MX2010012514A

MX2010012514A - Niacina y un medicamento nsaid para tratamiento combinado.

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Publication number: MX2010012514A
Application number: MX2010012514A
Authority: MX
Inventors: Pierre Autant; Catherine Castan; John R Wetterau; Lingyu Zhu; Robert A Scott; Constance H Keyserling; Jean-Louis Dasseux; Daniela Carmen Oniciu; Robert Kravtzoff; Herve Guillard
Original assignee: Cerenis Therapeutics S A
Priority date: 2008-05-20
Filing date: 2009-05-20
Publication date: 2011-05-30
Also published as: ZA201008278B; BRPI0912842A8; IL209436A0; EP2303327A2; NZ589469A; US20100015220A1; WO2009142731A3; RU2010151944A; CA2724594A1; AU2009249600A1; WO2009142731A2; JP2011521915A; BRPI0912842A2; CN102083466A; KR20110036540A

Abstract

Se proporcionan las composiciones farmacéuticas y los métodos para prevenir o reducir los bochornos inducidos por niacina, las composiciones contienen un componente aspirina y un componente niacina que tienen diferentes perfiles de liberación. También se proporcionan los métodos y las composiciones para prevenir o reducir los bochornos inducidos por niacina, las composiciones contienen niacina, aspirina y un medicamento reductor de lípidos diferente de niacina.

Description

NIACINA Y UN MEDICAMENTO NSAID PARA TRATAMIENTO COMBINADO CAMPO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan composiciones farmacéuticas y las formulaciones de uno o más fármacos moduladores de lipidos, particularmente ácido nicotinico con o sin un segundo agente modulador de lipidos, y los NSAID (fármacos anti-inflamatorios no esteroides) . En una modalidad, las composiciones farmacéuticas y las formulaciones disminuyen los efectos adversos ocasionados por los fármacos moduladores de lipidos. En otra modalidad, se proporcionan esquemas de dosificación específicos de niacina y aspirina que disminuyen los bochornos causados por niacina. En todavía otra modalidad, se proporcionan esquemas de dosificación específicos de niacina, aspirina y moduladores de lipidos que disminuyen los bochornos causados por niacina. En todavía otra modalidad, se proporcionan los métodos para la administración de formulaciones combinadas.

ANTECEDENTE La niacina es uno de los medicamentos más antiguos para tratar dislipidemia y aterosclerosis y es el más versátil en cuanto a que afecta favorablemente todos los parámetros lipídicos (Altschul et al, Arch Biochem Biophys 54:558-559, 1955; Knopp, Am J Cardiol 82:24U-28U, 1998) . Se sabe que niacina aumenta las concentraciones de HDL-C (de 10% a 40%); reduce las concentraciones de lipidos en un 35% a 45% y reduce las concentraciones de LDL-C en un 20% a 30% (Knopp et al, Metabolism 34:642-650, 1985; Vega and Grundy, Arch Int Med 154:73-82, 1994; Martin-Jadraque, Arch Int Med 156:1081-1088, 1996). También reduce significativamente las concentraciones de Lp(a) en aproximadamente 40% (Carlson et al, Arch Int Med 226:271-276, 1989).

El mecanismo de acción de niacina se basa en sus efectos múltiples sobre el metabolismo de las lipoproteinas . En el tejido adiposo, la niacina inhibe la lipólisis de los triglicéridos por la lipasa sensible a las hormonas, la cual reduce el transporte de los ácidos grasos libres al hígado y disminuye la síntesis de triglicéridos hepáticos (Grundy et al., J Lipid Res 22:24-36, 1981). En el hígado, la niacina reduce la síntesis de los triglicéridos inhibiendo la síntesis y eterificación de los ácidos grasos (Jin et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 19:1051-1059, 1999). La disminución de la síntesis de triglicéridos disminuye la producción de VLDL hepático, lo cual representa niveles de LDL reducidos. La niacina también mejora la actividad de LPL, lo cual favorece el aclaramiento de los kilomicrones y los triglicéridos VLDL. La elevación de las concentraciones de HDL-C es causada por la disminución del aclaramiento fraccionario de apoA-I en HDL (Blum et al., J Clin Invest 60:795-807, 1977). Este efecto se debe a una disminución del aclaramiento hepático de HDL-apoA-I, aumentando con ello el contenido de apoA-I en plasma y aumentando el transporte inverso del colesterol (Jin et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 17:2020-2028, 1997) .

Con base en su perfil farmacológico, la niacina está indicada para hipertrigliceridemia y/o concentraciones elevadas de LDL-C. También es útil para individuos afectados por hipertrigliceridemia y/o concentraciones bajas de HDL-C.

Existen dos formas comunes de niacina para el tratamiento de dislipidemia y enfermedad cardiovascular. La niacina cristalina (regular o de liberación inmediata) se refiere a tabletas de niacina que se disuelven rápidamente después de la ingestión. La niacina de liberación prolongada se refiere a preparados que liberan continuamente niacina durante aproximadamente 6 a 8 horas después de la ingestión.

Uno de los efectos adversos más común de niacina que limita el cumplimiento de los individuos es el bochorno. Los estudios han indicado que la reacción de los bochornos se inicia por la liberación de prostaglandina D (Stern et al, Clin Pharmacol Ther 50:66-70, 1991) . Se demostró que ratones que carecen de los receptores de prostaglandina D2 y prostaglandina E2 presentaron menos respuestas de bochornos (Benyo et al, J Clin Invest 115 (12) : 3634-3640, 2005) . Cheng et al., reportaron que los receptores de prostaglandinas están implicados en los bochornos ocasionados por el ácido nicotinico en humanos (Cheng et al, PNAS USA 103 ( 17 ) : 6682-6687 , 2006.) El uso de niacina de liberación inmediata se asocia con niveles muy altos de bochornos. Esto se ha manejado en el pasado con formulaciones, denominadas niacina de liberación sostenida o de acción prolongada, la cual prolonga la liberación de niacina durante más de 12 horas. Debido a la reducción en las concentraciones plasmáticas estas formulaciones ocasionan menos bochornos, no obstante, estas formulaciones de liberación sostenida posteriormente demostraron ocasionar niveles inaceptables de toxicidad hepática. Las formulaciones posteriores de niacina, denominadas niacina de liberación extendida, las cuales prolongan la liberación de niacina durante hasta 12 horas, han sido asociadas con menos toxicidad hepática pero todavía presentan niveles inaceptables de bochornos. Otro enfoque para reducir los bochornos es dosificar al paciente con aspirina.

Se ha demostrado que diversos medicamentos antiinflamatorios no esferoides (NSAID) inhiben la síntesis de prostaglandinas bloqueando las enzimas implicadas en la síntesis de prostaglandinas. Entre los NSAID, que se utilizan en la clínica está aspirina, ibuprofeno, naproxeno, fenilbutazona, indometacina y ácido flufenámico .

Se ha demostrado que la aspirina reduce significativamente el riesgo cardiovascular. La aspirina está indicada para reducir el riesgo combinado de muerte y accidente cerebrovascular no mortal en pacientes que han presentado accidente cerebrovascular isquémico o isquemia transitoria del cerebro debido a embolia de plaquetas y fibrina; disminuye el riesgo de mortalidad vascular en pacientes con sospecha de MI (infarto de miocardio) agudo; disminuye el riesgo combinado de muerte y MI no mortal en pacientes con un MI previo o angina de pecho inestable; y disminuye el riesgo combinado de MI y muerte súbita en pacientes con angina de pecho estable, crónica. La aspirina está indicada para pacientes que han recibido procedimientos de revascularización (es decir, CABG (derivación aortocoronaria por injerto), PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) , o endarterectomia carótida) cuando existe un estado para el cual ya está indicada la aspirina. Asimismo, la aspirina está indicada para el alivio de signos y síntomas de artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis , espondiloartropatías y artritis y pleuritis asociada con SLE (lupus eritematoso sistémico) . Además, se ha demostrado que la aspirina reduce los bochornos inducidos por el ácido nicotínico en cobayos con dosis de 50, 100 o 200 mg/kg (Anderson et al., Acta Pharmacol Toxicol 41: 1-10, 1977) y en humanos con una dosis total de 975 mg administrados en dosis divididas de 650 mg a la hora y 325 mg a las 0.5 h antes de una dosis elevada de ácido nicotínico ( ilken et al, Clin Pharmacol Ther 31: 478-482, 1982) .

La Patente US No. 5,981,555 describe composiciones farmacéuticas para la administración de niacina las cuales pueden reducir una reacción de bochorno en un individuo. La patente enseña esquemas de dosificación de niacina y aspirina que utilizan aspirina de liberación extendida que proporciona al individuo aproximadamente 10 mg de aspirina por hora. El individuo es previamente tratado con aspirina 2-12 horas antes del tratamiento con niacina. La dosis diaria preferida de aspirina es de 40-80 mg. La aspirina de liberación extendida se administra durante un periodo de 8-10 horas.

La patente enseña que dosis superiores de aspirina no son necesariamente más eficaces que las dosis inferiores. Esto puede, en parte, deberse a la capacidad conocida de la aspirina para interferir con el metabolismo de niacina.

Es bien sabido que el efecto de un medicamento varia con la concentración del medicamento en el sitio de acción. Por lo regular, a medida que la concentración de un fármaco se incrementa, se aproximará a una concentración donde tiene la eficacia máxima, y otros incrementos en su concentración no serán más eficaces. En algunos casos, puede ser más compleja la relación dosis-respuesta, por ejemplo, otros incrementos más allá de la concentración que produce el efecto máximo realmente pueden ocasionar un menor efecto. Este último ejemplo tiene una relación dosis-respuesta en forma de U. Además, cuando se elige una dosis apropiada, es necesario tomar en cuenta la tolerabilidad y seguridad de un fármaco, del cual se espera que disminuya a medida que se incrementa la dosis. En muchos casos, estos factores limitarán la dosis. Asi pues, es importante definir la relación de la dosis-respuesta de un medicamento para llevar al máximo el beneficio terapéutico llevando al mínimo los efectos colaterales no deseados.

COMPENDIO En un aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que permiten la absorción/distribución durante el tiempo de niacina y un NSAID que reduce los bochornos ocasionados por niacina. Los NSAID adecuados para las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser, más no se limitan a, aspirina, ibuprofeno, indometacina, fenilbutazona y naproxeno.

En una modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas para la administración/ distribución/ absorción manejada en el tiempo de aspirina (aspirina de liberación lenta) y niacina (niacina de liberación retardada y extendida) permitiendo menores efectos colaterales .

En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica para la administración/ distribución/ absorción manejada en el tiempo de aspirina (aspirina de liberación lenta) y niacina (niacina de liberación retardada y extendida) que permite disminuir los bochornos inducidos por niacina.

En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica para la administración/ distribución/ absorción manejada en el tiempo de aspirina (aspirina de liberación lenta) y niacina (niacina de liberación retardada y extendida) que permite obtener beneficios clínicos para el tratamiento de aterosclerosis .

En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica para la administración/ distribución/ absorción manejada en el tiempo de aspirina (aspirina de liberación lenta) y niacina (niacina de liberación retardada y extendida) que permite obtener beneficios clínicos para el tratamiento de dislipidemia.

En un aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina y un NSAID o equivalente que disminuyen los bochornos inducidos por niacina. Los NSAID apropiados para las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser, más no se limitan a, aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina magnesio, salsalato, diflunisal, sulfasalazina, olsalazina, acetaminofeno ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina, indometacina , sulindaco, tolmetina, diclofenaco, ketorolaco, fenilbutazona, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, piroxicam, meloxicam, nabumetona, rofecoxib, celecoxib, etodolac y nimesulida. También bloqueadores de los receptores de prostaglandinas , como pueden ser, más no se limitan a, laropiprant o compuestos descritos en las Publicaciones de Patente U.S. Nos. 2004/0229844 y 2005/0154044 pueden emplearse. En una modalidad, el bloqueador de receptores de prostaglandina D2 es MK-0524 (Merck & Co. ) En una modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina que disminuyen los bochornos inducidos por niacina.

En una modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina para una dosis diaria total de niacina de aproximadamente 100 a aproximadamente 3000 mg . En otra modalidad, la dosis diaria total de niacina es de aproximadamente 125 a aproximadamente 2500 mg. En una modalidad, la niacina es una forma de liberación extendida y/o retardada.

En una modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina que üisminuyen ios Docnornos ocasionados por niacina, en donde la dosis diaria total dQ aspirina es aproximadamente 80 a aproximadamente 2000 mg. En una modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina, en donde la dosis diaria total de aspirina es de aproximadamente 80 a aproximadamente 500 mg. En todavía otra modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina, en donde la dosis diaria total de aspirina es de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 400 mg.

En una modalidad, se proporciona una formulación que contiene micropartículas de niacina con una capacidad reducida para provocar una reacción de bochornos en un individuo, en donde las micropartículas de niacina tienen un perfil de liberación de niacina específico, y las micropartículas de aspirina tienen un perfil de liberación de aspirina especifico, en donde la aspirina está presente en una cantidad eficaz para reducir los bochornos cutáneos ocasionados por la niacina, en donde esta cantidad es aproximadamente 80 hasta aproximadamente 500 mg.

En otra modalidad, se proporcionan las composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina, en donde la dosis diaria total de aspirina se libera a una velocidad de aproximadamente 15-100 mg de aspirina/hora durante un periodo de hasta 16 horas. En otra modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina, en donde la dosis diaria total de aspirina se libera a una velocidad de aproximadamente 15-100 mg de aspirina/hora durante un periodo de hasta 24 horas .

En otra modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina que disminuyen los bochornos inducidos por niacina, en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la dosis de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la _ dosis de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la formulación. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la formulación con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la formulación. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor que 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la formulación.

En todavía otra modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina que reducen los bochornos ocasionados por niacina, en donde un individuo es dosificado previamente con aspirina aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas antes del inicio del tratamiento de niacina. En otra modalidad, la dosificación de aspirina incluye un tratamiento previo de 1-7 días de aspirina. Tal tratamiento previo puede utilizar una formulación de aspirina de liberación inmediata o extendida que no sea la formulación.

En todavía otra modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina, en donde un individuo es dosificado previamente durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina, en donde aproximadamente 90% del AUC (área bajo la curva) de niacina no se libera hasta después de un periodo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta después de un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menor del 20% de la Cmáx hasta después de un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la dosificación previa de aspirina incluye 1-4 días de tratamiento previo con aspirina. Este tratamiento previo puede utilizar una formulación de aspirina de liberación inmediata o extendida.

En una modalidad, se proporciona una formulación combinación que disminuye la prostaglandina D2, los metabolitos de prostaglandina D2 y/o los metabolitos de prostaglandina E a un determinado nivel.

En otra modalidad, se proporciona una formulación combinada que disminuye los bochornos o la intensidad de los bochornos en un cierto porcentaje. En otra modalidad, se proporciona una formulación combinada que contiene niacina y aspirina, que disminuye los bochornos en un cierto porcentaje. En una modalidad, los bochornos o intensidad de los bochornos se reducen por aproximadamente 10 a aproximadamente 80%. En una modalidad, los bochornos se disminuyen aproximadamente 10 a aproximadamente 20%. En una modalidad, los bochornos se disminuyen aproximadamente 20 a aproximadamente 40%. En una modalidad, los bochornos disminuyen aproximadamente 40 a aproximadamente 60%. En una modalidad, los bochornos disminuyen aproximadamente 60 a aproximadamente 80%.

En todavía otra modalidad, se proporciona una formulación combinada que disminuye los efectos colaterales de la aspirina. En todavía otra modalidad, se proporciona una formulación combinada que contiene niacina y aspirina que disminuye los efectos colaterales de la aspirina. En una modalidad, los efectos colaterales de la aspirina disminuyen aproximadamente 5 a aproximadamente 80%. En una modalidad, los efectos colaterales de la aspirina disminuyen aproximadamente 5 a aproximadamente 20%. En una modalidad, los efectos colaterales de la aspirina disminuyen aproximadamente 20 a aproximadamente 40%. En una modalidad, los efectos colaterales de la aspirina disminuyen aproximadamente 40 a aproximadamente 60%. En una modalidad, los efectos colaterales de la aspirina disminuyen aproximadamente 60 a aproximadamente 80%.

En otra modalidad, se proporciona una formulación combinada que disminuye la tasa de abandono del tratamiento con niacina. En otra modalidad, se proporciona una formulación combinada que contiene niacina y aspirina que disminuye la tasa de deserción del tratamiento con niacina.

En otra modalidad, se proporciona una formulación combinada que permite aumentar la tasa de titulación de niacina. En otra modalidad, se proporciona una formulación combinada que contiene niacina y aspirina que permite aumentar la tasa de titulación de niacina. En una modalidad, la tasa de titulación de niacina se aumenta aproximadamente 20 a aproximadamente 80%. En una modalidad, la tasa de titulación de niacina aumenta aproximadamente 20 a aproximadamente 40%. En una modalidad, la tasa de titulación de niacina aumenta aproximadamente 40 a aproximadamente 60%. En una modalidad, la tasa de titulación de niacina aumenta aproximadamente 60 a aproximadamente 80%.

En otra modalidad, se proporciona una formulación combinada que permite a un paciente tolerar una mayor dosis de aspirina. En otra modalidad, se proporciona una formulación combinada que contiene niacina y aspirina que permite a un paciente tolerar una mayor dosis de aspirina .

En una modalidad, se proporciona una formulación combinada que permite a un paciente tolerar una mayor dosis de niacina. En otra modalidad, se proporciona una formulación combinada que contiene niacina y aspirina que permite a un paciente tolerar una mayor dosis de niacina .

En otra modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas con esquemas de dosificación de niacina/aspirina que reducen los bochornos ocasionados por niacina, además contienen un medicamento que disminuye los lipidos, que no es niacina.

En una modalidad, las microparticulas de aspirina se mezclan con las microparticulas de niacina para obtener una formulación que contiene dos tipos de microparticulas con diferentes perfiles de liberación. En otra modalidad, se proporciona una formulación que contiene una primera población de microparticulas y una segunda población de microparticulas, en donde la primera población de microparticulas es una formulación de aspirina que tiene un primer perfil de liberación, y en donde la segunda población de microparticulas es una formulación de niacina que tiene un segundo perfil de liberación, en donde la primera población de microparticulas y la segunda población de microparticulas se mezclan.

En una modalidad, se proporciona una formulación en donde se utilizan microparticulas sensibles al pH para regular la liberación de aspirina y niacina. En una modalidad, la aspirina se libera en un modo que depende el pH. En otra modalidad, la niacina se libera en un modo que depende el pH. En otra modalidad, la niacina se libera en un modo que depende del pH, en donde la liberación es lenta a pH por debajo de 5.5 y la liberación es más rápida a un pH por encima de aproximadamente 5.5. En otra modalidad, la liberación de niacina es lenta a un pH por debajo de 5.5. En otra modalidad, el pH para la liberación de niacina es aproximadamente 5.5 a aproximadamente 8.0. En una modalidad, la liberación de niacina es más rápida a pH que sea por encima de aproximadamente 5.5. En una modalidad, la liberación de niacina es más rápida a pH que sea por encima de aproximadamente 6.0. En una modalidad, la liberación de niacina es más rápida a pH que sea por encima de aproximadamente 6.5. En una modalidad, la liberación de niacina es más rápida a pH que sea por encima de aproximadamente 7.0. En una modalidad, la liberación de niacina es más rápida a pH que sea por encima de aproximadamente 7.5. En una modalidad, la liberación de niacina es más rápida a pH que sea por encima de aproximadamente 8.0.

En modalidad, se proporciona una formulación que una mezcl de microparticulas de aspirina y microparticulas de niacina de modo que la aspirina y niacina se mantengan físicamente separadas. En una modalidad, las microparticulas de aspirina y las microparticulas de niacina se administran al mismo tiempo como una formulación (formulación combinada), teniendo un tiempo de retardo entre la liberación de los fármacos. En una modalidad, la formulación se administra antes de •acostarse o por la tarde.

En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica en donde se administra una cápsula o tableta para tratamiento previo oral en un paciente con aspirina y luego se proporciona al paciente una dosis de niacina. En una modalidad, una cápsula o tableta contiene microparticulas de aspirina y microparticulas de niacina que tienen diferentes perfiles de disolución. Debido al tiempo de retardo en la liberación de niacina, la aspirina se libera primero, después se libera niacina, por ejemplo, 2-16 horas después de la liberación de la aspirina.

En todavía otra modalidad, se proporcionan los métodos para disminuir los bochornos ocasionados por niacina, que consiste en administrar a un individuo una composición farmacéutica con un esquema de dosificación de niacina/aspirina que consiste en una dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 2000 mg. En todavía otra modalidad, se proporcionan los métodos para disminuir los bochornos ocasionados por niacina que consisten en administrar a un individuo una composición farmacéutica en un esquema de dosificación de niacina/aspirina con una dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 80 a aproximadamente 500 mg. En todavía otra modalidad, se proporcionan los métodos para disminuir los bochornos ocasionados por niacina que consisten en administrar a un individuo una composición farmacéutica en un esquema de dosificación de niacina/aspirina con una dosis diaria total de aspirina de 80 a aproximadamente 400 mg.

En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden una formulación combinada, en donde la dosis diaria total de aspirina se libera a una velocidad de aproximadamente 15-100 mg de aspirina/hora durante un periodo de hasta 16 horas. En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden una formulación combinada que contiene niacina y aspirina, en donde la dosis diaria total de aspirina se libera a una velocidad de aproximadamente 15-100 mg de aspirina/hora durante un periodo de hasta 24 horas.

En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden una composición farmacéutica de niacina/aspirina, en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de la aspirina, en donde 80% de la dosis de aspirina se libera durante un tiempo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en el perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la dosis de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en el perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor que 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en el perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor que 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En una modalidad, un periodo de tiempo es hasta 24 horas.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de dosificar previamente a un individuo con un esquema de aspirina durante el dia del tratamiento con niacina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de un periodo de tiempo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menor de 10% de la Cmáx hasta después de un tiempo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menor que 20% de la Cmáx hasta después de un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas de la dosificación previa con aspirina .

En otra modalidad, se proporcionan en la presente los métodos que comprenden un paso de dosificar previamente a un individuo con aspirina durante 1-7 antes del inicio del tratamiento con niacina tratamiento previo como este puede utilizar formulación de aspirina de liberación inmedia extendida .

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente contienen esquemas de dosificación de niacina/aspirina que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina, además comprenden un medicamento reductor de lipidos que no es niacina.

En otra modalidad, se proporcionan métodos para disminuir al menos un componente de los síntomas de bochorno. En otra modalidad, se proporcionan métodos para disminuir al menos un componente de los síntomas de bochorno que consisten en administrar a un paciente una formulación combinada que contiene niacina y aspirina. Estos síntomas pueden ser, más no se limitan a, enro ecimiento, calor, comezón, prurito, ardor, sensación tipo fiebre y sensación de hormigueo en la piel.

En otra modalidad, se proporcionan los métodos para disminuir los efectos colaterales relacionados con prostaglandinas . En otra modalidad, se proporcionan los métodos para disminuir los efectos colaterales relacionados con prostaglandinas , que consisten en administrar a un paciente una formulación combinada que contiene niacina y aspirina.

En otra modalidad, se proporcionan los métodos para disminuir la discontinuación del tratamiento con niacina. En otra modalidad, se proporcionan los métodos para disminuir la discontinuación del tratamiento con niacina, que consiste en administrar a un paciente una formulación combinada que contiene niacina y aspirina. En todavía otra modalidad, se proporcionan los métodos para aumentar el cumplimiento del paciente con el tratamiento de niacina. En otra modalidad, se proporcionan los métodos para aumentar el cumplimiento del paciente con el tratamiento de niacina, que consisten en administrar a un paciente una formulación combinada que contiene niacina y aspirina .

