CN113398130A - 烟酰胺用于预防和治疗胃肠道功能紊乱的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及烟酰胺在制备用于预防和/或治疗胃肠道功能紊乱的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及烟酰胺用于预防和/或治疗胃肠道功能紊乱的用途。
背景技术
新型冠状病毒(以下有时简称为2019-nCoV，或者“新冠”，也称为 SARS-CoV-2)，在短时间内造成大量感染。2019-nCoV感染的主要特征是肺 炎，约15％的肺炎患者可能出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，4％的患者 可能因多器官衰竭而死亡。
人血管紧张素转换酶2(ACE2)是SARS冠状病毒(SARS-CoV)和 2019-nCOV(也称为SARS-CoV-2)进入细胞的受体。ACE2抑制肾素-血管 紧张素系统(RAS)活化，后者可造成多脏器损伤。
在2019-nCoV肺炎患者的大量初始队列中，有相当一部分(3.7％)出 现腹泻；而在另一个队列中，约20％的严重急性呼吸综合征(SARS)患者 出现腹泻，许多SARS患者在肠道活组织检查中出现炎症变化，有粘膜感染 迹象。
2019-nCoV患者病情非常复杂，发展又迅速，如何选择安全且有效的治 疗其预防和治疗其相关的肠道炎症、腹泻等胃肠道功能紊乱，在起效的同时， 减少副作用，减少不良反应，提高患者生存率，改善患者生活质量，是当前 的一个重要课题，也是难点课题。
发明内容
本发明人为了解决上述问题，对胃肠道功能紊乱，特别是新冠胃肠道功 能紊乱的分子机制进行了深入研究，得到了如下结果：用2019-nCoV的刺突 蛋白刺激细胞后，会导致ACE2受体蛋白内吞(图2)，表面表达降低。从 免疫荧光的结果可以看到，ACE2主要分布在结肠黏膜的上皮区域，在慢性 结肠炎，UC和CD患者中表达降低(图3)。该结果显示，在新冠胃肠道功 能紊乱中，ACE2的表达降低，这是本发明人的重要发现，由此，本发明人 为新冠胃肠道功能紊乱的治疗提供了治疗靶点。
此外，本发明人还进一步发现，在慢性结肠炎等结肠炎(colitis)、溃 疡性结肠炎(UC，ulcerative colitis)、克罗恩病(CD,Crohn’s disease)、未 定义(未分化)炎症性肠病(undiffererntiated IBD)等患者的结肠细胞中， ACE2和氨基酸转运体SLC6A19(B0AT1)显著减少(图1)。
ACE2的表达对B0AT1转运中性氨基酸(包括色氨酸等)至关重要。色 氨酸是合成烟酸或烟酰胺(两种维生素B3)的前体。烟酰胺是生成烟酰胺 腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和NADH、NADP+和NADPH等衍生物所必需的。
本发明人还进一步发现，在结肠炎或IBD患者肠上皮细胞中TCA循环 中，IDH、OGDH和MDH等多个基因缺乏(图1)。这是由于，NAD+是 TCA循环中的几个关键酶和电子转移链中的复合物I所必需的，NAD+少， 将导致上述基因缺乏，从而进一步导致ACE2的表达减少。
基于上述发现，本发明人提出，ACE2和氨基酸转运体表达降低，抑制 烟酰胺合成，通过给药烟酰胺，可以恢复NAD+的正常水平和代谢通路，增 加ACE2的表达。ACE2是肠道氨基酸稳态、微生物生态、免疫平衡的关键 调节分子，其表达下调导致肠道对上皮损伤引起炎症的敏感性大大提高。因 此，给药烟酰胺，可以用于预防/治疗胃肠道功能紊乱(例如，表现为血管紧 张素转换酶2(ACE2)缺乏的胃肠道功能紊乱、表现为氨基酸转运体 SLC6A19(B0AT1)缺乏的胃肠道功能紊乱等)，例如，结肠炎、溃疡性结 肠炎、炎症性肠病、以及腹泻等。
而且，针对冠状病毒(例如2019-nCoV)胃肠道功能紊乱，本发明人发 现在这样的胃肠道功能紊乱中，ACE2的表达降低，给药烟酰胺可以靶向 ACE2而改善ACE2的表达。因此，本发明人提出，给药烟酰胺可以作为冠 状病毒相关的(例如与2019-nCoV相关的)胃肠道功能紊乱，例如冠状病毒 相关的结肠炎、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、以及腹泻等的靶向治疗手段。
如上所述，本发明涉及以下方面：
[1].烟酰胺在制备用于预防和/或治疗胃肠道功能紊乱的药物中的用途。
[2].上述[1]所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱选自结肠炎、溃疡 性结肠炎、克罗恩病、炎症性肠病、以及腹泻。
[3].上述[1]或[2]所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱表现为血管 紧张素转换酶2(ACE2)缺乏。
