CN116270657A - 一种预防和/或治疗胃肠道疾病的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有烟酰胺与双嘧达莫的药物组合物，及其在制备用于预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途，其中，所述药物组合物的活性成分为烟酰胺与双嘧达莫本身或它们药学上可接受的盐。本发明发现，将烟酰胺与双嘧达莫的组合应用于结肠炎模型小鼠，能够显著提高模型小鼠的体重、改善生存率、降低炎症水平和纤维化水平、降低病理评分，且烟酰胺与双嘧达莫的组合效果显著优于单独的烟酰胺组或双嘧达莫组，具有协同作用。结果表明，本发明的药物组合物能够用于制备防治胃肠道疾病，效果显著。

Description

一种预防和/或治疗胃肠道疾病的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及烟酰胺与双嘧达莫的药物组合物，及其用于预防和/或治疗胃肠道疾病的制药用途。
背景技术
胃肠道疾病，例如结肠炎，炎症性肠病，未分化(也称为未定型)结肠炎（undifferentiated colitis）、克罗恩病（Crohn’s disease，下文有时简称为CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，下文有时简称为UC）的发病率在世界范围内逐年上升，在中国也属于临床常见疾病。胃肠道疾病导致急性发作以及持续的慢性亚临床炎症反应或者疾病的反复发作，严重影响广大患者，尤其是儿童患者的身体健康和生长发育，给家庭和社会也带来了巨大的经济负担。
胃肠道疾病的发病机制复杂而难以明确，治疗困难。胃肠道疾病的治疗目前只是根据可能的诱因不同而对症治疗，方法包括过敏原回避、肠内营养、应用糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等抑制炎症反应。这些药物长期服用，可能导致影响脏器功能的毒副作用，感染风险增加，以及可能诱发如淋巴瘤等恶性肿瘤的风险。特别是对于儿童患者来说，这些风险对处于生长发育期的儿童影响尤其显著。
现有技术中，未见采用烟酰胺和双嘧达莫两者组合或其组合物发挥协同作用以用于防治胃肠道疾病的相关报道。
发明内容
为了解决上述问题，本发明发现与单独的烟酰胺或单独的双嘧达莫相比，通过采用双嘧达莫与烟酰胺的组合，可以协同地改善胃肠道疾病的症状。
如上所述，本发明涉及以下方面：
第一方面，提供一种药物组合物，包括a)烟酰胺或其衍生物，以及b)双嘧达莫或其衍生物。
优选地，所述双嘧达莫或其衍生物作为药物组合物的活性成分。
优选地，所述烟酰胺或其衍生物作为药物组合物的活性成分。
优选的，所述双嘧达莫或其衍生物和烟酰胺或其衍生物都作为药物组合物的活性成分。
优选地，一种药物组合物，包括两种活性成分：a)烟酰胺或其衍生物，以及b)双嘧达莫或其衍生物。
进一步优选地，一种药物组合物，包括至少两种活性成分：a)烟酰胺或其衍生物，以及b)双嘧达莫或其衍生物，所述两种活性活性成分发挥协同作用。
优选地，烟酰胺或双嘧达莫的衍生物包括它们的游离态、其盐、酯、异构体、旋光异构体、立体异构体、区域异构体、几何异构体、水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物、无定型、晶体、可药用共晶体或共晶体盐、衍生物、前体药物等各种形式。
优选地，一种预防和/或治疗胃肠道疾病的药物组合物，所述药物组合物包括：a)烟酰胺或其盐，以及b)双嘧达莫或其盐。
优选地，所述烟酰胺或其盐及双嘧达莫或其盐作为药物组合物的活性成分。
优选地，所述烟酰胺的盐或所述双嘧达莫的盐包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐。
优选的，所述烟酰胺的盐包括烟酰胺盐酸盐、烟酰胺磷酸盐、烟酰胺钠盐。
优选的，所述双嘧达莫的盐包括双嘧达莫氯化钠或双嘧达莫盐酸盐。
优选地，烟酰胺或其衍生物（例如盐）与双嘧达莫或其衍生物（例如盐）的重量配比在1：10~10：1，优选为1：5~5：1，更优选为1：3~3：1，例如1：3、3：1、1：1。
优选地，所述烟酰胺或其衍生物与双嘧达莫或其衍生物的重量配比中，分别以烟酰胺及双嘧达莫计。优选地，以烟酰胺计，烟酰胺或其衍生物（例如盐）在单位剂量药物中的量为0.01mg～5g，进一步优选为0.1mg～0.5g，更优选0.2mg～0.25g。
优选地，以烟酰胺计，烟酰胺或其衍生物（例如盐）的浓度为0.01～5g/ml，进一步优选为0.1mg/ml～0.5g/ml，更优选0.2mg/ml～250mg/ml。
优选地，以双嘧达莫计，双嘧达莫或其衍生物（例如盐）的用量在单位剂量药物中的量为0.1mg～500mg，进一步优选为1mg～50mg，更优选2mg～25mg。
优选地，以双嘧达莫计，双嘧达莫或其衍生物（例如盐）的浓度为0.1mg/ml～500mg/ml，进一步优选为1mg/ml～50mg/ml，更优选2 mg/ml～25 mg/ml。
优选的，所述药物的使用频率为：每8~24小时使用1-3次；优选1-2次；更优选1次。
优选地，所述胃肠道疾病包括感染性胃肠道疾病（例如感染性肠炎、感染性胃炎）、非感染性胃肠道疾病（例如非感染性肠炎、非感染性胃炎）。
优选地，所述非感染性胃肠道疾病包含非感染性肠炎、非感染性胃炎。
优选地，所述非感染性胃肠道疾病包含炎症性胃肠道疾病、过敏性胃肠道疾病、功能性胃肠道疾病、胃肠道肿瘤中的至少一种或由它们引起的肠道损伤、肠道功能紊乱，例如腹泻、腹痛等。
优选地，所述炎症性胃肠道疾病包含胃肠炎，例如炎症性肠病、结肠炎中的至少一种。
优选地，所述炎症性肠病包含未定义炎症性肠病(Undefined Inflammatoryboweldisease) 、直肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和未分化结肠炎中的至少一种；进一步包含溃疡性结肠炎、克罗恩病和未分化结肠炎中的至少一种。
优选地，炎症性肠病选自溃疡性结肠炎、未分化结肠炎、或克罗恩病；更优选为溃疡性结肠炎。
优选地，所述胃肠炎包含浅表性胃炎、溃疡性胃炎、慢性胃炎、慢性胃肠炎、食管狭窄、食管闭锁、肠狭窄、肠闭锁中的至少一种。
优选地，所述结肠炎包含急性结肠炎、慢性结肠炎中的至少一种。
优选地，所述药物的剂型为儿童适用的剂型或成人适用的剂型。
优选地，所述儿童为出生28天内的新生儿、1岁以内的婴儿、1～6岁的幼儿、或6岁以上18岁以下的儿童。
优选地，所述成人为妊娠期的女性成年人、围产期的女性成年人或哺乳期的女性成年人、或老年人。
优选地，所述剂型选自经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。
优选地，所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂、咀嚼片中的至少一种。
