DE10310908A1

DE10310908A1 - Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie

Info

Publication number: DE10310908A1
Application number: DE10310908A
Authority: DE
Inventors: Stefan Dr. Weigand; Reiner Dr. Frey; Johannes-Peter Dr. Stasch
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2003-03-13
Filing date: 2003-03-13
Publication date: 2004-09-23

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie.
Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) aus Guanosintriposphat (GTP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet cGMP das NO/cGMP-System. Durch die Bildung von cGMP und die daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielen Guanylatcyclasen eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Antiproliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung.

In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren. So sind beispielsweise in WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954 und WO 02/042301, auf deren Offenbarung hier ausdrücklich Bezug genommen wird, Pyrazolopyridinderivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben.

Die pulmonale Hypertonie ist eine Erkrankung, die durch einen erhöhten pulmonal arteriellen Druck charakterisiert ist. Zu den Symptomen der pulmonalen Hypertonie gehören bei minimaler Anstrengung die Kurzatmigkeit, die Erschöpfung und die Ohnmachtsanfälle. Man spricht von primärer pulmonaler Hypertonie bei Abwesenheit einer erkennbaren Ursache für diese Erkrankung. Die primäre pulmonale Hypertonie ist eine progressive Erkrankung, gekennzeichnet durch eine mittlere Überlebensrate von 2–3 Jahren nach Diagnose der Erkrankung. Bei der sekundären pulmonalen Hypertonie, die deutlich häufiger auftritt als die primäre Hypertonie, liegt die zu Grunde liegende Ursache in einer identifizierbaren pulmonalen, kardialen oder systemischen Erkrankung.

So haben Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie erniedrigte Konzentrationen von Stickstoffmonoxid (NO) in ihrer Ausatmungsluft. Die exogene Gabe von NO Gas mittels Inhalation ist eine effektive und spezifische Therapie zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie. Andererseits verhindern technische Schwierigkeiten einen weitverbreiteten Einsatz der NO Inhalationstherapie. Insofern werden oral verfügbare selektive pulmonale Vasodilatatoren gesucht, die wie NO die lösliche Guanylatzyklase aktivieren. Diese Aktivierung führt zur Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP), das die vasodilatierende Wirkung vermittelt. Kürzlich wurde gezeigt, dass Sildenafil, ein Typ-V-Phosphodiesterasehemmer, einen günstigen Effekt auf die Lungenhämodynamik bei pulmonaler Hypertonie durch Verstärkung der endogenen NO-Wirkung hat (Ghofrani et al., Lancet 2002, 360, 895).

Therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie sind einerseits auf Grund des begrenzten Wissens zur Pathogenese dieser Erkrankung und andererseits aufgrund des Mangels an selektiven pulmonalen Vasodilatoren nur eingeschränkt vorhanden. Die existierenden Therapien zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie sind deshalb nicht zufriedenstellend, so dass neue Therapieprinzipien erforderlich sind.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass Guanylatzyklase-Stimulatoren (Stasch et al., Nature 2001, 410, 212–215), die die lösliche Guanylatzyklase einerseits direkt stimulieren und andererseits die Wirkung von NO am Enzym steigern, gut für die Behandlung der pulmonalen Hypertonie geeignet sind.

Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I),

worin
R¹ für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R² für H, NH₂ oder Chlor steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulinonaler Hypertonie.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von 2-[1-[(2-Fluorophenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin

sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie.

Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenetylamin.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I), insbesondere auch ihre Salze, als Hydrate vorliegen. Im Rahmen der Erfindung werden unter Hydraten solche Verbindungen verstanden, die im Kristall Wasser enthalten. Solche Verbindungen können ein oder mehrere, typischerweise 1 bis 5, Äquivalente Wasser enthalten. Hydrate lassen sich beispielsweise herstellen, indem man die betreffende Verbindung aus Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel kristallisiert.

Solvate der Verbindungen der Formel (I) sind stöchiometrische Zusammensetzungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Lösungsmittel.

Die Verbindungen der Formel (I) können in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und die Verwendung derartiger Formen ist ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.

Die Verbindungen der Formel (I) können gemäß der Beschreibung in der WO 02/042301 hergestellt werden, auf deren diesbezügliche Offenbarung hier ausdrücklich Bezug genommen wird.

Darüber hinaus umfasst die Erfindung die Verwendung einer Kombination von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere der Verbindungen der Formel (I), mit organischen Nitraten und NO-Donatoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie.

Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.

Außerdem umfasst die Erfindung die Verwendung einer Kombination von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere der Verbindungen der Formel (I), mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie. Den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibierenden Verbindungen sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.

Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase ist in WO 02/042301 beschrieben, auf deren diesbezüglichen Inhalt hier ausdrücklich Bezug genommen wird.

Die Stimulatoren der Guanylatzyklase, insbesondere die Verbindungen der Formel (I), können in üblicher Weise appliziert werden, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, z.B. perlingual , buccal, intravenös, nasal, rektal oder inhalativ.

Die Stimulatoren der Guanylatzyklase, insbesondere die Verbindungen der Formel (I), können dabei in verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein, beispielsweise in Tabletten, Dragees, Pillen, Granulaten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder anderen Darreichungsformen für die orale Anwendung, in Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen für die parenterale Anwendung oder in Arzneiformen wie beispielsweise Salben, Cremes oder Pflaster, die für eine transdermale Applikation geeignet sind.

Die Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere der Verbindungen der Formel (I), können in pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die neben den Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase nicht-toxische, inerte pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe oder Lösungsmittel enthalten.

Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere den Verbindungen der Formel (n, auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der Formel (I), sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,001 bis etwa 5, vorzugsweise 0,005 bis 0,2 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,001 bis etwa 5, insbesondere 0,005 bis 0,2 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der An des Applika tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Claims

Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie.
Verwendung von Verbindungen der Formel (I),
worin R¹ für 4-Pyrtdinyl oder 3-Pyridinyl steht; R² für H, NH₂ oder Chlor steht, sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie.
Verwendung von 2-[1-[(2-Fluorphertyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamin gemäß Anspruch 2
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren eingesetzt werden.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt werden.