KR20080065283A - 급성 및 만성 폐 질환의 치료를 위한 가용성 구아닐레이트시클라제 활성화제의 용도 - Google Patents

급성 및 만성 폐 질환의 치료를 위한 가용성 구아닐레이트시클라제 활성화제의 용도 Download PDF

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요한네스-페터 슈타쉬
게리트 바이만
볼프강 틸레만
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Abstract

본 발명은 급성 및 만성 폐 질환, 예컨대 호흡 곤란 증후군 [급성 폐 손상 (ALI), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)] 및 COPD 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I 내지 VI의 화합물의 용도에 관한 것이다.
호흡 곤란 증후군, COPD, 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제

Description

급성 및 만성 폐 질환의 치료를 위한 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제의 용도 {USE OF SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE ACTIVATORS FOR TREATING ACUTE AND CHRONIC LUNG DISEASES}
본 발명은 급성 및 만성 폐 장애, 예컨대 호흡 곤란 증후군 [급성 폐 손상 (ALI), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)] 및 COPD 치료용 제약의 제조에 있어서의 화학식 I 내지 VI의 화합물의 용도에 관한 것이다.
폐를 직접적으로 손상시키는 다양한 유해 인자 (폐렴, 흡인, 좌상, 지방 색전증, 흡입 외상, 재관류 부종) 및 폐외 유해 인자 (패혈증, 다량 수혈, 의약 부작용, 급성 췌장염)가 ALI 또는 ARDS를 유도할 수 있다. 1994년의 AECCC 정의에 따르면, 흉부 방사선사진에서의 양측성 침윤과 관련있고 가스 교환을 심각하게 손상시켜 환기를 요하는 폐 장애가 상기 언급한 유해 인자 중 하나에 노출된 후에 급성으로 나타날 때, PaO2/FiO2 비율이 300 이하일 경우에는 ALI가 사용되고 PaO2/FiO2 비율이 200 이하일 경우에는 ARDS가 사용된다. 이와 관련한 사망율이 50％ 이상인 것으로 보고되어 중대하고 철저한 관리 증후군을 대표한다.
병리생리학적으로 호중구, 대식세포, 적혈구에 의한 침입으로의 광범위한 폐 포 손상, 유리질막의 형성, 단백질-풍부 부종 체액의 발생, 및 투과성이 병리학적으로 증가한 폐포 상피 장벽의 완전성의 상실이 발견된다. 조직학적으로는 폐 부종 형성 단계 후에 섬유증으로의 전환이 가능한 급성 및 만성 염증 반응이 나타난다. 주요 임상학적 특징은 환기-관류 분배 장애에 의한 지연된 환기 및 감소된 산소화로 가스 교환의 현격한 저하이다. 대부분의 ALI/ARDS 환자는 부가적으로 폐 저항이 증가한 준 중증 폐 고혈압을 나타내며, 그 원인은 저산소성 혈관수축 및 폐 혈관 내피의 붕괴 및 폐쇄이다. 몇몇 ALI/ARDS 환자에서, 이는 우심부전증을 초래할 수 있다.
치료시 ALI/ARDS에서의 폐 동맥압을 강하시키기 위한 선행 연구는 히드랄라진, 프로스타글란딘 E1 및 흡입된 NO를 이용하여 수행되었고, 모든 경우에 사망률 또는 환기 시간 단축에 대한 효과가 없었다.
