CN104363907A - 用于正面影响肠道微生物丛的含有烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于正面影响肠道微生物丛的新的药物组合物，其含有烟酸，烟酰胺，色氨酸或相关化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物被部分地或完全地释放到小肠或大肠中。

Description

用于正面影响肠道微生物丛的含有烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸的药物组合物
发明领域
本发明涉及新的用于正面(positively)影响肠道微生物丛(microbiota)的含有烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸的药物组合物，其中所述药物组合物被特定地释放(例如，选择性地释放)到小肠和/或大肠中。
背景技术
许多肠壁的炎性疾病是由肠道微生物丛的变化和/或肠道微生物丛和肠之间受损的相互作用导致的或受其影响。此种肠道炎症发生在人中，例如，炎性肠病(inflammatory bowel disease)(IBD)，如克罗恩病(Crohn’sdisease)或溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)，但也发生在其他哺乳动物中(例如，狗中的慢性自发性结肠炎(chronic idiopathic colitis))。这些疾病是基于未被完全理解的复杂的免疫学过程。然而，肠道微生物丛的改变以及受损的相互作用在多种其他疾病中也可以是致病因素。实例包括特应性疾病，如特应性湿疹，变应性病症或哮喘(见例如，Bisgaard等2011,J.Allergy Clin.Immunol.128:646；Iebba等2011,Dig.Dis.29:531；Abrahamsson等2012,J.Allergy Clin.Immunol.129:434；Candela等2012,BMC Microbiol.12:95；Olszak等2012,Science 336:489)，以及具有炎性组分的代谢疾病，如动脉硬化(arteriosclerosis)以及所致的冠心病(coronary heart disease)，肥胖症或糖尿病(Ott等2006,Circulation 113:929；Koren等2011,PNAS 108 Suppl1:4592；综述见Caesar等2010,J.Intern.Med.268:320；以及Vrise等2010,Diabetologia 53:606)。
虽然肠道微生物丛和多种疾病之间的关系是已知的，但是还未了解的是如何以将正面影响相关疾病的方式影响微生物丛。
烟酸(尼克酸，维生素B3)，烟酰胺(烟酸酰胺)和/或L-色氨酸已被用于治疗烟酸缺乏症(例如，糙皮病(pellagra))达数十年。已知，糙皮病可能伴有肠炎，其在施用烟酸后得以缓解，其中治疗原理是消除导致肠炎的维生素缺乏(Segal等1986,Int.J.Colorectal Dis.1:238；以及Clayton等1991,Eur.J.Pediatr.150:498)。
同样已知，烟酸对血液中的胆固醇脂蛋白具有健康促进作用(HDL/LDL ratio and size of the LDL vesicles(HDL/LDL比和LDL小泡的大小)；Wahlberg等1990,J.Intern.Med.228:151；Seed等1993,Atherosclerosis 101:61；Elam等2000,JAMA 284:1263；McKenney等2001,Am.J.Cardiol.88:270)。
发明概述
本发明的目的是提供新形式的治疗，所述新形式的治疗用于治疗和/或预防人和动物中与肠道微生物丛的变化和/或肠道微生物丛和肠之间受损的相互作用相关的疾病。
根据本发明，以上问题由含有烟酸、烟酰胺、色氨酸或本文所述的另一种化合物的药物组合物解决，据信所述药物组合物正面影响肠道微生物丛。在优选的实施方案中，施用烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸以局部地影响肠粘膜和肠道微生物丛。例如，活性物质被配制成在待改变的肠道微生物丛所处的末端回肠或结肠中选择性地施用。本发明同样预期在动物体(例如，人体)内转化为烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸的其他活性物质。
因此，提供这样的药物组合物，其含有烟酸(尼克酸，维生素B3)和/或烟酰胺和/或色氨酸。这三种物质以抗炎的和/或有益的方式独立地或彼此组合地(两种或三种的组合)作用于小肠和/或大肠中的微生物丛。所述组合物适用于口服施用，利用活性成分的受控释放和/或延时释放达到在末端回肠和/或结肠中的特异性的局部效力。治疗的示例病症包括治疗或预防小肠的炎性疾病，大肠的炎性疾病，预防结肠癌，以及治疗或预防由肠道微生物丛的变化和/或肠道微生物丛和肠之间受损的相互作用所致的其他疾病。所述组合物也适用于在结肠或隐窝中的(新)直肠施用以用于局部治疗大肠或隐窝炎的炎性疾病。
本发明还包括利用本文所述的药物组合物治疗本文所述的一种或多种疾病和病症的方法。此外，本发明提供本文所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文所述的一种或多种疾病和病症。
附图简述
图1显示通过烟酰胺或色氨酸预防ACE2缺陷型小鼠中DSS结肠炎的强化。顶行：结肠的组织病理学(在DSS施用后第10天苏木精曙红染色；横条：100μm(a))，DSS激发的ACE2正常(ACE2+/y)和ACE2缺陷型(ACE2-/y)小鼠(其在饮用水中被给予赋形剂或烟酰胺(NAM))的以百分比计的减重(b)以及腹泻得分(c)。NAM施用在DSS施用前3天开始。底行：结肠的组织病理学(DSS激发后第7天苏木精曙红染色；横条：100μm(d))，在DSS激发的ACE2正常(ACE2+/y)和ACE2缺陷型(ACE2-/y)小鼠(其接受正常饮食(对照)或色氨酸-二肽饮食(Trp+))中的以百分比计的减重(e)和结肠隐窝(crypt)的损伤(f)。