优选地，所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型（例如注射剂，包括静脉注射剂、肌内注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂及腔内注射剂等多种注射剂）；呼吸道给药剂型（如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等）；皮肤给药剂型（如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等；粘膜给药剂型（如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片剂、贴膜剂等）；腔道给药剂型（如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂等，用于在直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等）。
优选地，所述药物组合物的剂型选自口服制剂或非口服制剂（例如注射剂），其中优选口服制剂，例如片剂、胶囊剂、口服液、混悬液等。
优选地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
优选地，所述药物组合物还包括至少一种其他药物/其他活性成分（第三活性成分）。
优选地，所述其他药物/其他活性成分为预防和/或治疗胃肠道疾病的药物或活性成分，进一步优选为利巴韦林、氧化锌、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、肝素钙、西咪替丁、法莫替丁、蒙脱石、益生菌（如枯草杆菌二联活菌、双歧杆菌、双歧杆菌-乳杆菌-嗜热链球菌三联活菌、双歧杆菌-嗜酸乳杆菌-粪肠球菌-蜡样芽孢杆菌四联活菌）、甲氰咪胍、叶酸、庆大霉素、山莨菪碱、吗啉呱、氨苄青霉素的一种或多种。
第二方面，提供本发明第一方面的组合物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
优选地，烟酰胺或其衍生物与双嘧达莫或其衍生物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
优选地，烟酰胺或其盐与双嘧达莫或其盐在制备预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
优选地，烟酰胺与双嘧达莫在制备用于预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
优选地，所述胃肠道疾病如本发明第一方面所述。
优选地，所述本发明的烟酰胺或其衍生物、双嘧达莫或其衍生物、烟酰胺或其盐、双嘧达莫或其盐如本发明第一方面所述。
优选地，所述双嘧达莫或其衍生物在制备用途中作为药物的活性成分。
优选地，所述烟酰胺或其衍生物在制备用途中作为药物的活性成分。
优选的，所述双嘧达莫或其衍生物和烟酰胺或其衍生物在制备用途中都作为药物的活性成分。
优选地，烟酰胺或其衍生物与双嘧达莫或其衍生物的重量配比在1：10~10：1，优选为1：5~5：1，更优选为1：3~3：1，例如1：3、3：1、1：1。
第三方面，提供一种预防和/或治疗胃肠道疾病的方法，该方法包括给予受试者烟酰胺或其衍生物及双嘧达莫或其衍生物。
优选地，一种预防和/或治疗胃肠道疾病的方法，该方法包括给予受试者烟酰胺或盐及双嘧达莫或其盐。
优选地，一种预防和/或治疗胃肠道疾病的方法，该方法包括给予受试者烟酰胺及双嘧达莫。
优选地，所述预防和/或治疗方法还包括给与受试者其他药物/其他活性成分，优选为预防和/或治疗胃肠道疾病的药物或活性成分，进一步优选为利巴韦林、氧化锌、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、肝素钙、西咪替丁、法莫替丁、蒙脱石、益生菌、甲氰咪胍、叶酸、庆大霉素、山莨菪碱、吗啉呱、氨苄青霉素的一种或多种。
进一步优选地，所述益生菌包括枯草杆菌二联活菌、枯草杆菌、酪酸梭菌、乳杆菌（嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌）、鼠李糖杆菌、双歧杆菌、双歧杆菌-乳杆菌-嗜热链球菌三联活菌、双歧杆菌-嗜酸乳杆菌-粪肠球菌-蜡样芽孢杆菌四联活菌。
优选的，所述给药频率为：每8~24小时使用1-3次。
优选的，以烟酰胺计，烟酰胺或其衍生物（例如盐）的给药剂量为每次1mg/kg～50mg/kg，优选每次2 mg/kg～30mg/kg。
优选的，以双嘧达莫计，双嘧达莫或其衍生物（例如盐）的给药剂量为每次0.01-50mg/kg，优选0.1-30mg/kg。
优选地，所述胃肠道疾病如本发明第一方面所述。
优选地，所述本发明的烟酰胺或其衍生物、双嘧达莫或其衍生物、烟酰胺或其盐、双嘧达莫或其盐如本发明第一方面所述。
综上所述，本发明提供了一种新的药物组合物、用途以及治疗和预防方法，与单独地烟酰胺或双嘧达莫相比，能够协同地改善胃肠道疾病症状，特别是结肠炎，炎症性肠病，未分化结肠炎、慢性结肠炎、腹泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎的症状，改善体重减少、提高生存率、降低炎症和纤维化水平，从而为这些疾病的预防和治疗提供了新的、更加有效的治疗方案。进一步地，烟酰胺和双嘧达莫的成本低，通过发挥协同作用，在低成本下得到治疗效果更好的药物，极大提高了两种药物组合的产业化。
附图说明
图1为实施例1中的小鼠的体重的变化结果图。
图2为实施例1中的小鼠的生存率结果图。
图3为实施例1中的小鼠的结肠组织代表性H&E染色图。
图4为根据图3的H&E统计的病理评分结果。
图5为实施例1的小鼠的结肠长度统计结果。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。在此公开的是验证本发明原理的其具体的举例说明性实施方案。应该强调的是，本发明不限于所举例说明的具体实施方案。此外，本文使用的任何章节标题并不被解释为限制所描述的主题。
除非在此另外定义，否则与本发明结合使用的科学和技术术语将具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，单数形式的术语应包括复数形式，复数形式的术语应包括单数形式。更具体地，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指示物。在本申请中，除非另有说明，否则使用“或”意指“和/或”。此外，术语“包含”以及其他形式（诸如“包括”和“含有”）的使用不是限制性的。此外，说明书和所附权利要求中提供的范围包括端点和端点之间的所有值。
（一）定义
为了更好地理解本发明，相关术语的定义和解释提供如下。
如本发明所述，本发明中所述的“烟酰胺”（Nicotinamide，又称为3-吡啶甲酰胺、尼克酰胺），是生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和NADH、NADP+和NADPH等衍生物所必需的，分子式为C6H6N2O，分子量为122.13，登记的CAS登记号98-92-0及Einecs登录号为202-713-4。
Figure SMS_1
如本发明所述，“双嘧达莫”也称为潘生丁、2,6-双(二羟乙基氨基)-4,8-二哌啶基嘧啶并[5,4-d]嘧啶，分子式为C24H40N8O4，登记的CAS登记号为58-32-2及EINECS登录号为200-347-7。
Figure SMS_2