포유동물 세포에서 가장 중요한 세포 전달 시스템 중 하나는 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)이다. 내피로부터 방출되고 호르몬성 및 기계적 신호를 전달하는 산화질소 (NO)와 함께, cGMP는 NO/cGMP 시스템을 형성한다. 구아닐레이트 시클라제는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)로부터 cGMP의 생합성을 촉매한다. 지금까지 알려진 이러한 부류의 대표는 구조적 특징에 따라, 또한 리간드의 특성에 따라 두 군으로 분류될 수 있다: 나트륨배설증가 펩티드에 의해 자극될 수 있는 미립 구아닐레이트 시클라제, 및 NO에 의해 자극될 수 있는 가용성 구아닐레이트 시클라제. 가용성 구아닐레이트 시클라제는 2개의 서브유닛으로 이루어지며, 아마도 이종이합체 1개 당 1개의 헴(heme)을 함유할 것이고, 이는 조절 중심의 일부이다. 이는 활성화 메카니즘에 있어서 매우 중요하다. NO는 헴의 철 원자와 결합할 수 있어 효소의 활성을 현저히 증가시킨다. 이에 반해 헴이 없는 제조물은 NO에 의해 자극될 수 없다. CO 또한 헴의 중심 철 원자에 부착될 수 있지만, CO에 의한 자극은 NO에 의한 자극에 비해 훨씬 약하다.
cGMP의 생산 및 그로부터 기인한 포스포디에스테라제, 이온 채널 및 단백질 키나제의 조절을 통해, 구아닐레이트 시클라제는 여러 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다.
놀랍게도 본 발명에 이르러 하기 나열한 가용성 구아닐레이트 시클라제 (화합물 I-VI)의 본 발명에 따른 활성화제가 폐 고혈압 감소용 제약 물질/의약의 제조에 특히 적합함이 밝혀졌다. 선행기술과 비교하여, 화학식 I 내지 VI의 본 발명의 화합물은 개선된 약력학적 특성을 갖는다: 한편 화학식 I 내지 VI의 본 발명의 화합물은 폐 순환에서 내생적으로 발생되는 NO와 관계없이, 심각한 내피 손상이 있고 질환이 진행된 단계의 상태이더라도, 폐동맥 순환에서 압력을 낮추는 작용을 한다. 또한, 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극인자는 내생적으로 발생된 NO의 효과를 증대시키고, 이러한 방식으로 환기된 부위의 선택적 폐 혈관확장을 통해 가스 교환을 향상시켜 산소화의 증가와 함께 폐내 단락(shunt)의 감소를 초래한다.
화합물 I은 하기 화학식 I에 상응한다.
Figure 112008031755698-PCT00001
화합물 I, 그의 제조 및 제약으로서의 용도는 WO 01/19780에 개시되어 있다.
화합물 II는 하기 화학식 II에 상응한다.
Figure 112008031755698-PCT00002
화합물 II, 그의 제조 및 제약으로서의 용도는 WO 00/06569에 개시되어 있다.
화합물 III은 하기 화학식 III에 상응한다.
Figure 112008031755698-PCT00003
화합물 III, 그의 제조 및 제약으로서의 용도는 WO 00/06569 및 WO 02/42301에 개시되어 있다.
화합물 IV는 하기 화학식 IV에 상응한다.
Figure 112008031755698-PCT00004
화합물 IV, 그의 제조 및 제약으로서의 용도는 WO 00/06569 및 WO 03/095451에 개시되어 있다.
화합물 IVa는 하기 화학식 IVa에 상응한다.
Figure 112008031755698-PCT00005
화합물 IVa, 그의 제조 및 제약으로서의 용도는 WO 00/06569 및 WO 03/095451에 개시되어 있다.
화합물 V는 하기 화학식 V에 상응한다.
Figure 112008031755698-PCT00006
화합물 VI은 하기 화학식 VI에 상응한다.
Figure 112008031755698-PCT00007
화합물 V 및 VI, 그의 제조 및 제약으로서의 용도는 WO 00/02851에 개시되어 있다.
COPD는 대개 외인성 유해 인자로서 담배 연기에 의해 유도된다. α1-안티트립신 결핍 또는 기관지 과민성과 같은 유전 인자가 덜 중요한 역할을 한다. 기관지 점막에서의 염증 변화가 기도 및 폐의 실질에 손상을 유발한다. 만성 기관지염, 폐쇄성 세기관지염 및 폐기종이 다양한 중증도로 COPD에서 나타나는 장애의 3가지 병리학적 주요 사례이며 이들은 노력성 호기말 폐활량 (FeV1)의 점진적인, 또한 급속한 감소를 초래한다.