En otra modalidad, se proporcionan los métodos para la prevención de la hidrólisis de aspirina antes de su liberación de una forma farmacéutica oral. En otra modalidad, se proporcionan los métodos para la prevención de la hidrólisis de la aspirina después de la ingestión pero antes de su liberación a partir de una forma farmacéutica oral. En otra modalidad, se proporcionan los métodos para la prevención de la hidrólisis de aspirina antes de su liberación de una forma farmacéutica oral, que consisten en administrar a un paciente una formulación de aspirina/niacina proporcionada en la presente, en donde las microparticulas de aspirina y las microparticulas de niacina tienen diferentes perfiles de liberación. En todavía otra modalidad, se proporcionan las formulaciones en las cuales la aspirina es tratada con excipientes que producen microparticulas con estabilidad aumentada que retardan, llevan al mínimo o evitan la hidrólisis hasta que se presentan algunas condiciones in vivo.

En todavía otra modalidad, se proporcionan formas farmacéuticas orales de aspirina y niacina, o composiciones farmacéuticas que contienen aspirina y niacina, las cuales protegen contra irritación gastrointestinal (GI) y efectos colaterales del tracto GI que incluye, más no se limita a, sangrado.

En todavía otra modalidad, se proporcionan formas farmacéuticas orales de aspirina, o composiciones farmacéuticas que contienen aspirina, las cuales protegen contra irritación del tracto gastrointestinal (GI) y efectos colaterales del tracto GI que incluye, más no se limita a, dispepsia, dolor de estómago, erosión gástrica o péptica, ulceración o perforación, sangrado gastrointestinal, náusea, vómito, elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas, hepatitis, síndrome e Reye, pancreatitis.

En todavía otra modalidad, se proporcionan formas farmacéuticas orales de aspirina y niacina, o composiciones farmacéuticas que contienen aspirina y niacina, las cuales protegen contra interacciones medicamentosas debido a la aspirina. Estas formas farmacéuticas orales pueden ser, más no se limitan a, inhibidoras de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , acetazolamida, anticoagulantes, anticonvulsivantes , bloqueadores beta, diuréticos, hipoglucémicos y agentes uricosúricos .

Las composiciones farmacéuticas y los métodos que se proporcionan en la presente serán descritos con mayor detalle más adelante. Todas las formas farmacéuticas orales están dentro del alcance de la descripción .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DEFINICIONES Cuando se utiliza en la presente, los siguientes términos deben tener los siguientes significados: El término "aspirina" se refiere a ácido acetil salicilico. El término "metabolitos de la aspirina" pueden ser, más no se limitan a, ácido salicilico, ácido salicilúrico, ácido fenólico, ácido gentisico, ácido 2 , 3-dihidroxibenzóico y ácido 2,3,5-trihidroxibenzóico, ácido acetilsalicílico y ácido El término "niacina" se refiere a ácido nicotinico. El término "metabolitos de niacina" incluye, más no se limita a ácido nicotinúrico, nicotinamida, 6-hidroxi-nicotinamida, nicotinamida-N-óxido, ácido nicotinico mononucleótido, ácido nicotinico adenina dinucleótido, N ' -metilnicotinamida, N ' -metil-2-piridon-5-carboxamida (2-py), N ' -metil-4 -piridon-3-carboxamida (4-py), y nicotinamida mononucleótido.

Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a aliviar, disminuir, anular o de otro modo modular una enfermedad, trastorno, factor de riesgo para una enfermedad y/o síntomas de ésta, que sea un efecto terapéutico sobre un estado existente.

El término "cantidad terapéutica eficaz" se refiere a aquella cantidad de un ingrediente activo suficiente para mejorar uno o más de los síntomas del estado o trastorno que se esté tratando, en comparación con aquellos síntomas que se presentan sin tratamiento.

El término "enfermedades cardiovasculares" se refiere a enfermedades cardiacas, de los vasos sanguíneos y de la circulación sanguínea, como puede ser infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, aterosclerosis, angina, lesión de reperfusión isquémica y otros trastornos relacionados, descritos en la presente y conocidos en la técnica.

El término "dislipidemia" se refiere a un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas , incluida la sobreproducción o deficiencia de las lipoproteínas. Las dislipidemias pueden manifestarse por elevación del colesterol total, colesterol lipoproteína de densidad baja (LDL) "malo", lipoproteínas que contienen apoB, Lp(a) y/o las concentraciones de triglicéridos , y/o una disminución en la concentración del colesterol lipoproteina de densidad alta (HDL) "bueno" y/o lipoproteinas que contengan apoAI en la sangre.

El término "aterosclerosis" se refiere a una forma de arteriosclerosis caracterizada por la depositación de placas ateromatosas que contienen colesterol y lipidos sobre la capa más interna de las paredes de las arterias de tamaño grande y mediano.

El término "tratamiento combinado" se refiere al uso de más de un medicamento para tratar o prevenir un estado o estados en un individuo. Cada componente del tratamiento combinado puede o no estar en forma de una composición farmacéutica. Los medicamentos pueden utilizarse al mismo tiempo o en forma sucesiva. En una modalidad, uno o más de los agentes de las formas farmacéuticas son orales. En otra modalidad, dos o tres de los componentes de las formas de dosificación oral se utilizan al mismo tiempo.

Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, "inicio del tratamiento con niacina" significa el punto temporal de dosificación o la presencia de la niacina administrada en la sangre.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "microparticula" significa uno de lo siguiente: i) gránulos compuestos de un núcleo químicamente neutro sobre el cual se deposita el principio activo (materiales amorfos, microcristales o producto micronizado) por diversas técnicas como pueden ser, más no se limitan a, secado por aspersión, esferonización por extrusión, todas siendo rodeadas por un recubrimiento compuesto de una mezcla de excipientes aceptados para uso farmacéutico (mezclas de polímeros hidrofóbicos o hidrofílicos y ceras) , como se enlista y cuyas características están descritas en las farmacopeas, o ii) gránulos de principio activo elaborados por esferonización por extrusión y mezclados con excipientes para extrusión recubiertos con una mezcla de excipientes aceptados para uso farmacéutico (mezclas de polímeros hidrofóbicos o hidrofílicos y ceras), como los enlistados y cuyas características están descritas por las farmacopeas, o iii) microcristales por sí mismos o mezclados/recubiertos con excipientes para extrusión u otros (mezclas de polímeros hidrofóbicos o hidrofílicos y ceras) , como se enlista y cuyas características están descritas por las farmacopeas. Las formulaciones de este tipo son partículas pequeñas de medicamentos elaboradas mediante estas tecnologías en presencia de elementos para recubrimiento. Los ejemplos se presentan más adelante en la presente, asi como los excipientes utilizados en tales preparados .

Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "composición farmacéutica" o "formulación combinada" significa mezclas físicas que tienen como principios activos aspirina, niacina, los compuestos NSAID, estatinas, fibratos o inhibidores de la absorción de colesterol, secuestrantes de ácido biliar asi como sus profármacos. Preferentemente, la formulación o composición farmacéutica contendrá niacina y aspirina, y como opción, un medicamento reductor de lipidos u otro principio activo como inhibidores de COX, inhibidores de la vía del ácido araquidónico, inhibidores de los receptores de PGD2, inhibidores de fosfolipasa A2, activadores de PPAR, ligandos P2Y12 y P2Y13 e inhibidores de PCSK-9, activadores/agonistas selectivos de PPAR alfa, PPAR alfa dual, activador/agonistas gama, PPAR alfa dual, activador/agonistas delta o pan PPAR alfa, agonistas gama, delta/beta y agentes antidiabéticos, anti-obesidad y anti-hipertensivos .

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar compuestas de mezclas de aspirina y/o niacina con microparticulas que contengan principios activos, que incluye, más no se limita a, inhibidores de COX, inhibidores de la vía de ácido araquidonico, inhibidores de los receptores de PGD2, inhibidores de fosfolipasa -A2, activadores de PPAR, ligandos de P2Y12 y P2Y13 e inhibidores de PCSK-9. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener como componentes bloqueadores beta, diuréticos, inhibidores de ACE, bloqueadores de los receptores de angiotensina, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de renina y otros medicamentos cardiovasculares .

El término "formulación farmacéutica" se refiere a una composición que contiene un ingrediente activo y un diluyente, portador, vehículo o excipientes adecuados para la administración a un individuo. Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, una formulación está en la forma de, más no se limita a, una cápsula, una tableta, una tableta efervescente, un sachet, jarabe, todas conteniendo mezclas físicamente independientes de partículas, microparticulas e ingredientes activos. Se entiende que el término también comprende casos en donde los componentes del tratamiento combinado están en formulaciones diferentes. Este término incluye, más no se limita a, composiciones orales, parenterales , para la mucosa y tópicas, como se describe más adelante. También se entiende que el término incluye formulaciones donde un producto de liberación lenta o extendida se administra en forma subsiguiente a un producto de liberación inmediata o al contrario.

Cuando se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, un compuesto "NSAID y un equivalente" significa, más no se limita a, aspirina, salicilato de sodio, colina trisalicilato de magnesio, salsalato, diflunisal, sulfasalazina, olsalazina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina, indometacina, sulindaco, tolmetina, diclofenaco, ketorolaco, fenilbutazona, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, piroxicam, meloxicam, nabumetona, rofecoxib, celecoxib, etodolaco y nimesulida, y sus metabolitos.

Cuando se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, el término "formulación de liberación modificada" significa una formulación elaborada para actuar en dos fases: la primera permite la liberación del principio activo en forma retardada durante un tiempo predeterminado a partir de la dosificación (denominado tiempo de retardo) , y la segunda es una liberación extendida del principio activo. Ambas fases dependen en gran medida de la naturaleza y la relación de los excipientes, como se describe en el Ejemplo 3 de la presente.

Cuando se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, una "formulación de liberación extendida" es definida como aquella en la cual la liberación del medicamento a partir de la forma farmacéutica es retardada de modo que las concentraciones plasmáticas sean sostenidas durante un tiempo prolongado. Muchos términos se utilizan para describir productos de liberación extendida que incluyen liberación modificada, liberación prolongada, liberación controlada, entrega controlada, liberación lenta, liberación intermedia y liberación sostenida. Estas preparaciones, por definición, tienen una velocidad de liberación reducida de la sustancia activa. En general, estos términos son intercambiables .

El término "durante un periodo de tiempo de aproximadamente X horas a aproximadamente Y horas" significa durante algún periodo de tiempo que sea mayor que aproximadamente X horas y menor que aproximadamente Y horas. Del mismo modo, "durante un periodo de aproximadamente X a aproximadamente Y horas" se entiende que es durante cualquier periodo de tiempo que sea mayor que aproximadamente X horas y menor que aproximadamente Y horas .

El término "estatinas" se refiere a un grupo de compuestos que inhiben la síntesis del colesterol. En una modalidad, las estatinas son inhibidores de HMG-CoA reductasa. Los ejemplos de las estatinas pueden ser lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, ezetimibe/simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, atorvastatina o combinaciones de estas (Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ed. J. Hardman, L. Limbird and A. Goodman Gilman, McGraw-Hill Medical Publishing División, 10a Edición, 2001, pp. 982-987) .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "fibrato" significa un ácido carboxílico antipático que se utiliza para el tratamiento de trastornos metabólicos, principalmente hipercolesterolemia, como puede ser, más no se limita a, benzafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil, cipofibrato, activadores/agonistas selectivos de PPAR alfa, PPAR alfa dual, activadores/agonistas gama, dual PPAR alfa, activador/agonistas delat [sic] o agonistas de pan PPAR alfa, gama, delta/beta.

Cuando se utiliza en la presente y a menos que se establezca de otro modo, el término "inhibidores de la absorción de colesterol" se refiere a los compuestos que impiden la captación de colesterol a partir del intestino delgado hacia el sistema circulatorio, como puede ser, más no se limita a, ezetimibe.

Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "secuestrantes de ácidos biliares" se refiere a los compuestos, particularmente resinas que se unen a algunos compuestos biliares y colesterol en el tracto gastrointestinal trastornando su circulación enterohepática y secuestrándolos e impidiéndoles la reabsorción en el intestino. Los ejemplos de secuestrantes de ácidos biliares son colestiramina, colestipol, colestilan, etcétera.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, una composición o formulación farmacéutica que contiene "considerablemente" un compuesto significa que la composición contiene más de aproximadamente 50% en peso, preferentemente más de aproximadamente 70% en peso, más preferentemente más de aproximadamente 80% en peso del compuesto o su profármaco aceptable o sus sal aceptada para uso farmacéutico.

Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "profármaco aceptable" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o de otro modo reaccionar en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de profármacos pueden ser, más no se limitan a, compuestos que contienen porciones biohidroli zables , como pueden ser los análogos de amidas biohidrolizables , ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y fosfato biohidrolizable . Otros ejemplos de profármacos pueden ser compuestos que contienen oligonucleótidos , péptidos, lipidos, grupos alifáticos y aromáticos, o porciones NO, N02, 0N0 y 0N02. Los profármacos normalmente pueden ser preparados utilizando los métodos bien conocidos, como pueden ser aquellos descritos en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, pp. 172, 178, 949, 982 (Manfred E . olff ed., 5a ed. 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985). Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureida biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable" significa una amida, éster, carbamato, carbonato, ureida o fosfato, respectivamente, de un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferir en ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, como puede ser la absorción, duración de la acción, o inicio de la acción; o 2) es inactivo desde el punto de vista biológico pero se convierte in vivo al compuesto con actividad biológica. Los ejemplos de los ésteres biohidrolizables pueden ser, más no se limitan a, ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (como puede ser ésteres acetoxil metílicos, acetoxil etílicos, aminocarboniloxi-metílieos , pivaloiloxi metílicos y pivaloiloxi etílicos) , ésteres lactonílicos (como pueden ser los ésteres ftalidílicos y tioftalidílieos ) , ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (como pueden ser los ésteres metoxicarboniloxi-metílicos, etoxicarboniloxi-etilieos e isopropoxicarboniloxi etílicos) , ésteres alcoxialquílicos, ésteres de colina y ésteres de acilamino alquilo (como puede ser ésteres acetamidometílieos ) . Los ejemplos de las amidas biohidrolizables pueden ser, más no se limitan a, amidas de alquilo inferior, amidas de aminoácido, amidas de alcoxiacilo y amidas de alquilaminoalquil-carbonilo . Los ejemplos de los carbamatos biohidrolizables pueden ser, más no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas , aminas heterocilicas y heteroaromáticas y aminas de poliéter.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, la frase "sal (es) aceptadas para uso farmacéutico", cuando se utiliza en la presente pueden ser, más no se limitan a, sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la invención. Los compuestos que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar sales de adición ácida aceptadas para uso farmacéutico de tales compuestos básicos son aquellas que forman sales de adición ácida no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como pueden ser, más no se limitan a, sales del ácido sulfúrico, cítrico, maléico, acético, oxálico, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bis-tartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, benzensulfonato, p-toluensulfonato y palmoato (es decir, sales 1, 1 ' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Los compuestos de la invención que incluyen una porción amino también pueden formar sales aceptadas para uso farmacéutico con diferentes aminoácidos, además de los ácidos antes mencionados. Los compuestos de la invención que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos cationes aceptados para uso farmacológico. Los ejemplos de tales sales pueden ser sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y, en particular, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro.

El término "medicamentos anti-inflamatorios" se refiere a un grupo de de compuestos que contrarrestan la inflamación. Como lo saben los expertos en la técnica, la inflamación puede consistir en, más no se limita a, una respuesta local a la lesión celular que es marcada por dilatación capilar, infiltración de leucocitos, enrojecimiento, calor y/o dolor. El término "medicamento anti-inflamatorio" comprende esteroides antiinflamatorios y agentes anti-inflamatorios no esteroides (los NSAID). (Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ed. J. Hardman, L. Limbird and A. Goodman Gilman, McGraw-Hill Medical Publishing División, 10a Edición, 2001, pp. 687-715) . En el sentido amplio, otros compuestos pueden ser incluidos como agentes antiinflamatorios, por ejemplo inhibidores de COX, inhibidores de la vía del ácido araquidónico, inhibidores de los receptores de PGD2, inhibidores de fosfoliasa -A2, medicamentos antioxidantes o fármacos que inhiben la producción de las especies de oxigeno reactivo, activadores de PPAR, ligandos de P2Y12 y P2Y13, e inhibidores de PCSK-9, bloqueadores beta, diuréticos, inhibidores de ACE, bloqueadores de angiotensina-renina y otros medicamentos cardiovasculares, y por tanto,-aquellos compuestos que además se incluyen en una definición más grande de los NSAID.

El término "cantidad hipolipémica" de niacina incluye una cantidad que inicialmente puede ser menor que la cantidad que produce la reducción con significado clínico en los niveles de lipidos o lipoproteína en plasma .

El término "esquema reductor de bochornos de la aspirina" se refiere a un esquema de dosis de aspirina en cualquier forma farmacéutica o composición que sea eficaz para reducir los bochornos inducidos por niacina (que incluye ardor, prurito, sensación de hormigueo, dolor, enrojecimiento de la piel y/o sensación tipo fiebre) antes, durante o después de la administración de niacina. El término "cantidad que disminuye los bochornos y forma farmacéutica de aspirina" se refiere a una. cantidad que, en su forma farmacéutica, disminuye los bochornos inducidos por niacina (incluido el ardor, prurito, sensación de hormigueo, dolor, enrojecimiento de la piel y/o sensación tipo fiebre) cuando se administra antes de, al mismo tiempo y/o después de niacina, siendo la cantidad considerablemente menor que la que se utiliza para tratar los síntomas sistémicos de inflamación como dolor y fiebre en esa forma farmacéutica. Será evidente que la cantidad total de aspirina en una formulación de liberación lenta o extendida que satisfaga la definición anterior, si se formula en una formulación de liberación inmediata, puede ser suficiente para producir una respuesta anti-inflamatoria .

El término "dosis de aspirina" se refiere a una dosis con un equilibrio aceptable de eficacia y efectos colaterales.

El término "administración vespertina" se refiere a la administración entre las 4:30 p.m. y 2:00 a.m.

El término "tiempo de retardo" se refiere al tiempo entre la dosificación y el inicio del tratamiento con niacina o el tiempo entre la dosificación y la presencia de un cierto porcentaje de niacina administrada en la sangre .

El término "predosificacion" se refiere a la dosificación a un paciente con dos formas farmacéuticas diferentes (cualquier tipo de formulación que incluye, más no se limita a, tabletas, cápsulas, sachets) o un individuo toma una forma farmacéutica (como puede ser una combinación farmacéutica en forma de una formulación que incluye, más no se limita a, tabletas, cápsulas, sachets) en donde la liberación de un componente medicinal es retardada por un tiempo de retardo, el cual varia. En una modalidad, el tiempo varia de 2 a 16 horas.

El término "concentración en plasma" significa la concentración de un fármaco en la sangre en cualquier momento determinado, independientemente de la respuesta terapéutica. Este valor es prácticamente el mismo que la concentración en suero o la concentración en sangre del fármaco y el concepto puede utilizarse de manera indistinta .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FIGURAS La FIGURA 1 muestra la absorción simulada in vivo de las formulaciones de niacina con valores crecientes de Tmáx.

La FIGURA 2 muestra perfiles de disolución diana a pH 6.8 para cada tipo de cápsula de Aspirina SR de 81 mg .

La FIGURA 3 muestra los perfiles de disolución de los prototipos de niacina a pH 7.4.

La FIGURA 4 muestra los perfiles de disolución del prototipo de niacina en HC1 0.1 N.

La FIGURA 5 muestra el perfil de disolución de niacina tipo NI.

La FIGURA 6 muestra el perfil de la disolución de niacina tipo N2.

La FIGURA 7 muestra el perfil de la disolución de niacina tipo N3.

Las FIGURAS 8A muestran la incidencia de bochornos de acuerdo con el porcentaje de individuos que recibieron placebo, 60 mg de ASA y 240 mg de ASA. La FIGURA 8B muestra la incidencia de bochornos de acuerdo con el número de episodios cuando los individuos recibieron placebo, 60 mg de ASA y 240 mg de ASA.

Las FIGURAS 9A y 9B muestran la media de la gravedad (9A) y la mediana de la gravedad (9B) de los bochornos cuando los individuos recibieron placebo, 60 mg de ASA y 240 mg de ASA.

Las FIGURAS 10A y 10B muestran la media de la duración (10A) y la mediana de la duración (10B) de los bochornos cuando los individuos recibieron placebo, 60 mg de ASA y 240 mg de ASA.

La FIGURA 11 muestra la influencia del placebo, 60 mg de ASA y 240 mg de ASA sobre la incidencia de los síntomas de bochornos individuales.

DOSIFICACIÓN DE NIACINA En un aspecto, se proporcionan las composiciones farmacéuticas que contienen niacina y un NSAID que disminuye los bochornos ocasionados por niacina.

En una modalidad, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3000 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 125 mg a aproximadamente 2500 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 250 mg hasta aproximadamente 2500 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 2500 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 2000 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 2000 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 1000 mg hasta aproximadamente 2000 mg. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 250 mg hasta aproximadamente 750 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 250 mg hasta aproximadamente 500 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 500 mg.

En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 100 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 125 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina- es aproximadamente 250 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 333 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 375 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 500 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 750 mg . En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 1000 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 1250 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 1500 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 2000 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 2250 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 2500 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de niacina es aproximadamente 3000 mg.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen niacina que está en una forma de liberación extendida. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen niacina que está en una forma de liberación inmediata.

En otra modalidad, en las modalidades que se describen en este sentido, menos de aproximadamente 78% del AUC de niacina se libera de la composición entre 0 horas y aproximadamente 8 horas después de la ingestión.

DOSIFICACION DE LA ASPIRINA En un aspecto, se proporcionan las composiciones farmacéuticas que contienen niacina y un NSAID que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina. Los NSAID adecuados para las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser, más no se limitan a, aspirina, ibuprofeno, indometacina, fenilbutazona y naproxeno. En una modalidad, se proporcionan las composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 2000 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 500 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 400 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 320 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 240 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 200 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 160 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 140 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 130 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 100 mg . En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 81 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg.

En una modalidad, dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 a aproximadamente 2000 mg. En una modalidad, la do diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 500 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 400 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 320 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 240 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 200 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 100 mg a aproximadamente 160 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 100 mg a aproximadamente 140 mg . En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 1 10 mg a aproximadamente 130 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg a aproximadamente 2000 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg a aproximadamente 500 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg a aproximadamente 400 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg a aproximadamente 325 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg a aproximadamente 240 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 140 mg a aproximadamente 200 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 150 mg a aproximadamente 170 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg a aproximadamente 162 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg a aproximadamente 2000 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg a aproximadamente 500 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg a aproximadamente 325 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 180 mg a aproximadamente 300 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 200 mg a aproximadamente 260 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 220 mg a aproximadamente 240 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg a aproximadamente 243 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg a aproximadamente 2000 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg a aproximadamente 500 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg a aproximadamente 380 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 200 mg a aproximadamente 360 mg . En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 260 mg a aproximadamente 360 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 300 mg a aproximadamente 340 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg a aproximadamente 324mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen aspirina que está en una forma de liberación extendida. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen aspirina que está en una forma de liberación inmediata que se libera en múltiples momentos a lo largo del dia.

PERFIL DE LIBERACIÓN DE ASPIRINA En una modalidad, se proporcionan las composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina, en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición durante un tiempo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas.

En una modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina, en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor del 5% de la Cmáx durante un periodo de tiempo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor que el 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde aspirina concentración en plasma es mayor del 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 3 a aproximadamente 8 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 4 a aproximadamente 5 horas.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina, se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 5 a aproximadamente 12 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera durante aproximadamente 6 a aproximadamente 7 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina' se libera durante aproximadamente 9 a aproximadamente 10 horas.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina A se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 9 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 9 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina A se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5 % de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 9 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 9 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición.