如本发明所述，本发明所述的“化合物”或“双嘧达莫”或“烟酰胺”不仅包括100%的或者完全纯的或纯的该化合物，同时也包括并不完全纯的该化合物，例如99%及以上的、98%及以上的、95%及以上的、90%及以上的、80%及以上纯度的、70%及以上纯度的、60%及以上纯度的该化合物。
如本发明所述，化合物的“盐”或“其盐”，例如“双嘧达莫的盐”或“烟酰胺的盐”，包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐中的至少一种。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾 盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；以及铝盐。与有 机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基 酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸，等等。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指载体、稀释剂、赋形剂和/或其盐在化学和/或物理上与制剂中的其他成分相容，并且与接受者在生理学上相容。
如本发明所述，术语“药学上可接受的载体和/或赋形剂”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性剂相容的载体和/或赋形剂，其在本领域中是公知的（参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences. Edited by Gennaro AR, 19thed.Pennsylvania: Mack Publishing Company,1995），并且包括但不限于pH调节剂，表面活性剂，佐剂和离子强度增强剂。例如，pH调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液；表面活性剂包括但不限于阳离子、阴离子或非离子表面活性剂，例如Tween-80；离子强度增强剂包括但不限于氯化钠。
如本发明所述，“患者”或“受试者”包括人和非人动物。非人动物包括研究动物和伴侣动物诸如小鼠、大鼠、灵长类动物、猴、巨猿、黑猩猩、犬科动物(例如，狗)、和猫科动物(例如，家猫)。作为胃肠道疾病的患者或受试者的人，都没有年龄和性别的限制，可以为儿童、成人、老人，其中儿童，可以是例如新生儿至12岁，1-6岁等。本发明中的患者或受试者优选为儿童。
如发明所述，“协同效应”是指至少两种化合物或治疗剂，即如本文所限定的双嘧达莫及烟酰胺的这种效应：该效应大于把所施用的每种药物各自的效应简单相加所得的效应。该效应可以是例如减缓胃肠道疾病(如炎症性胃肠道疾病，特别是肠炎)或其症状的进展，可以如实例中所示计算协同效应。
如本发明所述，术语“治疗”一般涉及人或动物的治疗和疗法，其中实现了一些期望的治疗效果，例如，抑制病情进展，包括进展速度下降，进展速度停滞，病情消退，病情改善和病情治愈。还包括了作为预防措施（即预防）的治疗。
如本文所用，关于哺乳动物中的某种疾病状况的术语“预防”，“防治”是指预防或延迟所述疾病的发作或预防其临床或亚临床症状的表现。本发明的“预防”包含由于一些与疾病相关的因素而预计具有发病的高风险但还没有形成疾病的患者，或已经形成疾病但还没有自觉症状的患者，给予本发明的药物，或对于治疗疾病之后害怕疾病复发的患者，给予本发明的药物。
本发明中的用于胃肠道疾病的烟酰胺、双嘧达莫的剂量没有特别限定，只要是治疗有效量的。在本说明书中，术语“治疗有效量”是指对于对象带来治疗效果的量，例如：在被给药了该量的对象中，与未给药该量的对象相比，疾病的症状或状态发生缓和、减轻、或消除，或疾病的症状或状态的发展得到延迟或抑制。治疗有效量可以由医生根据对象的年龄、体重、性别及症状的严重程度等而适宜确定。例如为，各0.1-100mg/kg/day，1-50mg/kg/day，3-20mg/kg/day，每天给药一次至若干次。
（二）药物组合物
本领域技术人员可以理解，本发明中所述的活性成分烟酰胺、双嘧达莫的形式并没有限制，可以是活性化合物本身、游离态、其盐、酯、异构体、旋光异构体、立体异构体、区域异构体、几何异构体、水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物、无定型、晶体、可药用共晶体或共晶体盐、衍生物、前体药物等各种形式。前体药物包括在生物体中、在生理条件下，由于酶、胃酸等等的反应而能够转变为所述活性成分，也就是说，通过酶致氧化、还原、水解等等而能够转变为活性成分的化合物；由于胃酸而能够通过水解等等转变为活性成分的化合物，等等。共晶体或共晶体盐是指由两种或多种具体物质构成的晶体物质，在室温下，每种物质是固体，各自具有不同的物理性质(例如，结构、熔点、熔融热、吸湿性、溶解度、稳定性，等等)。共晶体和共晶体盐可以利用本来已知的共结晶方法来制备。
例如，本发明中的活性成分烟酰胺、双嘧达莫可以是分别是它们各自本身、游离态、盐、酯、异构体、旋光异构体、立体异构体、区域异构体、几何异构体、水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物、无定型、晶体、可药用共晶体或共晶体盐、衍生物、前体药物等各种形式。
在本发明中，当提及活性成分时，意在涵盖该活性成分的上述各种形式，例如当提及烟酰胺、双嘧达莫时，意在涵盖烟酰胺、双嘧达莫的上述各种形式，包括但不限于游离形式、酯、盐、衍生物、前药等修饰形式。
在本发明中，活性成分是盐时，这种盐的例子包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；以及铝盐。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸，等等。
这些当中，优选可药用盐。例如，当活性成分包含酸性官能团时，其实例包括无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐，等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐，等等)等等、铵盐等等，当化合物包含碱性官能团时，其实例包括与无机酸形成的盐，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等，以及与有机酸形成的盐，例如，乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。
例如，本发明的烟酰胺、双嘧达莫可以为游离形式、盐形式、酯形式、以及其他各种衍生物、前药等修饰形式。例如，烟酰胺盐酸盐、烟酰胺磷酸盐、烟酰胺钠盐，或双嘧达莫氯化钠或双嘧达莫盐酸盐。
应该理解，本发明的药物组合物中，烟酰胺或其衍生物可以以烟酰胺单独的形式，或者烟酰胺与其各种衍生物组合、混合的形式，或者烟酰胺各种衍生物组合、混合的形式，或者烟酰胺各种衍生物中的其中某一种单独的形式存在，都属于烟酰胺或其衍生物的范畴。同样地，在本发明的药物组合物中，双嘧达莫或其衍生物可以以双嘧达莫单独的形式，或者双嘧达莫与其各种衍生物组合、混合的形式，或者双嘧达莫各种衍生物组合、混合的形式，或者双嘧达莫各种衍生物中的其中某一种单独的形式存在，都属于双嘧达莫或其衍生物的范畴。
