Reaktionsmischung verläuft, und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur beispielsweise 80 bis 160°C, vorzugsweise 100 bis 150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.
- Darüber hinaus umfasst die Erfindung die Verwendung einer Kombination von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere der Verbindungen der Formel (I), mit organischen Nitraten und NO-Donatoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
- Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
- Außerdem umfaßt die Erfindung die Verwendung einer Kombination von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere der Verbindungen der Formel (I), mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom. Diese den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibierenden Verbindungen sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.
- Die Stimulatoren der Guanylatzyklase könnten in verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein, beispielsweise in Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen und anderen Darreichungsformen für die orale Anwendung, in Lösungen und Suspensionen für die parenterale Anwendung und in Lösungen und Suspensionen für topische opthalmologische Depot- oder intraokulare Injektionen.
- Die Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase können gemäß der vorliegenden Erfindung in pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die neben den Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), nicht-toxische, inerte pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe enthalten.
- Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
- Die therapeutisch wirksamen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der Formel (I), sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
- Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
- Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
- Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
- RT: Raumtemperatur
EE: Essigsäureethylester
MCPBA: m-Chlorperoxybenzoesäure
BABA: n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6 (50 : 9 : 25.15; org. Phase)
DMF: N,N-Dimethylformamid Laufmittel für die Dünnschichtchromatographie T1E1: Toluol-Essigsäureethylester (1 : 1)
T1 EtOH1: Toluol-Ethanol (1 : 1)
C1E1: Cyclohexan-Essigsäureethylester (1 : 1)
C1E2: Cyclohexan-Essigsäureethylester (1 : 2) - Eluent: A = Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, B = Wasser + 0.1% Ameisensäure
Fluß: 25 ml/min
Temperatur: 40°C
Packungsmaterial: Symmetry C 18, 50 × 2.1 mm, 3.5 µm.
Methode B (präparative HPLC) Eluent: A = Milli-Q-Wasser + 0.6 g konzentrierte Salzsäure auf 1 l H2O B = Acetonitril
Fluß: 50 ml/min
Temperatur: Raumtemperatur
Packungsmaterial: YMC-Gel ODS-AQS 11 µm 250 × 30 mm
Ausgangsverbindungen I. Synthese von 4-[(Dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitril (E/Z-Gemisch)
- 4-Pyridylacetonitril 7.52 g (63.7 mmol) und tert-Butoxybis(dimethylamino)methan 11.09 g (63.7 mmol) wurden bei 100°C für 2 h gerührt. Dabei wurde frei werdendes Dimethylamin und t-Butanol mittels einer Vakuumpumpe durch leichten Unterdruckstrom zur Atmosphäre abgeführt. Flash-Chromatographie (CH2Cl2/Ethylacetat 50 : 1 → 20 : 1) lieferte die Titelverbindung.
Ausbeute: 10.2 g (93%)
Rf-Wert: 0.29 (CH2Cl2/EE 20/1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3.25 (s, 6H, 2 × CH3), 7.25 (d, 2H, Ar-H), 7.80 (s, 1H, Ar-H), 8.33 (d, 2H, Ar-H).
MS: (ESI pos.), m/z = 174 ([M + H]+) II. Synthese von 3-[(Dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitril (E/Z-Gemisch)
- 3-Pyridylacetonitril 3.00 g (25.4 mmol) und tert-Butoxybis(dimethylamino)methan 4.23 g (25.4 mmol) wurden bei 100°C für 2 h gerührt. Dabei wurde frei werdendes Dimethylamin und t-Butanol mittels einer Vakuumpumpe durch leichten Unterdruckstrom zur Atmosphäre abgeführt. Nach dem Abkühlen filtrierte man vom ausgefallenen Feststoff, wusch diesen mit wenig H2O und erhielt so die Titelverbindung.