PERFIL DE LIBERACIÓN DE NIACINA En una modalidad, se proporciona una formulación de ácido nicotinico de liberación modificada con una fase de retardo antes de la entrega de niacina adecuado para la administración oral una o dos veces al dia dosificando para el tratamiento de hiperlipidemia sin provocar hepatotoxicidad inducida por el medicamento a un nivel que requiera que la formulación de ácido nicotinico sea descontinuada, la formulación de ácido nicotinico modificada presenta un patrón de liberación caracterizado por dos fases cuando una curva convolucionada de ácido nicotinico en plasma liberado de la formulación de ácido nicotinico de liberación modificada se desconvoluciona utilizando el método de Wagner-Nelson, una fase de retardo y una fase de liberación extendida. En otra modalidad, la fase de retardo se caracteriza por: i) menos de 10% de la dosis del ácido nicotinico administrado se absorben entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 horas después de la ingestión. En otra modalidad, la fase de liberación extendida se caracteriza por: ii) más de aproximadamente 20% pero menos de 78% del ácido nicotinico administrado se absorbe entre aproximadamente 7 y 8 horas después de la ingestión. En otra modalidad, menos de 90% del ácido nicotinico administrado se absorbe por 9 horas después de la ingestión. En todavía otra modalidad, una formulación de ácido nicotinico de liberación modificada como se menciona en lo anterior está compuesta de una formulación de ácido nicotinico de liberación modificada que presenta un patrón de liberación caracterizado por dos fases, una fase de retardo y una fase de liberación extendida. En una modalidad, la fase de retardo se caracteriza por: i) concentraciones plasmáticas por debajo de 20% de la CMAX durante al menos 3 horas después del tiempo de ingestión y hasta 16 horas después de la ingestión. En otra modalidad, la fase de liberación extendida se caracteriza por: ii) concentraciones plasmáticas después de la fase de retardo se mantienen por encima de 20% de la CMAX durante un periodo de la menos 3 horas pero menos de 8 horas. En otra modalidad, las concentraciones plasmáticas después de la fase de liberación extendida son menos de 10% de la CMAX por la hora 24.

En una modalidad, una formulación de ácido nicotinico de liberación modificada como se indica en lo anterior, presenta la media de la absorción de ácido nicotinico para las dos fases como sigue: entre 1% y 10% de la dosis de ácido nicotinico administrado se absorbe durante la fase de retardo de entre la ingestión y 3 a 8 horas después de la ingestión. En otra modalidad, menos de 90% de la dosis de ácido nicotinico administrado se absorbe a aproximadamente 7.5 horas después de la ingestión.

En una modalidad, se proporcionan formulaciones de ácido nicotinico de liberación modificada en donde la formulación ácido nicotinico de liberación modificada presenta un patrón de liberación caracterizado por dos fases, una fase de retardo y una fase de liberación extendida. En una modalidad, la fase de retardo se caracteriza por concentraciones en plasma por debajo de 20% de la CMÁX durante al menos 3 horas después del tiempo de la ingestión y hasta 16 horas después de la ingestión. En otra modalidad, la fase de liberación extendida se caracteriza por la TMÁX de al menos 6 horas pero menos de 20 horas después de la ingestión.

CALENDARIO DE TRATAMIENTO PREVIO DE LA ASPIRINA En una modalidad, la administración de aspirina comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 7 dias de tratamiento previo de aspirina antes del inicio del tratamiento de niacina.

En una modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas antes del tratamiento con niacina. En otra modalidad, un individuo es previamente dosificado en el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas antes del tratamiento con niacina. En otra modalidad, un individuo es previamente dosificado en el dia del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas del tratamiento con niacina. En todavía otra modalidad, un individuo es previamente dosificado en el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas antes del tratamiento con niacina.

En una modalidad, un individuo es previamente dosificado en el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 16 horas antes del tratamiento con niacina. En otra modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 14 horas antes del tratamiento con niacina. En otra modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 12 horas antes del tratamiento con niacina. En otra modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 10 horas antes del tratamiento con níacina. En una modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 8 horas antes del tratamiento con niacina. En una modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 6.5 horas antes del tratamiento con niacina. En todavía otra modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 6 horas antes del tratamiento con niacina. En otra modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 5 horas antes del tratamiento con niacina. En otra modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 4 horas antes del tratamiento con niacina En otra modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 3 horas antes del tratamiento con niacina. En otra modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 2 horas antes del tratamiento con niacina. En otra modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el dia del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina iniciado aproximadamente 1 hora antes del tratamiento con niacina .

En una modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el dia del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no es liberada hasta después de aproximadamente 16 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 16 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menor de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 16 horas de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 16 horas de la dosificación previa con aspirina.

En una modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 14 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 14 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 14 horas de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 14 horas de la dosificación previa con aspirina.

En una modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 12 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC niacina no se libera hasta después de aproximadamente 12 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 12 horas de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 12 horas de la dosificación previa con aspirina.

En una modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el dia del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 10 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 10 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 10 horas de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 10 horas de la dosificación previa con aspirina.

En una modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina, en donde aproximadamente 80% del AUC niacina no se libera hasta después de aproximadamente 8 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC niacina no se libera hasta después de aproximadamente 8 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 8 horas de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 8 horas de la dosificación previa con aspirina.

En una modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 6 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 6 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menor de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 6 horas de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 6 horas de la dosificación previa con aspirina.

En una modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 4 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 4 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 4 horas de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 4 horas de la dosificación previa con aspirina.

En una modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 3 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 3 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 3 horas de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 3 horas de la dosificación previa con aspirina.

En una modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el dia del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina, en donde aproximadamente 80% del AÜC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 2 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 2 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 2 horas de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 2 horas de la dosificación previa con aspirina.

En una modalidad, un individuo es previamente dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 1 hora de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 1 hora de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 1 hora de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 1 hora de la dosificación previa con aspirina.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen aspirina que está en una forma de liberación extendida. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen aspirina que está en una forma de liberación inmediata que se libera en múltiples tiempos a lo largo del día. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen niacina que está en una forma de liberación extendida. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen niacina que está en una forma de liberación inmediata.

CALENDARIO DEL TRATAMIENTO POSTERIOR CON ASPIRINA En una modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas y las formulaciones para la administración continua de aspirina mientras se administra niacina. En otra modalidad, una pildora, cápsula u otra fuente de suministro puede formularse para contener una cantidad de aspirina que sea liberada antes y después de la administración de niacina.

En una modalidad, una pildora puede ser formulada para contener una cantidad de aspirina que sea liberada aproximadamente 6.5 horas antes y aproximadamente 0.5 horas hasta aproximadamente 3.5 horas después de iniciar el tratamiento con niacina. En otra modalidad, una pildora, cápsula u otra fuente de suministro pueden formularse para contener una cantidad de aspirina que se libere aproximadamente 6 horas antes y aproximadamente 5 horas después de iniciar el tratamiento con niacina. En otra modalidad, una pildora puede ser formulada para contener una cantidad de aspirina que se libere aproximadamente 5 horas antes y aproximadamente 5 horas después del inicio del tratamiento con niacina. En otra modalidad, una pildora puede ser formulada para contener una cantidad de aspirina que se libere aproximadamente 5 horas antes y aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas después del inicio del tratamiento con niacina. En otra modalidad, puede formularse una pildora para que contenga una cantidad de aspirina que se libere aproximadamente 4 horas antes y aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas después del inicio del tratamiento con niacina. En otra modalidad, puede formularse una pildora para contener una cantidad de aspirina que se libere aproximadamente 4 horas antes y aproximadamente 4 horas después del inicio del tratamiento con niacina. En otra modalidad, puede formularse una pildora que contenga una cantidad de aspirina que se libere aproximadamente 4 horas antes y aproximadamente 3 horas después del inicio del tratamiento con niacina. En otra modalidad, puede formularse una pildora que contenga una cantidad de aspirina que sea liberad aproximadamente 3 horas antes y aproximadamente 3 horas después del inicio del tratamiento con niacina. En otra modalidad, puede formularse una pildora que contenga una cantidad de aspirina que se libere aproximadamente 3 horas antes y aproximadamente 2 horas después del inicio del tratamiento con niacina. En todavía otra modalidad, puede formularse una pildora que contenga una cantidad de aspirina que se libere aproximadamente 3 horas antes y aproximadamente 1 hora después del inicio del tratamiento con niacina.

En otra modalidad, puede formularse una pildora, cápsula u otra fuente de suministro para contener una cantidad de aspirina que se libere como múltiples dosis pequeñas.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen aspirina que está en una forma de liberación extendida. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen aspirina que está en una forma de liberación inmediata que se administra en múltiples momentos a lo largo del día en incrementos pequeños o en una forma pulsátil.

TRATAMIENTO COMBINADO En una modalidad, se proporcionan las composiciones farmacéuticas que contienen niacina y aspirina que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina, además contienen un medicamento que disminuye lipidos y que no es niacina.

En una modalidad, los medicamentos que disminuyen lipidos son inhibidores de H GCoA reductasa (estatinas) . Las estatinas comprendidas en las composiciones farmacéuticas pueden ser, más no se limitan a, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y atorvastatina . En algunas modalidades, la estatina es atorvastatina.

En otra modalidad, los medicamentos que disminuyen lipidos son fibratos, secuentrantes de ácidos biliares, inhibidores de la absorción de colesterol y otros compuestos como se define en los medicamentos antiinflamatorios o NSAIDS.

En otra modalidad, se proporcionan formulaciones de niacina y aspirina que además contienen un medicamento que disminuye lipidos diferente de niacina para tratar aterosclerosis , enfermedad cardiovascular, dislipidemia, cáncer, enfermedad de Alzheimer y enfermedades metabólicas que incluyen, más no se limitan a, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y anormalidades genéticas asociadas con riesgo cardiovascular aumentado.

En otra modalidad, se proporcionan formulaciones de niacina y aspirina que además contienen compuestos antiobesidad, compuestos, anti-diabéticos y compuestos anti-hipertensivos .

FORMULACIONES DE MICROPARTICULAS En una modalidad, se proporcionan cápsulas que contienen microparticulas de 80-81 mg de aspirina que tienen diferentes perfiles de disolución y características. En una modalidad específica, se proporcionan cápsulas que contienen microparticulas de 81 mg de aspirina que tienen diferentes perfiles de disolución y características. En otra modalidad, se proporcionan cápsulas que contienen microparticulas de 160-162 mg de aspirina que tienen diferentes perfiles de disolución y características. En otra modalidad, se proporcionan cápsulas que contienen microparticulas de 240-243 mg de aspirina que tienen diferentes perfiles de disolución y características. En otra modalidad, se proporcionan cápsulas que contienen microparticulas de 320-325 mg de aspirina que tienen diferentes perfiles de disolución y características.

En otra modalidad, las microparticulas de aspirina pueden formularse por los métodos que se describen en la Patente U.S. No. 6,022,562. En otra modalidad, las microparticulas de aspirina se definen por un perfil de disolución, en donde 80% de la aspirina se libera durante 4-5 horas después de la administración de la cápsula (microparticulas Aa) . En otra modalidad, las microparticulas de aspirina se definen por un perfil de disolución, en donde 80% de la aspirina se libera durante 6-7 horas después de la administración de la cápsula (microparticulas A2). En todavía otra modalidad, las microparticulas de aspirina se definen por un perfil de disolución, en donde 80% de la aspirina se libera durante 9-10 horas después de la administración de la cápsula (microparticulas A3) .

En una modalidad, las microparticulas Al, A2 y A3 han sido fabricadas con diferentes proporciones de recubrimiento de la misma composición de recubrimiento. En una modalidad, la composición de recubrimiento contiene etilcelulosa o similar, el copolímero del ácido metacrílico tipo B o similar, el copolímero del ácido metacrílico tipo C o similar, aceite de ricino o similar, aceite de semilla de algodón hidrogenado o similar, povidone o similar, ácido tartárico o similar y estearato de magnesio o similar. Otras directrices para los ingredientes equivalentes que pueden utilizarse se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences . 18a Edición, Gennaro et al, eds . , Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania, 1990.

En una modalidad, la relación del recubrimiento de las micropartículas de aspirina es aproximadamente 2.5% a aproximadamente 15%. En otra modalidad, las cantidades de los constituyentes son las siguientes: ácido acetilsalicílico 80% - 98%, etilcelulosa 1% - 10%, aceite de ricino 0.01% - 1.5%, povidone 0.05% - 1%, ácido tartárico 0% - 1% y estearato de magnesio 0% - 2%. Las proporciones del recubrimiento han sido ajustadas para que cada una de las micropartículas cumpla con el perfil de disolución diana específico. La composición para recubrimiento no es sensible al pH y la disolución no se afecta por la localización en el aparato gastrointestinal .

En una modalidad, se proporcionan cápsulas de niacina que contienen 250 mg de micropartículas de niacina, con diferentes perfiles de disolución y características. En una modalidad, se proporcionan cápsulas de niacina que contienen 500 mg de micropartículas de niacina, que tienen diferentes perfiles de disolución y características.

En una modalidad, las micropartículas de niacina pueden formularse por los métodos que se describen en WO 07/036671. En una modalidad, las micropartículas de niacina se caracterizan por una liberación lenta de niacina a pH 1-3, con menos de 10% de liberación a las 5 horas luego de la administración de las microparticulas. En otra modalidad, las microparticulas de niacina se caracterizan por una liberación lenta de niacina a pH 1-3, con menos de 20% de liberación a las 5 horas después de la administración de las microparticulas. En otra modalidad, las microparticulas niacina se caracterizan por una liberación lenta de niacina a pH 1-3, con menos de 10% de liberación a las 4 horas después de la administración de las microparticulas. En otra modalidad, las microparticulas de niacina se caracterizan por una liberación lenta de niacina a pH 1-3, con menos de 20% de liberación a las 4 horas después de la administración de las microparticulas. En otra modalidad, las microparticulas de niacina se caracterizan por una liberación lenta de niacina a pH 1-3, con menos de 10% de liberación a las 3 horas después de la administración de las microparticulas. En otra modalidad, las microparticulas de niacina se caracterizan por una liberación lenta de niacina a pH 1-3, con menos de 20% de liberación a las 3 horas después de la administración de las microparticulas .

En otra modalidad, las microparticulas de niacina se caracterizan por liberar aproximadamente 80% de niacina a pH que sea mayor que el pH de activación. En otra modalidad, el pH de activación es en el intervalo de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 8.0. En otra modalidad, el pH de activación es alrededor de 6.0. En otra modalidad, el pH de activación es aproximadamente 6.5. En todavía otra modalidad, el pH de activación es aproximadamente 7. En todavía otra modalidad, el pH de activación es aproximadamente 7.5.

En una modalidad, las microparticulas de niacina se caracterizan por un tiempo de retardo de aproximadamente 5 h luego de la administración de las microparticulas, con la siguiente liberación activada a pH de aproximadamente 6 (microparticulas NI) . En otra modalidad, las microparticulas de niacina se caracterizan por un tiempo de retardo de aproximadamente 5 h luego de la administración de las microparticulas, con la liberación siguiente activada a pH de aproximadamente 6.5 (microparticulas N2) . En todavía otra modalidad, las microparticulas de niacina se caracterizan por un tiempo de retardo de aproximadamente 5 h luego de la administración de las microparticulas, con la siguiente liberación activada a pH de aproximadamente 7 (microparticulas N3) .

En una modalidad, las micropartículas NI, N2 y N3 han sido obtenidas recubriendo partículas de niacina con una composición adecuada para el paso seguro a través del estómago después de pasarlas, luego permitir la liberación en diferentes segmentos del aparato gastrointestinal (GIT) . En una modalidad, la composición para el recubrimiento contiene dos polímeros hidrofílicos metacrílicos con diferente solubilidad dependiente del pH y un material hidrofóbico. En otra modalidad, la composición para el recubrimiento contiene etilcelulosa o similar, el copolímero de ácido metacrílico tipo B o similar, el copolímero de ácido metacrílico tipo C o similar, aceite de ricino o similar, aceite de semilla de algodón hidrogenado o similar, povidone o similar, ácido tartárico o similar y estearato de magnesio o similar. Más lineamento para ingredientes equivalentes que puedan utilizarse se encuentran en Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Gennaro et al, eds., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania, 1990.

En una modalidad, la proporción del recubrimiento de las micropartículas de niacina es alrededor de 10% a alrededor de 30%. En otra modalidad, las cantidades de los constituyentes son las siguientes: ácido nicotínico 60% - 90%, copolímero del ácido metacrílico tipo C (L 100-55) 0% - 15%, copolímero del ácido metacrílico tipo B (S100) 0% - 15%, y aceite de semilla de algodón 2% - 15%.

En una modalidad, se proporciona una formulación que contiene micropartículas de niacina que tienen una capacidad reducida para provocar una reacción de bochorno en un individuo, en donde las micropartículas niacina tienen un perfil de liberación específico para niacina, y micropartículas de un medicamento anti-inflamatorio no esferoide (NSAID) , en donde el NSAID es un miembro del grupo que consiste en aspirina, ibuprofeno, indometacina, fenilbutazona y naproxeno, mientras que el NSAID está presente en una cantidad eficaz para disminuir los bochornos cutáneos causados por niacina, las cuales son las cantidades que se muestran para ese miembro: ibuprofeno - aproximadamente 500 mg; indometacina - 30 mg; fenilbutazona - aproximadamente 300 mg; naproxeno -aproximadamente 300 mg; aspirina - aproximadamente 500 mg; y en donde las micropartículas de NSAID tienen un perfil de liberación específico para el NSAID. En una modalidad, la cantidad de aspirina es alrededor de 80 hasta aproximadamente 1000 mg.

En una modalidad, se proporciona una formulación combinada compuesta de micropartículas de aspirina que impiden o disminuyen la hidrólisis de la aspirina antes de la liberación de la aspirina a partir de la formulación .

En una modalidad, las micropart iculas de aspirina se mezclan con micropartículas de niacina para obtener una formulación que contenga dos tipos de microparticulas con diferentes perfiles de liberación. En otra modalidad, se proporciona una formulación combinada que contiene una primera población de microparticulas y una segunda población de microparticulas, en donde la primera población de microparticulas es una formulación de aspirina que tiene un primer perfil de liberación, y en donde la segunda población de microparticulas es la formulación de niacina que tiene un segundo perfil de liberación, en donde la primera población de microparticulas y la segunda población de las microparticulas se mezclan. En todavía otra modalidad, una o más poblaciones de microparticulas de aspirina gue tengan diferentes perfiles de liberación pueden mezclarse con una o más poblaciones de microparticulas de niacina.

En una modalidad, se proporciona una formulación combinada, en donde las microparticulas sensibles al pH se utilizan para regular la liberación de niacina. En una modalidad, la aspirina se libera en un modo independiente del pH. En otra modalidad, la niacina se libera en un modo dependiente del pH, en donde el pH para la liberación es aproximadamente 5.5 a aproximadamente 8.0, en ciertas modalidades, aproximadamente 5.5, 6.0, 6.5, 7.0 o 7.5.

En una modalidad, se proporciona una formulación combinada que contiene una mezcla de microparticulas de aspirina y microparticulas de niacina de modo que la aspirina y niacina se mantengan físicamente separadas. En una modalidad, las microparticulas de aspirina y las microparticulas de niacina se administran al mismo tiempo como una formulación, teniendo un tiempo de retardo entre la liberación de los medicamentos. En una modalidad, la formulación combinada se administra al acostarse. En todavía otra modalidad, la formulación combinada se administra en la tarde, por ejemplo, desde aproximadamente las 4:30 p.m. hasta aproximadamente las 2:00 a.m. con o sin alimento.

En una modalidad, se proporciona una formulación combinada que contiene una mezcla de microparticulas de aspirina y microparticulas de niacina de modo que la aspirina y niacina se mantengan físicamente separadas. En una modalidad, las micropartículas de aspirina y las microparticulas niacina se administran al mismo tiempo como una formulación, con un tiempo de retardo entre la liberación de los medicamentos. En una modalidad, la formulación se administra por la tarde, con o sin alimento. 0 En una modalidad, se proporciona una formulación combinada, en donde se utiliza una cápsula para pre-tratar por vía oral a un paciente con aspirina y luego proporcionar al paciente una dosis de niacina. En una modalidad, una cápsula contiene microparticulas de aspirina y microparticulas de niacina que tienen diferentes perfiles de disolución. Debido al tiempo de retardo de la niacina, la aspirina se libera primero, luego se libera la niacina, por ejemplo, 4-10 horas después de la administración de la formulación. En una modalidad, la aspirina se libera aproximadamente 4-5 horas después de la administración de la formulación. En otra modalidad, la aspirina se libera aproximadamente 6-7 horas después de la administración de la formulación. En todavía otra modalidad, la aspirina se libera aproximadamente 9-10 horas después de la administración de la formulación.

En una modalidad, se proporciona una formulación combinada, en donde se da aspirina y niacina a un paciente como una dosis diaria. Una dosis diaria puede contener una o múltiples pildoras, por ejemplo 2, 3, 4, o más pildoras. En todavía otra modalidad, la formulación combinada se da a un paciente en dos dosis diarias.

En una modalidad, se proporciona una formulación combinada que contiene micropartículas de aspirina y micropartículas de niacina, en donde los perfiles de disolución son semejantes dentro de las micropartículas de aspirina y dentro de las micropartículas de niacina independientemente de la dosis de aspirina y la dosis de niacina .

En una modalidad, se proporciona una formulación combinada que contiene micropartículas de aspirina y micropartículas de niacina que tiene variaciones inter- e intra-individuo en términos de PK/PD y seguridad. En una modalidad, la distribución de las múltiples micropartículas dentro de las cápsulas ocasiona variabilidad disminuida del producto entre pacientes.

En una modalidad, se proporciona una formulación o composición farmacéutica que contiene micropartículas de aspirina y microparticulas de niacina en una suspensión para evitar un sabor desagradable o un sabor posterior. En una modalidad, se proporciona una formulación efervescente para evitar un sabor no deseado o un sabor posterior.

En una modalidad, se proporciona una formulación o composición farmacéutica que contiene microparticulas de aspirina recubiertas y microparticulas de niacina recubiertas que son insaboras.

En una modalidad, se proporcionan múltiples unidades de dosificación que consisten en una combinación de microparticulas de aspirina y microparticulas de niacina.

En todavía otra modalidad, se proporciona una forma farmacéutica oral que consiste en una combinación de microparticulas de aspirina de liberación extendida y microparticulas de niacina que se liberan dependiendo del pH, en combinación con una estatina de liberación inmediata. En una modalidad, la estatina es atorvastatina en una dosis diaria de aproximadamente 2.5 a 80 mg.

En todavía otra modalidad, se proporciona una forma farmacéutica oral que consiste en una combinación de micropartículas de aspirina de liberación extendida y microparticulas de niacina que se liberan dependiendo del pH, en combinación con un fibrato de liberación inmediata o extendida. En una modalidad, el fibrato es fenofibrato en una dosis diaria de aproximadamente 35 a 400 mg.

En todavía otra modalidad, se proporciona una forma farmacéutica oral que consiste en una combinación de micropartículas de aspirina de liberación extendida y micropartículas de niacina de liberación que depende del pH en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol de liberación inmediata. En una modalidad, el inhibidor de la absorción del colesterol es ezetimibe en una dosis diaria de aproximadamente 2.5 a 10 mg.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Las formulaciones que se describen en la Patente US 5,981,555 son eficaces para reducir los bochornos ocasionados por niacina dando una administración subsiguiente o concurrente de formulaciones que contengan mezclas homogéneas de principios activos. En la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas de liberación extendida y formulaciones de aspirina y niacina con o sin otros principios activos que pueden ser, más no se limitan a, estatinas, fibratos, inhibidores de la absorción de colesterol, los TZD, agonistas de PPAR, inhibidores de los receptores de PGD2, ligandos de P2Y13, inhibidores de CETP y ligandos de PCSK9, las cuales proporcionan la liberación diferenciada de aspirina y niacina. Una formulación de liberación extendida puede caracterizarse por la liberación retardada del fármaco a partir de la forma farmacéutica, de modo que menos de 80% del fármaco sea liberado después de aproximadamente una hora o menos de 80% del fármaco se libere después de aproximadamente 2 horas.