作为药学可接受的载体，可使用作为制剂原料常用的各种有机或无机载体物质，没有特别限定，可以以固态制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂；液态制剂中的溶剂、增溶剂、悬浊化剂、等渗化剂、缓冲剂、去痛剂等形式配合。另外，也可以根据需要而使用防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、着色剂、甜味剂等制剂添加物。
本发明的烟酰胺用于胃肠道疾病的制剂形式没有特别的限定，可以作为非口服给药用药物（例如注射剂）或口服给药用的药物，例如以脂质体或者外泌体包裹的形式。本发明的药物可以为散剂、颗粒剂、片剂或者胶囊剂等固态制剂，或糖浆剂或者乳剂等液体剂中的任一种。
本发明中所述治疗胃肠道疾病的药物，可以以下列形式安全地给予(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴剂、脑内、直肠内、阴道、腹膜内、肿瘤内部、肿瘤近端、病变处，等等)：片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、颊含片，等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，立即释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口腔崩解膜剂、口腔粘膜粘附膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉输液、透皮吸收式的制剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、药粒、鼻制剂、肺制剂(例如，吸入剂)、滴眼液，等等。
本发明所述的药物剂型可以采用经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。
所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂、咀嚼片中的至少一种。
所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型（例如注射剂，包括静脉注射剂、肌内注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂及腔内注射剂等多种注射剂）；呼吸道给药剂型（如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等）；皮肤给药剂型（如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等；粘膜给药剂型（如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片剂、贴膜剂等）；腔道给药剂型（如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂等，用于在直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等）。
本发明的烟酰胺在药物组合物中的含量基于剂型、剂量等而变化。例如，含量在大约0.1至100 wt%的范围。
本发明的双嘧达莫在药物组合物中的含量基于剂型、剂量等而变化。例如，含量在大约0.1至100 wt%的范围。
本发明中，烟酰胺与双嘧达莫的组合物是指，烟酰胺与双嘧达莫可以在同一个制剂单元中，组成复方制剂。对于烟酰胺与双嘧达莫在组合物中的质量百分比，需要是治疗有效量的，例如在本发明的具体实施例中所采用的1：1，1：3，3：1，以及发明人已证实的1：5，1：10，1：10，10：1等等，或者据此常规调整至适宜的质量比范围，例如1：10~10：1，或1：5~5：1，或1：3~3：1，在此范围内，本发明的组合物具有显著的协同效应。
在本发明的一些实施例中，以烟酰胺计，烟酰胺或其衍生物在单位剂量药物中的量为0.01mg～5g，或0.1g～5g，或0.2g～2g，或0.1mg～0.5g，0.2mg～0.25g。在本发明的一些实施例中，以双嘧达莫计，双嘧达莫或其衍生物的用量在单位剂量药物中的量为0.1mg～500mg，或1mg～50mg，或0.1mg～50mg，或2mg～25mg。在本发明的另一些实施例中，本发明中所述的药物组合物的活性成分，可以采用首先确定烟酰胺或其衍生物的重量，再根据重量配比确定双嘧达莫或其衍生物的重量的方式进行计算得到；也可以采用首先确定双嘧达莫或其衍生物的重量，再根据重量配比确定烟酰胺或其衍生物的重量的方式进行计算得到；还可以采用分别确定烟酰胺或其衍生物的重量和双嘧达莫或其衍生物的重量，调整确定其重量配比在合适范围，例如上述的重量范围，以得到具有协同效应的组合物。
在本发明的一些实施方式中，以烟酰胺计，烟酰胺或其衍生物的浓度为0.01g/ml～5g/ml，或0.1mg/ml～0.5g/ml，或0.2mg/ml～250mg/ml，或 0.1mg/ml～60mg/ml，或0.2mg/ml～25mg/ml，例如25mg/ml。在本发明的一些实施方式中，以双嘧达莫计，双嘧达莫或其衍生物的浓度为0.1mg/ml～50mg/ml，优选2 mg/ml～25 mg/ml，例如25mg/ml。
在本发明的一些实施方式中，在本发明的药物中，双嘧达莫或其衍生物作为药物的活性成分。
在本发明的一些实施方式中，在本发明的药物中，烟酰胺或其衍生物作为药物的活性成分。
在本发明的一些实施方式中，在本发明的药物中，双嘧达莫或其衍生物、及烟酰胺或其衍生物都作为药物的活性成分，进一步地，两种药物发挥协同作用。例如，本发明提供一种药物组合物，包括至少两种活性成分：a)烟酰胺或其衍生物，以及b)双嘧达莫或其衍生物，a)和b)都在其中作为活性成分，发挥协同作用。
药物组合物可以任选地含有一种或多种另外的药物或活性成分，例如可以为预防和/或治疗胃肠道疾病的药物或活性成分，如利巴韦林、氧化锌、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、肝素钙、西咪替丁、法莫替丁、蒙脱石、益生菌（如枯草杆菌二联活菌、双歧杆菌、双歧杆菌-乳杆菌-嗜热链球菌三联活菌、双歧杆菌-嗜酸乳杆菌-粪肠球菌-蜡样芽孢杆菌四联活菌）、甲氰咪胍、叶酸、庆大霉素、山莨菪碱、吗啉呱、氨苄青霉素的一种或多种。还可以为预防和/或治疗其他疾病或者用于增强免疫力或用于调节胃肠道功能的药物或活性成分。
（三）疾病的预防和/或治疗
在一些方面，本发明提供了治疗胃肠道疾病的方法，其包括向需要治疗的受试者（例如人）施用治疗/给予烟酰胺或其衍生物及双嘧达莫或其衍生物。例如，所述胃肠道疾病是炎症性肠病、胃肠炎、结肠炎中的至少一种。
在一些方面，本发明提供了预防胃肠道疾病的方法，其包括向需要预防的受试者（例如人）施用治疗/给予烟酰胺或其衍生物及双嘧达莫或其衍生物。例如，所述胃肠道疾病是炎症性肠病、胃肠炎、结肠炎中的至少一种。
如本文中所描述的那样，本公开的烟酰胺或其衍生物及双嘧达莫或其衍生物的组合可协同地发挥作用治疗和/或预防胃肠道疾病，包括缩短疾病周期、改善疾病症状（例如减少腹痛、减少腹泻次数及严重程度、降低炎症反应和纤维化水平等）、减少并发症（例如改善体重减少）、提高生存率等。