Ausbeute: 4.23 g (96%)
Rf-Wert: 0.27 (CH2Cl2/MeOH 40/1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3.08 (s, 3H, CH3), 3.25 (s, 3H, CH3), 7.29 (dd, 1H, Ar-H), 7.57 (s, 1H, =C-H), 7.66 (dt, 1H, Ar-H), 8.26 (d, 1H, Ar-H), 8.54 (d, 1H, Ar-H).
LCMS: Ret.-zeit: 0.33 min (Säule: Symmetry, C-18, 3.5 µm, 50 × 2.1 mm, Fluss 0.5 ml/min, 40°C, Gradient: Wasser (+0.1% Ameisensäure): Acetonitril (+0.1% Ameisensäure) bei 0 min: 90 : 10, bei 7.5 min 10 : 90)); MS: (ESI pos.), m/z = 174 ([M + H]+) III. Synthese von 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin IIIA) 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester
- 100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 l Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt. IIIB) 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester
- Die aus 3A) erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylaminoacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 l Wasser gegeben und dreimal mit je 1 l Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol/Toluol-Essigester = 4 : 1-Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9% d. Th. über zwei Stufen).
Smp. 85°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.83 IIIC) 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
- 10.18 g (34 mmol) des in Beispiel 3B) erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0-10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein.
Rf (SiO2, T1E1): 0.33 IIID) 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
- 36.1 g (133 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 3C) werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 l Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 l Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100% d. Th.)
Smp: 81°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.74 IIIE) (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester
- Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 l Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel 3D) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein. IIIF) 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin
- Die aus Beispiel 2E) erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab.
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz): δ = 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4H); 7,55 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) ppm.
MS (EI): m/z = 270,2 (M-HCl) IV. Synthese von 2-[1-(2-Fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4- pyridinyl)-4,6-pyrimidindiol
- 3.27 g (12.1 mmol)1-(2-Fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid aus Bsp. III werden in 40 ml Toluol suspendiert, mit 2.88 g (12.1 mmol) Diethyl 2- (4-pyridinyl)malonat (kommerziell erhältlich bei Mercachem) versetzt und über Nacht bei 140°C gerührt. Zur Aufarbeitung saugt man den ausgefallenen Feststoff ab und trocknet im Hochvakuum.
Ausbeute: 2.43 g (43%)
LC-MS: Rt = 2.69 min (Methode A).
MS (ESI pos.), m/z = 415 ([M + H]+). V. Synthese von 3-[4,6-Dichloro-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-1-(2- fluorobenzyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin
- 2.39 g (5.77 mmol) 2-[1-(2-Fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4- pyridinyl)-4,6-pyrimidindiol aus Bsp. IV werden in 10 ml Phosphorylchlorid gelöst. Dazu gibt man 3 Tropfen DMF und läßt 3 h unter Rückfluß rühren. Zur Aufarbeitung engt man die Reaktionslösung ein und trocknet am Hochvakuum.
Ausbeute.: 0.67 g (24%)
LC-MS: Rt = 4.34 min (Methode A).
MS (ESI pos.), m/z = 451 ([M + H]+, Cl1). Beispiele 1. 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4- pyridinyl)-4-pyrimidinamin
- 0.50 g (1.9 mmol) 1-(2-Fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid aus Bsp. III und [(Dimethylamino)methylen]-pyridineacetonitril (0.32 g, 1.9 mmol) aus Bsp. I wurden in Xylol suspendiert und mit BF3.OEt2 (71 µl, 79 mg, 0.56 mmol, 0.3 Äquiv.) versetzt. Nach 19 h bei 140°C ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und engte im Vakuum ein. Die Titelverbindung konnte durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2 : MeOH 20 : 1) und anschließendes Ausrühren in Acetonitril gereinigt werden.
