CN102083466A - 用于组合疗法的烟酸和nsaid - Google Patents

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丹妮拉·卡门·奥尼丘
皮埃尔·奥唐
罗杰·克拉维索夫
凯瑟琳·卡斯唐
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Abstract

提供了预防或减轻烟酸诱导的潮红的药物组合物和方法，所述药物组合物包含具有不同释放曲线的阿斯匹林组分和烟酸组分。还提供了预防或减轻烟酸诱导的潮红的方法和组合物，所述组合物包含烟酸、阿斯匹林和除烟酸之外的降脂药。

Description

用于组合疗法的烟酸和NSAID
技术领域
提供了含或不含第二调脂剂的一种或多种调脂药，尤其是烟酸，与NSAID的药物组合物和制剂。在一个实施方式中，所述药物组合物和制剂能降低这些调脂药造成的不良反应。在其他实施方式中，提供了能减轻烟酸介导的潮红的烟酸和阿斯匹林的具体剂量方案。再在其他实施方式中，提供了能减轻烟酸介导的潮红的烟酸、阿斯匹林和脂质调节物的具体剂量方案。再在其他实施方式中，提供了给予组合制剂的方法。
背景技术
烟酸是一种最早用来治疗血脂异常和动脉粥样硬化的药物，其最神奇之处在于它对所有脂质参数具有有益效果(Altschul等，Arch Biochem Biophys 54：558-559，1955；Knopp，Am J Cardiol 82：24U-28U，1998)。已知烟酸能提高HDL-C水平(从10％到40％)；它能使甘油三酯水平降低35-45％并使LDL-C水平降低20-30％(Knopp等，Metabolism 34：642-650，1985；Vega和Grundy，Arch Int Med 154：73-82，1994；Martin-Jadraque，Arch Int Med 156：1081-1088，1996)。它还使Lp(a)水平显著降低约40％(Carlson等，Arch Int Med 226：271-276，1989)。
烟酸的作用机制是基于它对脂蛋白代谢的多重效应。在脂肪组织中，烟酸抑制甘油三酯被激素敏感性脂肪酶脂解，这将减少游离脂肪酸运送到肝脏中从而降低肝脏甘油三酯合成(Grundy等，J Lipid Res 22：24-36，1981)。在肝脏中，烟酸通过抑制脂肪酸的合成和醚化而降低甘油三酯合成(Jin等，Arterioscler Thromb Vase Biol 19：1051-1059，1999)。甘油三酯合成的降低减少了肝VLDL的产生，从而降低LDL水平。烟酸还能增强LPL活性，促进乳麋微粒和VLDL甘油三酯的清除。降低HDL中apoA-I的清除百分数造成HDL-C水平升高(Blum等，J Clin Invest 60：795-807，1977)。这种效应归因于HDL-apoA-I肝脏清除率的降低，从而提高血浆apoA-I含量并促进胆固醇的逆向转运(Jin等，Arterioscler Thromb Vase Biol 17：2020-2028，1997)。
基于烟酸的药理学特征可将其用于高甘油三酯血症和/或高LDL-C水平。同时也对高甘油三酯血症和/或低HDL-C水平患者有益。
用于治疗血脂异常和心血管疾病的烟酸主要以两种形式存在。结晶烟酸(常规释放或立即释放)表示在服药后迅速溶剂的烟酸片剂。延长释放烟酸表示在服药后约6-8小时内连续释放烟酸的制品。
限制对象顺应性的烟酸的最广泛的不良反应之一是潮红。研究表明，潮红反应始于前列腺素D的释放(Stern等，Clin Pharmacol Ther 50：66-70，1991)。还显示缺乏前列腺素D2和前列腺素E2受体的小鼠潮红反应减轻(Benyo等，J Clin Invest 115(12)：3634-3640，2005)。Cheng等报道称，前列腺素受体参与人的烟酸诱导的潮红(Cheng等，PNASOSA 103(17)：6682-6687，2006)。
使用即释烟酸会造成非常高水平的潮红。在过去，这是通过称为持续释放或长效烟酸的制剂进行控制的，这种制剂能将烟酸释放延长到超过12小时。由于血浆水平降低，这些制剂造成的潮红较少，但随后显示，这些持续释放制剂会造成不可接受水平的肝毒性。随后的能将烟酸释放延长到至多达12小时的称为延长释放烟酸的烟酸制剂的肝毒性较低，但仍旧会造成不可接受水平的潮红。减少潮红的另一种方法是给患者服用阿斯匹林。
已知一些非甾类抗炎药(NSAID)能通过阻断涉及前列腺素合成的酶而抑制前列腺素合成。临床使用的NSAID有阿斯匹林、布洛芬、萘普生、保泰松、吲哚美辛和氟芬那酸。