在一些方面，本公开提供了一种用于在受试者中治疗和/或预防炎症性肠病的方法，包括向所需要的受试者中施用有效剂量的烟酰胺或其衍生物及双嘧达莫或其衍生物、或所述药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种用于在受试者中治疗和/或预防胃肠炎的方法，包括向所需要的受试者中施用有效剂量的烟酰胺或其衍生物及双嘧达莫或其衍生物、或所述药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种用于在受试者中治疗和/或预防结肠炎的方法，包括向所需要的受试者中施用有效剂量的烟酰胺或其衍生物及双嘧达莫或其衍生物、或所述药物组合物。
本发明中所述的烟酰胺或其衍生物及双嘧达莫或其衍生物、或药物组合物可以作为单一疗法单独使用，或者可以与手术疗法或其他治疗方法或饮食调理组合使用。
（四）医药用途
本发明中所述的胃肠道疾病是多种消化道炎症性疾病的总称，涉及例如胃、十二指肠、小肠、结肠等胃肠道，包括：非感染性和感染性胃肠道疾病，例如炎症性、过敏性、和功能性胃肠道疾病和胃肠道肿瘤等。胃部疾病例如急慢性胃炎、胃溃疡、胃息肉、糜烂性胃炎、消化性溃疡、胃肿瘤、十二指肠肿瘤、胃间质瘤、十二指肠间质瘤等。小肠疾病例如小肠肿瘤、肠系膜淋巴结炎、间质性病变等。结肠疾病例如结肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠结核、结肠息肉、结肠癌等疾病。本发明中的胃肠道疾病还可以包括腹痛、腹泻，以及胃肠道疾病引起的肠道损伤、肠道功能紊乱（腹泻、腹痛）等。
在一些方面，本发明的胃肠道疾病包括炎症性胃肠道疾病，例如，炎症性肠病，结肠炎、未分化结肠炎，克罗恩病(CD)，溃疡性结肠炎(UC)，未定义炎症性肠病(UndefinedInflammatory boweldisease)，急性结肠炎、慢性结肠炎、直肠炎等；胃肠炎，例如，浅表性胃炎，溃疡性胃炎，慢性胃炎，慢性胃肠炎，食管狭窄，食管闭锁，肠狭窄，肠闭锁等；过敏性胃肠道疾病，例如食物过敏引发的胃肠道疾病，例如嗜酸性粒细胞食管炎，嗜酸性粒细胞胃肠炎、嗜酸性粒细胞结肠炎、非嗜酸性粒细胞结肠炎、食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征，食物蛋白诱导的肠病，食物蛋白诱导的直肠结肠炎，非特异性慢性结肠炎，坏死性小肠结肠炎，巨结肠相关术前术后炎症。
在一些方面，本发明的胃肠道疾病还包括功能性胃肠道疾病，例如肠易激综合征；胃肠道肿瘤，例如胃肿瘤、十二指肠肿瘤、胃间质瘤、十二指肠间质瘤、小肠肿瘤、结肠癌中的至少一种。
在一些方面，本发明的药物组合物已经证实在炎症性肠病及其引起的肠道损伤、肠道功能紊乱（腹泻、腹痛）中发挥了协同性的治疗效果，例如结肠炎(例如未分化结肠炎)、直肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性结肠炎、急性结肠炎。在本发明中，结肠炎意在涵盖各种形式的结肠炎。
（五）施用、制剂和剂量
本发明的药物组合物可以通过各种途径体内施用至有需要的受试者，所述途径包括但不限于口服，静脉内，动脉内，皮下，肠胃外，鼻内，肌内，颅内，心内，心室内，气管内，口腔，直肠，腹膜内，皮内，局部，经皮和鞘内，或者通过植入或吸入。本发明组合物可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂；包括但不限于片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，软膏剂，溶液剂，栓剂，灌肠剂，注射剂，吸入剂和气雾剂。根据预期的应用和治疗方案可以选择合适的制剂和施用途径。
用于肠内施用的合适制剂包括硬或软的明胶胶囊，丸剂，片剂，包括包衣片剂，酏剂，混悬剂，糖浆剂或吸入剂及其控释剂型。
适用于肠胃外施用（例如通过注射）的制剂包括活性成分溶解、悬浮于其中或以其他方式提供的（例如，在脂质体或其他微粒中）的水性或非水性、等渗、无热原、无菌液体（例如溶液，混悬液）。这些液体可以另外含有其它药学上可接受的成分，例如抗氧化剂，缓冲剂，防腐剂，稳定剂，抑菌剂，悬浮剂，增稠剂和使制剂与预期接受者的血液（或其他相关体液）等渗的溶质。赋形剂的实例包括例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。适用于此类制剂的等渗载体的实例包括氯化钠注射液，林格溶液或乳酸林格氏注射液。类似地，特定剂量方案（包括剂量，时间和重复）将取决于具体个体和个体的病史以及诸如药代动力学（例如半衰期，清除率等）的经验考虑。
对于注射制剂/组合物的有效药物载剂的要求是本领域普通技术人员众所周知的(参见例如，Pha rma ceutics a nd Pha rma cy Pra ctice，J .B .Lippincott Company，Philadelphia，PA，Banker和Chalmers编辑，第238-250页(1982)，以及ASHP Handbook onInjectable Drugs，Toissel，第4版，第622-630页(1986))。
施用频率可以在治疗过程中确定和调整，并且基于减少增殖或致瘤细胞的数量，维持这种肿瘤细胞的减少，减少肿瘤细胞的增殖或延迟转移的发展。在一些实施方案中，施用的剂量可以被调节或减少以控制潜在的副作用和/或毒性。或者，本发明治疗组合物的持续连续释放制剂可能是合适的。
本领域技术人员将会理解，合适的剂量可因患者而异。确定最佳剂量通常涉及治疗益处水平与任何风险或有害副作用的平衡。所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括但不限于特定化合物的活性，施用，施用时间，化合物清除速率，治疗持续时间，其他联合使用的药物、化合物和/或材料，病症的严重程度，以及物种，患者的性别、年龄、体重、病情、一般健康状况和以前的病史。化合物的量和施用途径最终由医生、兽医或临床医师决定，但通常选择剂量以达到实现所需效果的作用部位处的局部浓度，而不会导致实质性的有害或不利副作用。
通常，本发明的可以以各种范围施用。这些包括每剂量约5μg/kg体重至约100mg/kg体重；每剂量约100μg/kg体重至约50mg/kg体重。在某些实施方案中，剂量为至少约100μg/kg体重，至少约250μg/kg体重，至少约750μg/kg体重，至少约3mg/kg体重，至少约5mg/kg体重，至少约10mg/kg体重。在一些具体的实施方式中，以烟酰胺计，烟酰胺或其衍生物的给药剂量为每次1mg/kg～50mg/kg，或每次2 mg/kg～30mg/kg；和/或，以双嘧达莫计，双嘧达莫或其衍生物的给药剂量为每次0.01-50mg/kg，或每次0.1-30mg/kg。
无论如何，本发明的化合物或药物组合物优选根据需要施用于有需要的受试者。本领域技术人员可以确定施用频率，例如主治医生基于所治疗病症、所治疗受试者的年龄、所治疗病症的严重程度、所治疗受试者的一般健康状况等的考虑。在本发明的一些实施方式中，所述给药频率为：每8~24小时使用1-3次。
在某些优选的实施方案中，涉及本发明的组合或药物组合物的治疗过程将包含在数周或数月的时间内施用的多剂量的所选药物产品。更具体地说，本发明的药物组合物或药物活性成分的组合可以每天，每两天，每四天，每周，每十天，每两周，每三周，每月，每六周，每两个月，每十周或每三个月施用。就此而言，可以理解的是，可以基于患者响应和临床实践来改变剂量或者调整间隔。