[4].上述[1]-[3]中任一项所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱表现 为氨基酸转运体SLC6A19(B0AT1)缺乏。
[5].上述[1]-[4]中任一项所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱为结 肠炎。
[6].上述[1]-[4]中任一项所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱为溃 疡性结肠炎或克罗恩病。
[7].上述[1]-[4]中任一项所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱为炎 症性肠病。
[8].上述[1]-[4]中任一项所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱为腹 泻。
[9].上述[1]-[8]中任一项所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱为与 冠状病毒相关的，例如与SARS-CoV-2(也称为2019-nCoV)相关的。
[10].预防和/或治疗胃肠道功能紊乱的方法，该方法包括给予受试者烟 酰胺。
[11].上述[10]所述的方法，其中，所述胃肠道功能紊乱选自结肠炎、溃 疡性结肠炎、克罗恩病、炎症性肠病、以及腹泻。
[12].上述[10]或[11]所述的方法，其中，所述胃肠道功能紊乱表现为血 管紧张素转换酶2(ACE2)缺乏。
[13].上述[10]-[12]中任一项所述的方法，其中，所述胃肠道功能紊乱 表现为氨基酸转运体SLC6A19(B0AT1)缺乏。
[14].上述[10]-[13]中任一项所述的方法，其中，所述胃肠道功能紊乱为 结肠炎。
[15].上述[10]-[13]中任一项所述的方法，其中，所述胃肠道功能紊乱为 溃疡性结肠炎或克罗恩病。
[16].上述[10]-[13]中任一项所述的方法，其中，所述胃肠道功能紊乱为 炎症性肠病。
[17].上述[10]-[13]中任一项所述的方法，其中，所述胃肠道功能紊乱为 腹泻。
[18].上述[10]-[17]中任一项所述的方法，其中，所述胃肠道功能紊乱为 与冠状病毒相关的，例如与2019-nCoV相关的。
附图说明
图1.图1显示出结肠炎或IBD(克罗恩病CD、溃疡性结肠炎UC、未 定义炎症性肠病)患者结肠上皮细胞ACE2和NAD/NADH循环活性降低。 A、显示6960个上皮细胞的tSNE图。单元格按10个子类型进行颜色编码。 Colonocytes细胞由虚线圆圈表示。B、tSNE图显示ACE2的表达(顶部) 和通路得分(底部)。结果表明，结肠形成细胞富集ACE2表达、氨基酸转 运蛋白活性和能量代谢通路。C、点图显示对照组、结肠炎和IBD患者结 肠上皮细胞中ACE、ACE2、NAD/NADH循环相关基因(框，即左栏中部) 和氨基酸转运蛋白(蓝框，即左栏下部)的表达。
图2.图2显示出新冠病毒棘突蛋白(spike protein)导致293T细胞的 ACE2表达降低。A、显示棘突蛋白与转染了Flag-tagged ACE2质粒的293T 细胞共孵育24小时后，ACE2的表达量降低。B、显示ACE2在293T细胞 胞膜定位。新冠病毒棘突蛋白与细胞共孵育后被转运至胞内，同时ACE2也 由胞膜定位变为胞内定位，并与棘突蛋白共定位。结果提示病毒棘突蛋白利 用ACE2进入细胞，并介导ACE2的胞内定位。细胞核为蓝色，ACE2为红 色，棘突蛋白为绿色。
图3.图3为免疫荧光显示正常儿童，慢性结肠炎，CD和UC结肠黏膜 ACE2的分布情况。细胞核为蓝色，ACE2为红色。
具体实施方式
本发明中的胃肠道功能紊乱，涉及例如胃、十二指肠、小肠、结肠等胃 肠道，包括:非感染性和感染性胃肠道疾病，例如炎症性、过敏性、和功能 性胃肠道疾病和胃肠道肿瘤等。胃部疾病例如急慢性胃炎、胃溃疡、胃息 肉、糜烂性胃炎、消化性溃疡、胃肿瘤、十二指肠肿瘤、胃间质瘤、十二 指肠间质瘤等。小肠疾病例如小肠肿瘤、肠系膜淋巴结炎、间质性病变等。 结肠疾病例如结肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠结核、结肠息肉、结 肠癌等疾病。本发明中的胃肠道功能紊乱也可以包括腹泻。