所有值是每组3-10只小鼠的平均值及标准误差。
*：P<0.05；**或##：P<0.01。
图2显示在施用烟酰胺(每日2 x 600mg)的情况下，在三名患者中，克罗恩病活性指数(CDAI)从第0周(wk)到第4周的发展。
图3显示激发有葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎并且用在水中饲喂的烟酰胺(NAM)或混合在饮食中的NAM的受控释放迷你片剂制剂或作为在0.5％甲基纤维素中的悬浮液饲喂的5-氨基水杨酸治疗的小鼠的结肠粘膜的组织学得分。
图4显示激发有葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎并且用(1)在水中饲喂的烟酰胺(NAM)，或(2)混合在饮食中的对照颗粒，或(3)混合在饮食中的三个剂量的NAM的受控释放颗粒制剂，或(4)混合在饮食中的5-氨基水杨酸的受控释放颗粒制剂(5-ASA颗粒)治疗的小鼠的疾病活性指数(DAI)数据。*，p<0.05，相比对照颗粒；**，p<0.01，相比对照颗粒；***，p<0.001，相比对照颗粒；###，p<0.001，相比相同剂量的在水中的NAM。
图5显示来自激发有葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎并且用(1)在水中饲喂的烟酰胺(NAM)，或(2)混合在饮食中的对照颗粒，或(3)混合在饮食中的三个剂量的NAM的受控释放颗粒制剂，或(4)混合在饮食中的5-氨基水杨酸的受控释放颗粒制剂(5-ASA颗粒)治疗的小鼠的结肠组织匀浆的髓过氧化物酶(MPO)含量。*，p<0.05，相比对照颗粒；***，p<0.001，相比对照颗粒。
图6显示在12天的缺乏色氨酸、烟酸或烟酰胺的饮食(无Trp/Nia/NAM饮食)的前后，每组5–8只小鼠的大便样品中的主要细菌门拟杆菌门(Bacteroidetes)和硬壁菌门(Firmicutes)的相对丰度。无Trp/Nia/NAM饮食含有(1)没有NAM或5-氨基水杨酸(5-ASA)的对照颗粒，(2)混合在饮食中的三个剂量的NAM的受控释放颗粒制剂，或(3)混合在饮食中的5-氨基水杨酸的受控释放颗粒制剂(5-ASA颗粒)。
图7显示在12天的缺乏色氨酸、烟酸或烟酰胺的饮食(无Trp/Nia/NAM饮食)的前后，每组5–8只小鼠的大便样品中的微生物丛组合物的相似性百分比分析(SIMPER)。无Trp/Nia/NAM饮食含有(1)没有NAM或5-氨基水杨酸(5-ASA)的对照颗粒，或(2)混合在饮食中的三个剂量的NAM的受控释放颗粒制剂，或(3)混合在饮食中的5-氨基水杨酸的受控释放颗粒制剂(5-ASA颗粒)。未分类的拟杆菌目(Bacteroidales)和拟杆菌目帕拉普雷沃氏菌属(genus Paraprevotella)的扩大被显示为柱的阴影线部分。
发明详述
本发明的核心是用于正面影响肠道微生物丛的药物组合物，所述药物组合物包含选自以下的一种、两种或更多种活性物质：烟酸；烟酰胺；色氨酸；在动物身体(例如，人体)中转化为烟酸、烟酰胺或色氨酸的化合物；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)；生物合成NAD或NADP的中间体；以及色氨酸二肽，其中所述药物组合物被设计成用于延时释放以致其在小肠下部、结肠或两者中释放(例如，部分释放、选择性释放)。
发明人认识到烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸通过影响肠道微生物丛(肠中所有微生物尤其是细菌的总体)而具有抗炎作用，即其改变肠中抗菌肽的分泌模式。在施用根据本发明的药物组合物后，改变的肠道微生物丛具有更小的炎症促进作用或是抗炎的，因此导致和/或支持人中的IBD如克罗恩病或溃疡性结肠炎以及其他哺乳动物中的IBD(例如，狗中的慢性自发性结肠炎)的症状的明显减少。此外，本文首次证明，在胃肠道的受影响区域释放其至少部分的活性物质的药物组合物比在到达受影响区域前大部分被吸收的药物组合物具有显著更好的效力。
因此，当在本文中使用时，“正面影响肠道微生物丛”是指产生对健康，尤其是本文所述的一种或多种疾病和病症具有积极作用的肠道微生物丛的改变。例如，积极作用与病原细菌数目的减少，病原细菌与有益细菌之比的减小，微生物丛多样性的增加，微生物丛在肠中引发的炎症的量的减少，以及微生物丛的肠道型(例如，与拟杆菌(Bacteroides)，普雷沃氏菌(Prevotella)和胃球菌(Ruminococcus)相关的肠道型)的病理改变的部分或完全的恢复相关。在炎性肠病中通常被视为病原的细菌包括，例如，具有侵入性或毒力因子的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(例如，大肠杆菌(Escherichia coli))，具有侵入性的产硫化物的脱硫弧菌属(Desulfovibrio spp)和梭杆菌属(Fusobacterium spp)。通常被视为有益的细菌包括来自乳杆菌(Lactobacillus)，双歧杆菌(Bifidobacterium)和Faecalibacterium属的物种，如干酪乳杆菌(L.casei)，植物乳杆菌(L.plantarum)和F.prausnitzii。对炎性肠病中肠微生物丛的最近的综述见Manichanh等2012,Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.9:599。
Hashimoto等(Nature 2012，487:477)(在本申请的优先权日之后公开，并且其内容通过引用结合于此)提供了关于本文所述的发明的额外的证据。Hashimoto等证明小鼠中色氨酸的吸收不良导致由刺激物葡聚糖硫酸钠(DSS)引发的结肠炎严重性的显著增加。色氨酸或烟酰胺的饮食补充阻止结肠炎的此种增加。Hashimoto等证明增加的对严重结肠炎的敏感度是由于变化的肠微生物丛系所致，所述变化的肠微生物丛系当被移植到其他小鼠中时也增加受体中的结肠炎严重性。发现肠微生物丛系的有害变化是由于某些抗菌肽(AMP)，尤其是α-防御素的量显著减少所致，所述抗菌肽在末端回肠的上皮细胞中的表达主要由色氨酸或烟酰胺诱导的mTOR信号传导控制。
