JPH0240325A - 医薬用化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、肺高血圧症の予防、治療または診断に使用す
るためのプロスタグランジン類に関する。

肺高血圧症の予防または治療用の医薬の製造および活動
型肺血管収縮を有するＰＰＨ患者の確認用診断補助剤の
製造への使用、ならびにそれＫよって得られる医薬およ
び診断補助剤が、本発明の範囲内に包含される。

すべての血液は、肺循環を経て肺を貫流し、とくにこの
間に酸素を補給し、この酸素は血液が体循環を経由して
身体の他部を通過する際に分与される。両循環を通る血
液流量は正常環境では相等しいが、肺循環で血流にかか
る抵抗は一般に体循環の抵抗よシはるかに小さい。肺の
血流に対する抵抗が増大すると、肺循環内の圧力はどの
特定の血流に対しても高くなる。これが肺高血圧症であ
る。一般に肺高血症は、同じ標高に居住し、類似の活動
に従事している住民の大多数に固有の正常範囲を越える
圧力の実測によって定められる。

多くの場合、肺高血圧症は、肺塞栓、肺通過後の血液を
制御する心臓弁もしくは筋肉の機能障害、換気低下およ
び酸素供給低下に対する反射応答しての部面管径の縮小
、または先天性異常もしくは肺組織の外科的除去におけ
る血液短絡のような血管容量と必須血流量の不適合等に
よる抵抗の明白なまたは説明可能な増大の表出である。

このような肺高血圧症は二次性高血圧症と呼ばれる。

抵抗の増大の原因がまだ説明できない肺高血圧症の症例
もある。これらは、原発牛膝高圧症（ｐｐＨ）の症例と
して記載され、二次性高血圧の原因が否定されることく
よシその旨診断される。

様々な病因の可能性があるにもかかわらず、原発性肺高
血圧症の症例は明らかな一体性を示す傾向がある。約６
５％は女性で、若い成人の罹患が最も普通である。しか
し、小児や５０歳以上の患者もいる。診断の時点での余
命は短く、３〜５年であるが、診断的推移を自然にまか
せていても、時に自然緩解の報告があシ、長い生存が期
待できることがある。しかしながら一般には、症状は卒
倒や右心不全を経て仮借なく進行し、死が突然訪れる場
合がきわめて多い。現在まで有効な治療法は知られてい
ない。

米国特許第４．３０６，０７５号には、血小板凝集阻害
、胃液分泌低下および気管支拡張のような様様な薬理学
的応答を生じる新規なベンズインデンプロスタグランジ
ン類が記載されている。これらの化合物が抗血栓症剤、
抗潰瘍剤および抗喘息剤として有用な適応を有すること
が示唆されている。

類似の性質を有する非ペンズインデンゾロスタグランジ
ン類についても報告されている（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎ
Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓ　２１　：　２
３７．　１９８４；Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、　７２　
：　１２１９ｐ　１９８５　）。しかしながら、本発明
者らの知る限シでは、プロスタサイクリンおよびＰＧＥ
１以外のベンズインデンの開示は現在まで見当らない。

本発明者らは、公知のベンズインデンおよび非ベンズイ
ンデン類からなり、全く予期し得ない、肺高血圧症の予
防、治療および診断への有用性を有する一群のプロスタ
グランジン類を確認した。

本発明の化合物はまた、レイノー病の予防および治療に
も使用できる。

本明細書に用いられる「肺高血圧症」の語は、臨床家に
よって通常理解されているように、原発性および二次性
肺高血圧症の両者を包含するものである（前出）。

活動型部血管収縮を有するＰＰＨ患者は、長期間の経口
的血管拡張剤療法が適当な候補と考えられている（　Ｌ
ａｍｂｅｒｔ、　Ｒ，Ｊ、ら：　Ｃｈｅｓｔ、　８９　
：　４５９８゜１９８６）。本発明の化合物の、このよ
うな患者における部面管抵抗を低下させる能力は、長期
の血管拡張剤療法に適する候補者を同定するために有用
な診断補助剤を提供する。