在给予一次或多次施用的个体中也可凭经验确定所公开的治疗/药物组合物的剂量和方案。例如，可给予个体增量剂量的如本文所述产生的治疗/药物组合物。在选定的实施方案中，剂量可分别根据经验确定或观察到的副作用或毒性逐渐增加或减少或减轻。为了评估所选择的组合物的功效，可以如前所述跟踪特定疾病、病症或病情的标志物。
用于肠胃外施用（例如静脉内注射）的相容制剂将包含浓度为约10μg/mL至约100mg/mL的如本文所公开的化合物活性成分或药物组合物。在某些选定的实施方案中，各活性成分或药物组合物的浓度将包括20μg/mL，40μg/mL，60μg/mL，80μg/mL，100μg/mL，200μg/mL，300μg/μg/mL，400μg/mL，500μg/mL，600μg/mL，700μg/mL，800μg/mL，900μg/mL或1mg/mL，10mg/ml，20mg/mL，25mg/mL，30mg/mL，35mg/mL，40mg/mL，45mg/mL，50mg/mL，60mg/mL，70mg/mL，80mg/mL，90mg/mL或100mg/mL。
在一些具体的实施方式中，烟酰胺或其衍生物的给药浓度为0.1～60mg/ml，或0.2mg/ml～25mg/ml；和/或，双嘧达莫或其衍生物的浓度为0.1mg/ml～50mg/ml，或2 mg/ml～25 mg/ml。
本发明中，烟酰胺与双嘧达莫的组合或给药方式是指，烟酰胺与双嘧达莫可以在同一个制剂单元中，组成复方制剂，也可以是分别在不同的制剂单元中，分别给药。当分别给药时，其先后顺序并不受到限制，例如可以同时给药、或非同时给药。而，当非同时给药时，药物或活性成分的先后顺序并没有特殊要求。
本发明烟酰胺和双嘧达莫的给药时间没有限制，可以将它们同时或以先后、交错方式给药患者。可以基于临床状况所使用的剂量来恰当地确定所述其他药物的剂量，并且可以根据给药患者、给药途径、靶向疾病、症状、组合药等来恰当地确定。烟酰胺与双嘧达莫的组合还可以与其他药物联用。
本发明的药物组合物与一种或其他更多种的治疗剂(例如，胃肠道疾病治疗剂，或免疫力提高剂，或胃肠道调节剂)共施用以降低治疗副作用或者提高免疫力水平。所述药物组合物可与所述治疗剂作为复方施用或者分别施用。在分别施用情况下，可在所述治疗剂之前、之后施用或与所述治疗剂同时施用所述药物组合物，或者可与其他已知的治疗手段(例如，饮食调理)共施用所述药物组合物。
在施用治疗的上下文中，如本文所用的术语“组合”或“共施用”指使用一种以上的治疗或治疗剂。术语“组合”的使用并不限制向对象施用的治疗或治疗剂的顺序。可以在向患者施用第二治疗或治疗剂之前、同时或之后施用治疗或治疗剂。优选地，以一定的顺序、量和/或在一定的时间间隔内向对象施用治疗或治疗剂以使得所述治疗或治疗剂可以一起发挥作用。在一个具体的实施方案中，以一定的顺序、量和/或在一定的时间间隔内向对象施用治疗或治疗剂以使得它们比如果以其他方式(特别是彼此独立地)施用提供增加的益处。优选的是，增加的益处是协同效应。
在本发明的一些方面，本发明中所述的用于胃肠道疾病的烟酰胺或其衍生物、双嘧达莫或其衍生物，可以以其活性化合物本身或者活性化合物与药学上可接受的载体的混合物的形式给药。
本发明中，胃肠道疾病的患者或受试者都没有年龄和性别的限制，可以为儿童、成人、老人，其中儿童，可以是例如新生儿至12岁，1-6岁等。本发明中的患者或受试者优选为儿童。
本发明的治疗胃肠道疾病的药物的使用对象还可以是其他哺乳动物，例如猴子、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、羊和山羊等。
（六）药物包装和试剂盒
在本发明的一些方面，所述药物组合物为药物制剂，所述药物制剂包含活性成分烟酰胺与双嘧达莫，以及药学上可接受的载体，且所述活性成分烟酰胺与双嘧达莫可以在同一个制剂单元中，或者是分别在不同的制剂单元中。
本发明还提供了包含一个或多个剂量的药物组合物的一个或多个容器的药物包装和试剂盒。在某些实施方案中，提供单位剂量，其中单位剂量含有预定量的组合物，所述组合物包含例如烟酰胺或其衍生物，及双嘧达莫，具有或不具有一种或多种其他试剂。对于其他实施方案，这种单位剂量以一次性使用的预充式注射用注射器供应。在其他实施方案中，单位剂量中包含的组合物可以包含盐水、蔗糖或类似物；缓冲液，如磷酸盐等；和/或配制在稳定和有效的pH范围内。或者，在某些实施方案中，容器上或与容器相关联的任何标签指示封装的药物组合物用于治疗选择的疾病状况。
本发明还提供了用于产生药物组合物以及任选地一种或多种其他活性成分或药物的单剂量或多剂量施用单元的试剂盒。该试剂盒包括容器以及在容器上或与容器相关联的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶，小瓶，注射器等。容器可以由多种材料形成，例如玻璃或塑料，并且包含药学有效量的所公开的药物组合物。在其他优选实施例中，容器包括无菌存取口（例如容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶）。这样的试剂盒通常在合适的容器中包含药学上可接受的制剂，并且任选地在相同或不同的容器中包含一种或多种治疗剂。试剂盒还可以含有其他药学上可接受的制剂，用于诊断或组合治疗。
更具体地说，试剂盒可以具有含有所公开的药物组合物的单个容器，其含有或不含另外的组分，或者它们可以具有用于每种所需试剂（例如烟酰胺与双嘧达莫）的不同容器。
当试剂盒的组分以一种或多种液体溶液提供时，液体溶液优选为水溶液，特别优选无菌水溶液或盐水溶液。然而，试剂盒的组分可以作为干粉提供。当试剂或组分以干粉形式提供时，可以通过添加合适的溶剂来重构粉末。可以设想溶剂也可以提供于另一个容器中。
如上简要所述，所述试剂盒还可含有向患者施用药物组合物和任何任选组分的工具，例如一种或多种针，I.V.袋或注射器，或者甚至移液管或其他类似装置，通过其可以将制剂注射或引入动物体内。本发明的试剂盒通常还包括用于容纳小瓶或类似物的装置以及用于商业销售的其他紧密封闭的部件，例如注射或吹塑塑料容器，其中放置并且保持所需的小瓶和其他装置。
实施例
下面参照实施例进一步具体地解释本发明，但本发明并不限制于此。
实施例1. 烟酰胺(Nicotinamide，简称Nico) 与双嘧达莫(Dipyridamole，简称Dip) 的组合（1：1）可以有效缓解小鼠结肠炎
实验方法：将C57BL/6小鼠分为正常对照组（Control，n=7）、模型对照组（造模+溶剂，DSS+V，n=7，DSS代表葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium )、V代表溶剂vehicle)、烟酰胺给药组（造模+活性成分1，活性成分1为烟酰胺，DSS+Nico，n=7，烟酰胺的给药剂量为25 mg/kg，烟酰胺购自MCE公司，HY-B0150）、双嘧达莫给药组（造模+活性成分2，活性成分2为双嘧达莫，DSS+DIP，n=7，双嘧达莫的给药剂量为25 mg/kg，双嘧达莫购自Sigma，D9766）、以及烟酰胺和双嘧达莫联合给药组（DSS造模+25 mg/kg Nico（烟酰胺）+25mg/kg DIP（双嘧达莫），DSS+Nico+DIP，n=7）五组进行实验。