因为慢性肠道炎症显著增加发展出结肠癌的风险(综述见例如，Ullman&Itzkowitz 2011,Gastroenterology 140:1807)，因此在慢性或复发性肠道炎症的情况下，使用根据本发明的组合物也能够预防结肠癌。
已证明通过建立或重新建立正常肠微生物丛或通过补充有益细菌的治疗干预在不同的疾病模型中以及在相应的人疾病中是有效的。例如，Olszak等(Science 2012，336:489)最近证明，在IBD或哮喘的无菌鼠模型中，通过给新生小鼠移植正常微生物丛可以防止不变的自然杀伤T细胞在患病器官中的病理积累。在不同的疾病中，研究已经证明益生元、益生菌或合生元的有益作用。例如，乳杆菌可以降低肥胖症中的血液胆固醇水平，但是机制仍然不完全清楚(Caesar等综述，2010,J.Intern.Med.268:320)。在炎性肠病中，某些益生菌如VSL#3(短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)，长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)，婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)，嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)，类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)，德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii ssp.bulgaricus)和唾液链球菌嗜热亚种(Streptococcus thermophilus)的混合物)在有限数目的临床研究中已被成功使用。看起来，补充至少若干细菌菌株通常是提供明显的治疗益处所必需的。复合细菌干预的显著效力的目前的一个实例是针对艰难梭菌(Clostridium difficile)的大便移植物的成功使用(van Nood等2013,New Engl.J.Med.368:407)。
因为病理肠道微生物丛的变化也可能在来源于特应性疾病的多种其他疾病以及在具有炎性组分的代谢疾病中发挥致病性作用，所以治疗和/或预防此种疾病也在本发明的范围内。特别地，以下疾病是所述适应证的实例：
-皮肤：过敏，特应性湿疹，银屑病；
-肺：囊性纤维化(cystic fibrosis)，哮喘，COPD；
-血管：冠心病，动脉硬化，动脉粥样硬化；
-内分泌系统：糖尿病，肥胖。
将烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸(以及相关活性物质)创造性地、特异性地、局部地用于局部地影响肠粘膜和肠道微生物丛，肠道炎症，以及直接治疗肠粘膜产生于本文所述的对这些混合物之前未知且未预期的作用的洞察。此用途明显不同于所述活性物质的常规用途，在常规用途中，这些物质被吸收并且应该在全身起作用。由于其新的抗炎作用和/或其改变肠道微生物丛的作用，烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸(以及本文所述的其他化合物)因此适用作用于治疗小肠和/或大肠的炎性疾病的活性物质。具体情况包括治疗肠道炎症，预防结肠癌，以及治疗或预防由肠道微生物丛的变化和/或肠道微生物丛和肠之间受损的相互作用所致的其他疾病。优选地，这些活性物质被用于药物制剂中，所述药物制剂防止最大可能量的活性物质被身体在上部小肠吸收并且相反地实现在待改变的肠道微生物丛所处的末端回肠或结肠中的释放(例如，受控释放和/或延时释放)(例如，活性物质被选择性地释放在末端回肠和/或结肠中)。
特别地，本文所述的活性物质因此适于在局部释放(例如，受控和/或延时释放)的药物中使用，所述药物用于治疗克罗恩病(Crohn’s disease)，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)，隐窝炎(pouchitis)，以及大肠的慢性病或大肠的炎症，改道性结肠炎(diversion colitis)，传染性肠炎(infectious enteritis)，抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea)如艰难梭菌相关性腹泻，传染性结肠炎(infectious colitis)，憩室炎(diverticulitis)和通过放射，抗生素，化疗剂，药物产品或化学品形成的炎症，并且用于预防结肠癌和治疗或预防由肠道微生物丛的变化和/或肠道微生物丛和肠之间受损的相互作用所致的其他疾病。
要求保护的物质同样可用于治疗或预防人和其他动物(尤其是家养动物和有用的动物)中的具有相似起源的疾病。此种动物的实例有狗，猫，马，骆驼或牛，而没有特别的限制。
活性物质，即，烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸，可以以市场上可获得的任意形式(例如，由Merck KgaA生产的)使用。色氨酸可以作为单个的氨基酸或二肽(例如，作为Gly-Trp二肽)被使用。
除了烟酸，烟酰胺和色氨酸以外，其他相关化合物可以作为活性物质用于本文所述的发明中。例如，在人或动物体内转化为这些试剂中的一种(例如，通过水解、代谢)的化合物是合适的，如烟酸酯。此外，可以使用合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或NAD磷酸(NADP)中的中间体，如N-甲酰犬尿氨酸，L-犬尿氨酸，3-羟基-L-犬尿氨酸，3-羟基邻氨基苯甲酸酯，2-氨基-3-羧基粘康酸酯半醛，喹啉酸酯，和β-烟酸盐D-核糖核苷酸。其他实例包括NAD和NADP。