したがって、本発明は、式（１） 〔式中、−Ｗ−は 杉＼ （Ｙが−Ｎ−の 場合） （式中、ａは０または１．Ｕは水素またはハロゲン、Ｚ
　ｋｔ　＝Ｖ（ＣＨｚ）ｂ−ＣＱｚＨであシ、との場合
すは１〜３の整数、■、は酸素またはメチレンである）
から選ばれ、Ｘは水素、メチル、ハロゲン、シアノまた
は−Ｃ■ＣＨであり、ｒは酸素、メチレフ、−Ｎ−また
は−Ｎ（Ａｒ）−（Ａｒは置換されていてもよいフェニ
ル基である）であシ、Ｒは−（ＣＨ２）５Ｒ２（Ｒ２は
水素またはメチルである）、シクロヘキシルまたは−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ａＨ２ｃ■ＣＣＨ３であυ、Ｒ１は水素ま
たはメチルであシ、点線はそれぞれ独立に二重結合であ
ってもよいことを表す〕で示される化合物ならびにその
生理的に許容される塩およびその酸誘導体の、肺高血圧
症の予防または治療用医薬の製造のための使用に関する
。

本明細書で用いられる「酸誘導体」の語はＣエル４アル
キルエステルおよびアミドを意味し、アミドの窒素は１
個または２個のＣ□〜４アルキル基で置換されていても
よい。

本発明はまた、上に定義した化合物の生物学的前駆体ま
たは「プロドラッグ」、すなわち１ｎＶｉｖｏにおいて
式（１）の化合物またはその生理学的に活性な誘導体に
変換される化合物の使用を包含する。

本発明のさらに別の態様は、式（１）の化合物またはそ
の生理的に許容される塩もしくは酸誘導体の、活動型部
面管収縮を有するＰＰＨ患者の確認のための診断的補助
剤の製造への利用を提供する。

本発明の利用によって得られ、原発性または二次性肺高
血圧症の場合に投与できる医薬および診断補助剤も、本
発明の範囲に包含される。

Ｒ１が水素である化合物、ならびにその生理的に許容さ
れる塩および酸誘導体である。

異例の抗腫高血圧活性を有するとくに好ましい式（１）
の化合物は、９−デオキシ−２′、９−メタノ−３−オ
キサ−４ｔ５ｔ６−トリノル−３，７−（１′，３′−
インターフェニレン）−１３，１４−ジヒドロプロスタ
グランジンＦ□（Ａ）および（５ｚ。

９８）−９−メチル−６ａ−カルバプロスタグラ／ジン
ｌ２（Ｂ）、ならびにその生理的に許容される塩および
酸誘導体であり、以下に示す構造を有する。

／°＼、Ｃｏ、Ｈ 抗腫高血圧活性を示す本発明の他の化合物としては、 ′９−デオキシー２′、９−メタノ−３−オキサ−４，
５，６−トリノル−３．７−（１′，３′−インターフ
ェニレン）プロスタグランジンＦ□９−デオキシ−２′
、９−メタノ−３−オキサ−４，５，６−トリノル−３
，７−（１′，３′−インターフェニレン）−１５−シ
クロヘキシルプロスタグランジンＦよ り一デオキシー２′、９−メタノー３−オキサ−４，５
，６−トリノル−３．７−（ｆ’、６’−インターフェ
ニレン）−２０−メチルプロスタグランジンＦ１ カルバサイクリン（６ａ−カルバ−ＰＧＩ１）ｂ、６−
ジヒｒロゾロスタサイクリン ９−デオキシ−５Ｒ１９α−ニーキシプロスタグラジン
ｙｌヶ ９−デオキシ−９α、６−ニトリＯｆロスタグランジン
Ｆ０ （６Ｒ）−５−オキサ−６ａ−カルパプロスタグランジ
ンエユ （５Ｆ）−５−フルオロ−６ａ−カルバプロスタグラン
ジンエ２ ９−デオキシ−５，９−メタノ−４，５−ジデヒドロプ
ロスタグランジンＦ１α （５Ｚ、９Ｒ）−９−りｏｏ−６ａ−カルパプロスタグ
ランソンエ２ （５Ｚ、９Ｒ）−９−シアノ−６ａ−カルバゾロスタグ
ランジンエ。