임상학적 징후는 적어도 2년 연속으로 1년에 적어도 3개월 동안의 기침 및 객담이다. 또한, 초기에는 운동 중에, 또한 후에는 안정 상태에서도 호흡곤란이 나타난다. 혈중 이산화탄소 농도의 증가와 함께 부분 호흡 부전이 나타나고 후에는 동맥 산소 농도의 추가적인 감소와 함께 완전 부전이 나타난다. 흔히 문제 미생물로의 세균성 감염으로 인한 COPD의 흔히 나타나는 악화는 FeV1의 급속한 감소를 초래한다.
만성 저산소증, 니코틴 및 흔히 나타나는 세균성 악화에 의한 염증 자극, 및 폐쇄에 의한 기도의 과팽창 및 과확장은 COPD의 경우에 내막 증식 및 중막 비대를 동반한 폐 혈관 재형성(remodeling)을 초래한다. 진행성 COPD의 경우에, 40 mmHg 초과의 평균 폐동맥압은, 특히 급성 폐부전증의 하나 이상의 에피소드가 나타난 환자에게 일반적이다. 이는 발목 부종 및 만성 간울혈의 발병을 동반한 만성 우심장 긴장, 및 운동 능력의 점진적인 감퇴에 이른다.
소위 동적 과팽창을 감소시키기 위한 장기- 및 단기-작용 기관지확장제 (β-모방체, 항콜린성 약물, 메틸크산틴) 외에도, COPD 요법은 또한 세균성 기관지염 및 폐렴의 경우에 악화 빈도 및 항생제를 감소시키기 위해 흡입용 글루코코르티코이드를 사용한다. 그러나, 확립된 치료 원칙 중 어느 것도 장애의 만성적인 진행에 실질적으로 영향을 줄 수 없다. pAO2가 55 mmHg 미만인 완전 호흡 부전이라면 장기 산소 요법이 권장된다. 이러한 요법으로 예후는 개선되나 폐동맥 혈관벽의 모든 층의 재형성에 영향을 줄 수 없음이 일관되게 적용된다.
COPD-관련 폐 고혈압의 치료에 있어서 승인받은 요법은 아직 존재하지 않는다. 과거에는 예를 들어 칼슘 채널 차단제와 같은 다양한 전신성 혈관확장제가 시험되었지만 그 결과는 실망스러웠다. 특발성 폐동맥 고혈압으로 유추할 때, 적합한 경우에는 재형성-방지 특성을 가지며 우심장 비대에 대해 이로운 효과를 나타내는, 폐 순환에 대해 특이성을 갖는 보다 특이적인 확장제가 바람직할 것이다.
놀랍게도 하기 나열한 가용성 구아닐레이트 시클라제 (화합물 I-VI)의 본 발명에 따른 활성화제가 폐 고혈압 감소용 제약 물질/의약의 제조에 특히 적합함이 밝혀졌다. 선행기술과 비교하여, 화학식 I 내지 VI의 본 발명의 화합물은 개선된 약력학적 특성을 갖는다: 한편 화학식 I 내지 VI의 본 발명의 화합물은 폐 순환에서 내생적으로 발생되는 NO와 관계없이, 심각한 내피 손상이 있고 질환이 진행된 단계의 상태이더라도, 폐동맥 순환에서 압력을 낮추는 작용을 한다. 또한, 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극인자는 내생적으로 발생된 NO의 효과를 증대시키고, 이러한 방식으로 환기된 부위의 선택적 폐 혈관확장을 통해 가스 교환을 향상시켜 산소화의 증가와 함께 폐내 단락의 감소를 초래한다.