Ausbeute: 0.24 g (33%)
Rf-Wert: 0.17 (EE/MeOH 20 : 1)
Fp: 254°C
Retentionzeit: 2.7 min (Säule: Symmetry, C-18, 3.5 µm, 50 × 2.1 mm, Fluss 0.5 ml/min, 40°C, Gradient: Wasser (+0.1% Ameisensäure): Acetonitril (+0.1% Ameisensäure) bei 0 min: 90 : 10, bei 7.5 min 10 : 90))
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5.81 (s, 2H, CH2), 7.0-7.6 (m, 9H, Ar-H, NH2), 8.64 (mc, 3H, Ar-H), 9.05 (d, 1H, Ar-H)
MS: (ESI pos.), m/z = 398 ([M + H]+), (ESI neg.), m/z = 396 ([M - H]+) 2. 2-[1-[(2-Fluorophenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)- 4-pyrimidinamin
- 4.00 g (14.9 mmol) 1-(2-Fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid aus Bsp. III und 3-[(Dimethylamino)methylen]-pyridinacetonitril (2.57 g, 14.9 mmol) aus Bsp. II wurden in Xylol suspendiert. Nach 12 h bei 120°C ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und filtrierte vom ausgefallenen Niederschlag. Die Mutterlauge wurde per präparativer HPLC (Säule: Cromsil 120 ODS, C-18, 10 µm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Raumtemperatur, Gradient: Wasser Acetonitril bei 0 min: 90 : 10, bei 28 min 5 : 95) gereinigt. Der Reinigungsvorgang musste wiederholt werden.
Ausbeute: 0.024 g (0.4%)
Rf-Wert: 0.17 (EE/MeOH 20 : 1)
1H-NMR: (200 MHz, D6-DMSO), δ = 5.81 (s, 2H, OCH2), 6.95-7.6 (m, 8H, Ar-H, NH2), 7.92 (dt, 1H, Ar-H), 8.21 (S, 1H, Ar-H), 8.6-8.75 (m, 2H, Ar-H), 9.03 (dd, 1H, Ar-H).
LCMS: Ret.-zeit: 2.66 min (Säule: Symmetry, C-18, 3.5 µm, 50 × 2.1 mm, Fluss 0.5 ml/min, 40°C, Gradient: Wasser (+0.1% Ameisensäure): Acetonitril (+0.1% Ameisensäure) bei 0 min: 90 : 10, bei 7.5 min 10 : 90)); MS: (ESI pos.), m/z = 398 ([M + H]+), (ESI neg.), m/z = 396 ([M - H]+) 3. 6-Chloro-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4- pyridinyl)-4-pyrimidinylamin
- 200 mg (0.443 mmol) 3-[4,6-Dichloro-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin aus Bsp. V werden in 5 ml 25%iger wäßriger Ammoniaklösung. suspendiert und im Autoklaven bei 140°C und Eigendruck über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan, extrahiert und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 30 : 1 chromatographiert. Zur weiteren Reinigung wurde das Rohprodukt über eine präparative HPLC gereinigt (Methode B).
Ausbeute.: 34 mg (15%)
Rf 0.45 (CH2Cl2/MeOH 20 : 1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5.85 (s, 2H, CH2), 7.10-7.48 (m, 9H, 7Ar- H und NH2), 8.61-8.75 (m, 3H, Ar-H), 8.99 (dd, 1H, Ar-H).
LC-MS: Rt = 3.55 min (Methode A).
MS (ESI pos.), m/z = 432.3 ([M + H]+), 885.2 ([2M + Na]+). 4. 2-[1-(2-Fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4,6- pyrimidindiamin
- 200 mg (0.443 mmol) 3-[4,6-Dichloro-5-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin aus Bsp. V werden in 5 ml 25%iger wäßriger Ammoniaklösung. suspendiert und im Autoklaven bei 140°C und Eigendruck über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan, extrahiert und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 30 : 1 chromatographiert. Zur weiteren Reinigung wurde das Rohprodukt über eine präparative HPLC gereinigt (Methode B).