含有烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸(或上述其他物质之一)的药物组合物可以在活性物质延时释放的情况下经口施用或也可以经由直肠施用模式施用(例如，灌肠剂或栓剂)。活性物质的递送位点优选地是小肠的下部和/或结肠以用于抑制炎性过程，并且因此从根本上不同于追求在有机体中的最大吸收和代谢以及因此的全身作用的施用模式(例如，用于治疗糙皮病的)。此外，根据本发明的施用模式和根据本发明的剂量使发生副作用(例如，如有关烟酸的全身施用所述的)的可能性最小化。
当在本文中使用时，“小肠下部”是小肠的后半部而“末端回肠”是回肠的后半部。
在这点上，本发明还包括组合制剂，如烟酸和/或烟酰胺与乙酰水杨酸和/或前列腺素D2拮抗剂(如laropiprant)(其减小烟酸典型的副作用)的组合。此种组合的组成和剂量是本领域技术人员已知的。此外，使用根据本发明优选的烟酰胺而不是烟酸，使得副作用发生的可能性最小化。
为了制备对末端回肠和/或结肠中的肠道微生物丛具有抗炎和/或改变作用的活性物质的经口施用的制剂，因此有利且创新的是使用受控和/或延时的释放模式。与用于最佳补充的常规(在某些情况下也是延时的)释放模式(例如在糙皮病的情况中)形成对比的是，本发明的某些实施方案部分或基本上避免了在胃部以及在小肠上部的吸收。
为了治疗克罗恩病或溃疡性结肠炎，口服和/或直肠施用模式(例如，作为灌肠剂)是合适的。为了治疗隐窝炎，在溃疡性结肠炎的情况中，直肠施用(例如，作为灌肠剂)是优选的。其也可以被口服施用上述口服制剂支持，例如，延时释放制剂。对于任何其他形式的结肠炎的对症疗法，可以选择口服和直肠施用两者来用于肠道微生物丛的治疗性改变。口服施用对于预防结肠癌(尤其是在溃疡性结肠炎的情况中)以及对于治疗和/或预防部分或基本上由肠道微生物丛的变化和/或肠道微生物丛和肠之间受损的相互作用所致的其他疾病是优选的。
对于口服施用，由于特殊的盖伦制剂(galenics)所致而控制和/或延时活性物质的释放的具体剂型(所谓的受控释放，缓慢释放或延时释放形式)是尤其合适的。此种剂型可以是简单的片剂并且也可以是包衣片剂，例如，薄膜片剂或糖衣丸。片剂通常是圆的或双凸的。允许片剂被分开的长方形片剂形式也是可能的。此外，当适当时，粒剂，椭球剂(spheroid)，丸剂或微胶囊是可能的，其被填充在小袋或胶囊中。
术语"延时释放"优选地涉及在一段延时后释放活性成分的药物制剂。在某些实施方案中，所述延时足以使得制剂中的至少部分的活性物质在小肠下部(例如，末端回肠)和/或结肠中释放。
术语"受控释放"优选地是指在延长的时间内释放或递送一种或多种活性成分的药物制剂或其组分。在某些实施方案中，所述时间足以使得制剂中的至少部分的活性物质在小肠下部(例如，末端回肠)和/或结肠中释放。
例如，通过耐受胃液并且取决于pH而溶解的包衣，通过微纤维素和/或多基质(MMX)技术，通过使用不同的载体基质或这些技术的组合有利地实现延时。实例包括用于受控和/或延时释放的、含有在多种混合物中的丙烯酸和/或甲基丙烯酸聚合物的薄膜包衣。例如，活性物质可以被包含在微晶纤维素或明胶的常规基质中，或利用MMX技术，其用提供活性物质的延时释放的材料涂覆。优选的是将活性物质引入到大体积的胶囊(例如，明胶的含量为0.68ml)中，所述胶囊通过已知方法涂覆。合适的涂层剂有水不溶性蜡和聚合物，如聚甲基丙烯酸酯(例如，商品名为的系列产品，尤其是S和L，Evonik Industries AG，Essen，Germany)以及水不溶性纤维素(例如，甲基纤维素，乙基纤维素)。当合适时，在涂层材料中也可以包含水溶性聚合物(例如，聚丙烯吡咯烷酮)，水溶性纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素)，聚山梨醇酯80，聚乙二醇(PEG)，乳糖或甘露醇。
例如，S和L化合物(例如，L/S 100)的组合在pH>6.4(出现在末端回肠中)实现根据本发明的活性物质的受控释放。也可以想到将制剂及其混合物(L、S和R化合物)进一步用于封装活性物质，并且因此可以通过在特定pH值的受控释放实现在整个胃肠道的所选部分的局部使用。
药物组合物也可以含有其他药物赋形剂物质，如粘合剂，填料，助流剂，润滑剂和流动调节剂。当合适时，根据本发明的化合物可以与其他活性物质以及药物组合物中的常规赋形剂配制在一起，所述赋形剂例如有，滑石，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，可可脂，水性和非水性载体，动物或植物来源的脂质组分，石蜡衍生物，二醇(尤其是聚乙二醇)，多种增塑剂，分散剂，乳化剂和/或防腐剂。
为了制备用于直肠施用的灌肠剂或栓剂，活性物质的制剂可以被溶解在合适的溶剂中并且根据已知的药学方法被进一步加工成灌肠剂或栓剂。
在口服施用的情况中，成品剂型中的活性物质含量为1–3000mg，优选为100–1000mg；灌肠剂和/或栓剂可以含有10mg至5000mg的量的活性物质。取决于炎性疾病的强度和严重度，所述剂型每天被施用一次或若干次或是以医生所选的另一种给药方案被施用。
当在本文中使用时，术语"治疗(treatment)"、"治疗(treat)"和"治疗(treating)"是指逆转，减轻本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状，推迟其发作，或抑制其进展。在一些实施方案中，可以在已经发展出一种或多种症状后施用治疗。在其他实施方案中，可以在不存在症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作前向易受影响的个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感性因素)。也可以在解决症状之后继续治疗，例如以防止或推迟其复发。
当在本文中使用时，术语“预防(prophylaxis)”和“预防(prevent)”是指与未被治疗的对照群体相比，推迟疾病或病症或其一种或多种症状的发作或降低其发展的可能性。
