KR100457499B1 - 폐성심질환치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기의 식으로 표현되는 활성성분 프로스타글란딘 I2 유도체, 또는 약리학적으로 수용되는 그들의 염을 함유한 폐성심 치료제에 관련된 것이다. 치료제는 경구 또는 비경구 투여에서 탁월한 효과를 나타낸다.

Description

폐성 심질환 치료제
본 발명은 프로스타글란딘 I2 유도체, 예를 들면, 베라프로스트, 또는 활성 성분으로서 베라프로스트의 염을 포함하는 폐성 심질환 치료제에 관련된 것이다.
폐성 심질환은, 폐의 기질적 또는 기능적 이상에 기인하는 폐혈관 저항의 증대로 질병이 발병하고, 우심실 압력부하를 일으켜, 우심실 비대 및 더 나아가 우심실 기능부전을 가져온다. 폐성 심질환은 각종 질환에 기인하고, 우심실 비대의 발병기전은 명백하지 않으며, 치료수단도 입증되지 않았다. 폐성 심질환이 원인질환의 치료(산소요법을 포함)에 의하여, 또는 이뇨제 또는 강심제를 사용하여 치료된다하더라도, 효과적인 수단은 아직 입증되지 않았다.
한편, 혈소판 응집의 강력한 억제 작용을 가지고 말초혈관 확장 작용을 갖는 물질로 알려진 프로스타글란딘 I2(PGI2, 프로스타사이클린, " Nature" , 제268권, 688쪽, 1976)는 불안정한 엑소에놀 구조를 가지고, 따라서 PGI2는 종성 수용액에서 매우 불안정하며, 실질적으로 생리적 활성이 없는 6-옥소 PGF1 α로 변환된다. 이러한 PGI2의 불안정성은 이 화합물을 의약으로서 이용하는 데에 중대한 문제점을 가져온다. PGI2는 또한 생체내에서 불안정하고, 따라서 생리작용의 지속성이 없다는 결점을 가진다. 일본 특공평 1-53672호 공보에는, PGI2의 결점들을 대폭 개선한 화합물로서, 엑소에놀 에테르 부분의 구조, 즉, PGI2의 특징적 구조가 인터-m-페닐렌형으로 변환되는 골격을 가지는 PGI2 유도체들이 기재되어 있다. 그렇지만, 이 공보는 그들 유도체들의 폐성 심질환에 대한 치료효과에 대해서는 시사하고 있지 않고, PGI2 유도체들이 폐성 심질환에 대해 치료적 효과를 가진다는 것은 아직 알려지지 않았다.
우수한 효능과 실용성을 가지는 폐성 심질환 치료제를 개발하기 위한 강한 연구결과로서, 본 발명자들은 본 발명에서 사용된 화합물들이 현저하게 폐성 심질환 개선효과를 가진다는 것을 찾아냈고, 결과로서 본 발명은 완성되었다.
본 발명은 하기의 구성을 가진다. 본 발명은 활성 성분으로서 하기의 일반식 (I)로 표현되는 5,6,7-트리노르-4,8-인터-m-폐닐렌 프로스타글란딘 I2 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그것의 염을 포함하는 폐성 심질환 치료제를 제공한다.
[식 중, R1은 수소, 카르복실기 또는 -COOR7(식 중, R7은 메틸기, 에틸기를 포함하는 에스테르 잔기, 또는 약리학적으로 허용되는 양이온으로서, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘과 같은 알칼리 또는 알칼리토금속, 또는 모노-, 디- 또는 트리메틸아민, 메틸 피페리딘, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민, 리신과 같은 아민, 또는 염기성 아미노산)로 나타내는 그의 기능유도체, -CH2OH, 또는 약리학적으로 허용되는 양이온이고;
A는 (1) -(CH2)n-, (2) -(CH2)m-CH=CH-(CH2)p-, (3) -(CH)m-C≡C-(CH2 )p- 또는 (4) -CH2-O-CH2- (여기서, n은 0 내지 3사이의 정수이고, m과 p는 각각 0 또는 1 이다)이고;
R2는 (1) 탄소원자수 5~10개의 직쇄 또는 분지된 알킬기, (2) -Ct H2t-OR3 (여기서, t는 1내지 5사이의 정수이고, R3는 탄소원자수 1~5개의 직쇄 또는 가지가 있는 알킬기, 또는 페닐기이다), (3) -Ct H2t-CH=C (R4)(R5) (여기서, t는 전기한 정의와 동일하고, R4 및 R5는 각각 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기를 나타낸다), 또는 (4) -Ct H2t-C≡C-R6 (여기서, t는 전기한 정의와 동일하고, R6는 수소, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다)이고; 식 (I)은 d-, l-, dl-체들을 나타낸다].
본 발명의 발명자들은 항궤양제, 항혈전제, 강압제, 및 항천식약으로 효능이 있는 프로스타글란딘 I2 유도체들을 이미 발견하였다(특공평 1-53672호 공보).