其中，炎症性胃肠道疾病，例如，炎症性肠病，结肠炎、未分化结肠 炎，克罗恩病(CD)，溃疡性结肠炎(UC)，未定义炎症性肠病(Undefined Inflammatory bowel disease)，急性结肠炎、慢性结肠炎、直肠炎、等；胃 肠炎，例如，浅表性胃炎，溃疡性胃炎，慢性胃炎,慢性胃肠炎，食管狭 窄，食管闭锁，肠狭窄，肠闭锁等；过敏性胃肠道疾病，例如食物过敏引发 的胃肠道疾病，流如嗜酸性粒细胞食管炎，嗜酸性粒细胞胃肠炎、嗜酸性 粒细胞结肠炎、非嗜酸性粒细胞结肠炎、食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合 征，食物蛋白诱导的肠病，食物蛋白诱导的直肠结肠炎，非特异性慢性结肠 炎，坏死性小肠结肠炎，巨结肠相关术前术后炎症。优选结肠炎、直肠炎、 未分化结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性结肠炎、慢性结肠炎；功能 性胃肠道疾病。上述胃肠道疾病都包括感染性和非感染性的。
本发明中，优选包括结肠炎，炎症性肠病，例如克罗恩病(CD)，溃疡性 结肠炎(UC)，未定义炎症性肠病，食物过敏引发的胃肠道疾病，如嗜酸性 粒细胞食管炎，嗜酸性粒细胞胃肠炎、嗜酸性粒细胞结肠炎、非嗜酸性粒细 胞结肠炎、食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征，食物蛋白诱导的肠病，食物 蛋白诱导的直肠结肠炎，非特异性慢性结肠炎，坏死性小肠结肠炎，巨结 肠相关术前术后炎症，更优选炎症性肠病，例如结肠炎(例如未分化结肠炎)、 直肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性结肠炎、急性结肠炎、嗜酸性粒细 胞结肠炎、非嗜酸性粒细胞结肠炎。在本发明中，结肠炎意在涵盖各种形式 的结肠炎；IBD意在涵盖克罗恩病、溃疡性结肠炎、未分化/未定义IBD等。
本发明优选包括但不限于结肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎症性肠 病、未定义(未分化)炎症性肠病、以及腹泻等。
本发明中的胃肠道功能紊乱可以表现为血管紧张素转换酶2(ACE2)缺 乏。
本发明中的胃肠道功能紊乱可以表现为氨基酸转运体SLC6A19(B0AT1) 缺乏。
本发明中的胃肠道功能紊乱可以表现为血管紧张素转换酶2(ACE2)缺 乏且氨基酸转运体SLC6A19(B0AT1)缺乏。
本发明中的胃肠道功能紊乱可以为与冠状病毒相关的，例如与 SARS-CoV-2(也称为2019-nCoV)相关的，例如感染了2019-nCoV的患者 的上述各种胃肠道功能紊乱，包括但不限于新冠各种结肠炎、新冠溃疡性结 肠炎、新冠克罗恩病、新冠炎症性肠病、新冠慢性结肠炎、新冠未定义(未 分化)炎症性肠病、以及新冠腹泻等。
本发明中，胃肠道功能紊乱的患者或受试者都没有年龄和性别的限制， 可以为儿童、成人、老人，其中儿童，可以是例如新生儿至12岁，1-6岁等。 本发明中的患者或受试者优选为儿童。
本发明的治疗胃肠道疾病的药物的使用对象还可以是其他哺乳动物，例 如猴子、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、羊和山羊等。
本发明的治疗也包括预防，比如由于一些与疾病相关的因素而预计具有 发病的高风险但还没有形成疾病的患者，或已经形成疾病但还没有自觉症状 的患者，给予本发明的药物，或对于治疗疾病之后害怕疾病复发的患者，给 予本发明的药物。
本发明中所述的烟酰胺(Nicotinamide，又称为3-吡啶甲酰胺)，是生成 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和NADH、NADP+和NADPH等衍生物所 必需的。
本领域技术人员可以理解，本发明中所述的活性成分烟酰胺的形式并没 有限制，可以是活性化合物本身、游离态、其盐、酯、异构体、旋光异构体、 立体异构体、区域异构体、几何异构体、水合物、非水合物、溶剂化物或非 溶剂化物、无定型、晶体、可药用共晶体或共晶体盐、衍生物、前体药物等 各种形式。前体药物包括在生物体中、在生理条件下，由于酶、胃酸等等的 反应而能够转变为所述活性成分，也就是说，通过酶致氧化、还原、水解等 等而能够转变为活性成分的化合物；由于胃酸而能够通过水解等等转变为活 性成分的化合物，等等。共晶体或共晶体盐是指由两种或多种具体物质构成 的晶体物质，在室温下，每种物质是固体，各自具有不同的物理性质(例如， 结构、熔点、熔融热、吸湿性、溶解度、稳定性，等等)。共晶体和共晶体 盐可以利用本来已知的共结晶方法来制备。
例如，本发明中的活性成分烟酰胺可以是烟酰胺本身、游离态、盐、酯、 异构体、旋光异构体、立体异构体、区域异构体、几何异构体、水合物、非 水合物、溶剂化物或非溶剂化物、无定型、晶体、可药用共晶体或共晶体盐、 衍生物、前体药物等各种形式。
在本发明中，当提及活性成分时，意在涵盖该活性成分的上述各种形式， 例如当提及烟酰胺时，意在涵盖烟酰胺的上述各种形式，包括但不限于游离 形式、酯、盐、衍生物、前药等修饰形式。
