DE102005047946A1 - Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten - Google Patents

Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formeln I-VI zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten wie den Respiratory Distress Syndromen (acute lung injury (ALI), acute respiratory distress syndrome (ARDS) und der Behandlung der COPD.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formeln I-VI zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten wie den Respiratory Distress Syndromen (acute lung injury (ALI), acute respiratory distress syndrome (ARDS) und der Behandlung der COPD.
  • Verschiedene direkt die Lunge schädigende Noxen (Pneumonien, Aspiration, Konfusion, Fettembolien, Inhalationstraumen, Reperfusionsödem) und extrapulmonale Noxen (Sepsis, Massentransfusionen, Medikamentennebenwirkungen, akute Pankreatitiden) können ein ALI bzw. ARDS hervorrufen. Nach der AECCC Definition von 1994 spricht man bei einer akut aufgetretenen, mit bilateralen Infiltraten im Röntgenthorax einhergehenden und den Gasaustausch schwer beinträchtigenden Lungenerkrankung mit Beatmungsbedürftigkeit nach Einwirkung einer der o.g. Noxen bei einer Ratio von PaO2:FiO2 ≤ 300 von einer ALI, bei einer Ratio von PaO2:FiO2 ≤ 200 von einem ARDS. Die damit einhergehende Mortalität wird mit über 50% angegeben und stellt somit ein schweres intensivmedizinsiches Krankheitsbild dar.
  • Pathophysiologisch findet man einen diffusen alveolären Schaden mit Invasion von Neutrophilen, Makrophagen, Erythrocyten, Entstehung von hyalinen Membranen, Austritt von proteinreicher Ödemflüssigkeit sowie einer Unterbrechung der Alveolarepithelschranke bei pathologisch erhöhter Permeabilität. Histologisch zeigt sich nach dem Stadium der pulmonalen Ödembildung eine akute und chronische Entzündungsreaktion mit einem möglichen Übergang in eine Fibrosierung. Klinisch imponiert ein drastisch verschlechterter Gasautausch mit reduzierter Oxygenierung und erschwerter Ventilationdurch eine gestörte Ventilations-Perfusions-Verteilung. Die meisten ALI/ARDS Patienten weisen darüberhinaus eine mittelschwere pulmonale Hypertonie mit erhöhtem pulmonalem Widerstand auf, wobei ursächlich eine hypoxische Vasokonstriktion und eine Zerstörung sowie eine Obstruktion des Lungenstrombahnendothels sind. Bei einigen ALI/ARDS Patienten kann dies zu Rechtsherzversagen führen.
  • Bisherige Therapieversuche bei ALI/ARDS, den pulmonalarteriellen Druck zu senken, hat man mit Hydralazin, Prostaglandin E1 und inhalativem NO durchgeführt, sämtliche ohne Effekt auf Mortalität oder Reduktion der Beatmungszeit.
  • Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugetierzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP).
  • Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist, Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
  • Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultireneden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen.
  • Überraschenderweise ist jetzt gefunden worden, dass die unten aufgeführten erfindungsgemäßen Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase, Verbindungen I-VI, für die Herstellung von pharmazeutischen Substanzen/Medikamenten zur Senkung des Lungenhochdruckes besonders geeignet sind. Gegenüber dem Stand der Technik verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I bis VI über verbesserte pharmakodynamische Eigenschaften: sie wirken einerseits unabhängig vom endogen in der Lungenstrombahn produzierten NO auch noch bei schwerer Endothelschädigung und fortgeschrittenem Krankheitsverlauf durcksenkend im pulmonalarteriellen Kreislauf. Zusätzlich verstärken die Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase die Wirkung des endogen produzierten NOs und verbessern hierüber den Gasautausch durch eine selektive pulmonale Gefässweitstellung der ventilierten Areale, was zu einer Reduktion des intrapulmonalen Shunts mit einem Anstieg der Oxygenierung führt.
  • Verbindung (I) entspricht der folgenden Formel:
    Figure 00020001
    •
  • Verbindung (I), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 01/19780 offenbart.
  • Verbindung (II) entspricht der folgenden Formel:
    Figure 00030001
  • Verbindung (II), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 00/06569 offenbart.
  • Verbindung (III) entspricht der folgenden Formel:
    Figure 00030002
  • Verbindung (III), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 00/06569 und WO 02/42301 offenbart.
  • Verbindung (IV) entspricht der folgenden Formel:
    Figure 00040001
  • Verbindung (IV), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 00/06569 und WO 03/095451 offenbart.
  • Verbindung (V) entspricht der folgenden Formel:
    Figure 00040002
  • Verbindung (VI) entspricht der folgenden Formel:
    Figure 00040003
  • Verbindungen (V) und (VI), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO00/02851 offenbart.
  • Die COPD wird meist durch Zigarettenrauch als exogene Noxe ausgelöst. Genetische Faktoren wie ein α1-Antitrypsinmangel oder eine bronchiale Hyperreagibilität spielen zu einem kleineren Teil eine Rolle. Entzündliche Veränderungen der Bronchialschleimhaut führen zu einer Schädigung von Atemwegen und Lungenparenchym. Die chronische Bronchitis, die fibrosierende Bronchiolitis und das Emphysem sind die drei pathologischen Säulen der Erkrankung, die in unterschiedlicher Ausprägung bei der COPD auftreten und zu einem progredienten und beschleunigten Verlust der forcierten endexspiratorischen Vitalkapazität (FeV1) beitragen.