Ausbeute: 45 mg (20%)
Rf 0.30 (CH2Cl2/MeOH 20 : 1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5.82 (s, 2H, CH2), 6.02 (br.s, 4H, NH2), 7.08-7.48 (m, 7H, Ar-H), 8.57-8.68 (m, 3H, Ar-H), 9.13 (dd, 1H, Ar- H).
LC-MS: Rt = 2.55 min (Methode A).
MS (ESI pos.), m/z = 413.3 ([M + H]+), 847.8 ([2M + Na]+).
Claims (6)
1. Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H, NH2 oder Halogen steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
worin
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H, NH2 oder Halogen steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
3. Verwendung nach Anspruch 2,
worin
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H, NH2 oder Cl steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H, NH2 oder Cl steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
4. Verwendung nach Anspruch 2,
worin
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
R1 für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R2 für H steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit
organischen Nitraten oder NO-Donatoren eingesetzt werden.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit
Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP)
inhibieren, eingesetzt werden.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10216145A DE10216145A1 (de) | 2002-04-12 | 2002-04-12 | Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom |
PCT/EP2003/003323 WO2003086407A1 (de) | 2002-04-12 | 2003-03-31 | Verwendung von stimulatoren der löslichen guanylatcyclase zur behandlung von glaukom |
AU2003221536A AU2003221536A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-03-31 | Use of stimulators of soluble guanylate cyclase for treating glaucoma |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10216145A DE10216145A1 (de) | 2002-04-12 | 2002-04-12 | Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10216145A1 true DE10216145A1 (de) | 2003-10-23 |
Family
ID=28458754
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE10216145A Withdrawn DE10216145A1 (de) | 2002-04-12 | 2002-04-12 | Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU2003221536A1 (de) |
DE (1) | DE10216145A1 (de) |
WO (1) | WO2003086407A1 (de) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102005031575A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung |
EP2716642B1 (de) | 2011-05-30 | 2016-07-20 | Astellas Pharma Inc. | Imidazopyridinverbindung |
WO2014084312A1 (ja) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | アステラス製薬株式会社 | イミダゾピリジン化合物 |
EP3998260B1 (de) | 2013-03-15 | 2023-11-01 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Sgc-stimulatoren |
EA032028B1 (ru) | 2013-12-11 | 2019-03-29 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | СТИМУЛЯТОРЫ рГЦ |
US20160324856A1 (en) | 2014-01-13 | 2016-11-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders |
TW201625601A (zh) | 2014-07-02 | 2016-07-16 | 諾華公司 | 噻吩-2-基-吡啶-2-基-1h-吡唑-4-羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 |
TW201625584A (zh) | 2014-07-02 | 2016-07-16 | 諾華公司 | 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 |
TW201625586A (zh) | 2014-07-02 | 2016-07-16 | 諾華公司 | 環己烯-1-基-吡啶-2-基-1h-吡唑-4-羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 |
US20170298055A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-10-19 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
US20170291889A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-10-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
CN107406421A (zh) | 2014-09-17 | 2017-11-28 | 铁木医药有限公司 | sGC刺激物 |
MX2018007152A (es) | 2015-12-14 | 2018-08-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Uso de estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de la disfuncion del esfinter gastrointestinal. |
IL263996B2 (en) | 2016-07-07 | 2024-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Solid configurations of the SGC promoter |
MA45592A (fr) | 2016-07-07 | 2019-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Promédicaments à base de phosphore de stimulateurs de sgc |
PT3507291T (pt) | 2016-09-02 | 2021-08-30 | Cyclerion Therapeutics Inc | Estimulantes de sgc bicíclicos fundidos |
CA3042713A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Sgc stimulators |
IL266275B2 (en) | 2016-11-08 | 2023-12-01 | Cyclerion Therapeutics Inc | Treatment of CNS diseases by SGC stimulators |
WO2018111795A2 (en) | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders |
KR20200100696A (ko) | 2017-12-19 | 2020-08-26 | 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. | sGC 자극제 |