在本发明中，活性成分是盐时，这种盐的例子包括金属盐、铵盐、与 有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨 基酸形成的盐，等等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾 盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；以及铝盐。与有 机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡 啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、 二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括： 与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优 选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马 酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、 对甲苯磺酸，等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基 酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等。与酸性氨基酸形成的盐的优 选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸，等等。
这些当中，优选可药用盐。例如，当活性成分包含酸性官能团时，其实 例包括无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐，等等)、碱土金属盐(例 如，钙盐、镁盐，等等)等等、铵盐等等，当化合物包含碱性官能团时，其 实例包括与无机酸形成的盐，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等， 以及与有机酸形成的盐，例如，乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马 来酸、枸橼酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。
例如，本发明的烟酰胺可以为游离形式、盐形式、酯形式、以及其他各 种衍生物、前药等修饰形式。
本发明中所述的用于胃肠道功能紊乱的烟酰胺，可以以其活性化合物本 身或者活性化合物与药学可接受的载体的混合物的形式给药。
作为药学可接受的载体，可使用作为制剂原料常用的各种有机或无机载 体物质，没有特别限定，可以以固态制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩 解剂；液态制剂中的溶剂、增溶剂、悬浊化剂、等渗化剂、缓冲剂、去痛剂 等形式配合。另外，也可以根据需要而使用防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、着 色剂、甜味剂等制剂添加物。
本发明的烟酰胺用于胃肠道功能紊乱的制剂形式没有特别的限定，可以 作为非口服给药用或口服给药用的药物，例如以脂质体或者外泌体包裹的形 式。本发明的药物可以为散剂、颗粒剂、片剂或者胶囊剂等固态制剂，或糖 浆剂或者乳剂等液体剂中的任一种。治疗胃肠道疾病的药物，可以以下列形 式安全地给予(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴剂、 脑内、直肠内、阴道、腹膜内、肿瘤内部、肿瘤近端、病变处，等等)：片 剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、颊含片，等等)、 丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、 乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，立即释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、 气雾剂、膜剂(例如，口腔崩解膜剂、口腔粘膜粘附膜剂)、注射剂(例如，皮 下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉输液、透皮吸收式的制剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、 药粒、鼻制剂、肺制剂(例如，吸入剂)、滴眼液，等等。
本发明的烟酰胺在药物组合物中的含量基于剂型、剂量等而变化。例如， 含量在大约0.1至100wt％的范围。