其中，小鼠结肠炎造模方式为：0-11天，每天喂养含2% DSS的饮用水，第12天开始换成正常饮用水。药物和溶剂在第4-12天腹腔注射，每天2次，每次100μL。同时，小鼠结肠炎模型也是研究炎症性肠病的预防和/或治疗的常用模型。
检测指标、步骤及结果描述如下：
1、体重检测：
从实验第0天起每天同一时间点称量并记录各实验组每只小鼠的体重，随后为方便比对，将数据进行归一化处理，即以正常对照组小鼠的第0天的平均体重值为标准体重，记为1.0，其他组小鼠的平均体重与标准体重对比，得到其他组小鼠的相对于正常对照组小鼠的相对体重，结果如图1所示。
从图1的小鼠体重变化图可见，从第6天起，与模型对照组（DSS+V）相比，包括烟酰胺给药组（DSS+Nico）、双嘧达莫给药组（Nico+DIP）、烟酰胺和双嘧达莫联合给药组（DSS+Nico+DIP）在内的各给药组均显著提高了体重（p＜0.01），且自第6天起，烟酰胺和双嘧达莫联合给药组（DSS+Nico+DIP）体重提高程度持续优于单独的双嘧达莫给药组（DSS+DIP）；到第7天和第8天，烟酰胺和双嘧达莫联合给药组（DSS+Nico+DIP）体重提高的程度不仅显著优于单独的双嘧达莫给药组（DSS+DIP），同时也显著优于单独的烟酰胺给药组（DSS+Nico）,可见，烟酰胺和双嘧达莫联用所达到的体重提高效果，均是烟酰胺或双嘧达莫单药组未能达到的。
2、生存率
从实验的第0天起，每天记录各组小鼠的死亡数量，计算生存率%=（7-死亡小鼠数）/7*100%，结果如图2所示。
从图2可以看出，在第8天时，双嘧达莫给药组（DSS+DIP）、模型对照组（DSS+V）分别有1只和2只小鼠死亡，其余各组并无实验小鼠死亡，由此可见，烟酰胺给药组（DSS+Nico）、烟酰胺和双嘧达莫联合给药组（DSS+Nico+DIP）均将结肠炎小鼠的生存率提高至100%，与正常对照组（ctrl）重合，因此，烟酰胺降低了双嘧达莫的毒性，联合给药在疗效显著增加的同时并未带来毒性增加的隐患。
3、结肠组织H&E染色结果：
H&E染色及根据H&E统计统计的病理评分。其中，H&E染色是指苏木精-伊红染色法( hematoxylin-eosin staining ) ，简称H&E染色法，是石蜡切片技术里常用的染色法之一，本实验中采用常规的H&E染色试剂和步骤，获取各实验组每只小鼠的结肠组织H&E染色图，以及根据各组小鼠的H&E染色图统计出各组小鼠平均的病理评分，从而通过上述两个指标来观察和表征小鼠结肠组织的病理情况。
其中，具体评分准则为：包括组织损伤以及固有层炎性细胞浸润程度两个方面。0分：无组织损伤、无炎性细胞浸润；1分：局灶性上皮损伤；2分：局灶性上皮损伤，固有层有少量炎性细胞浸润；3分：黏膜糜烂、溃疡，固有层有部分炎性细胞浸润；4分：黏膜糜烂、溃疡，固有层有炎性细胞簇浸润；5分：肠壁深处有广泛损伤，固有层有大量炎性细胞浸润；6分：肠壁深处有广泛损伤，大量炎性细胞跨壁浸润，以上H&E染色及根据H&E统计统计的病理评分结果如图3和图4所示。图3为结肠组织代表性H&E染色图，图4为根据H&E统计的病理评分。
从图3可见，各给药组均显著恢复了结肠上皮和固有层结构，降低了炎性细胞浸润，并且抑制了纤维化，且烟酰胺和双嘧达莫联合给药组（DSS+Nico+DIP）与正常对照组（control）的H&E染色图最接近；从图4可以看出，各给药组与模型对照组（DSS+V）相比，均显著降低了病理评分，与模型对照组相比，烟酰胺给药组和联合给药组具有极显著差异（P＜0.001），而与单独的烟酰胺给药组和单独的烟酰胺给药组相比，联合给药组具有显著的差异（P＜0.05），且烟酰胺和双嘧达莫联合给药组（DSS+Nico+DIP）的病理评分均值接近3，达到各给药组的最低分。以上图3和图4说明联合给药组所达到的结肠组织恢复程度，是烟酰胺或双嘧达莫单药组所未能达到的，并且具有显著差异。
4、DAI score
结肠炎的疾病活动指数评分（DAI score，具体评分准则为：体重下降0-1%为0分，下降1-5%为1分，下降5-10%为2分，下降10-15%为3分，下降大于15%为4分；大便性状正常为0分，轻度松散为1分，重度松散为2分，轻度稀便为3分，重度稀便为4分；便血程度，无便血0分，轻度隐血1分，重度隐血2分，轻度肉眼血便3分，重度肉眼血便4分。体重，大便性状和便血程度3者积分加和即为DAI score），观察并计算DAI score，结果见表1。表1示出了各组小鼠平均DAI score的统计学差异分析，差异分析采用双尾t检验计算P值，*表示P值小于0.05，**表示P值小于0.01，***表示P值小于0.001，****表示P值小于0.0001。
表1：各组小鼠结肠组织细胞浸润及广泛损伤评分的差异统计分析
Figure SMS_3
从表1中可见，与模型对照组（DSS+V）相比，各给药组均显著降低了结肠炎的病理活性指数评分（P＜0.01或P＜0.001），且与单独的烟酰胺给药组（DSS+Nico）、双嘧达莫给药组（DSS+Dip）相比，烟酰胺和双嘧达莫联合给药组（DSS+Nico+DIP）体现出了更显著的降低了结肠炎严重程度的效果。
5、结肠长度
由于结肠炎模型中结肠的损伤，实验员可容易在结肠模型小鼠中观察到结肠缩短，且通常缩短程度与结肠炎的严重程度密切相关，因此，结肠长度可用于评价结肠炎的病理进程。本研究在实验进行的第12天测量各组每只小鼠的结肠长度，进行比较，结果见图5。
从图5可见，与模型对照组（DSS+V）相比，各给药组均显著增加了小鼠的结肠长度（P＜0.05），其中，烟酰胺给药组（DSS+Nico）、烟酰胺和双嘧达莫联合给药组（DSS+Nico+DIP）体现出了更显著的增长结肠长度的效果，以及联合给药组还观察到了结肠长度完全恢复到正常对照组（Control）水平的例子，该实验再次说明烟酰胺和双嘧达莫联合应用于结肠炎的治疗，是更优的选择。
综合表1和图1-图5的实验结果表明，1：1组合的烟酰胺和双嘧达莫联合应用于结肠炎模型小鼠，可显著提高模型小鼠体重、有效缓解小鼠结肠炎症状，抑制了结肠的纤维化，可以用于治疗结肠炎、结肠纤维化及炎症性肠病，且烟酰胺和双嘧达莫联合给药的治疗方案，不仅并未增加药物的毒性，还能够达到单独的烟酰胺或单独的双嘧达莫治疗所不能达到的更接近正常对照组的治疗效果，说明两者联合在胃肠道疾病，尤其是在结肠炎和炎症性肠病治疗方面，起到了很好的协同作用。
实施例2 烟酰胺(Nico)与双嘧达莫(Dip)的组合（1：10）可以有效缓解小鼠结肠炎
如上所述，实施例1已经证明1：1组合的烟酰胺(Nico)与双嘧达莫(Dip)可以协同地治疗/缓解小鼠结肠炎和炎症性肠病。
为了进一步证明，在1：10组合的烟酰胺(Nico)与双嘧达莫(Dip)的效果，本实施例采用实施例1的方法，但是给药浓度为：烟酰胺的给药剂量为2 mg/kg，双嘧达莫的给药剂量为20mg/kg，烟酰胺和双嘧达莫联合给药组（DSS造模+2 mg/kg Nico（烟酰胺）+20mg/kg DIP（双嘧达莫），DSS+Nico+DIP），其他剂量基本相同，对小鼠进行了DAIscore打分，结果如表2所示。
表2：各组小鼠结肠组织细胞浸润及广泛损伤评分的差异统计分析
Figure SMS_4
表2的实验结果表明，1：10组合的烟酰胺和双嘧达莫联合应用于结肠炎模型小鼠，可显著提高模型小鼠体重、有效缓解小鼠结肠炎症状，治疗结肠炎和炎症性肠病，两者联合在胃肠道疾病，尤其是在结肠炎和炎症性肠病治疗方面，起到了很好的协同作用。