Otra característica importante de una formulación de liberación extendida es que la CMÁX del fármaco es menor que una forma farmacéutica donde la velocidad de liberación no es retardada, aunque puede haber una disminución asociada en el AUC, sin embargo, esta reducción normalmente será menor que la reducción proporcional de la CMÁX. La TMÁ se presenta en un tiempo posterior al que sería verdadero para una forma farmacéutica donde la velocidad de liberación no es retardada, aunque esto no siempre es cierto, en particular si existe un elemento de liberación inmediata en la forma farmacéutica.

En una modalidad, una formulación de liberación extendida de aspirina es aquella en donde las concentraciones de aspirina en plasma se mantienen por encima del 5% -10% o 10% - 20% de la CMAX durante un periodo de más de aproximadamente dos a tres horas, o el T AX ocurre a más de una hora después de la ingestión. En otra modalidad, una formulación de liberación extendida de niacina es aquella donde las concentraciones en plasma se mantienen por encima de 5%-10% o 10-20% de la CMAX durante un periodo de más de 3 horas o el TMA se presenta después de dos horas.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen aspirina y ácido nicotinico. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen aspirina y metabolitos de ácido nicotinico.

En una modalidad, las composiciones y formulaciones farmacéuticas que se describen en la presente contienen microparticulas de la sustancia activa cada una recubierta individualmente por una mezcla que forma película de los excipientes cuya composición predetermina las propiedades de disolución elegidas de la aspirina y niacina en función del pH. En otra modalidad, una aspirina de liberación extendida se combina con una niacina de liberación retardada y/o extendida, con una dosis diaria de aspirina de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 400 mg y una dosis diaria de niacina de aproximadamente 250 a aproximadamente 2000 mg. En ciertas modalidades, el componente niacina tiene un perfil de liberación insignificante a pH ácido con un retardo controlado por el pH en un intervalo de pH neutro o básico que permite el paso a través del estómago y la liberación ulterior en una parte elegida del intestino correspondiente al pH activada por la formulación combinada. Véase, p. ej . , Read, N.W. et al. Gut (1986), 27, p.300-308. (Fig. 1). En otras modalidades, sin apegarse a alguna teoría, los cálculos teóricos de la absorción in vivo por el método que se describe en Read (supra) muestran que la variación de los excipientes en el recubrimiento de las partículas de niacina podría inducir una disolución que depende del tiempo en el tracto intestinal. En algunas modalidades, la aspirina formulada como tal es más estable y se evita la hidrólisis y la metabolización rápida.

En una modalidad, el tiempo y velocidad de liberación de la aspirina y niacina se manejan y coordinan para reducir los bochornos, pero sin ocasionar toxicidad hepática. En una modalidad, el tiempo y velocidad de liberación se manejan de modo que se proporcione la aspirina en una cantidad suficiente de tiempo antes de que comience el tratamiento con niacina en el torrente sanguíneo (el inicio del tratamiento con niacina) , y durante una cantidad suficiente de tiempo después de la presencia de niacina, de modo que la acción de la aspirina se maximice y se lleve al mínimo la presencia de los bochornos. La liberación de niacina se modifica de modo que exista una fase de retardo entre la ingestión y el inicio de la liberación (inicio del tratamiento con niacina) así como una fase de liberación extendida después del inicio de la liberación. El tiempo entre la ingestión de niacina y la terminación de la liberación de este modo es más prolongado que las formas aceptables de las formulaciones de liberación extendida de niacina que tienen niveles bajos de toxicidad hepática y más común de las formulaciones de liberación sostenida de niacina que están asociadas con niveles inaceptables de toxicidad hepática, sin embargo, debido a la fase de retardo, las composiciones que se proporcionan en la presente no provocan la discontinuación del paciente con el tratamiento de niacina por la toxicidad hepática y se asocian con una disminución de los bochornos.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen niacina y un NSAID que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina. Los NSAID apropiados para las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente incluyen, más no' se limitan a, aspirina, ibuprofeno, indometacina, fenilbutazona y naproxeno. También pueden emplearse bloqueadores de los receptores de prostaglandina que incluye, más no se limita a, laropiprant o compuestos descritos en las Publicaciones de Patentes U.S. Nos. 2004/0229844 y 2005/0154044.

En una modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina e ibuprofeno que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina y que contienen dosis diarias totales de ibuprofeno de aproximadamente 120-500 mg.

En otra modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina e indometacina que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina que contienen dosis diarias totales de indometacina de aproximadamente 25-30 mg.

En todavía otra modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina y fenilbutazona que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina que contienen dosis diarias totales de fenilbutazona de aproximadamente 150-300 mg.

En otra modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen niacina y naproxeno que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina que contienen dosis diarias totales de naproxeno de aproximadamente 150-300 mg.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen una combinación de niacina y aspirina que se utilizan en un esquema de dosificación eficaz para disminuir los bochornos ocasionados por niacina. En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 a aproximadamente 2000 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 a aproximadamente 500 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 a aproximadamente 400 mg.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen niacina con aproximadamente 80% a aproximadamente 100% de biodisponibilidad . En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen niacina con aproximadamente 80% de biodisponibilidad. En una modalidad, composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen niacina con aproximadamente 90% de biodisponibilidad. En una modalidad, composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen niacina con aproximadamente 100% b de biodisponibilidad.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg que se liberan durante un periodo de 5 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg que se liberan durante un periodo de 4 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg que se liberan durante un periodo de 3 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg que se liberan durante un periodo de 2 horas. En otra modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día de tratamiento con niacina, con un esquema de aspirina semejante iniciado aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas antes del tratamiento con niacina.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan durante un periodo de 6 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan durante un periodo de 4 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan durante un periodo de 3 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan durante un periodo de 2 horas. En otra modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina semejante iniciado aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas antes del tratamiento con niacina.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan durante un periodo de 8 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan durante un periodo de 5-6 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan durante un periodo de 4 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan durante un periodo de 2-3 horas. En otra modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema semejante de aspirina iniciado aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas antes del tratamiento con niacina.

En una modalidad la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan durante un periodo de 12 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan durante un periodo de 8 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan durante un periodo de 6 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan durante un periodo de 4 horas. En otra modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema semejante de aspirina iniciado aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas antes del tratamiento con niacina.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de 16 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de 10-11 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de 8 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de 5-6 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de 4 horas. En otra modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema semejante de aspirina iniciado aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas antes del tratamiento con niacina.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina en donde 80% del AUC de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor del 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor del 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con una dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 81 mg, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas de la dosificación previa con la dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 81 mg. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menor del 10% de la Cmáx hasta aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas de la dosificación previa con la dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 81 mg .

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total del AUC de aspirina [sic] se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 horas después de la administración de la . composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el tía del tratamiento con niacina con una dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 120 mg, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 8 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de AUC no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 8 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 8 horas de la pre-dosificación con la dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 120 mg . En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 8 horas de la pre-dosificación con la dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 120 mg.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 100% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2-3 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2-3 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2-3 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2-3 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con una dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 160 mg, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 11 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 11 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 20% de la Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 11 horas de la pre-dosificación con la dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 160 mg. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 11 horas de la pre-dosificación con la dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 160 mg.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2-3 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2-3 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2-3 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2-3 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con una dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 162 mg, en donde aproximadamente 80% del AÜC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 11 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 11 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 11 horas de la pre-dosificación con la dosis diaria total de aspirina de 162 mg. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 11 horas de la pre-dosificación con la dosis diaria total de aspirina de 162 mg.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición.

En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con una dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 240 mg, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 20% de la Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la dosificación previa con la dosis diaria total de aspirina de 240 mg. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la dosificación previa con la dosis diaria total de aspirina de 240 mg.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición.' En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde el 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con una dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 243 mg, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 20% de la Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la dosificación previa con la dosis diaria total de aspirina de 243 mg. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con la dosis diaria total de aspirina de 243 mg.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 10-11 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 10-11 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 10-11 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 10-11 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con una dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 320 mg, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 20% de la Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con la dosis diaria total de aspirina de 320 mg. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% de la Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con la dosis diaria total de aspirina de 320 mg.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 10-11 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 10-11 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 10-11 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 10-11 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina A es aproximadamente 324 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina A es aproximadamente 324 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5-6 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg que se liberan de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con una dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 324 mg, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera de la composición hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 20% de la Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con la dosis diaria total de aspirina de 324 mg. En todavía otra modalidad, la concentración de niacina en plasma es menos de 10% of de la Cmáx hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con la dosis diaria total de aspirina de 324 mg.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg y su liberación es lenta o extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 250 mg y se libera en forma retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg y está en una formulación de liberación extendida, mientras que la cantidad de niacina es de 500 mg y su liberación es retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 1000 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 1500 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 2000 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 250 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 500 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 1000 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 1500 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 2000 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 250 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 500 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 1000 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente .

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 1500 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 2000 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 250 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 500 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 1000 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 1500 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg y su liberación es lenta y extendida a partir de la formulación combinada o la formulación, mientras que la cantidad de niacina es de 2000 mg y es de liberación retardada de acuerdo con otras modalidades que se proporcionan en la presente.

En otra modalidad, la dosis diaria total incluye 1-7 días de pre-tratamiento con aspirina antes de la primera dosis de niacina. En todavía otra modalidad, la dosificación de aspirina incluye 2-4 días de pre-tratamiento de aspirina. Este pre-tratamiento puede utilizar una formulación de aspirina de liberación inmediata o extendida.

En la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas en formas de dosificación de liberación modificada, las cuales contienen niacina y aspirina o una sal, solvato o profármaco de éstos aceptados para uso farmacéutico; y uno o más excipientes para controlar la liberación, como se describe en la presente. Los vehículos para la dosificación de liberación modificada apropiados pueden ser, más no se limitan a, dispositivos matrices hidrofílicas o hidrofóbicas , recubrimientos de capas de separación solubles en agua, recubrimientos entéricos, dispositivos osmóticos, dispositivos microparticulados y combinaciones de éstos. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener excipientes que no controlen la liberación.

Además se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas en formas de dosificación con recubrimiento entérico, las cuales contienen niacina y aspirina o una sal, solvato o profármaco aceptados para uso farmacéutico de éstos; y uno o más excipientes que controlan la liberación para uso en una forma de dosificación con recubrimiento entérico. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener excipientes que no controlen la liberación .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas contienen niacina y aspirina o una sal aceptada para uso farmacéutico {Véase, Berge et al., J. Pharm. Sci . 1977, 66, 1-19; and "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl and Wermut, Ed. ; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002), solvato, o profármaco de éstos.

Los ácidos apropiados para utilizarlos en la preparación de las sales aceptadas para uso farmacéutico pueden ser, más no se limitan a, cloruro, clorhidrato, ácido acético, ácido 2 , 2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adipico, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido bórico, ácido (+)-camfórico, ácido camforsulfónico, ácido (+) - (15) -camfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprilico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexansulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1, 2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptóico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxoglutárico, ácido glucólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+) -L-láctico, ácido (±) -DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maléico, ácido (-) -L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 , 5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotinico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, 4-amino-ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, (+)-L-ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico.

Las bases apropiadas para utilizarlas en la preparación de las sales aceptadas para uso farmacéutico pueden ser, más no se limitan a, bases inorgánicas como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc o hidróxido de sodio; y bases orgánicas, como aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, alifáticas y aromáticas, como pueden ser L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2- (dietilamino) -etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, lH-imidazol, L-lisina, morfolina, 4- (2-hidroxietil) -morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1- ( 2-hidroxietil ) -pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2- (hidroximetil ) -1 , 3-propandiol y trometamina .

Los profármacos son derivados funcionales de los compuestos y pueden convertirse fácilmente en el compuesto precursor in vivo. Los profármacos con frecuencia son útiles porque, en algunos casos, pueden administrarse más fácilmente que el compuesto precursor. Estos pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral, mientras que no es el caso con el compuesto precursor. El profármaco también puede tener mejor solubilidad o propiedades farmacocinéticas en las composiciones farmacéu icas sobre el compuesto precursor. Un profármaco puede convertirse en el fármaco precursor por diversos mecanismos, como los procesos enzimáticos e hidrólisis metabólica. Véase Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties trough Prodrugs and Analogs" Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al, Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al, Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al, Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al, Eur. J. Drug Me tab. Pharmacokinet . 1990, 15, 143-53; Balimane and Smko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol . 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 5, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al, J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al, J. Chem. Soc, Chem. Común . 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al, Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Natwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Takker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al, Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; iebe and Knaus, Adv.

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En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas contienen niacina y aspirina y uno o más excipientes para controlar la liberación y no controladores de la liberación, como aquellos excipientes apropiados para una membrana rompible, semipermeable y como sustancias hinchables o efervescentes.

También se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación para administración oral a un individuo, las cuales contienen niacina y o [sic] una sal, solvato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste y uno o más excipientes o portadores aceptados para uso farmacéutico, contenidos en una capa reactiva intermedia que consiste en un material estratificado, polimérico, resistente a los jugos gástricos, parcialmente neutralizado con álcali y que tiene capacidad de intercambio catiónico y una capa externa resistente a los jugos gástricos.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden presentarse en formas farmacéuticas unitarias o formas farmacéuticas múltiples. Las formas farmacéuticas unitarias, como se utiliza en la presente, se refieren a unidades físicamente discretas, apropiadas para la administración a individuos humanos y animales y empacadas en forma individual como es sabido en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del (los) ingrediente ( s ) activo (s) suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, junto con los portadores o excipientes farmacéuticos necesarios. Los ejemplos de las formas farmacéuticas unitarias pueden ser ampolletas, jeringas, y tabletas y cápsulas empacadas en forma individual. Las formas farmacéuticas unitarias pueden administrarse en fracciones o múltiples de éstas. Una forma farmacéutica múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria idénticas empacadas en un solo envase para que sean administradas en una forma farmacéutica unitaria segregada. Los ejemplos de las formas farmacéuticas múltiples pueden ser viales, botellas de tabletas o cápsulas .

En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales (tabletas o cápsulas) contienen, por ejemplo, aproximadamente 250 mg de niacina y aproximadamente 80 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 250 mg de niacina y aproximadamente 120 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 250 mg de niacina y aproximadamente 160 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 250 mg de niacina y aproximadamente 240 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 250 mg de niacina y aproximadamente 320 mg de aspirina.

En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales (tabletas o cápsulas) contienen, por ejemplo, aproximadamente 333 mg de niacina y aproximadamente 53 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 33 mg de niacina y aproximadamente 80 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 33 mg de niacina y aproximadamente 107 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 333 mg de niacina y aproximadamente 160 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 333 mg de niacina y aproximadamente 240 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 333 mg de niacina y aproximadamente 320 mg de aspirina.

En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales (tabletas o cápsulas) contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 40 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 600 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 80 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 81 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 120 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 160 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 162 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 240 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 243 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 320 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 324 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéu icas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 400 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 500 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 500 mg de niacina y aproximadamente 650 mg de aspirina.

En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales (tabletas o cápsulas) contienen, por ejemplo, aproximadamente 750 mg de niacina y aproximadamente 80 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 750 mg de niacina y aproximadamente 81 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 750 mg de niacina y aproximadamente 120 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 750 mg de niacina y aproximadamente 160 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 750 mg de niacina y aproximadamente 162 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 750 mg de niacina y aproximadamente 240 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 750 mg de niacina y aproximadamente 243 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 750 mg de niacina y aproximadamente 320 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 750 mg de niacina y aproximadamente 324 mg de aspirina.

En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 1000 mg de niacina y aproximadamente 80 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 1000 mg de niacina y aproximadamente 120 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 1000 mg de niacina y aproximadamente 160 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 1000 mg de niacina y aproximadamente 240 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 1000 mg de niacina y aproximadamente 320 mg de aspirina.

En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 2000 mg de niacina y aproximadamente 80 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 2000 mg de niacina y aproximadamente 120 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 2000 mg de niacina y aproximadamente 160 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 1000 mg de niacina y aproximadamente 240 mg de aspirina. En ciertas modalidades, las formas farmacéuticas individuales contienen, por ejemplo, aproximadamente 1000 mg de niacina y aproximadamente 320 mg de aspirina [sic] .

La niacina y aspirina que se proporcionan en la presente pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos diferentes como se menciona en la presente, o uno o más de otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos que se proporcionan en la presente pueden estar formuladas en diferentes formas farmacéuticas para administración oral. Las composiciones farmacéuticas también pueden ser formuladas como una forma de dosificación de liberación modificada como puede ser las formas de dosificación de liberación retardada, extendida, prolongada, extendida, pulsátil, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada, y de retención gástrica. Estas formas farmacéuticas pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos tradicionales y las técnicas conocidas para los expertos en la técnica {véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Ratbone et al., Eds . , Drugs and the. Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126).

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser administradas en un tiempo o múltiples tiempos en intervalos. Se entiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento puede variar con la edad, peso y estado del individuo que se esté tratando y pueden ser determinadas en forma empírica empleando los protocolos analíticos conocidos o por la extrapolación a partir de pruebas in vivo o in vitro o datos diagnósticos. Además se entiende que para cualquiera individuo particular, los esquemas de dosificación específicos deben ser ajustados con el tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administre o supervise la administración de las formulaciones.

En un aspecto, se proporcionan las composiciones para administrar una dosis de aspirina que inhiba los bochornos, y como una opción un fármaco que disminuye los lipidos, diferente de niacina, durante el periodo de pre-tratamiento, asi como composiciones que contengan una dosis de aspirina que inhiba los bochornos, y como una opción, un fármaco que disminuya los lipidos, diferente de niacina, y una dosis de niacina que provoque los bochornos. Las composiciones que contienen una dosis de aspirina inhibidora de bochornos y como una opción un fármaco que disminuya lipidos, diferente de niacina, proporcionan una dosis menor del 85%, menor del 80%, menor de 75% o menor de 70% de la dosis anti-inflamatoria normal de aspirina. En una modalidad, una dosis individual entrega aproximadamente 320 mg, 240 mg, 160 mg o 120 mg de aspirina. Las dosis de administración única (individuales) antes mencionadas pueden ser proporcionadas por unidades de dosificación sólidas sencillas o múltiples, p. ej . , una o dos, o tres, o cuatro o cinco cápsulas o tabletas pueden ser necesarias para constituir la dosis individual total.

Liberación modificada Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser formuladas como una forma farmacéutica de liberación modificada. Cuando se utiliza en la presente, el término "liberación modificada" se refiere a una forma farmacéutica en la cual la velocidad o lugar de liberación del (los) ingrediente ( s ) activo (s) es diferente de la de una forma farmacéutica de liberación inmediata cuando se administran por la misma vía. Las formas farmacéuticas de liberación modificada incluyen las formas farmacéuticas de liberación retardada, extendida, prolongada, extendida, pulsátil, o pulsada, pulsada, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada y formas farmacéuticas de retención gástrica. Las composiciones farmacéuticas en formas farmacéuticas de liberación modificada pueden prepararse utilizando una variedad de dispositivos de liberación modificada y los métodos conocidos para los expertos en la técnica, que incluye, más no se limita a, dispositivos de liberación controlada matrices, dispositivos de liberación controlada osmóticos, dispositivos de liberación controlada multiparticulados , resinas de intercambio iónico, recubrimientos entéricos, recubrimientos multiestratificados , microesferas, liposomas y combinaciones de éstos. La velocidad de liberación del (los) ingrediente ( s ) activo (s) también puede modificarse variando los tamaños de partícula y el polimorfismo del (los) ingrediente ( s ) activo (s).

Los ejemplos de liberación modificada pueden ser, más no se limitan a, los descritos en las Patentes U.S.

Nos . : 3 , 845,770; 3, 916, 899; 3, 536, 809; 3, 598, 123 4, 008, 719; 5, 674, 533 ; 5,059,595; 5, 591, 767; 5, 120, 548 5, 073, 543; 5, 639, 476 ; 5,354,556; 5, 639, 480; 5, 733, 566 5, 739, 108; 5, 891, 474 ; 5,922,356; 5, 972, 891; 5, 980, 945 5, 993,855; 6, 045, 830 ; 6,087,324; 6, 113, 943; 6, 197, 350 6,248,363; 6,264, 970; 6,267,981 , 6, 376, 461; 6, 19, 961 6,589,548; 6, 613, 358; y 6, 699, 500.

Dispositivos de liberación controlada en forma de matriz Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en una forma farmacéutica de liberación modificada pueden fabricarse utilizando un dispositivo de liberación controlada en forma de matriz conocido para los expertos en la técnica. (Véase, Takada et al en "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, atiowitz ed., Wiley, 1999).

En una modalidad, la composición farmacéutica que se proporciona en la presente en una forma farmacéutica de liberación modificada se formula empleando un dispositivo matriz que puede erosionarse, el cual puede hincharse en agua, puede erosionar, o polímeros solubles, como los polímeros sintéticos y polímeros que se encuentran en la naturaleza, y derivados, como polisacáridos y proteínas.

Los materiales útiles para formar una matriz que puede erosionar son, más no se limitan a, quitina, quitosana, dextrano y pululano; goma de agar, goma arábiga, goma de karaya, goma de algarrobo, goma de tragacanto, carrageninas, goma de ghatti, goma de guar, goma de xantano y escleroglucano; almidones como dextrina y maltodextrina ; coloides hidrófilos como pectina; fosfátidos como lecitina; alginatos; alginato de propilen glicol; gelatina; colágeno; y celulósicos, como etil celulosa (EC) , metiletil celulosa (MEC) , carboximetil celulosa (CMC), CMEC, hidroxietil celulosa (HEC) , hidroxipropil celulosa (HPC) , acetato de celulosa (CA) , propionato de celulosa (CP) , butirato de celulosa (CB) , butirato acetato de celulosa (CAB) , CAP, CAT, hidroxipropil metil celulosa (HPMC) , HPMCP, HPMCAS, acetato trimelitato de hidroxipropil metil celulosa • (HPMCAT) , y etilhidroxi etilcelulosa (EHEC) ; polivinil pirrolidona; polialcohol vinilico; poliacetato de vinilo; ésteres de ácidos grasos de glicerol; poliacrilamida; poliácido acrilico; copolimeros de ácido etacrilico o ácido metacrilico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ) ; poli (metacrilato de 2-hidroxietilo) ; polilactidas ; copolimeros de ácido L-glutámico y L- glutamato de etilo; copolimeros de ácido láctico-ácido glucólico degradables; poli ácido -D-(-)-3-hidroxibutírico; y otros derivados del ácido acrilico como los homopolimeros y copolimeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo) , y cloruro de (trimetilaminoetil) metacrilato .

En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se formulan con un dispositivo matriz que no puede erosionarse. El (los) ingrediente ( s) activo (s) se disuelve (n) o dispersa (n) en una matriz inerte y se liberan principalmente por difusión a través de la matriz inerte una vez administrados. Los materiales apropiados para utilizarlos como matriz no erosionable pueden ser, más no se limitan a, plásticos insolubles como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetacrilato de metilo, polimetacrilato de butilo, polietileno clorado, policloruro de vinilo, copolimeros acrilato de metilo-metacrilato de metilo, copolimeros etileno-acetato de vinilo, copolimeros etileno/propileno, copolimeros etileno/acrilato de etilo, copolimeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero politereftalato de etileno, caucho de butilo, cauchos de epiclorohidrina, copolimero de etileno/alcohol vinilico, terpolimero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinilico, y copolímero de etileno/viniloxietanol, policloruro de vinilo, nailon plastificado, politereftalato de etileno plastificado, caucho natural, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos , copolimeros de carbonato de silicona y polímeros hidrófilos, como etil celulosa, acetato de celulosa, crospovidona y poliacetato de vinilo reticulado, parcialmente hidrolizado; y compuestos grados como cera de carnauba, cera microcristalina y triglicéridos .

En un sistema de liberación controlada en forma de matriz es posible controlar la cinética de liberación deseada, por ejemplo, por el tipo de polímero que se emplee, la viscosidad del polímero, los tamaños de partícula del polímero y/o el (los) ingrediente ( s ) activo (s), la proporción del (los) ingrediente ( s) activo (s) contra el polímero, y los demás excipientes de las composiciones.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en una forma farmacéutica de liberación modificada pueden prepararse por métodos conocidos para los expertos en la técnica, como la compresión directa, granulación seca o húmeda seguida por compresión, granulación en estado fundido seguida por compresión.