（１５８，１６Ｒ８）−９−デオキシ−２′、９α−メ
タノ−１６−メチル−３−オキサ−１８゜１８．１９．
１９−テトラデヒｒロー４．５．６−トリノル−３，７
−１′，３′−インターフェニレン）プロスタグランジ
ンＦ□ （５ｚ、９Ｒ）−９−エチニル−６ａ−カルパプロスタ
グランジンエ２ （５Ｚ　＋　９　Ｒ＋　１６ＲＳ　）　−９−工ｆ　ニ
ル−１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラヒ
ドロ−６ａ−カルパプロスタグランジンエ２（１１ξ）
−６ａ−（３−メチルチオフェニル）−６，７，８，９
−テトラヒドロ−６ａ−アデゾロスタグランジンエ１メ
チルエステス１１−メチルエーテルがある。

本発明は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造に使
用できる式（１）の化合物の生理的に許容されない塩も
包含する。式（１）の化合物の生理的に許容される塩に
は、有機酸および無機酸ならびに塩基から誘導される塩
が包封れる。酸から誘導される塩には、たとえば、酢酸
塩、アルギン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、
安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩
、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シ
クロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、Ｐデシ
ル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、７マール酸塩、グルコ
ヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘキサ
ン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸塩
、マレイン酸塩、フェニルゾロピオン酸塩、ぎクリン酸
塩、ｆｔ４゜ン酸塩、ブローオン酸塩、コノ１り酸塩、
酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカ
ン酸塩を挙げることができる。

塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩たとえば
ナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩たと
えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基たとえ
ばジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グル
カミンの塩、アミノ酸たとえばアルギニノおよびリジン
との塩が包含される。

四級アンモニウム塩は、たとえば、メチル、エチル、プ
ロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイ
オダイドのような低級アルキルハライド；ジアルキル硫
酸；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルク
ロライド、ブロマイドおよびアイオダイドのような長鎖
ハライド：ベンジルおよびフェネチルブロマイドのよう
なアラールキルハライドとの反応によって形成される。

本発明の医薬または診断補助剤として所望の効果を達成
するのに必要な式（１）の化合物またはその生理的に許
容される塩もしくは酸誘導体の量は、多数の因子、とく
に特定の適用、使用され九特定に際しての１日用量は体
重１に９あたシ２５μｌ〜２５０ｍｇ、通常は０−５　
ｔｔ９〜２．５　ＩＩ９の範囲にあると考えられる。た
とえば、静脈内投与の場合の用量は０．５μｇ〜１．５
９／睦／日の範囲であシ、体重１ゆあたシ１分間に０．
５”Ｊ〜１．０μｌの輸液として投与するのが便利であ
る。この目的に適当な輸液には、たとえば１ｄあたｂ　
１０　ｎｇ〜１０μ９を含有させることができる。注射
用のアンプルにはたとえば０．１μ９〜１・ＯＲ９、錠
剤またはカプセルのような経口投与できる単位用量剤型
にはたとえば０．１〜１００〜、通常は１〜５０ｍ９を
含有させることができる。診断の目的には、単位用量剤
型１個を投与すればよい。生理的に許容される塩の場合
は、上述の重量は、式（１）の化合物から誘導される活
性化合物イオンの重量を示すものと考えればよい。

本発明の医薬または診断補助剤の製造に関連して以下に
用いられる「組成物」の語は、式（Ｉ）の化合物ならび
にその生理的に許容される塩および酸誘導体の通常、と
くに１種または２種以上の担体および／または賦形剤の
混合物を指す。賦形剤はもちろん、組成物中の他の成分
と適合性を有し、かつ患者に有害ではないという意味で
許容できるものでなければならない。担体は固体でも液
体でも、また両者でもよく、好ましくは化合物とともに
単位用量組成物たとえば錠剤に処方され、活性化合物０
．０５〜９５重量％を含有させることができる。式（１
）の化合物および／またはその生理的に許容される塩も
しくは酸誘導体１８ｉまたは２８ｉ以上が本発明の組成
物に導入できる。これらの組成物は、主として成分を混
合することからなるよく知られた任意の製薬技術によっ
て製造できる。

式（１）の化合物に加えて、本発明の医薬には他の薬理
活性物質を添加することもできる。たとえば、本発明の
化合物は、組織プラスミノ−ｒンア知られた物質と配合
して添加することもできる（たとえばＴｈｅ　Ｎｅｗ　
Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎ
ｅ、　　３１２　（１４）ｔ　　９３２．　１９８５参
照）。

本発明の医薬組成物には、経口、経直腸、局所、バッカ
ル（たとえば舌下）、非経口（たとえば皮下、筋肉内、
皮肉または静脈内および経皮投与に適当な組成物が包含
されるが、与えられた症例に最も適した経路は、治療さ
れる状態の性質および重篤度、使用される特定の式（１
）の化合物またはその生理的に許容される塩もしくは酸
誘導体に依存する。