实施例3烟酰胺(Nico)与双嘧达莫(Dip)的组合（10：1）可以有效缓解小鼠结肠炎
如上所述，实施例1已经证明1：1组合的烟酰胺(Nico)与双嘧达莫(Dip)可以协同地治疗/缓解小鼠结肠炎和炎症性肠病。
为了进一步证明，在10：1组合的烟酰胺(Nico)与双嘧达莫(Dip)的效果，本实施例采用实施例1的方法，但是给药浓度为：烟酰胺的给药剂量为20mg/kg，双嘧达莫的给药剂量为2mg/kg，烟酰胺和双嘧达莫联合给药组（DSS造模+20 mg/kg Nico（烟酰胺）+2mg/kg DIP（双嘧达莫），DSS+Nico+DIP），其他剂量基本相同，对小鼠进行了DAIscore打分，结果如表3所示。
表3：各组小鼠结肠组织细胞浸润及广泛损伤评分的差异统计分析
Figure SMS_5
表3的实验结果表明，10：1组合的烟酰胺和双嘧达莫联合应用于结肠炎模型小鼠，可显著提高模型小鼠体重、有效缓解小鼠结肠炎症状，治疗结肠炎和炎症性肠病，两者联合在胃肠道疾病，尤其是在结肠炎和炎症性肠病治疗方面，起到了很好的协同作用。
实施例4 烟酰胺(Nico)与双嘧达莫(Dip)的组合（1：1）可以有效预防小鼠结肠炎
如上所述，实施例1已经证明1：1组合的烟酰胺(Nico)与双嘧达莫(Dip)可以协同地治疗/缓解小鼠结肠炎。
为了进一步证明，1：1组合的烟酰胺(Nico)与双嘧达莫(Dip)在预防小鼠结肠炎的效果，本实施例采用与实施例1相似的方法，但给药时间提前到了造模前2天（48小时），在造模前同样以的方式给药腹腔注射，每天2次，每次100μL，对小鼠进行了DAIscore打分，结果如表4所示。
表4：各组小鼠结肠组织细胞浸润及广泛损伤评分的差异统计分析
Figure SMS_6
表4的实验结果表明，1：1组合的烟酰胺和双嘧达莫在造模前联合应用于结肠炎模型小鼠，可显著提高模型小鼠体重、有效缓解小鼠结肠炎症状，预防结肠炎和炎症性肠病，两者联合在胃肠道疾病，尤其是在结肠炎和炎症性肠病预防方面，起到了很好的协同作用。
同样地，在以1：10和10：1配比的烟酰胺(Nico)与双嘧达莫(Dip)的组合（1：1）中同样观察到了对小鼠结肠炎的有效预防效果，并且显著地表现出了协同作用。
综上所述，在本发明的重量配比范围内，烟酰胺和双嘧达莫联合应用于结肠炎模型小鼠，都可显著提高模型小鼠体重、有效缓解小鼠结肠炎症状，抑制了结肠的纤维化，可以用于治疗及预防结肠炎、炎症性肠病，且烟酰胺和双嘧达莫联合给药的治疗方案，不仅并未增加药物的毒性，还能够达到单独的烟酰胺或单独的双嘧达莫治疗所不能达到的更接近正常对照组的治疗和预防效果，说明两者联合在胃肠道疾病，尤其是在结肠炎和炎症性肠病预防和治疗方面，起到了显著的协同作用。
本发明在其范围中包含各种方式的变化，这些变化并不偏离本发明的范围。此外，所有的对本领域技术人员而言明显地认为是本发明的变形这样的情形，都包括本发明权利要求的范围内。

Claims (20)

1.一种预防和/或治疗胃肠道疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：a)烟酰胺或其盐，以及b)双嘧达莫或其盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述烟酰胺或其盐及双嘧达莫或其盐作为药物组合物的活性成分。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述烟酰胺的盐或所述双嘧达莫的盐包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，烟酰胺或其盐与双嘧达莫或其盐之间的重量比为1：10~10：1。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，以烟酰胺计，烟酰胺或其盐在单位剂量药物中的量为0.01mg～5g；和/或，以双嘧达莫计，双嘧达莫或其盐的用量在单位剂量药物中的量为0.1mg～500mg。
6. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，以烟酰胺计，烟酰胺或其盐的浓度为0.01 mg/ml～5g/ml；和/或，以双嘧达莫计，双嘧达莫或其盐的浓度为0.1mg/ml～500mg/ml。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体，和/或至少一种第三活性成分。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述第三活性成分包括利巴韦林、氧化锌、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、肝素钙、西咪替丁、法莫替丁、蒙脱石、益生菌、甲氰咪胍、叶酸、庆大霉素、山莨菪碱、吗啉呱、氨苄青霉素的一种或多种。
9. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂、咀嚼片中的至少一种；或
所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型或腔道给药剂型。
11.权利要求1-10任一所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，
所述胃肠道疾病为炎症性胃肠道疾病。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，
所述炎症性胃肠道疾病包含炎症性肠病、胃肠炎、结肠炎中的至少一种。
14. 根据权利要求13所述的用途，其特征在于，
所述炎症性肠病包含未定义炎症性肠病、直肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和未分化结肠炎中的至少一种；或
所述胃肠炎包含浅表性胃炎、溃疡性胃炎、慢性胃炎、慢性胃肠炎、食管狭窄、食管闭锁、肠狭窄、肠闭锁中的至少一种；或
所述结肠炎包含急性结肠炎、慢性结肠炎中的至少一种。
15.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，
所述药物的剂型包含儿童适用的剂型或成人适用的剂型。
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于：
所述儿童包含出生28天内的新生儿、1岁以内的婴儿、1～6岁的幼儿、或6岁以上18岁以下的儿童。
17.根据权利要求15所述的用途，其特征在于：所述成人包含妊娠期的女性成年人、围产期的女性成年人或哺乳期的女性成年人。
18.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述药物的使用频率为每8~24小时使用1-3次。
19.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，以烟酰胺计，烟酰胺或其盐的给药剂量为每次1mg/kg～50mg/kg；和/或，以双嘧达莫计，双嘧达莫或其盐的给药剂量为每次0.01-50mg/kg。
20.烟酰胺或其盐与双嘧达莫或其盐在制备用于预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
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