本文所述的发明的另一方面是在遗传和/或微生物学数据以及被治疗的个体的具体需求的基础上有效使用要求保护的药物。对个体对于所有类型的疾病(特别地同样地，肠道微生物丛和肠之间的相互作用受损的疾病)的遗传体质以及对药物遗传学的新的认识指示，包括对相关风险基因以及编码与药物和/或其代谢物和/或其下游效应物相互作用的细胞表面受体，转运蛋白，代谢酶或信号转导蛋白的基因进行遗传分析的基于证据的个性化医学，可以关于本文所述的药物的使用类型，施用模式，使用时间，剂量和/或给药方案贡献信息和改进。可以得益于此种个性化治疗的个体包括具有减少的血清色氨酸，改变的B0AT1表达(例如，在肠上皮细胞中)和B0AT1多态性。这类似地适用于分析肠道微生物丛，尤其是当大便样品指示微生物丛的变化时。本发明因此也包括使用合适的遗传和/或微生物学测试方法来鉴别对根据本发明的药物特别敏感的个体和/或使根据本发明的药物的使用适应于个体情况。这也包括根据个体的遗传学和微生物学性质特别地以不同的施用模式来使用不同的物质(烟酸和/或烟酰胺和/或色氨酸)。为了这些目的，可能的是使用实验室测试和/或合适的测试试剂盒以及测量方法、设备和/或医生、使用者和/或患者采用的试剂盒，例如，以采集大便样品或分析血液、尿液或其他体液中的合适的参数。
实施例
存在可变的可能性来有利地开发或进一步开发本发明的教导。为此，参考以代表性的方式描述本发明的以下实施例。
实施例1：
在提交优先权申请时未公开的新的发现，因为作为Hashimoto等(Nature 2012，487:477)而被公开，支持本发明的教导并且为了说明目的而被简要描述于此：已知中性氨基酸的转运蛋白B0AT1(其转运色氨酸)在肠上皮细胞的表面上的表达与血管紧张素转化酶2(ACE2)的存在相关(Kowalczuk等2008,FASEB J.22:2880；Camargo等2009,Gastroenterology136:872)。有缺陷的ACE2导致氨基酸缺乏病(所谓的Hartnup病)，其疾病模式类似于糙皮病并且其可以通过增加色氨酸和烟酰胺的供应来治疗。小鼠模型现在已经证明，当其被给予物质葡聚糖硫酸钠(DSS)时，与具有正常基因型(Ace2+/y)的小鼠相比，不具有起作用的ACE2的小鼠(基因型：Ace2-/y)遭受基本上更强的人为诱导的肠道炎症。足够有趣地，可能的是通过预防性和永久性施用烟酰胺(NAM)或通过喂养色氨酸二肽(其经由本文中不可用的不同于B0AT1的转运蛋白吸收)至遗传上正常的小鼠的值来减小此作用。所附数据概括在图1中并且从小鼠模型来看支持关于本发明的内容发现和要求用于人和动物。
实施例2：
为了分析当给予烟酰胺时肠道微生物丛的变化，根据现有技术自大便样品分离基因组DNA并定量，并且扩增细菌16-S-rRNA基因的可变区，其中扩增子设置有合适的标记用于识别。在对扩增子进行高通量焦磷酸测序后，对获得的所有序列进行质量控制并且通过与安排的(curated)细菌DNA序列的数据库进行多阶段序列比较来进行分析。评估获得的治疗的和未被治疗的个体的大便样品中肠道微生物丛的代表性横切片的差异并且将其与观察到的和测量的疾病症状和个体的相关遗传因素关联。
图2显示患有克罗恩病并用常规配制的高剂量烟酰胺治疗达4周(每日2x 600mg)的三名患者的克罗恩病活性指数(CDAI)(即，根据公认的标准计算自不同疾病参数的疾病活性)的发展。CDAI<150的值相当于缓解。患有克罗恩病的所有三名患者显示对烟酰胺施用的明显反应，其中两名在治疗期内实现缓解。
Hashimoto等2012(Nature 487:477)针对鼠结肠炎模型(见实施例1)所述的烟酰胺的基础机制和有益作用与此实施例中见到的响应于烟酰胺补充的人克罗恩病患者的临床改善相符。
实施例3：
惊人地显示，虽然在遭受克罗恩病和溃疡性结肠炎的患者的肠粘膜中的ACE2表达并不明显区别于健康个体中的值(数据未显示)，但是B0AT1在粘膜的发炎部分中的表达非常强烈地并且以统计学上显著的方式(P值<0.05)减少(见表1)。此外，来自遭受不同成因的肠道炎症的患者的对照样品(所谓的疾病特异性对照)没有显示与就医的正常人(HN)显著的偏差。这不支持通常的、非特异性缺乏病或氨基酸缺乏而是支持烟酸、烟酰胺和/或色氨酸(以及相关化合物)在治疗IBD中的特异性作用，所述作用是最新在本发明中观察到的。
表1：相对于基线值(来自就医的正常对照，HN，即，没有肠道炎症的患者的样品)的B0AT1的mRNA表达
在此实施例中观察到的在IBD患者中观察到的色氨酸转运蛋白缺乏对应于由于色氨酸转运蛋白缺乏所致而具有恶化的结肠炎的小鼠中的情况(Hashimoto等2012，Nature 487:477；见实施例1)。
实施例4:
为了表征用于将烟酰胺靶向递送至肠上皮的受控释放制剂的优点，在小鼠中的葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎模型中进行观念验证(proof-of-concept)研究。DSS结肠炎是用于人炎性肠病的候选药物效力评估的标准化结肠炎模型。使用5-氨基水杨酸(5-ASA)作为在DSS结肠炎中正常有效的治疗对照。5-ASA在生理pH几乎不溶并且因此作为在0.5％甲基纤维素中的混悬剂被施用。
由于在胃肠道中在长度、通过时间和pH环境方面的物种特异性差异，受控释放制剂要适应于要被治疗的生物体。基于鼠胃肠道的参数(Koopman等1978,Lab.Anim.12:223；McConnell等2008,J.Pharm.Pharmacol.60:63)，制备鼠特异性制剂用于小鼠中的观念验证研究。
利用混合有99％NAM和1％的作为润滑剂的硬脂酸镁(都来自Caelo,Hilden,Germany)的粉末制备受控释放迷你片剂。在混合后，在粉末流动(休止角；<35°)和粒度分布(激光衍射；主要的颗粒级分：100–200μm)方面对粉末进行表征以保证良好的粉末流动。然后在滚压机中制备迷你片剂并且通过水不溶性聚合物Kollidon SR 30 D(BASF,Ludwigshafen,Germany)的薄膜对其进行涂覆以通过NAM通过薄膜的扩散控制NAM释放。涂层配方如下：Kollicoat SR 20 D(49.9％)，单硬脂酸甘油酯60(0.743％)，丙二醇(0.743％)，氧化铁红(0.4％)，聚山梨醇酯80(0.314％)，以及水加至100％。