本发明中的用于胃肠道功能紊乱的烟酰胺的剂量没有特别限定，只要是 治疗有效量的。在本说明书中，术语“治疗有效量”是指对于对象带来治疗效 果的量，例如：在被给药了该量的对象中，与未给药该量的对象相比，疾病 的症状或状态发生缓和、减轻、或消除，或疾病的症状或状态的发展得到延 迟或抑制。治疗有效量可以由医生根据对象的年龄、体重、性别及症状的严 重程度等而适宜确定。例如为，0.1-100mg/kg/day，1-50mg/kg/day， 3-20mg/kg/day，每天给药一次至若干次。
本发明的用于治疗胃肠道功能紊乱的烟酰胺可以与其他药物联用，给药 时间没有限制，可以将它们同时或以交错方式给药患者。可以基于临床状况 所使用的剂量来恰当地确定所述其他药物的剂量，并且可以根据给药患者、 给药途径、靶向疾病、症状、组合药等来恰当地确定。
实施例
下面参照实施例进一步具体地解释本发明，但本发明并不限制于此。
实施例1.结肠炎以及IBD患者结肠上皮细胞ACE2和NAD/NADH循 环活性测试
实验步骤：通过结肠镜，剥离获取了6个对照儿童，6个慢性结肠炎患 儿，2个溃疡性肠炎(UC)患儿和3个克罗恩病(CD)的结肠黏膜层并做 成单细胞组织悬液，用于进行高通量单细胞转录组测序。
一共获得了6960个上皮细胞。针对所有细胞，依据其特有的基因表达 图谱进行亚型分类，共分成了10个亚型，并根据其基因表达图谱进行了生 物信息分析，利用非线性降维方法(tSNE)进行降维和展示。
得到10个上皮细胞亚型后，分析了ACE2的表达特异性，同时，分析 了氨基酸转运体和能量代谢通路的活跃性。
得到特异表达的ACE2的细胞亚型后，在对照组，慢性结肠炎和炎症性肠病 (UC组和CD组)患儿中比较了氨基酸转运体和细胞代谢相关基因的表达 差异。
结果如图1所示。
结果表明：在肠道上皮各个亚型细胞类群中，人血管紧张素转换酶2 (ACE2)主要表达在结肠细胞中，与之相对应的是这一类细胞的氨基酸转 运蛋白和能量代谢相关的通路也更为活跃(图1A-B)。同时还发现，相比 较对照个体来说，在慢性结肠炎，溃疡性肠炎(UC)以及克罗恩病(CD) 患儿中，ACE2的表达是降低的，同时氨基酸转运体SLC6A19(B0AT1)与 SLC36A1(PAT1)在慢性结肠炎和溃疡性肠炎患儿中也是降低的(图1C)。
ACE2与氨基酸转运体是转运中性氨基酸(包括色氨酸等)中间媒介， 而色氨酸是合成烟酸或烟酰胺(两种维生素B3)的前体。烟酰胺是生成烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和NADH、NADP+和NADPH等衍生物所必 需的。
与此相互对应的，本发明人在慢性结肠炎和炎症性肠病(UC和CD)患 儿中发现，细胞代谢重要通路TCA循环中的IDH、OGDH和MDH等多个 基因表达降低(图1C)。这是由于，NAD+是TCA循环中的几个关键酶和 电子转移链中的复合物I所必需的，NAD+少，将导致上述基因表达降低。
综上所述，本发明人发现，在慢性结肠炎和炎症性肠病患儿中，ACE2 好氨基酸转运体表达降低，抑制烟酰胺合成，造成细胞代谢通路紊乱，影响 细胞的正常的能量代谢。因此通过靶向使用烟酰胺，恢复NAD+的正常水平 和代谢通路，从而达到治疗慢性结肠炎和炎症性肠病等胃肠道功能紊乱的目 的。
实施例2新型冠状病毒(SARS-CoV-2)病原棘突蛋白与HEK293T细 胞表面的ACE2结合介导ACE2的胞吞和降解
实验步骤：图A.将pENTER-ACE2质粒转染至HEK293T细胞(人源 胚胎肾细胞，ATCC)，同时加入来自新冠病毒病原棘突蛋白(spike protein) 共孵育24小时。裂解细胞，将裂解液进行Western检测。ACE2带有C端 Flag标签，用抗Flag抗体标记。实验采用β-actin作为内参蛋白。
图B.将pENTER-ACE2质粒转染至293T细胞，同时加入新冠病毒病 原棘突蛋白(spike protein)共孵育0-3小时。细胞固定、破膜后，用抗体标 记染色，DAPI染核。ACE2带有C端Flag标签，用带有APC荧光基团的抗 Flag抗体标记。棘突蛋白(spike protein)融合小鼠Fc区，用带有AF488 的荧光基团的抗小鼠抗体标记。
结果如图2所示。
结果表明：棘突蛋白是来自新冠病毒(SARS-CoV-2)病原体的表面蛋 白，介导病毒进入和感染细胞。新冠病毒病原棘突蛋白与转染了ACE2的 293T细胞共孵育24小时，降低了293T细胞中ACE2的总表达量(图A)。 ACE2在293T细胞胞膜定位。新冠病毒病原棘突蛋白与细胞共孵育1小时 后，可见棘突蛋白胞内定位，证明棘突蛋白从细胞外被转运至胞内，且细胞 内的棘突蛋白量随着孵育时间增多。同时，ACE2从胞膜定位变为胞内定位， 并与棘突蛋白共定位。因此以上结果提示病毒棘突蛋白利用ACE2进入细胞， 并介导ACE2的胞内定位，减少ACE2的总表达量和胞膜表达量。