経口投与に適当な組成物はそれぞれ既定量の式（１）の
化合物またはその生理的に許容される塩もしくは酸誘導
体を含有するカプセル、カシュー　ローゼフジもしくは
錠剤のような個別単位で、粉末剤もしくは顆粒剤として
、水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤と
して、または油中水型もしくは水中油型乳化剤として提
供される。

このような組成物は活性化合物と適当な担体（１Ｎ！マ
たは２ｍ以上の補助成分を含んでいてもよい）を合体さ
せる工程を包含する任意の適当な製薬技術によって製造
することができる。一般に、本発成した混合物を必要に
応じて成型することによって製造される。たとえば、錠
剤は、活性化合物と所望により１￥！１または２種以上
の補助成分を含有する粉末または顆粒を圧縮または成型
することによって製造される。圧縮錠は化合物を粉末ま
たは顆粒のような流動性の剤型とし、必要に応じて結合
剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性／分
散剤と混合して適当な機械で圧縮して製造することがで
きる。成型錠は不活性液体結合剤で湿潤させた粉末化合
物を適当な機械で成型することにより製造できる。

バッカル（舌下）投与に適当な組成物には、式（１）の
化合物マ九はその生理的に許容される塩もしは酸誘導体
を矯味基剤、通常は蔗糖およびアラビアデムまたはトラ
ガントビム中に配合した胃ゼンジ、および本発明の化合
物をゼラチンおよびグリセリンまたは蔗糖およびアラビ
アビム中に配合し九香錠が包含される。

非経口投与に適当な本発明の組成物は、式（１）の化合
物またはその生理的に許容される塩もしくは酸誘導体の
滅菌水性製剤からなシ、その製剤は意図される投与対象
の血液と等強性にすることが好ましい。これらの製剤は
静脈内に投与することが好ましいが、投与は、皮下、筋
肉内または皮肉注射によって行うこともできる。この種
の製剤は、化合物を水またはグリシン緩衝液と混合し、
生成した溶液を滅菌し、血液と等強性とすることによっ
て製造するのが便利である。本発明の注射用組成物は一
般に、活性化合物０．１〜５　％　ｗ、’ｖを含有し、
０．１ｍ／分／ｋＩＩの速度で投与される。

直腸投与に適当な組成物は、単位用量坐剤として提供さ
れるのが好ましい。この組成物は、式（１）の化合物ま
たはその生理的に許容される塩もしくは酸誘導体を、１
ｍまたは２ａ［以上の慣用の固体担体、たとえばココア
脂と混合し、得られた混合物を成型することによって製
造できる。

皮膚への局所的適用に適した組成物は、軟膏、クリーム
、ローション、ペースト、デル、スプレエアゾル等の剤
型とすることが好ましい。使用できる担体には、ワセリ
ン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールお
よびこれらの１種または２種以上の混合物が包含される
。活性化合物は一般に０．１〜１５％ｈたとえば０．５
〜２％−〜の濃度に添加される。

経皮投与用組成物はイオン泳動法によって送達され（た
とえばＰｈａｒｍａｃｅｕｔ、１ｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ、　Ｍ（６）：３１８．１９Ｆ３Ｓ参照）、通常、
式（１）の化合物またはその生理的に許容される塩もし
くは酸誘導体の所望により緩衝化された水性溶液の剤型
とする。適当な組成物は、クエン酸塩もしくはビス／ト
リス緩衝液（Ｆ）１６　）またはエタノール／水からな
シ、活性成分０．１〜０．２Ｍを含有する。