将单硬脂酸甘油酯60(Caelo)与一半的水一起加热到80℃并且用Ultraturrax(IKA，Staufen，Germany)乳化。随后，加入氧化铁红(Caelo)并且分散额外的5min(第一料箱(bin))。将聚山梨醇酯80(Caelo)，丙二醇(Caelo)和聚合物分散体合并在第二料箱中并且用磁力转子搅拌。将来自第一料箱的凉的(<30℃)乳液与来自第二料箱的聚合物分散体合并，并且加入剩余的水。将分散体搅拌1h，之后过滤(<500μm)。将迷你片剂在流化床设备(Mycrolab，Hüttlin，Schopfheim，Germany)中进行涂覆，批量大小为50g，液体进料速度为约1ml/min并且雾化压力为0.7巴。在喷雾前，在45℃通过8m3的容积流量对片剂进行预热。在喷雾期间，在45℃，容积流量增加至16m3。观察到约38℃的产物温度。在喷雾后，在45℃以16m3对片剂进行流化达额外的10min以用于固化。在最后的处理步骤中，关闭加热并且使片剂床冷却至<30℃以避免粘附。以6.2±0.04mg/cm2对片剂进行涂覆。在桨设备(DT6，Erweka，Heusenstamm，Germany)中根据Ph.Eur.以50rpm确定药物释放。磷酸盐缓冲液(pH4)被用作溶出介质，因为预期在小鼠中是大约此pH的稍微酸性的胃肠液(McConnell等2008,J.Pharm.Pharmacol.60:63–70)。通过在262nm的UV吸收确定药物浓度。由于片剂的极小尺寸以及烟酰胺的高的水溶性，所以无涂层的片剂显示瞬时的药物释放。使用Kollidon SR涂层，药物释放被优化为覆盖小鼠的小肠中的目标区域(至少15min延迟时间，在3小时内恒定药物释放)。将迷你片剂与无色氨酸/烟酸的饮食粉末均匀混合，利用最小量的无菌水形成具有大约2cm长度和1cm直径的丸剂，将其在–20℃以一次用等分试样冷冻，用于存储并且每日新鲜解冻用于饲喂小鼠。
将6–7周龄的雄性C57BL/6J小鼠(无特殊病原体；Taconic Europe，Ry，Denmark)放入测试设施中并且驯化2周。驯化阶段期间的饮食为Altromin 1324，其由Altromin(Lage，Germany)生产。驯化2周后，将饮食变成定制的没有色氨酸或烟酸或烟酰胺的饮食(无Trp/Nia/NAM饮食)，其是由Ssniff(Soest，Germany)生产的。在饮食改变的那天，开始如以下详述的治疗方案。施用无Trp/Nia/NAM饮食和治疗两者直至小鼠死亡。在12天的无Trp/Nia/NAM饮食之后，用在饮水中的1.5％DSS(MPBiomedicals，Illkirch，France)激发小鼠达4天然后终止。
进行治疗方案，四组，每组10只小鼠，对其进行如下处理：
组1：每日口服饲喂0.25mL的载体(无菌水)。
组2：每日口服饲喂0.25mL的在无菌水中的烟酰胺(货号4488；Caelo)溶液(6mg/mL；最终剂量：约60mg/kg体重)。
组3：均匀分散在饮食中的受控释放NAM迷你片剂(最终剂量：约60mg/kg体重，基于每天每只小鼠2.5g的食物摄入)。
组4：每日口服饲喂0.25mL的以15mg/mL的浓度悬浮在0.5％甲基纤维素(货号M7140，Sigma-Aldrich)中的5-氨基水杨酸(5-ASA；货号A3537，Sigma-Aldrich，Brondby，Denmark)(最终剂量：约150mg/kg体重)。
每天在施用前即刻由相同的储液新鲜制备剂量溶液。
在改变饮食前、在DSS结肠炎诱发前以及在处死前即刻，自每只动物收集相当于两颗粪粒的新鲜大便样品以用于微生物丛系分析。立即将大便样品在液氮中速冻并且保存在–80℃。进行速冻以保持在环境条件下具有不同的生长特性的不同细菌之间的比率。
在处死动物后即刻，用0.9％盐水清洗结肠并且制备“瑞士卷(Swissroll)”样品(Moolenbeek和Ruitenberg 1981:Lab.Anim.15:57)。简言之，将清洗过的结肠纵向切开，卷起来使绒毛向外，并根据标准程序将所得的卷在甲醛中固定并且包埋在石蜡中。“瑞士卷”制备使得能够在相同的切片载玻片上对完整结肠粘膜进行纵向的和定量的组织学评估。根据标准程序利用苏木精-曙红对切片进行染色。由两名独立的且不知情的研究人员来评估样品并且根据以下体系基于三个参数进行打分：
炎症的严重度：0，在固有层(lamina propria)中罕有炎性细胞；1，在固有层中粒细胞数目增加，粘膜下层水肿；2，炎性细胞汇合，扩展到粘膜下层中；3，炎性浸润物透壁扩散。
隐窝损伤：0，无损伤的隐窝；1，基板损失三分之一；2，基板损失三分之二；3，整个隐窝损失；4，上皮表面改变，具有侵蚀；5，侵蚀汇合。
溃疡：0，不存在溃疡；1，1或2处溃疡；2，3或4处溃疡；3，汇合的或大范围的溃疡。
最大组织学得分为3+5+3＝11。
选择完整结肠粘膜的不知情组织学评估作为要求保护的NAM制剂的疗效的硬端点(hard endpoint)。
四个组的组织学得分显示在图3中，表示为平均值和标准误差。仅使用最佳保存和制备的结肠样品和切片(动物的数目显示在下文中的括号中)。得分如下：
组1(水对照)：6.25±1.39(n＝8)；
组2(在水中的NAM)：5.14±1.07(n＝7)；
组3(NAM受控释放片剂)：3.38±0.92(n＝8)；
组4(5-ASA)：6.50±1.60(n＝8)。
虽然饮水中的NAM与水对照相比在组织学炎症得分方面仅诱发有倾向的减小(p＝0.1)，在NAM受控释放片剂和水对照组(p<0.001)之间以及，重要地，同样在水中的NAM和NAM受控释放(p<0.01)之间都观察到高度显著的差异。有趣地，治疗对照5-ASA(其改善正常的DSS结肠炎并且被广泛地用于治疗人中的炎性肠病)在色氨酸或烟酸不存在的情况下不能改善DSS结肠炎(图3)。这些发现支持本发明的观念，即在肠中的受控释放制剂而不是经由口服饲喂的系统递送使得NAM对肠道微生物丛以及对结肠炎的有益作用被最佳利用，并且NAM的主要效果是针对肠中的局部环境。
实施例5:
为了进一步表征用于将烟酰胺靶向递送至肠上皮的受控释放制剂，在小鼠中的葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎模型中进行第二个观念验证研究。在此第二且更大的观念验证研究中，以三种不同剂量测试NAM的受控释放颗粒制剂。作为在DSS结肠炎中通常有效的治疗对照，使用含有5-氨基水杨酸的受控释放颗粒(5-ASA颗粒；PENTASA，Ferring Pharmaceuticals，Saint-Prex，Switzerland)。
NAM的受控释放制剂是具有25％烟酰胺，70％磷酸氢钙和5％聚维酮K30的颗粒。平均粒度为234μm。之后利用Ethylcellulose 7对所述颗粒进行薄膜涂覆以实现30％重量增加和640μm的平均粒度。过滤除去粒度小于355μm的颗粒。对照颗粒用等量的磷酸氢钙代替NAM。
将>12周龄的雄性C57BL/6J小鼠(无特殊病原体；Charles RiverLaboratories，Saint-Germain-sur-l’Arbresle，France)放入测试设施中并且驯化1.5个月以便富集并且稳定其微生物丛。驯化阶段期间的饮食为饮食A4，其由SAFE(Scientific Animal Food and Engineering(科学动物食品和工程)，Augy，France)生产。在驯化后，将饮食变成定制的不含色氨酸或烟酸或烟酰胺的饮食(无Trp/Nia/NAM饮食)，其由Ssniff(Soest，Germany)生产。无Trp/Nia/NAM饮食作为粉末被供应，所述粉末被用于制备不具有颗粒、具有不含NAM或5-ASA的对照颗粒、具有NAM颗粒或5-ASA颗粒的食物丸剂。颗粒被均匀地分散在饮食中。利用最小量的无菌水制成具有大约2cm长度和1cm直径的食品丸剂，将其在–20℃以一次用等分试样冷冻，用于存储并且每日新鲜解冻用于饲喂小鼠。食品丸剂的颗粒含量被限定如下，计算基础为30g体重，并且每日食物摄取为3g。
5-ASA颗粒(5-ASA的目标剂量：150mg/kg体重；5-ASA含量：52％)：3g食物中需要4.5mg 5-ASA；3g食物中需要8.65mg的颗粒；每kg食物添加2.88g的颗粒。以相似的方式计算其他颗粒的固定剂量。
NAM颗粒(NAM的目标剂量：30、60或120mg/kg体重；NAM含量：19.1％)：对于30mg/kg NAM，1.57g的颗粒/kg的食物；对于60mg/kgNAM，3.14g的颗粒/kg的食物；对于120mg/kg NAM，6.28g的颗粒/kg的食物。
以与120mg/kg剂量组的NAM颗粒相同的比率向食物添加对照颗粒，即，6.28g的颗粒/kg的食物。
在将饮食转换为具有或不具有颗粒的无Trp/Nia/NAM饮食的那天，按照以下说明对组1和组2开始口服饲喂治疗方案。施用具有或不具有颗粒的无Trp/Nia/NAM饮食以及饲喂治疗两者直至小鼠死亡。在12天的无Trp/Nia/NAM饮食后，用在饮水中的1.5％DSS(TDB Consultancy，Uppsala，Sweden)激发小鼠达五天，并且在又过了两天(期间给所述小鼠供应正常饮水)后将其处死。
进行治疗方案，七个组，每组10只小鼠，其被如下处理：
组1：每日口服饲喂0.1mL的载体(无菌水)。
组2：每日口服饲喂在无菌水中的0.1mL的NAM(Sigma-Aldrich，Brondby，Denmark)溶液(18mg/mL；最终剂量：约60mg/kg体重)。
组3：饮食中的对照颗粒(颗粒含量对应于组6)。
组4：饮食中的NAM颗粒(最终剂量：30mg/kg体重)。
组5：饮食中的NAM颗粒(最终剂量：60mg/kg体重)。
组6：饮食中的NAM颗粒(最终剂量：120mg/kg体重)。
组7：饮食中的5-ASA颗粒(最终剂量：150mg/kg体重)。
每天在使用前即刻由相同的储液新鲜制备剂量溶液。
在改变饮食前、在DSS结肠炎诱发前以及在处死前即刻，自每只动物收集相当于两颗粪粒的新鲜大便样品以用于微生物丛系分析。立即将大便样品在液氮中速冻并且保存在–80℃。进行速冻以保持在环境条件下具有不同的生长特性的不同细菌之间的比率。
从开始DSS激发起，每日监测小鼠的总体健康状态和与疾病活性指数(DAI)相关的参数，即腹泻和可见的便血。在处死后，进行对结肠炎症的宏观打分。根据Melgar等2005(Am J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.288:G1328)计算DAI，其理论最大值为9。概括在表2和图4中的DAI数据显示，类似于实施例4的数据，水中的NAM在该实验背景下仅显示不显著的改善趋势，而NAM的受控释放制剂(NAM颗粒)导致高度显著且与剂量相关的DAI的减小。重要地，与接受60mg/kg在水中的NAM的组相比，接受60mg/kg NAM的NAM颗粒组具有显著更低的DAI(表2)。5-ASA颗粒显示不显著的治疗效力趋势。
表2：疾病活性指数(DAI)数据及其统计学评估。
髓过氧化物酶(MPO)(含在多形核嗜中性粒细胞的颗粒中的酶)的量是嗜中性粒细胞募集的定量组织标记并且允许间接地量化DSS结肠炎中由嗜中性粒细胞介导的急性结肠炎症。
为了测定鼠结肠组织的MPO含量，利用Hycult MPO小鼠ELISA试剂盒(货号HK210；Hycult Biotech；CliniSciences,Nanterre,France)，根据制造商的推荐，分析代表性的结肠组织样品。
在水中的NAM仅显示不显著的MPO减少趋势，而在以60和120mg/kg的剂量接受NAM颗粒的小鼠的组中观察到MPO水平的显著下降，这再次表明NAM仅在作为受控释放制剂被施用时才具有显著的疗效(表3，图5)。
表3：结肠中髓过氧化物酶(MPO)水平的量化和统计分析。
实施例6:
因为实施例4和5中描述的动物研究的结果都提示了NAM受控释放制剂的显著的治疗效力，所以利用与Hashimoto等2012(Nature 487:477)所述完全相同的方法和手法(16srDNA系统发生和454标签测序)来分析来自实施例5中描述的研究的小鼠的肠微生物丛系。从接受受控释放颗粒的五个组(组3–7)中，盲选八只动物，之后分析实施例5中所述的疾病参数。比较在营养干预之前(正常的、非致结肠炎(non-colitogenic)菌群作为基准点)和在12天的无Trp/Nia/NAM饮食之后(DSS激发前即刻，见实施例5)的来自所有这些小鼠的大便样品。