Todos los excipientes que se utilizan en las formulaciones combinadas que se proporcionan en la presente están enlistados y sus características están descritas en las farmacopeas.

Dispositivos de liberación controlada osmóticos Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en una forma farmacéutica de liberación modificada pueden fabricarse utilizando un dispositivo de liberación controlada osmótico, como puede ser un sistema de una cámara, sistema de dos cámaras, la tecnología de membrana asimétrica (AMT) , y el sistema de núcleo extrusor (ECS) . En general, dispositivos como estos tienen al menos dos componentes: (a) el núcleo que contiene el (los) ingrediente ( s ) activo (s); y (b) una membrana semipermeable con al menos un puerto de entrega, la cual encapsula el núcleo. La membrana semipermeable regula la afluencia del agua hacia el núcleo desde un entorno acuoso para provocar la liberación del fármaco por extrusión a través del (los) puerto (s) de entrega.

Además del (los) ingrediente ( s ) activo (s), el núcleo del dispositivo osmótico opcionalmente contiene un agente osmótico, el cual crea una fuerza motriz para el transporte del agua desde el entorno de uso hacia el núcleo del dispositivo. Una clase de agentes osmóticos polímeros hidrófilos que se pueden hinchar en el agua, los cuales también se conocen como "osmopolímeros" e "hidrogeles" , pueden ser, más no se limitan a, polímeros vinil y acrílicos hidrófilos, polisacáridos como alginato de calcio, polióxido de etileno (PEO), polietilen glicol (PEG), polipropilen glicol (PPG), poli (metacrilato de 2-hidroxietilo) , poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , polivinilpirrolidona (PVP) , PVP reticulado, polialcohol vinílico (PVA) , copolímeros PVATPVP, copolímeros PVA/PVP con monómeros hidrófobos como metacrilato de metilo y acetato de vinilo, poliuretanos hidrófilos que contengan bloques de PEO grandes, croscarmelosa de sodio, carragenina, hidroxietil celulosa (HEC) , hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxipropil metil celulosa (HPMC) , carboximetil celulosa (CMC) y carboxietil celulosa (CEC) , alginato de sodio, policarbofil, gelatina, goma de xantano y almidón glicolato de sodio.

La otra clase de agentes osmóticos está compuesta de osmógenos los cuales son capaces de embeber agua para efectuar un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos apropiados pueden ser, más no se limitan a, sales inorgánicas como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio,' cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfatos de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio y sulfato de sodio; azúcares, como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa y xilitol; ácidos orgánicos como el ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutámico, ácido p-toluensulfónico, ácido succínico y ácido tartárico; urea; y mezclas de éstos.

Es posible emplear agentes osmóticos con diferentes velocidades de disolución para influir en la rapidez en que el (los) ingrediente ( s ) activo (s) se suministran inicialmente a partir de la forma farmacéutica. Por ejemplo, azúcares amorfos, como Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) pueden utilizarse para proporcionar suministro más rápido durante el primer par de horas para producir de inmediato el efecto terapéutico deseado, y liberar poco a poco y en forma continua la cantidad restante para conservar el nivel deseado del efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo extendido. En este caso, el (los) ingrediente ( s ) activo (s) se liberan a tal velocidad para reemplazar la cantidad de ingrediente activo metabolizado y excretado.

El núcleo también puede contener una amplia variedad de otros excipientes y portadores como se describe en la presente para mejorar el desempeño de la forma farmacéutica o favorecer la estabilidad o procesamiento.

Los materiales útiles para formar la membrana semipermeable incluyen los diferentes grados de derivados acrilicos, vinilicos, éteres, poliamidas, poliésteres y celulósicos que sean permeables en agua e insolubles en agua a los pH fisiológicamente pertinentes, o sean susceptibles a hacerse insolubles en agua por modificación química, como reticulación. Los ejemplos de los polímeros apropiados, útiles para formar el recubrimiento pueden ser las formas plastificadas , no plastificadas y reforzadas de acetato de celulosa (CA) , diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato CA [sic], nitrato de celulosa, acetato butirato de celulosa (CAB) , CA carbamato de etilo, CAP, CA carbamato de metilo, CA succinato, trimelitato acetato de celulosa (CAT) , CA dimetilaminoacetato , CA carbonato de etilo, CA cloroacetato, CA oxalato de etilo, CA sulfonato de metilo, CA sulfonato de butilo, CA sulfonato de p-tolueno, agar acetato, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, acetaldehido acetato de dimetilo, triacetato de goma de algarrobo, etileno-acetato de vinilo hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, poli (ácidos y ésteres acrilicos) y poli- (ácidos y ésteres metacrilicos) y copolímeros de éstos, almidón, dextrano, dextrina, quitosana, colágeno, gelatina, polialquenos , poliéteres, polisulfonas , poliétersulfonas , poliestirenos , polihaluros de vinilo, poliésteres y ésteres vinílicos, ceras natural y ceras sintéticas .

La membrana semipermeable también puede se una membrana microporosa hidrófoba, en donde los poros estén prácticamente llenos con un gas y no se humecten por el medio acuoso pero que sean permeables al vapor de agua, como está descrito en la Patente U.S. No. 5, 798, 119. Tales membranas hidrófobas pero permeables al vapor de agua normalmente están compuestas de polímeros hidrófobos como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados del poliácido acrílíco, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas , poliestirenos, polihaluros de vinilo, polifluoruro de vinilideno, poliésteres y éteres vinilicos, ceras naturales y ceras sintéticas.

El (los) puerto (s) de suministro sobre la membrana semipermeable pueden formarse después del recubrimiento por perforación mecánica o láser. El (los) puerto (s) de suministro también pueden formarse in situ por erosión de un material soluble en agua o mediante la ruptura de una parte más delgada de la membrana sobre una muesca en el núcleo. Además, los puertos de suministro pueden formarse durante el proceso de recubrimiento, como en el caso de recubrimientos asimétricos de la membrana del tipo que se describe en las Patentes U.S. Nos. 5,612,059 y 5, 698,220.

La cantidad total del (los) ingrediente ( s ) activo (s) liberada y la velocidad de liberación pueden ser moduladas considerablemente por el espesor y porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo, y la cantidad, tamaño y posición de los puertos de suministro .

Las composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica de liberación controlada, osmótica pueden además contener otros excipientes convencionales como se describe en la presente para potenciar el desempeño o procesamiento de la formulación.

Las formas farmacéuticas de liberación controlada, osmóticas, pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos y técnicas tradicionales conocidas para los expertos en la técnica (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Reléase 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Reléase 2002, 79, 7-27).

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se formulan como forma de dosificación de liberación controlada AMT, la cual contiene una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que contiene el (los) ingrediente (s) activo (s) y otros excipientes aceptados para uso farmacéutico. Véase la Patente U.S. No. 5,612,059 y O 2002/17918. Las formas farmacéuticas de liberación controlada AMT pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos y técnicas tradicionales conocidas para el experto, como pueden ser la compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y un método de recubrimiento por inmersión.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se formulan como forma farmacéutica de liberación controlada ESC, la cual contiene una membrana osmótica que recubre un núcleo que contiene el (los) ingrediente ( s ) activo (s), hidroxiletil celulosa y otros excipientes aceptados para uso farmacéutico.

Todos los excipientes que se utilizan en las formulaciones combinadas que se proporcionan en la presente están enlistados y sus características descritas en las farmacopeas.

Dispositivos de liberación controlada en forma de micropartículas Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en una forma farmacéutica de liberación modificada pueden ser un dispositivo de liberación controlada en forma de micropartículas, fabricado, el cual contiene una multiplicidad de partículas, gránulos o pelets, perlas microparticuladas, microcápsulas y microtabletas , que abarcan desde aproximadamente 10 µp? a aproximadamente 3 mm, aproximadamente 50 \i a aproximadamente 2.5 mm, o desde aproximadamente 100 µ?t? hasta 1 mm de diámetro.

Las microesferas pueden proporcionar una forma farmacéutica de liberación prolongada con una mejor biodisponibilidad. Los portadores apropiados para sostener la velocidad de liberación de un fármaco pueden ser, más no se limitan a, etil celulosa, HPMC, HPMC-ftalato, dióxido de silicio coloidal y Eudragit-RSPM .

Los pelets apropiados para utilizarlos en las composiciones farmacéuticas y los métodos contienen 50-80% de un fármaco y 20-50% (p/p) de celulosa microcristalina u otros polímeros. Los polímeros apropiados pueden ser más no se limitan a, cera microcristalina, almidón pregelatinizado y maltosa dextrina .

Las perlas pueden prepararse en formas farmacéuticas de cápsula y tableta. Las perlas en la forma farmacéutica tableta pueden presentar un perfil de disolución más lento que las micropartículas de la forma cápsula. Las cargas de las micropartículas adecuadas para las composiciones y los métodos que se proporcionan en la presente pueden ser, más no se limitan a, monooleato de sorbitan (Span 80) y HPMC. Las dispersiones apropiadas para el látex de liberación controlada [sic] pueden ser, más no se limitan a, acetato de etilo y acrilato de metilo.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden estar provistas en forma de microcápsulas y microtabletas . En una modalidad, las microcápsulas apropiadas para las composiciones y los métodos que se proporcionan en la presente contienen microcápsulas de polímeros de liberación extendida que contienen aspirina y niacina con características de solubilidad variables. Las microcápsulas de polímero de liberación extendida pueden prepararse con dispersión de polímero coloidal en un ambiente acuoso. En otra modalidad, las microcápsulas apropiadas para las composiciones y los métodos que se proporcionan en la presente pueden ser preparadas empleando las técnicas tradicionales de microencapsulación (Bodmeier & Wang, 1993) .

Tales multiparticulados pueden prepararse por los procesos conocidos para el experto en la técnica, como la granulación húmeda y seca, extrusión/esferonización, compactación con rodillo, congelamiento en el estado fundido y por recubrimiento por aspersión de núcleos semilla. Véase, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989. Estos materiales que se utilizan para formar micropartículas están disponibles en el comercio, por ejemplo, la niacina está disponible en el comercio como niacina Lonza granulada .

Otros excipientes como se describen en la presente pueden ser combinados con las composiciones farmacéuticas para auxiliar en el procesamiento y formar las multiparticulas . Las propias partículas obtenidas constituyen el dispositivo multiparticulado o pueden ser recubiertas por diversos materiales formadores de película, como los polímeros entéricos, polímeros hinchables en agua y solubles en agua. Las multiparticulas además pueden ser procesadas como cápsula o tableta.

Además se proporcionan las composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica que tiene un componente de liberación instantánea y al menos un componente de liberación retardada, y puede dar una liberación discontinua del compuesto en forma de al menos dos pulsos consecutivos en diferentes tiempos desde 0.1 hasta 24 horas.

Sistema tabletas en cápsula Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser distribuidas en forma de sistema tabletas en cápsula, el cual es un sistema unitario multifuncional y múltiple que contiene mini-tabletas versátiles en una cápsula de gelatina dura. Este contiene mini-tabletas de liberación rápida, mini-tabletas de liberación extendida, mini-tabletas pulsátiles y mini-tabletas de liberación extendida, de inicio retardado, cada una de las cuales tiene tiempos de retardo específicos para la liberación. Con base en la combinación de las mini-tabletas, puede obtenerse un sistema de entrega del fármaco pulsátil, multiplicado (DDS), el DDS específico del sitio, el DDS lento-rápido, DDS rápido/lento y DDS de orden cero.

Administración oral Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden presentarse en las formas farmacéuticas sólida, semisólida, matriz gel o líquida para administración oral. Cuando se utiliza en la presente, administración oral también incluye bucal, lingual y sublingual. Las formas farmacéuticas orales pueden ser, más no se limitan a, tabletas, cápsulas, pildoras, trociscos, pastillas, grageas, cachets, pelets, gomas de mascar medicadas, gránulos, polvos a granel, polvo o gránulos efervescentes o no efervescentes, soluciones, emulsiones, suspensiones, soluciones, obleas, rocíos, elixires y jarabes. Además del (los) ingrediente ( s ) activo (s), las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más portadores o excipientes aceptados para uso farmacéutico, que incluye, más no se limita a, aglutinantes, cargas, diluyentes, desintegrantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de la migración del color, agentes edulcorantes y agentes saborizantes .

Los aglutinantes o granuladores imparten cohesividad a una tableta para garantizar que la tableta permanezca intacta después de la compresión. Los aglutinantes o granuladotes adecuados pueden ser, más no se limitan a, almidones como el almidón de maíz, almidón de papa y almidón pre-gelatinizado (p. ej . , STARCH 1500); gelatina; azúcares, como sacarosa, glucosa, dextrosa, melasas y lactosa; gomas naturales y sintéticas como acacia, ácido algínico, alginatos, extractos de musgo de Irlanda, goma Panwar, goma de ghatti, mucílago de cáscaras de isabgol, carboximeti leeluíosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, alerce arabogalactano, tragacanto en polvo y goma de guar; celulosas, como etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropil metil celulosa (HPMC) ; celulosas microcristalinas , como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 , AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA) ; y mezclas de éstos. Las cargas adecuadas pueden ser, más no se limitan a, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatini zado y mezclas de éstos. El aglutinante o carga puede estar presente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 49% en peso en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente.

Los diluyentes apropiados incluyen, más no se limitan a, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, y azúcar en polvo. Algunos diluyentes como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presentes en cantidad suficiente, pueden impartir propiedades a algunas tabletas comprimidas que permiten su desintegración en la boca al masticarlas. Estas tabletas comprimidas pueden utilizarse como tabletas masticables.

Los desintegrantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, agar; bentonita; celulosas, como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido alginico; gomas, como goma de guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, como croscarmelosa; polímeros reticulados como crospovidone; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, como almidón glicolato de sodio; polacrilin potasio; almidones, como almidón de maíz, almidón de papa, almidón de tapioca, y almidón pre-gelatinizado; arcillas; alginas; y mezclas de estos. La cantidad del desintegrante en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente varía con el tipo de formulación, y puede ser fácilmente investigado por los expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden contener desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 15% o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5% en peso de un desintegrante.

Los lubricantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, como behenato de glicerol y polietilen glicol (PEG); ácido esteárico; lauril sulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado como el aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; estearato de zinc; oleato de etilo; laureato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice como AEROSIL 200 ( .R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA) ; y mezclas de éstos. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden contener aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5% en peso de un lubricante.

Los deslizantes apropiados pueden ser dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA) , y talco libre de asbestos. Los agentes colorantes pueden ser cualquiera de los colorantes FD&C aprobados, certificados, solubles en agua y colorantes FD&C insolubles en agua suspendidos sobre alúmina hidratada, y lacas de color y mezclas de éstos. Una laca de color es la combinación por adsorción de un colorante soluble en agua a un óxido hidratado de un metal pesado, dando como resultado una forma insoluble del colorante. Los agentes saborizantes pueden ser sabores naturales extraídos de plantas como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen un sabor agradable, como puede ser la menta y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes pueden ser sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina, sucralosa y edulcorantes artificiales, como sacarina y aspartame. Los agentes emulsificadores adecuados pueden ser gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y agentes tensoactivos , como puede ser polioxietileno monooleato de sorbitan (TWEEN® 20), polioxietileno monooleato de sorbitan 80 (TWEEN® 80), y oleato de trietanolamina . Los agentes de suspensión y dispersantes pueden ser carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, acacia, carbometilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa y polivinilpirolidona . Los preservadores pueden ser glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los agentes humectantes pueden ser monoestearato de propilen glicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilen glicol y polioxietileno lauril éter. Los disolventes pueden ser glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de los líquidos no acuosos que se utilizan en las emulsiones pueden ser aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos pueden ser el ácido cítrico y ácido tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono pueden ser bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.

Debe entenderse que muchos portadores y excipientes pueden servir para diferentes funciones, incluso dentro de la misma formulación.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser proporcionadas como tabletas comprimidas, triturados de tabletas, cápsulas masticables, tabletas de disolución rápida, tabletas de compresión múltiple o tabletas con recubrimiento entérico, tabletas recubiertas con azúcar o recubiertas con película. Las tabletas con recubrimiento entérico son tabletas comprimidas recubiertas con sustancias que resisten la acción del ácido del estómago pero se disuelven o se desintegran en el intestino, protegiendo de este modo a los ingredientes activos contra el entorno ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos pueden ser, más no se limitan a, ácidos grasos, grasas, fenilsalicilato, ceras, goma laca, goma laca amoniada y ftalatos acetatos de celulosa. Las tabletas recubiertas con azúcar son tabletas comprimidas rodeadas por un recubrimiento de azúcar el cual puede ser benéfico cubriendo los sabores u olor desagradables y protegiendo las tabletas contra la oxidación. Las tabletas recubiertas con película son tabletas comprimidas que se cubren con una capa o película delgada de un material soluble en agua. Los recubrimientos peliculares pueden ser, más no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilen glicol 4000, y acetato ftalato de celulosa. El recubrimiento pelicular imparte las mismas características generales como el recubrimiento de azúcar. Las tabletas de compresión múltiple son tabletas comprimidas elaboradas por más de un ciclo de compresión e incluyen las tabletas estratificadas y tabletas recubiertas por compresión o con recubrimiento en seco.

Las formas farmacéuticas tabletas pueden prepararse a partir del ingrediente activo en formas de polvo, cristalinas o granuladas, solas o en combinación con uno o más portadores o excipientes como se describen en la presente, incluidos los aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes saborizantes y edulcorantes son especialmente útiles para la formación de las tabletas y grageas masticables.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser distribuidas como cápsulas suaves o duras, las cuales pueden prepararse a partir de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio.

La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula llenada en seco (DFC) , consiste en dos secciones, una se desliza sobre la otra, de este modo encierran completamente el ingrediente activo. La cápsula elástica suave (SEC) es un recubrimiento suave, globular, como puede ser un recubrimiento de gelatina, el cual se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol o un poliol semejante. Los recubrimientos de gelatina suave pueden contener un preservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Los preservadores apropiados son aquellos descritos en la presente, incluyen metil- y propilparabenos y ácido sórbico. Las formas farmacéuticas liquidas, semisólidas y sólidas que se proporcionan en la presente pueden ser encapsuladas en una cápsula. Las formas farmacéuticas liquidas y semisólidas apropiadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos . Las cápsulas que contienen estas soluciones pueden prepararse como está descrito en las Patentes U.S. Nos. 4,328,245; 4,409,239; y 4,410,545. Las cápsulas también pueden ser recubiertas como lo sabe el trabajador experto en la técnica para modificar o sostener la disolución del ingrediente activo .

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden distribuirse en formas farmacéuticas liquidas y semisólidas como emulsiones, soluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en el cual un liquido se dispersa en la forma de glóbulos pequeños a lo largo de otro liquido, las cuales pueden ser aceite en agua o agua en aceite. Las emulsiones pueden contener líquidos o disolventes no acuosos aceptados para uso farmacéutico, agente emulsificador y preservador. Las suspensiones pueden contener agentes de suspensión y preservadores aceptados para uso farmacéutico. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden contener acetal aceptado para uso farmacéutico, como puede ser un di (alquilo inferior) acetal de un aldehido de alquilo inferior (el término "inferior" significa un alquilo que tenga entre 1 y 6 átomos de carbono), p. ej . , acetaldehído dietil acetal; y un disolvente miscible en agua que tenga uno o más grupos hidroxilo, como puede ser propilen glicol y etanol. Los elíxires son soluciones transparentes, endulzadas e hidroalcohólicas . Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo sacarosa, y también pueden contener un preservador. Para una forma farmacéutica liquida, por ejemplo, una solución en un polietilen glicol puede ser diluida con una cantidad suficiente de un portador liquido aceptado para uso farmacéutico, p. ej . , agua, que pueda ser medido convenientemente para la administración.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral también pueden proporcionarse en forma de liposomas, micelas, microesferas o nanosistemas . Las formas farmacéuticas micelares pueden prepararse como se describe en la Patente U.S. No. 6,350,458.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser proporcionadas como gránulos y polvos no efervescentes o efervescentes para que sean reconstituidos en una forma farmacéutica liquida. Los portadores y excipientes aceptados para uso farmacéutico que se utilizan en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los portadores y excipientes aceptados para uso farmacéutico que se utilizan en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos o una fuente de dióxido de carbono.

Los agentes colorantes y saborizantes pueden utilizarse en todas las formas farmacéuticas anteriores.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden formularse como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada que incluye las formas de liberación retardada, extendida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser co-formuladas con otros ingredientes activos que no dañen la acción terapéutica deseada, o con sustancias que suplementen la acción deseada.

MÉTODOS En una modalidad, se proporcionan en la presente los métodos para disminuir los bochornos ocasionados por niacina en un individuo, que consiste en administrar a un individuo una formulación que contenga niacina y un esquema inhibidor de bochornos con aspirina en cantidades que sean eficaces para disminuir los bochornos (incluido el ardor, prurito, sensación de hormigueo, dolor, enrojecimiento de la piel y/o sensación tipo fiebre).

En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente utilizan aspirina y ácido nicotinico. En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente utilizan aspirina y metabolitos del ácido nicotinico.

En una modalidad, se proporcionan métodos para disminuir los bochornos ocasionados por niacina, que consisten en administrar a un individuo una composición farmacéutica que contenga un esquema de dosificación de niacina/aspirina que consiste en una dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 2000 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 a aproximadamente 500 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 400 mg.

En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en una composición farmacéutica de niacina/aspirina en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor que 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor que 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en una composición farmacéutica de niacina/aspirina en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en una composición farmacéutica de niacina/aspirina en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en una composición farmacéutica de niacina/aspirina en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 20% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente contienen una composición farmacéutica de niacina/aspirina en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en una composición farmacéutica de niacina/aspirina en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en una composición farmacéutica de niacina/aspirina en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de la aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en una composición farmacéutica de niacina/aspirina en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en una composición farmacéutica de niacina/aspirina en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la composición. En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en una composición farmacéutica de niacina/aspirina en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición.

En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en una composición farmacéutica de niacina/aspirina en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición. En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en una composición farmacéutica de niacina/aspirina en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 horas después de la administración de la composición. En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en una composición farmacéutica de niacina/aspirina en donde la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 80% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 90% de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas después de la administración de la composición.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de pre-dosificar a un individuo con un esquema de aspirina durante el día del tratamiento con niacina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, la concentración en' plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de pre-dosificar a un individuo con un esquema de aspirina durante el día del tratamiento con niacina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 14 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 14 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 14 horas de la pre-osificación con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 14 horas de la pre-dosificación con aspirina.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de pre-dosificar a un individuo con un esquema de aspirina durante el día del tratamiento con niacina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 12 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 12 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 12 horas de la pre-dosificación con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 12 horas de la pre-dosificación con aspirina.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de pre-dosificar a un individuo con un esquema de aspirina durante el día del tratamiento con niacina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 10 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 10 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 10 horas de la pre-dosificación con aspirina. En todavía otra modalidad, la en plasma concentración de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 10 horas de la pre-dosificación con aspirina.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de pre-dosificar a un individuo con un esquema de aspirina durante el dia del tratamiento con niacina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 8 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 8 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 8 horas de la pre-dosificación con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 8 horas de la pre-dosificación con aspirina.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de pre-dosificar a un individuo con un esquema de aspirina durante el día del tratamiento con niacina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 6.5 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 6.5 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 6.5 horas de la pre-dosificación con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 6.5 horas de la pre-dosificación con aspirina.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de pre-dosificar a un individuo con un esquema de aspirina durante el día del tratamiento con niacina, en donde aproximadamente 80% del AÜC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 6 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 6 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 6 horas de la pre-dosificación con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 6 horas de la pre-dosificación con aspirina.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de pre-dosificar a un individuo con un esquema de aspirina durante el día del tratamiento con niacina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 5 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 5 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 5 horas de la pre-dosificación con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 5 horas de la pre-dosificación con aspirina.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de pre-dosificar a un individuo con un esquema de aspirina durante el día del tratamiento con niacina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 4 horas de la pre-dosificación con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 4 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 4 horas de la pre-dosificación con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 4 horas de la pre-dosificación con aspirina.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de pre-dosificar a un individuo con un esquema de aspirina durante el día del tratamiento con niacina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 3 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 3 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 3 horas de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 3 horas de la dosificación previa con aspirina.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de pre-dosificar a un individuo con un esquema de aspirina durante el día del tratamiento con niacina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 2 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 2 horas de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 2 horas de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 2 horas de la dosificación previa con aspirina.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de pre-dosificar a un individuo con un esquema de aspirina durante el día del tratamiento con niacina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 1 hora de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 1 hora de la dosificación previa con aspirina. En otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 1 hora de la dosificación previa con aspirina. En todavía otra modalidad, la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de la Cmáx hasta después de aproximadamente 1 hora de la dosificación previa con aspirina.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden un paso de pre-dosificar a un individuo con aspirina durante 1-7 días antes de iniciar el tratamiento con niacina. Un pre-tratamiento como este puede utilizar una formulación de aspirina de liberación inmediata o extendida.