本発明の化合物は、米国特許第、！、３０６，０７５号
に記載された方法と同一または類似の方法によって製造
するのが便利である。

本発明をよりよく理解できるように、以下の実施例によ
って本発明を例示する。

例 ９−デオキシ−２′、９−メタノ−３−オキサ−４，５
，６−トリノル−３．７−（１′，３′−インターフ二
二レン）−１３，１４−１’ヒドローゾロスタグランジ
ンＦｘ　（例１）および（５ｚ、９ｓ）−９−メチル−
６ａ−カルバプロスタグランソンＩ２　（例２）の効果
を実験的肺高血圧症モデルで調べた。両側、とも、使用
したモデルは、麻酔ネコの開胸標本である（麻酔：フロ
ラロースおよびウレタン） 例　　１ 試験化合物の一連のグリシン緩衝溶液（ｐＨ１０，５’
）を、４例の各動物に、１００ｎ！ｊ、３００ｎ、！？
ｙ　１μｇおよび３μ９／に９／分に相当する用量で静
脈内注入して、継続的に投与した。各溶液は２０分間に
わたって注入し、注入の最後の５分間は窒素中１０％酸
素を通気することによって低酸素を誘導した。継続的な
注入の間に１５分間の回復期を設けた。手術後、動物を
３０分間安定化させ、その後５分間の低酸素チャレンジ
を２回、１５分間の間隔で与え、平均して対照低酸素反
答とした。２回目の対照低酸素チャレンジの１５分後に
、動物への試験化合物投与を開始した。平均対照低酸素
応答を試験化合物の注入時に得られた応答と比較した。

各実験の間、以下のパラメーター、すなわち、体動脈圧
（ＭＡＰ　）　、肺動脈圧（ＰＡＰ　）および静脈圧（
ｐｖｐ　）、ならびに心拍出量（ＣＯ１大動脈血流量）
をモニタリングした。得られた値から体面管抵抗（ＭＡ
Ｐ　／　ＣＩ　、　ＣＩはＣｏ／体重ｋｇ）および肺血
管抵抗（ＰＡＰ　／　ＣＩ）を計算した。

試験化合物は、低酸素によって誘発された肺動脈圧およ
び肺血管抵抗の上昇を、用量依存性に低下させ、心拍出
量または心拍数にはみるべき影響を与えないことが明ら
かにされた。高用量では、試験化合物は、体動脈圧およ
び体面管抵抗を低下させた。すなわち、低酸素誘発血管
収縮は、用量を適当に調整することによって全身の血行
動態を障害することなく、低下させることができた。

最終の注入終了後１５分以内には低酸素誘発血管収縮が
その対照値に復しなかったことは、化合物の比較的長い
作用持続を示していた。

例　　２ 試験化合物の一連のグリシン緩衝溶液（−１０，５）を
５例の各動物に、３ＤＯｎ９．１μ９゜３μＩ、１０μ
ｇおよび３０μ９７に９／分に相当する用量で静脈内注
入して、継続的に投与した。各溶液は２０分間にわたっ
て注入し、注入の最後の５分間は窒素中１０％酸素を通
気することＫよって低酸素を誘導した。継続的な注入の
間に１５分の回復期を設けた。手術後、動物を６０分間
安定化させ、その後５分間の低酸素チャレンジを２回、
１５分間の間隔で与え、平均して対照低酸素応答とした
。２回目の対照低酸素チャレンジの１５分後に、動物へ
の試験化合物投与を開始した。平均対照低酸素応答を試
験化合物の注入時に得られた応答と比較した。

各実験の間、以下のパラメーター、すなわち、体動脈圧
（ＭＡＰ　）　、肺動脈圧（ＰＡＰ　）および静脈圧（
ｐｖｐ　）、ならびに心拍出量（ＣＯ２大動脈血流量）
をモニタリングした。得られた値から体面管抵抗（ＭＡ
Ｐ／ＣＩ）および部面管抵抗（ＰＡ、Ｐ　／ＣＩ　）を
計算した。

試験化合物は、低酸素によって誘発された肺動を与えな
いことが明らかにされた。高用量では、試験化合物は、
体動脈圧および体面管抵抗を低下させた。すなわち、低
酸素誘発血管収縮は、用量を適当に調整することによっ
て全身の血行動態を障害することなく、低下させること
ができた。