图6显示12天的无Trp/Nia/NAM饮食导致优势门(phylum)由拟杆菌门惊人地转变为硬壁菌门。这可以部分地并且与剂量相关地被NAM受控释放颗粒阻止。5-ASA受控释放颗粒显示相同方向上的趋势(图6)。此外，对细菌组更详细的相似性百分比分析(SIMPER)显示NAM受控释放诱发未分类的拟杆菌目和拟杆菌目帕拉普氏菌属的扩增(图7；柱的阴影线部分)。
拟杆菌目的有益的共生生物属于哺乳动物肠中优势性存在的属，并且对于营养物加工是重要的，因为它们水解饮食中的多糖并且将其转化为能够被宿主利用的短链脂肪酸(SCFA)。与在利用NAM受控释放颗粒的治疗下扩增的拟杆菌目组中发现的基因组最同源的基因组属于此种SCFA生产者。尤其相关地，这些有益共生生物的优势性以及所致的肠SCFA水平在人炎性肠病中下降(Frank等2007,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104:13780)。已经证明此种微生物丛通过益生元或益生菌以及其SCFA产物的扩增在啮齿动物DSS结肠炎中是有疗效的(Osman等2006,BMC Gastroenterol.28；6:31；Maslowski等2009,Nature 461:1282)。此外，已经证明拟杆菌目分泌免疫调节性碳水化合物结构(多糖A)，其可以抑制炎性反应(Mazmanian等2008，Nature 453:620)。
总之，NAM在肠中的受控释放导致有益微生物丛的剂量依赖性增加并且减少结肠炎。
以上实施例用于说明本发明，而不意在限制范围。

Claims (21)

1.用于正面影响肠道微生物丛的药物组合物，所述药物组合物包含选自以下的活性物质：烟酸；烟酰胺；色氨酸；在动物或人体内转化为烟酸、烟酰胺或色氨酸的化合物；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)；生物合成NAD或NADP中的中间体；色氨酸二肽；或其组合，其中所述药物组合物释放所述活性物质以用于在末端回肠、结肠或两者中的局部效力。
2.用于正面影响肠道微生物丛的药物组合物，所述药物组合物包含选自以下的活性物质：烟酸、烟酰胺、色氨酸或其组合，其中所述药物组合物释放所述活性物质以用于在末端回肠、结肠或两者中的局部效力。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其用于口服施用，利用所述活性成分的延时释放用于末端回肠和/或结肠中的特异性的局部有效性。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其被配制成用于口服施用，利用所述活性成分的延时释放用于末端回肠和/或结肠中的特异性的局部有效性。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其被配制成用于口服施用，利用所述活性成分的受控释放用于末端回肠和/或结肠中的特异性的局部有效性。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其包含烟酰胺。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其用于口服施用，利用延时的活性物质释放用于治疗或预防小肠的炎性疾病和/或大肠的疾病和/或用于预防结肠癌和/或用于治疗或预防由肠道微生物丛的变化和/或肠道微生物丛和肠之间受损的相互作用所致的其他疾病。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其用于在结肠或隐窝中的新(直肠)施用，以用于治疗大肠的炎性疾病或隐窝炎。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其被配制成用于在结肠或隐窝中的(新)直肠施用。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其用于治疗或预防大肠的炎性疾病或隐窝炎。
11.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，在每个成品剂型的活性物质含量为1–3000mg的情况下进行所述口服施用。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，在每个成品剂型的活性物质含量为100–1000mg的情况下进行所述口服施用。
13.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，进行所述直肠施用以用于局部治疗直肠或隐窝中的炎症。
14.根据权利要求8、9、10和13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，在每个成品剂型的活性物质含量为10–5000mg的情况下进行所述直肠施用。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其特征在于，除了烟酸和/或烟酰胺以外还含有乙酰水杨酸和/或前列腺素D2拮抗剂。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，
(a)其用于治疗或预防炎性肠病，
(b)其用于治疗或预防结肠癌，或
(c)其用于治疗或预防由肠道微生物丛的变化和/或肠道微生物丛和肠之间受损的相互作用所致的其他身体器官的疾病。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其用于治疗或预防炎性肠病。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其包含色氨酸二肽。
20.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其用于正面影响肠道微生物丛。
21.根据权利要求1或2所述的药物组合物在正面影响肠道微生物丛中的用途。
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