En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden esquemas de dosificación de niacina/aspirina que disminuyen los bochornos ocasionados por niacina, además contienen un fármaco que disminuye lipidos, diferente de niacina. En otra modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente comprenden esquemas de dosificación de niacina y aspirina además de contener agentes anti-obesidad, agentes anti-diabéticos y agentes anti-hipertensivos .

En otra modalidad, se proporcionan métodos para disminuir al menos un componente de los síntomas de bochornos, que consisten en administrar a un individuo una formulación de niacina/aspirina. Estos síntomas pueden ser, más no se limitan a, enrojecimiento, calor, comezón, prurito, ardor, sensación tipo fiebre y sensación de hormigueo de la piel.

En otra modalidad, se proporcionan métodos para disminuir los efectos colaterales relacionados con prostaglandinas que consisten en administrar a un paciente una formulación de niacina/aspirina.

En otra modalidad, se proporcionan métodos para disminuir la discontinuación del tratamiento con niacina, que consisten en administrar a un paciente una formulación de niacina/aspirina. En todavía otra modalidad, se proporcionan métodos para aumentar el cumplimiento del paciente con el tratamiento de niacina, que consiste en administrar a un paciente una formulación de niacina/aspirina.

En otra modalidad, se proporcionan los métodos para la prevención de hidrólisis de aspirina antes de su liberación de una formulación de aspirina/niacina, que consisten en administrar a un paciente la formulación de aspirina/niacina, en donde las micropartículas de aspirina y las micropartículas de niacina tienen diferentes perfiles de liberación.

En otro aspecto, los métodos que se proporcionan en la presente pueden utilizarse para tratar aterosclerosis , enfermedades cardiovasculares, dislipidemias y enfermedades metabólicas, que incluyen, más no se limitan a, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y anomalías genéticas asociadas con riesgo cardiovascular aumentado.

El esquema de dosificación apropiado para los métodos que se proporcionan en la presente pueden incluir dosificación en múltiples días, prolongada de las dosis específicas de aspirina con un esquema que acumule un efecto inhibidor de aspirina para una cantidad eficaz antes de que el nivel de niacina alcance un nivel que produzca bochornos, o puede ser un esquema que produzca la concentración eficaz en poco tiempo.

Los métodos implican el tratamiento previo de un individuo con aspirina en una cantidad suficiente para inhibir la síntesis de prostaglandina D2 (PGD2) . En una modalidad, el tratamiento previo se continúa durante un periodo de 1-4 días antes de la administración de niacina. En otra modalidad, el tratamiento previo continúa durante un periodo de 2-4 días antes de la administración de niacina. En todavía otra modalidad, el tratamiento previo se continúa durante un periodo de 3-4 días antes de la dosis inicial de niacina.

Durante el tratamiento previo se administra aspirina en al menos una dosis diaria. En una modalidad, la aspirina se administra en dos o más dosis diarias. Una forma farmacéutica de liberación extendida puede administrarse menos veces al día que una forma de liberación inmediata equivalente, proporcionando al mismo tiempo concentraciones protectoras en suero semejantes de aspirina .

Los métodos además permiten la administración continua de aspirina mientras se esté administrando niacina. La niacina puede ser administrada inicialmente en un nivel de dosis que sea suficiente para producir efectos que disminuyan los lipidos en el individuo, o puede ser administrada inicialmente a una concentración menor y elevada progresivamente para niveles de dosificación reductores de lipidos. La dosis diaria de niacina puede tomarse en un tiempo o puede ser dividida en múltiples dosis que se tomen, por ejemplo, 2-4 veces por día. Cada dosis podría ser múltiples cápsulas o tabletas que contengan niacina y aspirina en la forma farmacéutica .

En una modalidad, la niacina puede ser liberada como niacina de liberación inmediata, niacina de liberación extendida o liberación bifásica o trifásica de niacina de liberación inmediata. En ciertas modalidades, es posible formular una pildora que contenga una cantidad de niacina que se libere inmediatamente después de la administración. En otra modalidad, puede formularse una pildora que contenga una cantidad de niacina que se libere aproximadamente 2 horas después de la administración. En todavía otra modalidad, puede formularse una pildora que contenga una cantidad de niacina que se libere aproximadamente 3 horas después de la administración. En otra modalidad, puede formularse una pildora que contenga una cantidad de niacina que se libere aproximadamente 4 horas después de la administración. En otra modalidad, puede formularse una pildora que contenga una cantidad de niacina que se libere aproximadamente 5 horas después de la administración. En otra modalidad, puede formularse una pildora que contenga una cantidad de niacina que se libere aproximadamente 6 horas después de la administración. En otra modalidad, puede formularse una pildora que contenga una cantidad de niacina que se libere aproximadamente 6.5 horas después de la administración.

Si bien la pre-dosificación con una aspirina de liberación extendida puede realizarse tan pronto como se desee, por conveniencia, en una modalidad, la aspirina se administra hasta 7 días antes de administrar la niacina. En otra modalidad, la aspirina se administra hasta 4 días antes de administrar niacina. En otra modalidad, la aspirina se administra hasta 3 días antes de administrar niacina. En todavía otra modalidad, la aspirina se administra hasta 2 días antes de administrar la niacina. En todavía otra modalidad, la aspirina se administra hasta 1 día antes de administrar la niacina. En otra modalidad, la aspirina se administra hasta 24 horas antes de administrar la niacina. En todavía otra modalidad, la aspirina se administra hasta 16 horas antes de administrar la niacina. En otra modalidad, la aspirina se administra hasta 14 horas antes de administrar la niacina. En otra modalidad, la aspirina se administra hasta 12 horas antes de administrar la niacina. En otra modalidad, la aspirina se administra hasta 10 horas antes de administrar la niacina. En otra modalidad, la aspirina se administra hasta 8 horas antes de administrar la niacina. En otra modalidad, la aspirina se administra hasta 6 horas antes de administrar la niacina. En todavía otra modalidad, aspirina la aspirina se administra hasta 4 horas antes de administrar la niacina. En otra modalidad, la aspirina se administra hasta 3 horas antes de administrar la niacina. En otra modalidad, la aspirina se administra hasta 2 horas antes de administrar la niacina. En todavía otra modalidad, la aspirina se administra hasta 1 hora antes de administrar la niacina.

En una modalidad, los métodos para disminuir los bochornos ocasionados por niacina consisten en administrar a un individuo una composición farmacéutica que comprenda un esquema de dosificación de niacina/aspirina que contenga una dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 80 a aproximadamente 2000 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 80 a aproximadamente 500 mg. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina de aproximadamente 80 a aproximadamente 400 mg.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg que se liberan durante un periodo de 4 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg que se liberan durante un periodo de 3 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg que se liberan durante un periodo de 2 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg que se liberan durante un periodo de 1 hora. En otra modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina semejante iniciado aproximadamente 2 a aproximadamente 5 horas antes del tratamiento con niacina. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan durante un periodo de 6 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan durante un periodo de 4 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan durante un periodo de 3 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan durante un periodo de 2 horas. En otra modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina semejante iniciado aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas antes del tratamiento con niacina.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan durante un periodo de 8 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina ' es aproximadamente 160 mg que se liberan durante un periodo de 5-6 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan durante un periodo de 4 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan durante un periodo de 2-3 horas. En otra modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina semejante iniciado aproximadamente 2 a aproximadamente 11 horas antes del tratamiento con niacina. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg.

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan durante un periodo de 12 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan durante un periodo de 8 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan durante un periodo de 6 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan durante un periodo de 4 horas. En otra modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina semejante iniciado aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas antes del tratamiento con niacina. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg .

En una modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de 16 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de 10-11 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de 8 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de 5-6 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de 4 horas. En otra modalidad, un individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina semejante iniciado aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas antes del tratamiento con niacina. En otra modalidad, la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg.

En otra modalidad, la dosis diaria total incluye 1-7 días de pre-tratamiento con aspirina. En todavía otra modalidad, la dosificación de aspirina es durante 2-4 días de pre-tra.tamiento de aspirina. Tal pre-tratamiento puede ser una formulación de aspirina de liberación inmediata o extendida.

En una modalidad, la combinación niacina-aspirina, por ejemplo, puede ser una tableta bicapa donde una de las capas sea aspirina de liberación extendida, y la otra capa sea una niacina de liberación inmediata. En otra modalidad, la combinación niacina-aspirina puede ser una tableta bicapa donde la capa interna sea una niacina de liberación inmediata con recubrimiento de liberación retardada o niacina de liberación extendida, y la capa externa es aspirina, y la otra capa es una aspirina de liberación inmediata o de liberación extendida .

En una modalidad alternativa, la formulación de niacina-aspirina puede contener dos tabletas, donde una tableta sea una niacina de liberación inmediata con recubrimiento de liberación retardada o de liberación extendida, y la otra tableta contenga aspirina de liberación inmediata o de liberación extendida. En otra modalidad, como una opción está presente un fármaco que disminuye lipidos y que no es niacina.

En otra modalidad, se da a un individuo una dosis previa de aspirina que incluye una proporción importante de aspirina de liberación extendida formulada con base en los métodos que se proporcionan en la presente y una proporción menor de una aspirina de liberación inmediata, la cual puede estar en la forma tradicional. La forma de liberación inmediata eleva rápidamente el nivel de aspirina a niveles eficaces y la porción de liberación extendida mantiene el nivel eficaz. Con esta combinación se reduce el periodo de pre-dosificación . Por ejemplo, la porción de aspirina de liberación inmediata puede ser de 20 a 80 mg por dosis unitaria, y la formulación de la dosis de liberación extendida puede ser en una cantidad de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 400 mg liberados durante aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas .

En una modalidad, se proporcionan en la presente los métodos para disminuir los bochornos ocasionados por niacina en un individuo, que consisten en administrar a un individuo una formulación que contenga niacina y un esquema que inhiba los bochornos de ibuprofeno en cantidades que sean eficaces para disminuir los bochornos (incluido el ardor, comezón, sensación de hormigueo, dolor, enrojecimiento de la piel y/o sensación tipo fiebre) , en donde la dosis diaria total de ibuprofeno es aproximadamente 120 mg a aproximadamente 325 mg.

En otra modalidad, se proporcionan en la presente los métodos para disminuir los bochornos ocasionados por niacina en un individuo, que consisten en administrar a un individuo una formulación que contenga niacina y un esquema que inhiba los bochornos de indometacina en cantidades que sean eficaces para disminuir los bochornos (incluido el ardor, comezón, sensación de hormigueo, dolor, enrojecimiento de la piel y/o sensación tipo fiebre) , en donde la dosis diaria total de indometacina es aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg.

En todavía otra modalidad, se proporcionan en la presente los métodos para disminuir los bochornos ocasionados por niacina en un individuo, que consisten en administrar a un individuo una formulación que contenga niacina y un esquema que inhiba los bochornos de fenilbutazona en cantidades que sean eficaces para disminuir los bochornos (incluido el ardor, comezón, sensación de hormigueo, dolor, enrojecimiento de la piel y/o sensación tipo fiebre) , en donde la dosis diaria total de fenilbutazona es aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg.

En todavía otra modalidad, se proporcionan en la presente los métodos para disminuir los bochornos ocasionados por niacina en un individuo, que consisten en administrar a un individuo una formulación que contenga niacina y un esquema que inhiba los bochornos de naproxeno en cantidades que sean eficaces para disminuir los bochornos (incluido el ardor, comezón, sensación de hormigueo, dolor, enrojecimiento de la piel y/o sensación tipo fiebre) , en donde la dosis diaria total de naproxeno es aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg.

En otra modalidad, se proporcionan en la presente los métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos que pueden ser, más no se limitan a, (i) trastornos del metabolismo de las lipoproteínas que pueden ser, más no se limitan a, dislipidemia, dislipoproteinemia , sobreproducción o deficiencia de lipoproteínas, elevación de las concentraciones totales de colesterol, elevación de la concentración de lipoproteína de densidad baja, elevación de la concentración de los triglicéridos, eliminación de lípidos en bilis, trastornos metabólicos, eliminación de los fosfolípidos en bilis, eliminación de oxisterol en bilis, producción anormal de bilis y trastornos asociados con el receptor activado por el proliferador de peroxisoma; (ii) trastornos del metabolismo de la glucosa que pueden ser, más no se limitan a, resistencia a insulina, tolerancia deteriorada a la glucosa, concentraciones de glucosa en sangre en el ayuno deterioradas, diabetes mellitus, lipodistrofia, obesidad central, lipoatrofia periférica, nefropatia diabética, retinopatia diabética, enfermedades renales y septicemia; (iii) trastornos cardiovasculares y trastornos vasculares relacionados que pueden ser, más no se limitan a aterosclerosis , hipertensión, enfermedad de arterias coronarias, infarto de miocardio, arritmia, fibrilación atrial, enfermedad de las válvulas cardiacas, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatia, miopatía, pericarditis, impotencia y trastornos trombóticos; (iv) modulación de los marcadores de la inflamación y/o proteina C-reactiva y trastornos relacionados que pueden ser, más no se limitan a, inflamación, necrosis isquémica, cáncer de colon, trastornos trombóticos; y (v) envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pancreatitis y pancreatitius .

A continuación se proporcionan ejemplos no limitativos .

EJEMPLOS Ejemplo 1 Se presenta el estudio clínico para establecer un efecto anti-bochornos del esquema de aspirina sobre niacina de liberación inmediata.

El producto es una forma farmacéutica oral de niacina/aspirina.

Diseño de la prueba Los principales puntos finales para este estudio fueron comparaciones en los grupos de tratamiento de lo siguiente: incidencia, duración y gravedad de los bochornos luego de la dosificación de niacina; monitorización rutinaria de los efectos adversos.

A los individuos se les practicaron procedimientos de cribado hasta 4 semanas antes de la primera visita de dosificación. Todos los individuos calificados recibieron dos dosis sencillas de niacina con una semana de diferencia. Los individuos fueron asignados al azar para recibir un esquema de aspirina o un esquema de placebo antes de su dosis de niacina durante el día 1 y el esquema contrario antes de su dosis de niacina durante el día 8. Cuando se hizo la asignación aleatoria, los individuos recibieron medicamentos del estudio enmascarados para que fueran tomados por la mañana y por la tarde de los dias -4, -3, -2 y -1. Los individuos fueron revisados en la clínica durante el día -1 y permanecieron alojados durante aproximadamente 24 horas después de la dosificación de niacina durante el día 1. Antes de- dejar la clínica, los pacientes recibieron medicamentos del estudio enmascarados para que fueran tomados por la mañana o por la tarde de los días 4, 5, 6, y 7. Los individuos regresaron a la clínica durante el día 7 y permanecieron alojados durante aproximadamente 24 horas después de la dosificación de niacina durante el día 8.

Selección de la dosis Este estudio investigó un esquema de pre-dosificación consistente en 243 mg de aspirina por día (81 mg q.a.m. y 162 mg q.p.m.) durante cuatro días y 20 mg/h de aspirina que comenzó 6 horas antes y continuó durante 5 horas después de la dosificación de niacina.

Preparación de las dosis para cada uno de los pacientes externos El Grupo A (periodo activo I/periodo placebo 2) : 81 mg de aspirina para la dosis matutina y 162 mg de aspirina para la dosis vespertina durante los días -4, -3, -2, -1; placebo para 81 mg de aspirina para la dosis matutina y placebo para 162 mg de aspirina para la dosis vespertina durante los días 4, 5, 6 y 7.

Grupo B (Periodo de placebo I/Periodo activo 2) : placebo para 81 mg de aspirina para la dosis matutina y placebo para 162 mg de aspirina para la dosis vespertina durante los días -4, -3, -2, -1; 81 mg de aspirina para la dosis matutina y 162 mg aspirina para la dosis vespertina durante los días 4, 5, 6 y 7.

Preparación de las dosis de los pacientes internos Grupo A (Periodo activo I/Periodo placebo 2): doce (12) dosis de 20 mg de aspirina durante el día 1 y doce (12) placebo para 20 mg de aspirina durante el día 8; Grupo B (Periodo de placebo I/Periodo activo 2): doce (12) placebo para dosis de aspirina de 20 mg durante el día 1 y doce (12) de aspirina de 20 mg durante el día 8.

Método de administración El farmacéutico del estudio dosificó en forma enmascarada aspirina o placebo para administración oral durante la parte del estudio de pacientes externos a los individuos que habían completado todos los procedimientos de cribado. El medicamento fue dosificado en envolturas individuales para cada dosis, etiquetadas con el número del individuo y la fecha y hora para tomar el medicamento. Los medicamentos para los días -4 a -1 fueron dosificados en el momento de la asignación aleatoria. Los medicamentos para los días 4 a 7 fueron dosificados antes dar a los pacientes de alta durante el día 2.

La niacina, al igual que la aspirina o placebo administrados en forma enmascarada, para administración oral durante - la parte del estudio de los pacientes internos (días 1 y 8) fue dosificada por el farmacéutico del estudio y fue administrada a los individuos por el personal del estudio. La aspirina o placebo fueron administrados por horas durante 12 horas, comenzando 6 horas antes de la dosis de niacina.

La duración del estudio fue de aproximadamente doce días. Antes de la dosificación se hicieron los procedimientos de cribado durante un periodo de hasta cuatro semanas.

Envasado, etiquetado y almacenamiento El sitio del estudio proporcionó los productos aspirina y niacina. La aspirina fue sobre-encapsulada para tener los suministros enmascarados. Los placebos "equivalentes" fueron preparados con tabletas de edulcorante artificial sobre-encapsuladas de peso semejante a las tabletas de aspirina. Para algunas dosis, las tabletas de aspirina o del edulcorante artificial fueron divididas en cuartos o mitades antes de la sobreencapsulación para obtener cantidades de dosificación más pequeñas. La niacina fue dosificada en un modo de etiqueta abierta.

Participaron en el estudio voluntarios sanos (individuos en buen estado de salud general y sin enfermedad clínica que pudiera interferir con las evaluaciones del estudio) en edades entre 18 y 55 años.

Fueron excluidos del estudio individuos que cumplían con los siguientes criterios: 1. Individuos que habían utilizado aspirina dentro de un mes antes del cribado o habían utilizado aspirina entre el cribado y la asignación aleatoria; 2. Individuos que habían utilizado niacina o una preparación de vitaminas que contenga niacina con una dosis de niacina mayor de 50 mg en el transcurso de un mes antes del cribado o entre el cribado y la asignación aleatoria ; 3. Mujeres embarazadas o que pudieran embarazarse durante el estudio; 4. Mujeres perimenopáusicas o recientemente menopáusicas (último periodo menstrual en el transcurso de 12 meses) con un historial de bochornos durante los últimos 12 meses; 5. Individuos que tuvieran un historial de sensibilidad a la aspirina, productos que contengan aspirina o a otros medicamentos anti-inflamatorios no esteroides; 6. Individuos que estuvieran actualmente utilizando medicamentos crónicos o hubieran utilizado medicamentos crónicos en el transcurso de 30 días antes del cribado; 7. Individuos que tuvieran un historial de enfermedades renales o hepáticas; 8. Individuos que hubieran participado en otro estudio de medicamentos en investigación en el transcurso de 30 días antes del estudio actual; 9. Individuos que tuvieran un historial de abuso de alcohol o drogas durante los últimos 2 años; 10. Individuos que tuvieran una prueba positiva de cribado de alcohol en sangre o droga en orina; 11. Individuos fumadores habituales (> 10 cigarros por semana) .

Las restricciones para los individuos durante el estudio fueron las siguientes: 1. Los individuos tenían que aceptar tomar el medicamento del estudio como pacientes externos durante los días -4 hasta -1 y los días 4 hasta 7. Los individuos tenían que aceptar permanecer alojados en la clínica durante 24 horas antes de la dosificación y durante 24 horas después de la administración de la dosis durante los días 1 y 8; 2. Los individuos tenían que limitar el uso de aspirina (que no fuera la aspirina que se utiliza como medicamento del estudio) , ibuprofeno u otros NSAID, o acetaminofeno desde la visita del cribado hasta la aleatorización y durante el estudio; 3. A los individuos no se les permitiría tomar bebidas calientes (p. ej . , café, té, etc.) durante la parte del estudio como pacientes internos; 4. Los individuos tenían que evitar el consumo de alcohol desde el cribado hasta el final del estudio (día 9) ; 5. Los individuos tenían que dejar de fumar durante el cribado hasta el final del estudio (día 9) .

Los criterios para el retiro del estudio podían ser, más no se limitaban a los siguientes: 1. A solicitud del investigador por razones de seguridad, como puede ser reacciones adversas graves, o a solicitud del individuo; 2. Cuando no se seguían los requisitos del protocolo; 3. Cuando el individuo reportaba o requería un tratamiento concurrente que interfiriera con los resultados del estudio.

Tratamientos concurrentes 1. No se permitía el uso crónico de medicamentos; 2. El individuo tenía que haber eliminado los medicamentos de prescripción 7 días antes de la primera dosis ; 3. No se permitía el uso de medicamentos de venta libre durante los 7 días anteriores a la primera dosis; 4. Se prohibían expresamente el uso de aspirina (que no fuera la aspirina utilizada como medicamento del estudio), ibuprofeno u otros NSAID y acetaminofeno . Si un individuo requería analgesia para cefalea intercurrente u otro síntoma durante el estudio, se consideraba el uso de un preparado de codeína. Cuando se requería específicamente un NSAID o acetaminofeno el individuo era descontinuado. 5. Durante el estudio no se permitía el uso de vitaminas y suplementos herbolarios (desde el cribado hasta el final del estudio (día 9) . Los individuos tenían que haber eliminado las vitaminas 7 días antes de la primera dosis.

Evaluación de la seguridad La seguridad fue evaluada valorando los episodios de bochornos y monitorizando los otros efectos adversos .

Evaluación de los bochornos Los episodios de bochornos (como ardor, prurito, sensación de hormigueo, dolor y/o enrojecimiento de la piel, sensación tipo fiebre) fueron documentados con el tiempo de inicio y de término y se capturó la gravedad máxima. Para documentar la gravedad reportada por el individuo se utilizó una escala analógica visual de 100 mm (0 = sin síntomas de bochornos; 100 = síntomas muy desagradables) . De cada individuo se resumió por esquema de tratamiento el número de episodios de bochornos, la gravedad máxima de todos los episodios de bochornos y la duración total de los bochornos, desde el inicio del primer episodio hasta el final del último episodio. Estos datos fueron analizados por métodos estadísticos para determinar el efecto del tratamiento utilizando las técnicas de medidas repetidas.

Los resultados obtenidos han demostrado que la aspirina, en el esquema utilizado, fue eficaz para disminuir los bochornos (se obtuvo una disminución del 53% en la media de la intensidad de los bochornos; y se obtuvo una disminución de 77% en la mediana de la intensidad de los bochornos) .

Ejemplo 2 Estudio Se describe un estudio cruzado, de tres vías, doble enmascarado, de asignación aleatoria para investigar los efectos anti-bochornos de dos esquemas de aspirina contra placebo sobre niacína de liberación extendida.

Producto El producto es una forma farmacéutica oral de niacina/aspirina .