最終の注入終了後１５分以内には低酸素誘発血管収縮が
その対照値に復しなかったことは、化合物の比較的長い
作用持続を示していた。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、−Ｗ−は ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
   式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｙが−Ｎ＝の 場合） （式中、ａは０または１、Ｕは水素またはハロゲン、Ｚ
   は−Ｖ（ＣＨ＿２）＿ｂ−ＣＯ＿２Ｈであり、この場合
   ｂは１〜３の整数、Ｖは酸素またはメチレンである）か
   ら選ばれ、Ｘは水素、メチル、ハロゲン、シアノまたは
   −Ｃ≡ＣＨであり、Ｙは酸素、メチレン、−Ｎ＝または
   −Ｎ（Ａｒ）−（Ａｒは置換されていてもよいフェニル
   基である）であり、Ｒは−（ＣＨ＿２）＿５Ｒ＾２（Ｒ
   ＾２は水素またはメチルである）、シクロヘキシルまた
   は−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＣＨ＿３であり、
   Ｒ＾１は水素またメチルであり、点線はそれぞれ独立に
   二重結合であつてもよいことを表す〕で示される化合物
   ならびにその生理的に許容される塩およびその酸誘導体
   の、肺高血圧症の予防または治療用医薬の製造のための
   使用。
2. （２）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、−Ｗ−は ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
   式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｙが−Ｎ＝の 場合） （式中、ａは０または１、Ｕは水素またはハロゲン、Ｚ
   は−Ｖ（ＣＨ＿２）＿ｂ−ＣＯ＿２Ｈであり、この場合
   ｂは１〜３の整数、Ｖは酸素またはメチレンである）か
   ら選ばれ、Ｘは水素、メチル、ハロゲン、シアノまたは
   −Ｃ≡ＣＨであり、Ｙは酸素、メチレン、−Ｎ＝または
   −Ｎ（Ａｒ）−（Ａｒは置換されていてもよいフェニル
   基である）であり、Ｒは−（ＣＨ＿２）＿５Ｒ＾２（Ｒ
   ＾２は水素またはメチルである）、シクロヘキシルまた
   は−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２≡ＣＣＨ＿３であり、Ｒ
   ＾１は水素またはメチルであり、点線はそれぞれ独立に
   二重結合であつてもよいことを表す〕で示される化合物
   ならびにその生理的に許容される塩およびその酸誘導体
   の、活動型肺血管収縮を有するＰＰＨ患者の確認用診断
   補助剤の製造のための使用。
3. （３）式（ I ）の化合物において、−Ｗ−が▲数式、
   化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
   があります▼であ り、Ｙがメチレンであり、Ｒが−（ＣＨ＿２）＿４ＣＨ
   ＿３であり、Ｒ＾１が水素である特許請求の範囲第１項
   または第２項に記載の使用。
4. （４）式（ I ）の化合物が９−デオキシ−２′，９−
   メタノ−３−オキサ−４，５，６−トリノル−３，７−
   （１′，３′−インターフェニレン）−１３，１４−ジ
   ヒドロプロスタグランジンＦ＿１，（５Ｚ，９Ｓ）−９
   −メチル−６ａ−カルバプロスタグランジンＩ＿２、ま
   たはそれらの生理的に許容される塩もしくは酸誘導体。
5. （５）特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化合
   物またはそれらの生理的に許容される塩もしくは酸誘導
   体、１種もしくは２種以上の許容される担体および／ま
   たは賦形剤、ならびに所望により１種もしくは２種以上
   の他の治療用活性成分からなる、肺高血圧症の予防また
   は治療に使用するのに適した医業。
6. （６）特許請求の範囲第２項に記載の式（ I ）の化合
   物またはそれらの生理的に許容される塩もしくは酸誘導
   体、ならびに１種もしくは２種以上の許容される担体お
   よび／または賦形剤からなる、活動型肺血管収縮を有す
   るＰＰＨ患者の確認に使用するのに適した診断補助剤。
7. （７）式（ I ）の化合物は特許請求の範囲第３項に記
   載の化合物またはそれらの生理的に許容される塩もしく
   は酸誘導体である特許請求の範囲第５項に記載の医薬ま
   たは特許請求の範囲第６項に記載の診断補助剤。
8. （８）式（ I ）の化合物が９−デオキシ−２′，９−
   メタノ−３−オキサ−４，５，６−トリノル−３，７−
   （１′，３′−インターフェニレン）−１３，１４−ジ
   ヒドロプロスタグランジンＦ＿１，（５Ｚ，９Ｓ）−９
   −メチル−６ａ−カルバプロスタグランジンＩ＿２、ま
   たはそれらの生理的に許容される塩もしくは酸誘導体で
   ある特許請求の範囲第７項に記載の医薬または診断補助
   剤。
9. （９）静脈内投与または経皮的イオン泳動投与に適合し
   た特許請求の範囲第５、７もしくは８項のいずれかに記
   載の医薬または特許請求の範囲第６項から第８項までの
   いずれかに記載の診断補助剤。