본 발명은 폐 고혈압 감소용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I-VI의 화합물 및 그의 염, 수화물, 염의 수화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 급성 및 만성 폐 장애, 예컨대 호흡 곤란 증후군 [급성 폐 손상 (ALI), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)] 및 COPD 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I-VI의 화합물 및 그의 염, 수화물, 염의 수화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시양태는 화학식 I-VI의 화합물 중 하나 이상을 사용함으로써 폐 고혈압을 예방 및/또는 감소시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 추가로, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 제약에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 전신 및/또는 국소 효과를 가질 수 있다. 이러한 목적을 위하여 본 발명의 화합물은 적합한 방식으로, 예를 들면 경구, 비경구, 폐, 비내, 설하, 혀, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 눈 경로에 의해, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이러한 투여 경로에 대해 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는 당업계 수준에 따라서 기능하고, 본 발명의 화합물을 신속하고/하거나 변형된 방식으로 전달하며, 본 발명의 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 것들, 예를 들어 정제 (코팅되지 않거나 또는 예를 들어 위액에 대해 내성이거나 또는 서서히 용해되거나 또는 불용성이고, 본 발명의 화합물의 방출을 조절하는 코팅물로 코팅된 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐제 (예를 들면, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당-코팅 정제, 과립제, 펠렛제, 분말제, 에멀젼제, 현탁액제, 에어로졸 또는 용액제이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 거치지 않거나 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하여 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 행해질 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액제, 현탁액제, 에멀젼제, 동결건조물 또는 멸균 분말제 형태의 주사 및 주입 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입용 의약 형태 (특히, 분말 흡입기, 연무기), 점비제, 용액제, 분무제; 혀, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐제, 좌제, 귀 또는 안구용 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액제, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 유액, 페이스트, 포말체, 산포제, 임플란트 또는 스텐트이다.
본 발명의 화합물은 언급한 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 비활성, 비독성인 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체가 공지된 방식으로 행해질 수 있다. 이러한 부형제는 특히 담체 (예를 들면, 미정질 셀룰로스, 락토스, 만니 톨), 용매 (예를 들면, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들면, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들면, 알부민), 안정화제 (예를 들면, 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들면, 산화철과 같은 무기 안료), 및 맛 및/또는 냄새 차폐제를 포함한다.
본 발명은 추가로 화학식 I-VI의 본 발명의 하나 이상의 화합물을, 통상 하나 이상의 비활성, 비독성인 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 제약, 및 상기 언급한 목적들을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
일반적으로 효과적인 결과를 얻기 위해 하루에 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 5000 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 1000 mg을 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
그럼에도 불구하고, 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개개의 거동, 제제의 유형 및 투여가 행해지는 시간 또는 간격에 따라서 언급한 양을 달리할 필요가 있을 수 있다. 따라서, 몇몇 경우에는 상기 언급한 최소량보다 적은 양으로도 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급한 최대량보다 많아야 한다. 보다 다량이 투여되는 경우에는, 하루에 걸쳐 복수의 단일 용량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
제형은 또한 중재에 적절하게 0.1 내지 99％의 활성 물질을, 적합한 방식으로 정제 및 캡슐제의 경우에는 25 내지 95％, 또한 액체 제형의 경우에는 1 내지 50％ 포함할 수 있다. 즉, 활성 성분은 언급한 용량 범위를 달성하기에 충분한 양 으로 존재해야 한다.
실험 부분:
저산소증 모델:
폐 고혈압 실험 모델에서 본 발명의 화합물 (IV)의 효과를 시험하는 방법은 문헌 [Dumitrascu R, Weissmann N, Ghofrani HA, Beuerlein K, Schmidt HHHW, Stasch JP, Gnoth MJ, Seeger W, Grimminger F, Schermuly RT, Activation of soluble guanylate cyclase reverses lung vascular remodeling and pulmonary hypertension evoked by hypoxia in mice, Circulation 2006, 113: 286-295]에 개시된 바와 같다. 이러한 목적을 위하여, 수컷 C57Bl/6J 마우스 (찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories))를 7일 또는 10일 동안 저산소 (10％ O2) 하에 두었다. 대조군 동물을 정상적인 산소 환경 하에 유지하였다. 마우스를 10일 동안 먹이 중의 300 ppm의 화합물 (IV)로 처치하였다. 시험이 종결되면, 마우스를 안락사하고 폐를 적출하였다. 상기 언급한 문헌에서와 같이 조직학적 정밀검사 및 평가를 수행하였다. 폐 혈관의 비-근육화 및 부분 근육화 부분이 저산소증 대조군 동물과 비교하여, 화합물 (IV) 처치 마우스에서 상당히 감소하였다 (도 1).