그렇지만, 이 공보에는 이들 유도체들이 폐성 섬질환에 치료 효과가 있다는 것은 시사되어 있지 않고, 아직 프로스타글란딘 I2 유도체들이 폐성 심질환 개선효과가 있다는 것은 알려지지 않았다. 본 발명자들은 최초로 폐성 심질환 치료제로서 유도체들의 효능을 찾아냈다.
상기 일반식 (I)로 표현된 화합물 중에서, R1은 바람직하게는 카르복실기 또는 -COOR7(식 중, R7은 메틸기, 에틸기를 포함하는 에스테르 잔기, 또는 약리학적으로 허용되는 양이온으로서, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속, 또는 모노-, 디- 또는 트리메틸아민, 메틸 피페리딘, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민, 리신과 같은 아민, 또는 염기성 아미노산)로 나타내는 그의 기능유도체; A는 바람직하게는 (1) -(CH2)n-, (2) -(CH2)m-CH=CH-(CH2)p-, (3) -(CH)m-C≡C-(CH2)p- 또는 (4) -CH2-0-CH2- (식 중, n은 2 내지 3사이의 정수이고, m과 p는 각각 0 또는 1이다); R2는 (1)탄소원자수 5~7개의 직쇄 또는 분지된 알킬기, (2) -Ct H2t-OR3(식 중, t는 1 내지 3사이의 정수이고, R3는 탄소원자수 2~4개의 직쇄 또는 분지된 알킬기, 또는 페닐기이다), (3) -Ct H2t-CH=C(R4)(R5) (식 중, t는 1 내지 3 사이의 정수이고, R4 및 R5는 각각 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기이다); 또는 (4) -Ct H2t-C≡C-R6 (식 중, t는 1 내지 3사이의 정수이고, R6는 수소, 메틸기 또는 에틸기이다)이다. 일반식 (I)은 d-, l- 및 dl-체를 나타낸다. R2에서, Ct H2t-는 직쇄 또는 분지된 알킬렌기이다.
상기한 화합물들 중에서, 하기의 화합물, 베라프로스트, 또는 그의 염이 바람직하게 사용된다.
일반식 (I)로 표현된 이 화합물들은, 예를 들면, 특공평 1-53672호 공보에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
일반식 (I)로 표현된 화합물들의 경구적 또는 비경구적인 투여는 폐성 심질환에 현저한 치료효과를 가져온다.
폐성 심질환은 각종 폐 질환과 페혈관성 질환에 기인하여 2차적으로 발생하는 심장장해이고, 병태생리적으로는, 폐 기능부전의 결과로서의 저산소혈증(과탄산 가스혈증과 병존)이 지속되고, 우심실 압력부하(우심실의 작업량의 증가)를 일으킨다. 이 상태가 지속되면, 우심실 비대 및 우심실 부전이 일어난다. 폐성 심질환은 급성, 아급성 및 만성 폐성 심질환으로 분류된다. 본 발명의 일반식 (I)로 표현된 화합물들은 급성, 아급성 및 만성 폐성 심질환에 효능이 있으며, 특히 만성 폐성 심질환에 효과적이다.
급성 폐성 심질환의 대표적인 원인질병은 폐색전증으로, 우심실 비대없이 현저한 우심실 팽창을 일으키고, 우심실 부전을 일으킨다. 아급성 폐성 심질환의 원인들은 다발성 및 반복성 소폐색전, 폐에 암의 분산, 그리고 종양에 기인하는 폐동맥 주간의 압박 등을 포함하나, 병태는 급성 폐성 심질환에 유사하다. 만성 폐성 심질환의 원인은 만성 폐색성 질환에 기인하는 것이 많다.
폐성 심질환의 원인질환의 예들로는 폐색전, 폐에 암의 분산, 폐결핵, 종양에 기인한 폐동맥 주간의 압박, 폐경색, 폐와 폐포를 통한 공기 통과의 원발성 장해를 원인으로 하는 질병(예를 들면, 만성 기관지염, 기관지천식, 폐기종, 폐섬유증, 폐육아종증 및 침윤, 폐절제, 선천성 폐낭포, 그리고 고소(高所) 저산소증), 폐운동의 일차적 질환을 원인으로 하는 질병들(예를 들면, 척추후만증 및 다른 흉부변형, 늑막섬유증, 만성 신경근 위축증, 폐포저환기를 수반한 비만증, 그리고 급습성 폐포저환증), 폐혈관의 원발성 질환을 원인으로 하는 질병(예를 들면, 동맥벽의 원발성 질환, 혈전성 질환, 색전증, 종격종양, 동맥류, 그리고 육아종증 또는 섬유증에 기인한 주동맥 및 정맥의 압박)이 포함된다.
본 발명의 폐성 심질환 치료제는 폐성 심질환 치료뿐만 아니라 폐성 심질환 예방제로도 사용된다.
일반식 (I)로 표현된 화합물을 성인에게 0.01~100mg/l인의 양을 하루에 세 번 투여한다.