  • Klinisch liegen Husten und Auswurf über wenigstens 3 Monate pro Jahr in wenigstens zwei aufeinanderfolgenden Jahren vor. Zusätzlich tritt eine Dyspnoe, zunächst unter Belastung, später auch in Ruhe auf. Es kann eine respiratorische Partialinsuffizienz mit Anstieg des Kohlendioxykonzentration im Blut und später eine Globalinsuffizienz mit zusätzlichem Abfall der arteriellen Sauerstoffkonzentration vorliegen. Häufige Exazerbationen der COPD durch bakterielle Infektionen, häufig mit Problemkeimen, führen zu einer beschleunigten Reduktion der FeV1.
  • Durch chronischen Hypoxie, Inflammationsreize durch Nikotin und häufige bakterielle Exazerbationen sowie Hyperinflation und Überdehnung der Luftwege durch Obstruktion kommt es zum pulmonalvaskulären Remodeling bei der COPD mit Intimahyperplasie und Mediahypertrophie. Bei der fortgeschrittenen COPD sind mittlere pulmonalarterielle Drücke über 40 mmHg nicht sleten, insbesondere bei Patienten mit wenigstens einer Episode von akutem Lungenversagen. Es kommt dann zu einer chronischen Rechtsherzbelastung mit der Ausbildung von Knöchelödemen und chronischer Stauungsleber sowie immer schlechterer Belastbarkeit.
  • Bei der Therapie COPD werden neben lang- und kurzwirksamen Bronchodilatatoren (β-Mimetike, Anticholinergika, Methylxanthine) zur Verminderung der sogenannten dynamischen Hyperinflation inhalative Glukokortikoide zur Reduktion der Exazerbationshäufigkeit und Antibiotika bei bakteriellen Bronchitiden bzw. Penumonien eingesetzt. Das chronische Fortschreiten der Erkrankung kann aber durch keines der etablierten Therapieprinzipien wesentlich beeinflußt werden. Eine Langzeitsauerstofftherapie wird empfohlen, wenn bei einer respiratorischen Globalinsuffizienz der pAO2 unter 55 mmHg absinkt. Diese Therapie wirkt, konsequent angewandt, prognoseverbessernd, kann aber das Remodeling sämtlicher Schichten der pulmonalarteriellen Gefäßwände nicht beeinflussen.
  • Bisher gibt es keine zugelassene Therapie, um den COPD assoziierten pulmonalen Hochdruck zu therapieren. Verschiedene systemische Vasodilatatoren wie z.B. Calciumkanalblocker wurden in der Vergangenheit mit enttäuschenden Ergebnissen ausprobiert. Basierend auf der Analogie zur idiopathischen pulmonalarteriellen Hypertonie wären spezifischere Dilatatoren mit Selektivität für den Lungenkreislauf wünschenswert, ggf. mit Anti-Remodeling Eigenschaften und positiven Auswirkungen auf die Rechtsherzhypertrophie.
  • Überraschenderweise ist gefunden worden, dass die unten aufgeführten erfindungsgemäßen Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase, Verbindungen I-VI, für die Herstellung von pharmazeutischen Substanzen/Medikamenten zur Senkung des Lungenhochdruckes besonders geeignet sind. Gegenüber dem Stand der Technik verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I bis VI über verbesserte pharmakodynamische Eigenschaften: sie wirken einerseits unabhängig vom endogen in der Lungenstrombahn produzierten NO auch noch bei schwerer Endothelschädigung und fortgeschrittenem Krankheitsverlauf durcksenkend im pulmonalarteriellen Kreislauf. Zusätzlich verstärken die Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase die Wirkung des endogen produzierten NOs und verbessern hierüber den Gasautausch durch eine selektive pulmonale Gefässweitstellung der ventilierten Areale, was zu einer Reduktion des intrapulmonalen Shunts mit einem Anstieg der Oxygenierung führt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formeln (I-VI) und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze für die Herstellung eines Medikamentes zur Senkung des Lungenhochdruckes.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formeln (I-VI) und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten wie den Respiratory Distress Syndromen (acute lung injury (ALI), acute respiratory distress Syndrome (ARDS) und der Behandlung der COPD.
  • Ein zusätzliches Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung umfasst die Prozedur für die Prophylaxe und/oder zur Senkung des Lungenhochdruckes unter Verwendung mindestens einer der Verbindungen der Formeln (I-VI).
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxi schen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, pro Tag Mengen von etwa 0.01 bis 5000 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.5 bis 1000 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die Formulierungen können dabei entsprechend des Eingriffes aktive Substanz zwischen 0.1 und 99% Wirkstoff enthalten, in geeigneter Weise 25-95% bei Tabletten und Kapseln und 1-50% bei flüssigen Formulierungen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
    •

Claims (7)

  1. Verwendung von Verbindungen der Formeln (I-VI)
    Figure 00090001
    und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze für die Herstellung eines Medikamentes zur Senkung des Lungenhochdruckes.
  2. Verwendung von Verbindungen der Formeln (I-VI) und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten wie den Respiratory Distress Syndromen (acute lung injury (ALI), acute respiratory distress syndrome (ARDS) und der Behandlung der COPD.
  3. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin das Medikament für eine orale Darreichungsform verwendet wird.
  4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin das Medikament intravenös gegeben wird.
  5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin das Medikament vorbeugend wird.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Lungenhochdruck, welche mindestens eine Substanz enthält, wie beschrieben in einem Anspruch 1.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten wie den Respiratory Distress Syndromen (acute lung injury (ALI), acute respiratory distress syndrome (ARDS) und der Behandlung der COPD, welche mindestens eine Substanz enthält, wie beschrieben in einem Anspruch 1.
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