Objetivo del estudio Evaluar la capacidad de dos esquemas de aspirina para disminuir los bochornos asociados con la administración de una sola dosis de niacina de liberación extendida (Niaspan®) .

Metodología La niacina (2g) de liberación extendida fue administrada como una sola dosis oral con uno de dos esquemas de aspirina o placebo. Los individuos del estudio permanecieron alojados durante la noche en el centro de investigación clínica después de la dosificación de niacina para monitorizar cuidadosamente las reacciones de los bochornos y otros efectos adversos. Cada individuo recibió los tres esquemas de dosificación en un modo cruzado, de tres vías, de asignación aleatoria .

Principales puntos finales En los grupos de tratamiento comparaciones de la incidencia, duración y gravedad de los bochornos después de la dosificación de niacina; y la monitorización rutinaria de los efectos adversos.

Diseño de la prueba Los individuos habían sido llevados por procedimientos de cribado hasta 4 semanas antes del día 1 del periodo (la primera visita de dosificación) , incluida la evaluación de la respuesta de los bochornos a un desafío con 500 mg de niacina de liberación inmediata (Niacor®) . Todos los individuos calificados recibieron tres dosis individuales de niacina de liberación extendida con al menos una semana de diferencia durante tres periodos de tratamiento. Los individuos fueron asignados al azar para recibir uno de los dos esquemas de aspirina o placebo antes de su dosis de niacina durante el Día 1 de cada periodo de tratamiento. Cuando se hizo la asignación aleatoria, los individuos recibieron medicamentos del estudio enmascarados para que fueran tomados por la tarde de los días -3 y -2. Para cada periodo de tratamiento, los individuos fueron revisados en la clínica durante el Día -1 y permanecieron alojados durante al menos 18 horas después de la dosificación de niacina durante el Día 1. Antes de salir de la clínica durante los periodos de tratamiento 1 y 2, los individuos recibieron medicamentos del estudio enmascarados para que fueran tomados por la mañana y por la tarde de los días -3 y -2 del siguiente periodo de tratamiento. Los procedimientos del final del estudio se hicieron durante el Día 2 del periodo de tratamiento 3.

Un esquema del diseño del estudio y los esquemas de dosificación se muestran a continuación (Tablas 1 y 2) .

Tabla 1 Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3 Tabla 2 1 placebo por hora desde t=8h a t=-5h Tratamiento A 4x60 rrig ASA pm 4x60 mg ASA pm 4x60 mg ASÁ pm' 3x1 0mg ASA por hora desde a t=+3h 2g Niaspan a t=0 1 x10 mg ASA por hora desde t=-6 a t=-1 h Tratamiento B 4 x Pte sbo pm 4 x Placebo pm 4 x Placebo pm 2x placebo por hora desde t=-4h a t=-1 h 3x placebo por hora desde t=0 a t=+3h 1 x placebo por hora desde t=-6h a t=-5h 4 x Placebo pm 4 x Ptacebopm 4-x Placebo pm 3x placebo por hora desde t=-4h a t=+3h 2g Niaspan a t=0 Día -3 Día -2 Día -1 Día 1 Selección de la dosis Se analizaron dos diferentes esquemas de aspirina y placebo . 240 mg de ASA q.p.m. durante tres días antes de la dosificación de niacina más 30 mg de ASA por hora durante ocho horas, comenzando 4 horas antes de la dosificación de niacina. 10 mg de ASA por hora durante 6 horas antes de la dosificación de niacina. Este esquema analizó si una dosis inferior de aspirina sin una aspirina de entrada y dada completamente antes de la dosificación de niacina era suficiente para disminuir los bochornos.

Sin aspirina. Este esquema actuó como el testigo negativo.

Preparación de cada una de las dosis de los individuos Tratamiento A Número de cápsulas/tabletas para dosificar por dosis Medicamento Día Día Dia Dia 1 -3 -2 -1 -6h -5h -4h -3h -2h -lh 0 lh 2h 3h 60 mg -ASA 4 4 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Placebo para 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 ASA 10 mg ASA 0 0 0 0 0 3 3 3 3 3 3 3 3 # total de 4 4 4 1 1 3 3 3 3 3 3 3 3 cápsulas Tratamiento B Número de cápsulas/tabletas para dosificar por dosis Medicamento Dia Dia Dia Dia 1 -3 -2 -1 -6h -5h -4h -3h -2h -lh 0 lh 2h 3h 60 mg -ASA 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Placebo para 4 4 4 0 0 2 2 2 2 3 3 3 3 ASA 10 mg ASA 0 0 0 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 # total de 4 4 4 1 1 3 3 3 3 3 3 3 3 cápsulas Tratamiento C Número de cápsulas/tabletas para dosificar por dosis Medicamento Dia Día Día Día 1 -3 -2 -1 -6h -5h -4h -3h -2h -lh 0 lh 2h 3h 60 mg -ASA 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Placebo para 4 4 4 1 1 3 3 3 3 3 3 3 3 ASA 10 mg ASA 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 # total de 4 4 4 1 1 3 3 3 3 3 3 3 3 cápsulas Método de administración El farmacéutico del estudio dosificó la aspirina o placebo en forma enmascarada para administración oral durante la parte de cada estudio de pacientes externos después de que cada individuo habla terminado todos los procedimientos del cribado. El medicamento fue dosificado en sobres individuales para cada dosis, etiquetados con el número del individuo y la fecha y hora para tomar el medicamento. Los medicamentos para los días -3 y -2 del periodo de tratamiento 1 fueron dispensados en el momento de la asignación aleatoria. Los medicamentos para los Días -3 a -2 para los periodos de tratamiento 2 y 3 fueron dispensados antes de dar de alta al paciente durante el Dia 2 del periodo de tratamiento anterior.

Niaspan®, así como aspirina o placebo enmascarados, para administración oral durante la parte de pacientes internos de cada periodo de tratamiento (Día -1 y Día 1) fueron dispensados por el farmacéutico del estudio y fueron administrados al individuo por el personal del estudio. La aspirina o placebo fueron administrados por la tarde del Día -1 y cada hora durante el Día 1 durante 6 horas antes, al mismo tiempo con y cada hora durante 3 horas después de la dosis de Niaspan®.

Duración del estudio La duración del estudio fue aproximadamente tres semanas. Antes de la dosificación se hicieron procedimientos de cribado durante un periodo de hasta 4 semanas.

Envasado, etiquetado y almacenamiento El lugar del estudio abasteció los productos Niacor® (para el cribado del desafío de niacina) y Niaspan® los cuales fueron dosificados en un modo con la etiqueta abierta. Cerenis Therapeutics SA abasteció las cápsulas de aspirina y el placebo de peso intermedio equivalente .

Criterios de inclusión Participaron en el estudio voluntarios sanos (individuos en buen estado general de salud y sin alguna enfermedad clínica que pudiera interferir con las evaluaciones del estudio) de edades entre 18 y 65 quienes presentaban al menos bochornos mínimos luego de la administración de 500 mg de niacina de liberación inmediata (definido como una puntuación VAS > 20 mm en una escala de 100 mm) durante las primeras tres horas después de la administración de niacina.

Criterios de exclusión Fueron excluidos del estudio individuos que cumplían con los siguientes criterios: 1. Individuos que habían utilizado aspirina u otro NSAID durante dos semanas antes del cribado o habían utilizado aspirina entre el cribado y la asignación aleatoria; 2. Individuos que habían utilizado niacina o una preparación de vitaminas que contenga niacina con una dosis de niacina mayor de 50 mg en el transcurso de un mes antes del cribado o entre el cribado y la asignación aleatoria; 3. Mujeres embarazadas o que pudieran embarazarse durante el estudio; 4. Mujeres perimenopáusicas o recientemente menopáusicas (último periodo menstrual en el transcurso de 12 meses) con un historial de bochornos durante los últimos 12 meses; 5. Individuos que tuvieran un historial de sensibilidad a la aspirina, productos que contengan aspirina o a otros medicamentos anti-inflamatorios no esferoides; 6. Individuos que estuvieran actualmente utilizando medicamentos crónicos o hubieran utilizado medicamentos crónicos en el transcurso de 30 días antes del cribado; 7. Individuos que tuvieran un historial de enfermedades renales o hepáticas; 8. Individuos que hubieran participado en otro estudio de medicamentos en investigación en el transcurso de 30 días antes de la asignación aleatoria; 9. Individuos que tuvieran un historial de abuso de alcohol o drogas durante los últimos 2 años; 10. Individuos que tuvieran una prueba positiva de cribado de alcohol en sangre o droga en orina en el momento del cribado o después de la admisión a la clínica; 11. Individuos fumadores habituales (> 10 cigarros por semana) .

Criterios de restricción Las restricciones para los individuos durante el estudio fueron las siguientes: 1. Los individuos tenían que aceptar tomar el medicamento del estudio como pacientes externos durante los días -3 y -2 durante cada periodo de tratamiento. Los individuos tenían que aceptar permanecer alojados en la clínica antes de la dosificación y durante al menos 18 horas después de la administración de la dosis durante cada periodo de tratamiento; 2. Los individuos tenían que limitar el uso de aspirina (que no fuera la aspirina que se utiliza como medicamento del estudio) , ibuprofeno u otros NSAID, o acetaminofeno desde la visita del cribado hasta la aleatorización y durante el estudio; 3. A los individuos no se les permitiría tomar bebidas calientes (p. ej . , café, té, etc.) durante la parte del estudio como pacientes internos; 4. Los individuos tenían que evitar el consumo de alcohol desde el cribado hasta el final del estudio; 5. Los individuos tenían que dejar de fumar durante el cribado hasta el final del estudio.

Criterios de retiro Los criterios para el retiro del estudio podían ser, más no se limitaban a los siguientes: 1. A solicitud del investigador por razones de seguridad, como puede ser reacciones adversas graves, o a solicitud del individuo; 2. Cuando no se seguían los requisitos del protocolo; 3. Cuando el individuo reportaba o requería un tratamiento concurrente que interfiriera con los resultados del estudio.

Tratamientos concurrentes 1. No se permitía el uso crónico de medicamentos; 2. El individuo debía eliminar los medicamentos de prescripción 7 días antes de la primera dosis de niacina hasta el final del estudio;- 3. No se permitía el uso de medicamentos de venta libre en el transcurso de 7 días de la primera dosis de niacina hasta el final del estudio; 4. Se prohibía expresamente el uso de aspirina (que no fuera la aspirina utilizada como medicamento del estudio) , ibuprofeno u otros NSAID y acetaminofeno desde el cribado hasta el final del estudio. Si un individuo requería analgesia para cefalea intercurrente u otro síntoma durante el estudio, se consideraba el uso de un preparado de codeína. Cuando se requería específicamente un NSAID o acetaminofeno el individuo era descontinuado. 5. No se permitió el uso de vitaminas y suplementos herbolarios durante el estudio (desde el cribado hasta el final del estudio) . Los individuos tenían que haber eliminado las vitaminas 7 días antes de la primera dosis de niacina.

Evaluación de la seguridad I La seguridad fue evaluada valorando los episodios de bochornos y monitorizando otros efectos adversos.

Evaluación de los bochornos Los episodios de bochornos (como ardor, comezón, sensación de hormigueo, dolor y/o enrojecimiento de la piel, sensación tipo fiebre) fueron documentados con el tiempo de inicio y el final de la gravedad máxima y se capturó cada uno de los síntomas. Para capturar la gravedad reportada por el individuo se utilizó una escala analógica visual de 100 mm (0 = sin síntomas de bochornos; 100 = síntomas intolerables) . Para cada individuo durante cada periodo de tratamiento se calculó y resumió por esquema de tratamiento el número de episodios de bochornos, la gravedad máxima de todos os episodios de bochornos y la duración total de los bochornos, desde el inicio del primer episodio hasta el final del último episodio. Estos datos fueron analizados por métodos estadísticos para determinar el efecto del tratamiento utilizando las técnicas de medición.

Información de los efectos adversos Un efecto adverso (AE) es cualquier signo no favorable y no deseado como puede ser un hallazgo anormal de laboratorio, síntoma o enfermedad asociada temporalmente con el uso del producto medicinal, se relacione o no con el fármaco el estudio. La clasificación de la gravedad fue determinada con base en las siguientes categorías: leve - consciencia de un síntoma pero bien tolerado; moderada - bastante incomodidad para interferir con la actividad normal; grave - incapacitante con incapacidad para trabajar o hacer actividades normales.

Resultados Un total de 54 individuos participó en el estudio. Cuarenta y seis individuos completaron los tres periodos de dosificación y dieron datos que contribuyeron a la evaluación de los parámetros de bochornos. Un total de 51 individuos fueron expuestos al tratamiento A (240 mg de ASA), 50 al tratamiento B (60 mg de ASA), y 50 al tratamiento C (Placebo) ; estos individuos comprendieron la población para la evaluación de los parámetros de seguridad.

Respuesta de los bochornos Incidencia de bochornos Menos individuos experimentaron una respuesta de bochornos cuando recibieron 240 mg de ASA (74%) en comparación con los que recibieron 60 mg de ASA (87%) o placebo (91%). El número total de episodios de bochornos que los 46 individuos experimentó fue también menor cuando recibieron 240 mg de ASA (52 episodios) en comparación con 60 mg de ASA (64 episodios) o placebo (68 episodios) . Los resultados se muestran en las Figuras 8A y 8B.

Gravedad máxima de los bochornos La gravedad máxima de los bochornos (medida sobre una VAS de 100 mm) fue menor cuando los individuos recibieron 240 mg de ASA (media 25.8 mm; mediana 20.0 mm) en comparación de cuando recibieron 60 mg de ASA (media 36.1 mm; mediana 35.0 mm) o placebo (media 41.1 mm; mediana 35.5 mm) . Un análisis de varianza (ANOVA) mostró diferencias con significado estadístico entre 240 mg de ASA y placebo (p=0.0003) y entre 240 mg de ASA y 60 mg de ASA (p=0.0130). Los resultados se muestran en las Figuras 9A y 9B.

Duración total de los bochornos La duración acumulada total de los bochornos (desde el inicio del primer episodio hasta el final del último episodio) fue más corta cuando los individuos recibieron 240 mg de ASA (media 67.1 min; mediana 44.5 min) que cuando recibieron 60 mg de ASA (media 101.8 min; mediana 84.0 min) o placebo (media 127.6 min; mediana 87.5 min). El análisis ANOVA mostró diferencias con significado estadístico entre 240 mg de ASA y placebo (p=0.0003) y entre 240 mg de ASA y 60 mg de ASA (p=0.025). También hubo una diferencia significativa entre 60 mg de ASA y placebo (p=0.053). Los resultados se muestran en las Figuras 10A y 10B.

Número de episodios de bochornos Los individuos experimentaron menos episodios de bochornos (media 1.1) cuando recibieron 240 mg de ASA en comparación cuando recibieron 60 mg de ASA (media 1.4) o placebo (media 1.5). El análisis ANOVA mostró una diferencia con significado estadístico entre 240 mg de ASA y placebo (p=0.019). Además, la regresión logística multinomial mostró que los individuos tuvieron 2.1 veces más probabilidad de presentar menos episodios de bochornos con 240 mg de ASA en comparación con placebo (p=0.01) y 1.7 veces mayor probabilidad de presentar menos episodios con 240 mg de ASA en comparación con 60 mg de ASA (p=0.05) . Los individuos tuvieron 1.3 veces más probabilidad de presentar menos episodios de bochornos con 60 mg de ASA en comparación con placebo (p>0.10).

Síntomas de bochornos individuales Los individuos experimentaron menor incidencia de cada síntoma de bochorno cuando recibieron 240 mg de ASA en comparación de cuando recibieron 60 mg de ASA o placebo. El prurito, hormigueo, enro ecimiento y sensación tipo fiebre de la piel también ocurrió con menos frecuencia cuando los individuos recibieron 60 mg de ASA en comparación con placebo. Los resultados se muestran en la Figura 11.

Resultados de la seguridad La incidencia total de los efectos adversos (AE) que se relacionaron con el tratamiento fue semejante en los tres esquemas de tratamiento. Todos los AE fueron considerados leves en intensidad y ningún individuo se retiró del estudio debido a un AE.

Resumen de los efectos adversos 240 mg ASA 60 mg ASA Placebo (n=51) (n=50) (n=50) Número de los AE 14 · 14 18 Individuos con algún AE 12 (23.5%) 10 (20.0%) 13 (26.0%) Individuos con algún AE 7 (13.7%) 7 (14.0%) 8 (16.0%) relacionado con CT Individuos con AE graves 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Individuos con AE serios 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Individuos con AE que dieran 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) origen a retiro El efecto adverso más común fue cefalea, la cual se presenta en 4 individuos que recibieron 240 mg de ASA, 5 individuos que recibieron 60 mg de ASA y 3 individuos que recibieron placebo. Los efectos adversos que implicaban trastornos gastrointestinales se presentaron en 4 individuos que recibieron 240 mg de ASA, 3 cuando recibían 60 mg de ASA y 5 cuando recibían placebo.

Ejemplo 3 Aspirina de liberación extendida y niacina de liberación modificada han sido preparadas por las técnicas descritas en US 5,846,566, US 5,603,957 y WO 03/030878 en Flamel Technologies (Francia) .

Aspirina SR (ASA) es un producto de liberación extendida con presentación como cápsula blanca/blanca para administración oral y que contiene 81 mg de aspirina como microparticulas de aspirina. ASA se presenta en tres formulaciones de liberación extendida como Aspirina SR en cápsula con 80% de liberación en el transcurso de aproximadamente 4-5 h (prototipo Al), 6-7 h (prototipo A2) y 9-10 h (prototipo A3) . Los prototipos Al, A2 y A3 han sido fabricados con diferentes proporciones de recubrimiento de la misma composición para recubrimiento. La composición para recubrimiento no fue sensible al pH, y no se afectó la disolución por la localización en el tracto gastrointestinal .

El proceso de fabricación de aspirina SR se basó en el recubrimiento de los cristales de aspirina de tamaño y forma adecuados abastecidos por Shandong como ácido acetilsalicílico refinado grado 300/500. La composición cuantitativa de Aspirina SR 81 mg cápsulas de los prototipos Al, A2 y A3 se dan en las Tablas 3-5.

Tabla 3 - Composición de Aspirina SR (prototipo Al) * de origen vegetal Tabla 4 - Composición de Aspirina SR (prototipo A2) * de origen vegetal Tabla 5 - Composición de Aspirina SR (prototipo A3) * de origen vegetal Los prototipos de aspirina fueron preparados en forma idéntica, empleando una proporción diferente entre excipientes. El proceso de fabricación implicó tres pasos: recubrimiento de los cristales de aspirina, encapsulación de las microparticulas de aspirina SR, y envasado.

Recubrimiento: Los cristales de aspirina fueron recubiertos utilizando una técnica de recubrimiento por aspersión en un equipo de lecho fluidizado de aspersión en la base. La suspensión para recubrimiento fue preparada mezclando los excipientes para recubrimiento en una mezcla de acetona/alcohol isopropilico en un recipiente de acero inoxidable equipado con un dispositivo agitador. La suspensión fue rociada a temperatura ambiente sobre los cristales de aspirina, en un aparato de lecho fluidizado que trabaja con nitrógeno. Durante el proceso, los disolventes fueron evaporados por la corriente de fluidización, permitiendo que la composición se depositara alrededor de los cristales como una membrana de recubrimiento continua, formando asi las microparticulas de aspirina SR.

Encapsulación : Las microparticulas de aspirina SR se mezclaron con los excipientes diluyentes de la cápsula para obtener una mezcla de flujo libre. Esta mezcla fue obtenida en un mezclador tipo tambor de capacidad apropiada. La mezcla resultante fue llenada en cápsulas de gelatina dura, empleando una máquina rotatoria semi-automática . Cada cápsula contenia 81 mg de aspirina.

La Tabla 6 muestra la especificación en la liberación para las cápsulas de aspirina SR de 81 mg tipo Al, A2 y A3.

Tabla 6 - Especificación a la liberación - cápsulas de Aspirina SR de 81 mg Al, A2 y A3 Prueba Método Especificación Formulación Formulación Formul ción Al A2 A3 Aspecto Método interno Cápsulas blancas que contienen micropartículas blancas a ligeramente amarillas Identificación por HPLC Método interno El tiempo de retención es semejante al de una solución de referencia Prueba de disolución a pH 6.8 Método interno Semejante a Semejante a Semejante a (% de ácido acetilsalicilico) perfil de perfil de perfil de ref. Al ref. A2 ref. A3 Uniformidad unidades de USP <905> Cumple con la USP/NF edición actual dosificación (variación peso) <905> Sustancias Ácido salicílico Método interno < 0.5 relacionadas (SA) (%) por HPLC Ácido acetil < 0.1 (relación de salicílico la salicílico masa/ácido (ASSA) (%) acetil Ácido salicil < 0.1 salicílico salicílico (SSA) (%) Impurezas < 0.7 totales (%) Valoración (por HPLC) Método interno 72.9 a 89.1 (mg/cápsula) Residuos de Acetona (pptti) Método interno < 20 000 acetona e Ispropanol < 20 000 isopropanol (ppm) por GC Suma disol< 20 000 ventes resi duales (ppm) Contamina Recuento de Método interno < 1000 ción microbios (cumple con la microbiana aeróbicos USP <61> y <62> totales (UFC/g) Recuento de < 100 levaduras y hongos combinados total (UPC/g) Escherichia Ausente coli Tres perfiles de disolución elegidos han sido calculados para cada tipo de cápsulas de Aspirina SR de 81 mg y se presentan en la Tabla 7 y la Figura 2.

Tabla 7 - Perfiles de disolución elegidos para cápsulas La cápsula de niacina MR es un producto de liberación modificada que se presenta como una cápsula blanco/blanco para administración oral y que contiene 500 mg de las microparticulas de niacina.

El desarrollo de la formulación para niacina MR produjo una serie de lotes de niacina de liberación modificada con diferentes tiempos de retardo entre la ingestión y el punto de inicio de la liberación, lo cual permitió la selección de los sitios de liberación elegidos. Los productos se obtienen por recubrimiento de las partículas de niacina con una composición apropiada para el paso seguro a través del estómago después de tomarla, luego permitiendo la liberación en diferentes segmentos del tracto gastrointestinal (GIT) . El comportamiento del producto (resistencia en el estómago combinada con la liberación en otro lugar específico del GIT) se basa en una asociación de tres componentes de la composición de recubrimiento: dos polímeros metacrílieos hidrófilos, con diferentes solubilidades dependientes del pH, y un material hidrófobo. Se infirió que la diferencia en los tiempos de retardo in vivo entre las tres fórmulas fuera determinada por las diferentes proporciones del polímero en la composición de recubrimiento.

El proceso de fabricación se base en la preparación de los prototipos NI , N2 y N3 de las niacina cápsulas de 500 mg de niacina MR, mediante el recubrimiento de niacina granulada de una forma y tamaño apropiados abastecida por Lonza como Niacin USP granular special .

Las composiciones cuantitativas de las cápsulas de Niacina MR de 500 mg para los prototipos de la formulación NI , N2 y N3 se presentan en las tablas 8 - 10 ( s iguientes ) .

Tabla 8 - Composición de cápsulas de Niacina MR 500 mg , prototipo NI * de origen vegetal Tabla 9 - Composición de cápsulas de Niacina MR 500 prototipo N2 * de origen vegetal Tabla 10 - Composición de cápsulas de Niacina MR de 500 mg prototipo N3 * de origen vegetal Los prototipos de niacina fueron preparados en forma idéntica empleando una diferente proporción entre excipientes. El proceso de fabricación implicó los tres pasos: recubrimiento de Niacin USP granular special; encapsulación de las microparticulas de niacina MR; y el envasado .

Recubrimiento: los gránulos de niacina fueron recubiertos utilizando una técnica de recubrimiento por aspersión en un equipo de lecho fluidizado de aspersión desde el fondo.