본 발명의 폐성 심질환 치료제는 적어도 하나의 일반식 (I)로 표현된 화합물들 또는 그들의 염들을 포함할 수 있고, 또는 고체상 제제를 경구투여할 수 있도록 하기의 첨가제를 추가로 함유할 수 있다.
그러한 첨가제들의 예들은 전분, 락토오스, 수크로스, 포도당, 만니톨, 탄산칼슘, 황산칼슘 등의 부형제; 전분, 덱스트린, 아라비아고무, 트라간트, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올류 등의 결합제; 전분, 폴리비닐 피톨리돈, 결정성 셀룰로오스 등의 붕괴재; 마그네슘스테아레이트, 탤크 등의 윤활제; 착색제; 향료 등이 포함된다.
본 발명의 일반식 (I)로 표현된 화합물들은 정제, 당의정, 분말, 과립, 트로키, 캡슐, 환약, 시럽 등의 각종 종래의 조제형태로 사용될 수 있다. 화합물들은 살균액체 형태로 비경구적으로 투여될 수 있고, 등장액을 준비하기에 충분한 양의 염화나트륨 또는 글루코오스 등의 다른 용질들도 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 폐성 심질환 치료제는 안정한 화학적 구조를 가지기 때문에, 제제에 어려움이 없고, 전기한 경구용 제제형태로 투여될 수 있고, 주사제, 좌약제 등의 광범위한 제제형태로 투여될 수 있다.
폐성 심질환 치료의 효과가 있는 일반식 (I)로 표현된 화합물들의 예로서 하기 화합물 1 베라프로스트 나트륨(이하 "BPS" 라 함)을 언급하더라도 그 화합물 등은 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
모노크로탈린-유발 질병의 모델시험:
모노크로탈린을 7주령 SD계 수컷 쥐들에게 피하투여하고, 투여 7일후에, 화합물 1을 14일 동안 쥐들에게 지속적으로 경구투여하여 폐성 심질환 치료의 효과를 조사하였다. 화합물 1을 시험 화합물로 사용했다. 시험의 완결 후에, 쥐들을 치사시키고, 심장에서 우심실의 중량비를, {우심실 중량/(좌심실 중량 + 격막의 중량)×100(%)}로 결정한다.
화합물 1이 모노크로탈린에 의하여 유발된 우심실의 중량비의 증가를 현저하게 억제시키고, 따라서 폐성 심질환 치료제의 효능을 가졌다는 것을 확인했다.
실시예 2
인터류킨-6-유발 질병의 모델 시험:
인터류킨 6을 7주령 SD계 수컷 쥐들에게 6일 동안 피하투여하고, 그 투여 2일 후에 화합물 1을 5일 동안 쥐들에게 지속적으로 경구투여하여 폐성 심질환 치료의 효과를 조사하였다. 화합물 1을 시험 화합물로 사용했다. 시험의 완결 후에, 쥐들을 치사시키고, 심장에서 우심실의 중량비를, {우심실 중량/(좌심실 중량 + 격막의 중량) ×100(%)}로 결정한다.
화합물 1이 인터류킨 6에 의하여 유발된 우심실의 중량비의 증가를 현저하게 억제시키고, 따라서 폐성 심질환 치료제의 효과를 가졌다는 것을 확인했다.
실시예 3
폐색전증 모델 시험
일본 S.L.C. 주식회사에서 입수한 ddY계 수컷 쥐들(27-30g)의 꼬리정맥속으로 콜라겐 (5㎍/head)과 에피네프린 (0.6㎍/head)을 동시에 주사하여 폐색전증을 야기한다. 폐색전증을 유도하고 1주일 후, 폐의 습중량/건조중량비와 우심실의 중량비, {우심실의 중량/(좌심실중량 + 격막의 중량) ×100(%)}를 결정한다. 화합물 1(0.01mg/kg, 0.03mg/kg, 0.1mg/kg)을 폐색전증 유도후 7일동안 매일 경구투여한다.
화합물 1은 현저하게 폐의 습중량/건조중량비를 감소시켰고, 폐색전증을 저지하는 효과를 나타냈다. 더 나아가 화합물 1은 현저하게 우심실의 중량비를 감소시켰고, 따라서 폐성 심질환 치료의 효과를 가졌다는 것을 확인했다.
본 발명의 폐성 심질환 치료제는 경구 및 비경구 투여 둘다에 탁월한 약리학적 효능들을 보여준다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식(1)로 표현되는 베라프로스트 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 폐성 심질환 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 폐성 심질환은 급성, 아급성 또는 만성 폐성 심질환인 것을 특징으로 하는 폐성 심질환 치료제.
  3. 제1항에 있어서, 폐성 심질환은 만성 폐성 심질환인 것을 특징으로 하는 폐성 심질환 치료제.
  4. 제1항에 기재된 화학식(1)로 표현되는 베라프로스트 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 함유하는 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 폐성 심질환 치료용 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0347243A1 (en) * 1988-06-17 1989-12-20 The Wellcome Foundation Limited Prostaglandin analogues for use in medicine

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