ACE2是非典病毒(SARS)和新型冠状病毒(SARS-CoV-2)结合受体， 可能介导病毒传播和扩增(Zhou P et.al.Nature,2020)。上述实验显示，新 冠病毒感染可能降低肠道细胞中ACE2的表达。ACE2是肠道氨基酸稳态、 微生物生态、免疫平衡的关键调节分子，其表达下调导致肠道对上皮损伤引 起炎症的敏感性大大提高。这可能是冠状病毒感染引起胃肠道功能紊乱的原 因之一。因此本发明人提出，烟酰胺的使用，可调节因为冠状病毒感染而引 起的ACE2降低造成的胃肠道功能紊乱。
实施例3.ACE2在结肠黏膜中的定位和表达。
实验步骤：我们对儿童正常(N＝1)，慢性结肠炎(N＝1)，UC(N＝1) 和CD(N＝1)的结肠黏膜进行石蜡组织免疫荧光染色，通过荧光显微镜检 测ACE2的定位和表达情况。其中一抗为Rabbit-anti ACE2(1:100)，二抗为 Goat-anti Rabbit IgG AF555(1:400)。DAPI(4',6-二脒基-2-苯基吲哚 (4',6-diamidino-2-phenylindole))用于细胞核的染色。
结果如图3所示。
结果表明：ACE2主要表达在结肠上皮层，在正常结肠中ACE2表达水 平较其他三个疾病组高，结合实施例1和2提示ACE2可能维持肠道免疫稳 态。因此本发明人提出，烟酰胺的使用可以挽救肠道炎性状态下缺乏ACE2 导致的代谢紊乱。
本发明在其范围中包含各种方式的变化，这些变化并不偏离本发明的范 围。此外，所有的对本领域技术人员而言明显地认为是本发明的变形这样的 情形，都包括本发明权利要求的范围内。
Claims (10)
1.烟酰胺在制备用于预防和/或治疗胃肠道功能紊乱的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱选自结肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎症性肠病、以及腹泻。
3.权利要求1或2所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱表现为血管紧张素转换酶2(ACE2)缺乏。
4.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱胃肠道功能紊乱表现为氨基酸转运体SLC6A19(B0AT1)缺乏。
5.权利要求1-4中任一项所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱为结肠炎。
6.权利要求1-4中任一项所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱为溃疡性结肠炎或克罗恩病。
7.权利要求1-4中任一项所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱为炎症性肠病。
8.权利要求1-4中任一项所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱为腹泻。
9.权利要求1-4中任一项所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱为与冠状病毒相关。
10.权利要求1-4中任一项所述的用途，其中，所述胃肠道功能紊乱为与SARS-CoV-2(2019-nCoV)相关。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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| US20090118225A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-05-07 | Cortria Corporation | 1-Methyl Nicotinamide and Derivatives for Treatment of Gastric Injury |
| CN104363907A (zh) * | 2012-06-15 | 2015-02-18 | 康纳里斯研究院股份公司 | 用于正面影响肠道微生物丛的含有烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸的药物组合物 |
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2020
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Patent Citations (2)
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