La solución de recubrimiento se prepara disolviendo los excipientes para recubrimiento en alcohol isopropilico caliente empleando un recipiente apropiado con chaqueta y equipado con un dispositivo agitador. La solución se rocía a aproximadamente 75°C sobre los gránulos de niacina, en el aparato de lecho fluidizado. Durante el proceso, el disolvente se evapora con la corriente de aire de fluidización permitiendo que la composición se deposite alrededor de los gránulos como una membrana de recubrimiento continuo, formando de este modo las micropartículas de niacina MR.

Encapsulación : las micropartículas de niacina MR fueron mezcladas con los excipientes diluyentes de la cápsula en un mezclador tipo tambor de capacidad apropiada. La mezcla resultante se llenó en cápsulas de gelatina dura utilizando una máquina semi-automática . Cada cápsula contenía 500 mg de micropartículas de niacina .

La Tabla 11 siguiente muestra la especificación de la liberación para las cápsulas de niacina MR de 500 mg.

Tabla 11 - Especificación, para la liberación de las cápsulas de niacina MR de 500 mg prototipos NI , N2 y N3 Prueba Método Especificación Formulación Formulación Formulación NI N2 N3 Aspecto Método interno Cápsulas blancas que contienen microparticulas blancas a ligeramente amarillas Identificación por HPLC Método interno Tiempo de retención semejante al de la solución de referencia Prueba de disolución con Método interno < 30% HC1 0.1 N (% de ácido nicotinico) - 5 horas Prueba de disolución a pH Método interno = 80% 7.4 (% de ácido nicotinico) - 5 horas Uniformidad de unidades de USP <905> Cumple con la USP/NF edición actual dosificación (variación <905> peso) Sustancias Cada uno de los Método interno Cada producto de degradación será relacionad productos de documentado desde el nivel de as por degradación (%) reporte de 0.10% y se identificará HPLC a partir del nivel de identificación de 0.2% Total de los < 5% productos de degradación (%) Valoración (por HPLC) Método interno 450 a 550 (mg/cápsula) Alcohol isopropilico Método interno < 19 000 residual por GC (ppm) Contamina Recuento de Método interno < 1000 ción microbios (cumple con la microbiana aeróbicos USP <61> y <62> totales (UFC/g) Recuento de < 100 levaduras y hongos combinados, totales (UFC/g) Escherichia Ausente coli Las fórmulas combinadas se obtienen mezclando las microparticulas del principio activo con los excipientes apropiados necesarios para la formulación. Por ejemplo, las cápsulas se preparan mezclando un prototipo de aspirina y un prototipo de niacina directamente en la cápsula para dar una mezcla no homogénea de microparticulas.

Ejemplo 4 Se proporcionan los perfiles farmacocinéticos en plasma de ASA y niacina.

A continuación se proporcionan los perfiles farmacocinéticos de ASA en plasma. La Cmáx a diferentes velocidades de liberación para diferentes dosis es aproximadamente: 160 mg: rápida - 290 ng/mL, intermedia - 190 ng/mL, lenta - 130 ng/mL; 240 mg: rápida - 420 ng/mL; intermedia - 290 ng/mL: lenta - 200 ng/mL; 324 mg: rápida - 570 ng/mL; intermedia - 390 ng/mL; lenta - 280 ng/mL.

A continuación se proporcionan los perfiles farmacocinéticas en plasma de AUC de aspirina, El AUC a diferentes dosis es aproximadamente: 160 mg: AUC = 800 ngmr_1h; 240 mg: AUC = 1200 ngml_1h; 324 mg: AUC = 1600 ngml^h.

A continuación se proporcionan los perfiles farmacocinéticos en plasma del ácido salicilico. La Cmáx a diferentes velocidades de liberación para diferentes dosis es aproximadamente: 160 mg: rápida - 2600 ng/mL, intermedia - 1700 ng/mL, lenta - 1200 ng/mL; 240 mg: rápida - 3700 ng/mL; intermedia - 2600 ng/mL: lenta - 1800 ng/mL; 324 mg: rápida - 5000 ng/mL; intermedia - 3500 ng/mL; lenta - 2400 ng/mL.

A continuación se proporcionan los perfiles farmacocinéticos en plasma del AUC de aspirina. Las AUC a diferentes dosis son aproximadamente: 160 mg: AUC = 11000 ngml_1h; 240 mg: AUC = 16300 ngml_1h; 324 mg: AUC = 22000 ngml-1h.

A continuación se proporciona un perfil farmacocinética en plasma de niacina (la dosis de niacina es 2000 mg) . En una modalidad, la Cmáx es en el intervalo de 3-13 g/mL. ,?? otra modalidad, la Cmáx es en el intervalo de 6-9 g/mL. ? continuación se proporcionan los significados de la Tmáx para una dosis de niacina de 2000 mg. En una modalidad, la Tmáx es aproximadamente 8 horas. En otra modalidad, Tmáx es aproximadamente 9 horas. En todavía otra modalidad, Tmáx es aproximadamente 10.5 horas.

A continuación se proporciona un perfil del AUC de niacina (la dosis de niacina es 2000 mg) . En una modalidad, el AUC es en el intervalo de 8-52 µg/mI 1h [sic] . En otra modalidad, el AUC es en el intervalo de 15-35 g/mL_1h [sic] . En todavía otra modalidad, el AUC es en el intervalo de 20-25 µg/mL~1h [sic] .

A continuación se proporciona un perfil farmacocinética en plasma para el ácido nicotinúrico (la dosis es 2000 mg) . En una modalidad, la Cmáx es en el intervalo de 1.25-5.2 µg/mL. En otra modalidad, la Cmáx es en el intervalo de 2.5-3.5 µg/mL.

A continuación se proporcionan las Tmáx para ácido nicotinúrico después de una dosis de 2000 mg niacina. En una modalidad, la Tmáx es aproximadamente horas. En otra modalidad, la Tmáx es aproximadamente 9 horas. En todavía otra modalidad, la Tmáx es aproximadamente 10.5 horas.

A continuación se proporciona un perfil del AUC del ácido nicotinúrico (la dosis de niacina es 2000 mg) . En una modalidad, el AUC es en el intervalo de 6-27 g/ml_1h. En otra modalidad, el AUC es en el intervalo de 12-18 g/ml_1h. En todavía otra modalidad, el AUC es en el intervalo de 14-16 µg/ml~1h [sic] .

Con base en la descripción antes mencionada, ahora debe ser evidente que el uso de las composiciones y los métodos que se describen en la presente llevarán los objetivos que se establecen en lo anterior. Por tanto, se entiende que cualquiera de las variaciones a las composiciones y los métodos entra dentro del alcance de los métodos y las composiciones proporcionadas, y de este modo su alcance incluirá todas las modificaciones y variaciones que puedan entrar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que contiene niacina y aspirina, en donde la dosis diaria total de f aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 500 mg, en donde la aspirina se libera de la composición durante aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas, y un portador aceptado para uso farmacéutico.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 320 mg.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 100 mg a aproximadamente 140 mg.

. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg a aproximadamente 240. mg.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 140 mg a aproximadamente 200 mg.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg a aproximadamente 162 mg.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 180 mg a aproximadamente 300 mg.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 200 mg a aproximadamente 260 mg.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg a aproximadamente 243 mg.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 200 mg a aproximadamente 360 mg.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 300 mg a aproximadamente 340 mg.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg a aproximadamente 324 mg.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina se libera durante un periodo de hasta 16 horas.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan durante un periodo de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 horas.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan durante un periodo de hasta 6 horas.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan durante un periodo de hasta 4 horas.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan durante un periodo de hasta 3 horas.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 120 mg que se liberan durante un periodo de hasta 2 horas.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan durante un periodo de hasta 8 horas.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan durante un periodo de hasta 5-6 horas.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan durante un periodo de hasta 4 horas.

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 160 mg que se liberan durante un periodo de hasta 2-3 horas.

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas.

27. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan durante un periodo de hasta 12 horas.

28. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan durante un periodo de hasta 8 horas.

29. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan durante un periodo de hasta 6 horas.

30. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 240 mg que se liberan durante un periodo de hasta 4 horas.

31. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas.

32. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de hasta 16 horas.

33. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de hasta 10-11 horas.

34. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de hasta 8 horas.

35. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de hasta 5-6 horas.

36. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 320 mg que se liberan durante un periodo de hasta 4 horas.

37. Una composición farmacéutica que contiene niacina y aspirina, además contiene un fármaco que disminuye los lipidos que no es niacina, en donde la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 400 mg, en donde la aspirina se libera de la composición durante aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas, y un portador aceptado para uso farmacéutico .

38. La composición farmacéutica de la reivindicación 37, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina se libera durante un periodo de hasta 12 horas.

39. La composición farmacéutica de la reivindicación 37, caracterizada porque el fármaco que disminuye lipidos es estatina, fibrato, secuestrante de ácidos biliares e inhibidor de la absorción de colesterol .

40. La composición farmacéutica de la reivindicación 39, caracterizada porque el fármaco que disminuye lipidos es una estatina.

41. La composición farmacéutica de la reivindicación 40, caracterizada porque la estatina es atorvastatina .

42. Una composición farmacéutica que contiene microparticulas de aspirina y microparticulas de niacina, en donde las microparticulas de aspirina tienen un primer perfil de liberación y las microparticulas de niacina tienen un segundo perfil de liberación.

43. La composición farmacéutica de la reivindicación 42, caracterizada porque el perfil de liberación se basa en la liberación de aspirina en un modo que depende del pH.

44. La composición farmacéutica de la reivindicación 42, caracterizada porque aproximadamente 80% de aspirina se libera durante un periodo de 4-10 horas.

45. La composición farmacéutica de la reivindicación 44, caracterizada porque aproximadamente 80% de aspirina se libera durante un periodo de 4-8 horas .

46. La composición farmacéutica de la reivindicación 44, caracterizada porque aproximadamente 80% de aspirina se libera durante un periodo de 4-5 horas .

47. La composición farmacéutica de la reivindicación 43, caracterizada porque aproximadamente 80% de aspirina se libera durante un periodo de 6-7 horas .

48. La composición farmacéutica de la reivindicación 44, caracterizada porque aproximadamente 80% de aspirina se libera durante un periodo de 9-10 horas .

49. La composición farmacéutica de la reivindicación 42, caracterizada porque el segundo perfil de liberación se basa en la liberación de niacina en un modo que depende del pH.

50. La composición farmacéutica de la reivindicación 49, caracterizada porque el pH para la liberación de la niacina es en el intervalo de aproximadamente 5.5 y aproximadamente 8.0.

51. La composición farmacéutica de la reivindicación 50, caracterizada porque el pH para la liberación de la niacina es aproximadamente 6.0.

52. La composición farmacéutica de la reivindicación 50, caracterizada porque el pH para la liberación de niacina es aproximadamente 6.5.

53. La composición farmacéutica de la reivindicación 50, caracterizada porque el pH para la liberación de niacina es aproximadamente 7.0.

54. La composición farmacéutica de la reivindicación 50, caracterizada porque el pH para la liberación de niacina es aproximadamente 7.5.

55. Una composición farmacéutica que contiene una mezcla de microparticulas de aspirina y microparticulas de niacina diseñada para mantener la aspirina y niacina físicamente separadas, en donde las microparticulas de aspirina y las microparticulas de niacina se administran al mismo tiempo como una tableta o cápsula.

56. La composición farmacéutica de la reivindicación 55, caracterizada porque la tableta o cápsula se dan después de las 6 p.m.

57. La composición farmacéutica de la reivindicación 55, caracterizada porque la tableta o cápsula se dan después de las 12 a.m.

58. Una composición farmacéutica que contiene microparticulas de niacina que tienen un perfil de liberación que depende del pH, y microparticulas de aspirina que tienen un perfil de liberación independiente del pH, en donde las microparticulas de niacina tienen una capacidad disminuida para provocar una reacción de bochornos en un individuo, en donde la aspirina está presente en una cantidad eficaz para disminuir bochornos cutáneos ocasionados por la niacina, y en donde existe un tiempo de retardo entre la liberación de aspirina y la niacina después de la administración de la composición.

59. La composición farmacéutica de la reivindicación 58, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 500 mg que se liberan con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde aproximadamente 70% a 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición.

60. La composición farmacéutica de la reivindicación 58, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 5% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición.

61. La composición farmacéutica de la reivindicación 58, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor de 10% de la Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la composición.

62. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 59 a 61, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 400 mg.

63. La composición farmacéutica de la reivindicación 62, caracterizada porgue la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 325 mg.

64. La composición farmacéutica de la reivindicación 63, caracterizada porgue la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 324 mg.

65. La composición farmacéutica de la reivindicación 62, caracterizada porgue la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 260 mg.

66. La composición farmacéutica de la reivindicación 65, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 243 mg.

67. La composición farmacéutica de la reivindicación 62, caracterizada porgue la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 200 mg.

68. La composición farmacéutica de la reivindicación 67, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 162 mg.

69. La composición farmacéutica de la reivindicación 62, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 100 mg.

70. La composición farmacéutica de la reivindicación 69, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 81 mg.

71. La composición farmacéutica de cualquiera las reivindicaciones 59 a 61, caracterizada porque tiempo es aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas

72. La composición farmacéutica de la reivindicación 71, caracterizada porque el periodo es aproximadamente 9 a aproximadamente 10 horas.

73. La composición farmacéutica de cualquiera as reivindicaciones 59 a 61, caracterizada porque iempo es aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas.

74. La composición farmacéutica de la reivindicación 71, caracterizada porque el periodo es aproximadamente 6 a aproximadamente 7 horas .

75. La composición farmacéutica de la reivindicación 71, caracterizada porque el periodo es aproximadamente 4 a aproximadamente 5 horas .

76. Una composición farmacéutica que contiene aspirina y niacina que disminuyen la tasa de deserción del tratamiento con niacina, en donde la composición es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a

77. Una composición farmacéutica que contiene aspirina y niacina que permite a un paciente tolerar una mayor dosis de aspirina, en donde la composición es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41.

78. Un método para la prevención o tratamiento de bochornos ocasionados por niacina en un individuo, que consiste en administrar al individuo una cantidad de niacina que induce bochornos y una cantidad de aspirina que disminuye los bochornos, en donde la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mg a aproximadamente 500 mg.

79. El método de la reivindicación 78, caracterizada porgue la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde 70 a 90% del AUC de aspirina se libera durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la aspirina.

80. El método de la reivindicación 78, caracterizada porgue la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor que 5% de Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la aspirina.

81. El método de la reivindicación 78, caracterizada porque la dosis diaria total de aspirina se libera de la composición con base en un perfil de liberación de aspirina, en donde la concentración de aspirina en plasma es mayor que 10% de Cmáx durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas después de la administración de la aspirina.

82. El método de cualquiera de las reivindicaciones 79 a 81, caracterizada porque el periodo es aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas.

83. El método de la reivindicación 82, caracterizada porque el periodo es aproximadamente .9 a aproximadamente 10 horas.

84. El método de cualquiera de las reivindicaciones 79 a 81, caracterizada porque el periodo es aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas.

85. El método de la reivindicación 82, caracterizada porque el periodo es aproximadamente 6 a aproximadamente 7 horas

86. El método de la reivindicación 85, caracterizada porque el periodo es aproximadamente 4 a aproximadamente 5 horas.

87. El método de la reivindicación 78, caracterizada porque el individuo es pre-dosificado durante el dia del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina, en donde aproximadamente 80% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina .

88. El método de la reivindicación 78, caracterizada porque el individuo es pre-dosificado durante el día del tratamiento con niacina con un esquema de aspirina, en donde aproximadamente 90% del AUC de niacina no se libera hasta después de aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina.

89. El método de la reivindicación 78, caracterizada porque la concentración en plasma de niacina es menos de 20% de Cmáx hasta después de aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina .

90. El método de la reivindicación 78, caracterizada porque la concentración en plasma de niacina es menos de 10% de Cmáx hasta después de aproximadamente 16 horas de la pre-dosificación con aspirina .

91. El método de cualquiera de las reivindicaciones 87 a 90, caracterizada porque un periodo es de aproximadamente 12 horas.

92. El método de cualquiera de las reivindicaciones 87 a 90, caracterizada porque un periodo es de aproximadamente 10 horas

93. El método de cualquiera de las reivindicaciones 87 a 90, caracterizada porque un periodo es de aproximadamente 8 horas.

94. El método de cualquiera de las reivindicaciones 87 a 90, caracterizada porque un periodo es de aproximadamente 6 horas.

95. El método de cualquiera de las reivindicaciones 87 a 90, caracterizada porque un periodo es de aproximadamente 5 horas.

96. El método de cualquiera de las reivindicaciones 87 a 90, caracterizada porque un periodo es de aproximadamente 4 horas.

97. El método de cualquiera de las reivindicaciones 87 a 90, caracterizada porque un periodo es de aprox. 3 horas.

98. El método de cualquiera de las reivindicaciones 87 a 90, caracterizada porque un periodo es de aprox. 2 horas.

99. El método de cualquiera de las reivindicaciones 87 a 90, caracterizada porque un periodo es de 1 hora.

100. El método de la reivindicación 78, además consiste en un fármaco que disminuye lipidos, diferente de niacina.

101. El método de la reivindicación 100, caracterizada porque el fármaco que disminuye lipidos es una estatina, fibrato, secuestrante de ácido biliar o inhibidor de la absorción de colesterol.

102. El método de la reivindicación 101, caracterizada porque el fármaco que disminuye lipidos es una estatina.

103. El método de la reivindicación 102, caracterizada porque la estatina es atorvastatina .

104. Un método para la prevención o tratamiento de bochornos ocasionados por niacina en un individuo, que consiste en administrar al individuo una cantidad de niacina que induce bochornos y una cantidad de aspirina que disminuye los bochornos, en donde la dosis diaria total de aspirina es aproximadamente 80 mq a aproximadamente 500 mg, y en donde la aspirina se administra en forma continua antes, durante y después de la administración de niacina.

105. El método de la reivindicación 104, caracterizada porque la aspirina se administra en forma continua antes y durante la administración de niacina.

106. Un método para disminuir al menos un síntoma de bochornos relacionado con el tratamiento con niacina en un individuo, que consiste en administrar al individuo una formulación de niacina/aspirina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde el síntoma de bochornos es ardor, prurito, comezón, hormigueo, enrojecimiento o síntomas tipo fiebre.

107. Un método para disminuir los efectos colaterales relacionados con prostaglandinas en un individuo, que consiste en administrar al individuo una formulación de niacina/aspirina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41.

108. Un método para disminuir una tasa de discontinuación del tratamiento con niacina en un individuo, que consiste en administrar al individuo una formulación de niacina/aspirina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41.

109. Un método para aumentar el cumplimiento del paciente con tratamiento con niacina, que consiste en administrar al paciente una formulación de niacina/aspirina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41.

110. Un método para el tratamiento de aterosclerosis en un paciente, que consiste en administrar al paciente una formulación de niacina/aspirina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41.

111. Un método para el tratamiento de una enfermedad relacionada con un perfil de HDL bajo en un paciente, que consiste en administrar al paciente una formulación de niacina/aspirina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41.

112. Una formulación de ácido nicotinico de liberación modificada con una fase de retardo antes de la entrega de niacina adecuada para administración oral una vez al dia dosificando para el tratamiento de hiperlipidemia sin provocar hepatotoxicidad inducida por el fármaco a un nivel que requiera que la formulación de ácido nicotinico sea descontinuada, la formulación de ácido nicotinico de liberación modificada presenta un patrón de liberación caracterizado por dos fases cuando una curva convolucionada de ácido nicotinico en plasma liberado de la formulación de ácido nicotinico de liberación modificada se desconvoluciona utilizando el método de agner-Nelson, una fase de retardo y una fase de liberación extendida; ' en donde la fase de retardo se caracteriza en que menos de 10% de la dosis de ácido nicotinico administrada se absorbe entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 horas después de la ingestión; en donde la fase de liberación extendida se caracteriza en que más de aproximadamente 20% y menos de 78% del ácido nicotinico administrado se absorbe entre aproximadamente 7 y 8 horas después de la ingestión; y en donde menos de 90% del ácido nicotinico administrado se absorbe 9 horas después de la ingestión.

113. La formulación de ácido nicotinico de liberación modificada de la reivindicación 112, en donde la fase de retardo se caracteriza por concentraciones plasmáticas por debajo de 20% de la CMÁ durante al menos 3 horas después del tiempo de ingestión y hasta 16 horas después de la ingestión; en donde la fase de liberación extendida se caracteriza por concentraciones plasmáticas siguiendo la fase de retardo que se mantiene por encima de 20% de la CMÁX durante un periodo de al menos 3 horas pero menos de 8 horas; y en donde las concentraciones en plasma después de la fase de liberación extendida son menos de 5% de la CMÁX por la hora 24.

114. La formulación de ácido nicotinico de liberación modificada de la reivindicación 112, caracterizada porque la formulación de ácido nicotinico de liberación modificada presenta un patrón de liberación, en donde la media de la absorción del ácido nicotinico es entre 1% y 10% de la dosis de ácido nicotinico administrada durante la fase de retardo de entre la ingestión y 3 y hasta 8 horas después de la ingestión; y en donde menos de 90% de la dosis de ácido nicotinico administrada se absorbe a aproximadamente 7.5 horas después de la ingestión.

115. La formulación de ácido nicotinico de liberación modificada de la reivindicación 112, caracterizada porque la formulación de ácido nicotinico de liberación modificada presenta un patrón de liberación, en donde la fase de retardo se caracteriza por concentraciones en plasma por debajo de 20% de la CMÁ durante al menos 3 horas después del tiempo de ingestión y hasta 16 horas después de la ingestión; y en donde la fase de liberación extendida se caracteriza por una TMÁX de al menos 6 horas pero menos de 20 horas después de la ingestión.

116. El uso de la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 77 para fabricar un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionada del grupo que consiste en: a) trastornos del metabolismo de las lipoproteinas, en donde el trastorno es dislipidemia, dislipoproteinemia, sobreproducción o deficiencia de lipoproteinas, elevación del colesterol total, elevación de la concentración de lipoproteinas de densidad baja, elevación de la concentración de triglicéridos, eliminación de lipidos en bilis, trastorno metabólico, eliminación de fosfolipidos en bilis, eliminación de oxisterol en bilis, producción anormal de bilis o trastorno asociado con receptores activados de proliferador de peroxisoma; (b) trastornos del metabolismo de la glucosa, en donde el trastorno es resistencia a insulina, tolerancia deteriorada a la glucosa, concentraciones de glucosa en sangre en ayuno deterioradas, diabetes mellitus, lipodistrofia, obesidad central, lipoatrofia periférica, nefropatia diabética, retinopatia diabética, enfermedad renal o septicemia; (c) trastornos cardiovasculares y trastornos vasculares relacionados, en donde el trastorno es aterosclerosis , hipertensión, enfermedad de arterias coronarias, infarto de miocardio, arritmia, fibrilación atrial, enfermedad de la válvula cardiaca, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatia, miopatia, pericarditis, impotencia o trastorno trombótico; (d) modulación de los marcadores de la inflamación y/o trastornos relacionados con la proteina C-reactiva, en donde el trastorno es inflamación, necrosis isquémica, cáncer de colon o trastorno trombótico; y (e) envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pancreatitis y pancreatitius .

117. Una microcápsula de aspirina que tiene una relación de recubrimiento de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 15%, en donde la cantidad de ácido acetilsalicilico es aproximadamente 80% a aproximadamente 98%, la cantidad de etilcelulosa es aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, la cantidad de aceite de ricino es aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1.5%, la cantidad de povidone es aproximadamente 0.05% a aproximadamente 1%, la cantidad de ácido tartárico es aproximadamente 0% a aproximadamente 1%, y la cantidad de estearato de magnesio es aproximadamente 0% a aproximadamente 2%.

118. Una microcápsula de niacina que tiene una relación de recubrimiento de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, en donde la cantidad de ácido nicotinico es aproximadamente 60% a aproximadamente 90%, la cantidad del copolimero de ácido metacrilico tipo C (L 100-55) es aproximadamente 0% a aproximadamente 15%, la cantidad de copolimero de ácido metacrilico tipo B (S100) es aproximadamente 0% a aproximadamente 15%, y la cantidad de aceite de semilla de algodón es aproximadamente 2%- a aproximadamente 15%.