MX2023004858A (es) | 2018-03-07 | 2023-11-24 | Cyclerion Therapeutics Inc | Formas cristalinas de un estimulante de la guanilil ciclasa soluble (sgc). |
MX2021000363A (es) | 2018-07-11 | 2021-04-29 | Cyclerion Therapeutics Inc | Uso de estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de trastornos mitocondriales. |
KR20210096626A (ko) | 2018-11-28 | 2021-08-05 | 토파두르 파마 아게 | 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도 |
US20230130739A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-04-27 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | DEUTERATED sGC STIMULATORS |
US20230128032A1 (en) | 2020-03-31 | 2023-04-27 | Curtails Llc | Early Drug Interventions to Reduce COVID-19 Related Respiratory Distress, Need for Respirator Assist and Death |
JP2024516623A (ja) | 2021-04-20 | 2024-04-16 | ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド | sGC刺激剤でのCNS疾患の処置 |
JP2024515119A (ja) | 2021-04-20 | 2024-04-04 | ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド | sGC刺激剤 |
WO2022265984A1 (en) | 2021-06-14 | 2022-12-22 | Curtails Llc | Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders |
WO2023018795A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Curtails Llc | Nep inhibitors for the treatment of laminitis |
WO2023148203A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | A soluble guanylat cyclase activator for treating chronic vascular dysfunction |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9824310D0 (en) * | 1998-11-05 | 1998-12-30 | Univ London | Activators of soluble guanylate cyclase |
EP1237849A1 (de) * | 1999-11-05 | 2002-09-11 | University College London | Aktivatoren der löslichen guanylatcyclase |
GB0002666D0 (en) * | 2000-02-04 | 2000-03-29 | Univ London | Blockade of voltage dependent sodium channels |
AR031176A1 (es) * | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
DE10109859A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate |
DE10109858A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Neuartige halogensubstituierte Aminodicarbonsäurederivate |
DE10109861A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate |
DE10110749A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte Aminodicarbonsäurederivate |
DE10110750A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
-
2002
- 2002-04-12 DE DE10216145A patent/DE10216145A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-31 AU AU2003221536A patent/AU2003221536A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-31 WO PCT/EP2003/003323 patent/WO2003086407A1/de not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2003221536A1 (en) | 2003-10-27 |
WO2003086407A1 (de) | 2003-10-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE10216145A1 (de) | Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom | |
EP1343786B1 (de) | Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
EP1339717B1 (de) | Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
EP1339716B1 (de) | lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
EP1339714B1 (de) | Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
EP1506193B1 (de) | Carbamat-substituierte pyrazolopyridine | |
EP1390365B1 (de) | Neue sulfonat-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
EP2576547B1 (de) | Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung | |
EP1509228B1 (de) | Derivate-1h-pyrazolo (3, 4-b) -5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamins und ihre verwendung als guanylatcyclase-stimulatoren | |
DE10132416A1 (de) | Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate | |
DE10232571A1 (de) | 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate | |
DE19744027A1 (de) | Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln | |
WO2000006567A1 (de) | 3-(4-amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin | |
DE10021069A1 (de) | Substituiertes Pyrazolderivat | |
WO2005046725A1 (de) | Neue kombination enthaltend einen stimulator der löslichen guanylatcyclase und einen lipidsenker | |
DE10244810A1 (de) | Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate | |
DE3923045A1 (de) | Indolderivate | |
EP0082369A1 (de) | Imidazo(4,5-c)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0621037B1 (de) | Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
EP0564960A1 (de) | Imidazopyridine als Angiotensin II antagonisten | |
DE10242941A1 (de) | Substituiertes Pyrazolderivat | |
DE10131987A1 (de) | Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate | |
DE10122895A1 (de) | Neue Lactam-substituierte Pyrazolopyridinderivate | |
DE10310908A1 (de) | Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: BAYER HEALTHCARE AG, 51373 LEVERKUSEN, DE |
|
8130 | Withdrawal |