已经表明阿斯匹林能显著降低心血管疾病风险。阿斯匹林显示能降低由纤维蛋白血小板栓塞造成的脑部缺血性发作或短暂性局部缺血患者的死亡和非致命中风组合风险；降低疑似急性MI患者血管死亡的风险；降低前兆性MI或不稳定型心绞痛患者的死亡和非致命MI组合风险；以及降低慢性稳定型心绞痛患者的MI和突然希望组合风险。当接受血运重建手术(即CABG、PTCA或颈动脉内膜切除术)的患者出现已知的阿斯匹林适应症时可使用阿斯匹林。同时，阿斯匹林可用于缓解风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、脊椎关节病以及SLE相关关节炎和胸膜炎的体征和症状。此外，已经证实阿斯匹林可减轻烟酸造成的潮红，在豚鼠中的剂量为50、100或200mg/kg(Anderson等，Acta Pharmacol Toxicol 41：1-10，1977)，用于人的总剂量为975mg，以1小时650mg、0.5小时325mg的分次剂量给予，然后给予高剂量烟酸(Wilken等，Clin Pharmacol Ther 31：478-482，1982)。
美国专利5,981,555披露了在对象中引起潮红反应的能力减弱的烟酸药物组合物。该专利教导了烟酸和阿斯匹林剂量方案，该方案为使用延长释放阿斯匹林，每小时给对象提供约10mg阿斯匹林。在烟酸疗法之前个体用阿斯匹林预处理2-12小时。优选的阿斯匹林日剂量为40-80mg。延长释放阿斯匹林在8-10小时内给予。
本专利提出，较高剂量的阿斯匹林不一定比较低剂量更加有效。这可能部分由于阿斯匹林能够干扰烟酸代谢。
已知药物的效果会随药物作用位点处的浓度而改变。通常，随着药物浓度的提高，将达到具有最大功效的浓度，进一步提高其浓度则不会更加有效。在一些情况下，剂量-反应之间的关系可能更加复杂，例如，进一步提高浓度到超过产生最大效果的浓度实际上导致效果降低。后一种情况具有U型的剂量反应曲线。此外，当选择合适剂量时，我们需要考虑药物的耐受性和安全性，随着剂量的升高预计耐受性和安全性将降低。在多数情况下，这些因素将限制剂量。因此，确定剂量-反应关系对于使治疗效果最大化同时使不需要的副作用最小化至关重要。
发明概述
一方面，提供了包含吸收/分布受时间控制的烟酸和NSAID的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物。适用于本文提供的药物组合物的NSAID包括但不限于阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛、保泰松和萘普生。
在一实施方式中，提供了由给药/分布/吸收受时间控制的阿斯匹林(缓释阿斯匹林)和导致较低副作用的烟酸(延时和延长释放烟酸)构成的药物组合物。
在一实施方式中，提供了由给药/分布/吸收受时间控制的阿斯匹林(缓释阿斯匹林)和导致烟酸诱导的潮红减轻的烟酸(延时和延长释放烟酸)构成的药物组合物。
在一实施方式中，提供了由给药/分布/吸收受时间控制的阿斯匹林(缓释阿斯匹林)和导致治疗动脉粥样硬化的临床效果的烟酸(延时和延长释放烟酸)构成的药物组合物。
在一实施方式中，提供了由给药/分布/吸收受时间控制的阿斯匹林(缓释阿斯匹林)和导致治疗血脂异常的临床效果的烟酸(延时和延长释放烟酸)构成的药物组合物。
一方面，提供了包含烟酸和NSAID或等价物的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物。适用于本文提供的药物组合物的NSAID包括但不限于阿斯匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉秦、醋氨酚、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、双氯芬酸、酮咯酸、保泰松、甲灭酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、罗非昔布、塞来考昔、依托度酸和尼美舒利。也可使用前列腺素受体阻断剂，其中包括但不限于laropiprant或美国专利公布号2004/0229844和2005/0154044中描述的化合物。在一实施方式中，前列腺素D2受体阻断剂是MK-0524(默克公司)。
在一实施方式中，提供了包含烟酸和阿斯匹林的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物。
在一实施方式中，提供了包含烟酸和阿斯匹林的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物，其包含的烟酸的日总剂量为约100至约3000mg。在另一实施方式中，烟酸的日总剂量为约125至约2500mg。在一实施方式中，烟酸采取延长和/或延时释放形式。