Claims (7)

  1. 폐 고혈압 감소용 의약의 제조에 있어서의 하기 화학식 I 내지 VI의 화합물, 및 그의 염, 수화물, 염의 수화물의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112008031755698-PCT00008
    <화학식 II>
    Figure 112008031755698-PCT00009
    <화학식 III>
    Figure 112008031755698-PCT00010
    <화학식 IV>
    Figure 112008031755698-PCT00011
    <화학식 IVa>
    Figure 112008031755698-PCT00012
    <화학식 V>
    Figure 112008031755698-PCT00013
    <화학식 VI>
    Figure 112008031755698-PCT00014
  2. 급성 및 만성 폐 장애, 예컨대 호흡 곤란 증후군 [급성 폐 손상 (ALI), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)] 및 COPD 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I 내지 VI의 화합물, 그의 염, 수화물, 염의 수화물의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의약이 경구 투여 형태에 사용되는 것인 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의약이 정맥내로 제공되는 것인 용도.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의약이 예방용으로 사용되는 것인 용도.
  6. 제1항에 기재된 하나 이상의 물질을 포함하는, 폐 고혈압 치료용 제약 조성물.
  7. 제1항에 기재된 하나 이상의 물질을 포함하는, 급성 및 만성 폐 장애, 예컨대 호흡 곤란 증후군 [급성 폐 손상 (ALI), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)] 및 COPD 치료용 제약 조성물.
KR1020087010682A 2005-10-06 2006-09-23 급성 및 만성 폐 질환의 치료를 위한 가용성 구아닐레이트시클라제 활성화제의 용도 KR20080065283A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE202008014557U1 (de) 2008-10-27 2009-03-12 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Therapeutische Verwendung
SI2531187T1 (sl) * 2010-02-05 2016-01-29 Adverio Pharma Gmbh Stimulatorji sGC ali aktivatorji sGC sami in v kombinaciji z inhibitorji PDE5 za zdravljenje cistične fibroze
US20130158028A1 (en) * 2010-06-25 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of stimulators and activators of soluble guanylate cyclase for treating sickle-cell anemia and conserving blood substitutes
CN102485724B (zh) * 2010-12-06 2015-08-12 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代噻吩基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途
US9090610B2 (en) * 2011-04-21 2015-07-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridines and use thereof
EP2875003B1 (de) * 2012-07-20 2016-11-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
EP3024455A1 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
CN108785309A (zh) * 2018-04-23 2018-11-13 周静 化合物在制备治疗慢性肺病的药物中的用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19834044A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19943635A1 (de) * 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
WO2003090870A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Altana Pharma Ag Novel use of guanylate cyclase activators for the treatment of respiratory insufficiency
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
GB2395431A (en) * 2002-11-20 2004-05-26 Northwick Park Inst For Medica Combination of a metal carbonyl compound and a guanylate cyclase stimulant or stabilizer for the therapeutic delivery of carbon monoxide
CA2534415A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-17 Northwick Park Institute For Medical Research Therapeutic delivery of carbon monoxide
JP2007505142A (ja) * 2003-09-10 2007-03-08 セダーズ−シナイ メディカル センター 血液脳関門を通過する薬剤のカリウムチャネル媒介性送達
GB0325291D0 (en) * 2003-10-29 2003-12-03 Pfizer Ltd Novel combination
DE10351903A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
US20050255178A1 (en) * 2004-02-04 2005-11-17 Bloch Kenneth D Enhancing the effectiveness of an inhaled therapeutic gas
US20080138444A1 (en) * 2004-10-05 2008-06-12 Bayer Healthcare Ag Method For Treating Bronchoconstriction and Pulmonary Vaso-Constriction

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