在一实施方式中，提供了包含烟酸和阿斯匹林的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量为约80至约2,000mg。在一实施方式中，提供了包含烟酸和阿斯匹林的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量为约80至约500mg。再在另一实施方式中，提供了包含烟酸和阿斯匹林的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量为约80至约400mg。
在一实施方式中，提供了一种制剂，所述制剂包含引起对象潮红反应的能力降低的烟酸微粒和具有特定阿斯匹林释放曲线的阿斯匹林微粒，其中所述烟酸微粒具有特定烟酸释放曲线，其中所述阿斯匹林的存在量能有效减轻烟酸导致的皮肤潮红，其含量为约80至约500mg。
再在另一实施方式中，提供了包含烟酸和阿斯匹林的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量以约15-100mg阿斯匹林/小时的速率释放至多达16小时。再在另一实施方式中，提供了包含烟酸和阿斯匹林的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量以约15-100mg阿斯匹林/小时的速率释放至多达24小时。
再在另一实施方式中，提供了包含烟酸和阿斯匹林的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约2至约16小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述制剂后约2至约16小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述制剂释放，其中，在给予所述制剂后约2至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述制剂后约2至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
再在另一实施方式中，提供了包含烟酸和阿斯匹林的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物，其中，在烟酸治疗开始前约2至约16小时预先给予对象阿斯匹林。在另一实施方式中，阿斯匹林剂量包括1-7天阿斯匹林预处理。除了所述制剂，这种预处理可采用立即或延长释放阿斯匹林制剂。
再在另一实施方式中，提供了包含烟酸和阿斯匹林的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物，其中在烟酸治疗开始前预先给予对象阿斯匹林方案，其中约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约1至约12小时的时期后才释放。在另一实施方式中，约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约1至约12小时的时期后才释放。在另一实施方式中，直到预先给予阿斯匹林约1至约12小时的时期后所述烟酸的血浆浓度才低于10％Cmax。再在另一实施方式中，直到预先给予阿斯匹林约1至约12小时的时期后所述烟酸的血浆浓度才低于20％Cmax。在另一实施方式中，阿斯匹林前剂量包括1-4天阿斯匹林预处理。这种预处理可采用立即或延长释放阿斯匹林制剂。
在一实施方式中，提供了将前列腺素D2、前列腺素D2代谢物和/或前列腺素E代谢物降至某一水平的组合制剂。
在另一实施方式中，提供了将潮红或潮红强度降至某一百分数的组合制剂。在另一实施方式中，提供了将潮红降至某一百分数的含有烟酸和阿斯匹林的组合制剂。在一个实施方式中，潮红或潮红强度被降低约10至约80％。在一个实施方式中，潮红被降低约10至约20％。在一个实施方式中，潮红被降低约20至约40％。在一个实施方式中，潮红被降低约40至约60％。在一个实施方式中，潮红被降低约60至约80％。
再在另一实施方式中，提供了降低阿斯匹林副作用的组合制剂。再在另一实施方式中，提供了降低阿斯匹林副作用的包含烟酸和阿斯匹林的组合制剂。在一个实施方式中，阿斯匹林副作用被降低约5至约80％。在一个实施方式中，阿斯匹林副作用被降低约5至约20％。在一个实施方式中，阿斯匹林副作用被降低约20至约40％。在一个实施方式中，阿斯匹林副作用被降低约40至约60％。在一个实施方式中，阿斯匹林副作用被降低约60至约80％。
在另一实施方式中，提供了降低烟酸治疗退出率的组合制剂。在另一实施方式中，提供了降低烟酸治疗退出率的包含烟酸和阿斯匹林的组合制剂。
在另一实施方式中，提供了能够提高烟酸滴定率的组合制剂。在另一实施方式中，提供了能够提高烟酸滴定率的包含烟酸和阿斯匹林的组合制剂。在一个实施方式中，烟酸滴定率升高约20至约80％。在一个实施方式中，烟酸滴定率升高约20至约40％。在一个实施方式中，烟酸滴定率升高约40至约60％。在一个实施方式中，烟酸滴定率升高约60至约80％。
在另一实施方式中，提供了使患者能够耐受较高阿斯匹林剂量的组合制剂。在另一实施方式中，提供了使患者能够耐受较高阿斯匹林剂量的包含烟酸和阿斯匹林的组合制剂。
在一实施方式中，提供了使患者能够耐受较高烟酸剂量的组合制剂。在另一实施方式中，提供了使患者能够耐受较高烟酸剂量的包含烟酸和阿斯匹林的组合制剂。
在另一实施方式中，提供了药物组合物，其包含减轻烟酸诱导的潮红的烟酸/阿斯匹林剂量方案，还包含除烟酸之外的降脂药。
在一实施方式中，将阿斯匹林微粒与烟酸微粒混合以获得包含具有不同释放曲线的两种类型微粒的制剂。在另一实施方式中，提供了包含第一微粒群和第二微粒群的制剂，其中所述第一微粒群是具有第一释放曲线的阿斯匹林制剂，而其中所述第二微粒群是具有第二释放曲线的烟酸制剂，其中第一微粒群与第二微粒群是混合的。
在一实施方式中，提供了一种制剂，其中用pH敏感微粒来控制阿斯匹林和烟酸的释放。在一实施方式中，阿斯匹林以非pH依赖性方式释放。在另一个实施方式中，烟酸以非pH依赖性方式释放。在另一实施方式中，烟酸以pH依赖性方式释放，其中在pH低于5.5时释放较慢而pH高于约5.5时释放较快。在另一个实施方式中，烟酸在pH低于5.5时释放较慢。在另一实施方式中，释放烟酸的pH为约5.5至约8.0。在一个实施方式中，在pH高于约5.5时烟酸释放较快。在一个实施方式中，在pH高于约6.0时烟酸释放较快。在一个实施方式中，在pH高于约6.5时烟酸释放较快。在一个实施方式中，在pH高于约7.0时烟酸释放较快。在一个实施方式中，在pH高于约7.5时烟酸释放较快。在一个实施方式中，在pH高于约8.0时烟酸释放较快。
在一实施方式中，提供了一种包含阿斯匹林微粒和烟酸微粒的混合物从而使阿斯匹林和烟酸保持物理分离的制剂。在一实施方式中，阿斯匹林微粒和烟酸微粒是作为一种各药物释放之间具有延时时间的制剂(组合制剂)同时给予的。在一实施方式中，所述制剂是在睡前或晚上给予的。
在一实施方式中，提供了一种药物组合物，其中一种胶囊或药片用来用阿斯匹林对患者进行口服预处理，然后给患者提供烟酸剂量。在一实施方式中，一种胶囊或药片包含具有不同溶解曲线的阿斯匹林微粒和烟酸微粒。由于烟酸释放时间延时，阿斯匹林较早释放，然后烟酸较晚释放，例如，在阿斯匹林释放2-16小时后释放。
再在另一实施方式中，提供了降低烟酸诱导的潮红的方法，包括给予对象包含烟酸/阿斯匹林剂量方案的药物组合物，所述方案包含的阿斯匹林的日总剂量为约80至约2000mg。再在另一实施方式中，提供了降低烟酸诱导的潮红的方法，包括给予对象包含烟酸/阿斯匹林剂量方案的药物组合物，所述方案包含的阿斯匹林的日总剂量为约80至约500mg。再在另一实施方式中，提供了降低烟酸诱导的潮红的方法，包括给予对象包含烟酸/阿斯匹林剂量方案的药物组合物，所述方案包含的阿斯匹林的日总剂量为约80至约400mg。
在一实施方式中，本文提供的方法包括组合制剂，其中阿斯匹林的日总剂量以约15-100mg阿斯匹林/小时的速率释放至多达16小时。在一实施方式中，本文提供的方法包括含有烟酸和阿斯匹林的组合制剂，其中阿斯匹林的日总剂量以约15-100mg阿斯匹林/小时的速率释放至多达24小时。
在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约2至约16小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约2至约16小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。在一实施方式中，所述时期至多为24小时。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在烟酸治疗的当日预先给予对象阿斯匹林方案的步骤，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约2至约16小时的时期后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约2至约16小时的时期后才释放。在另一实施方式中，直到预先给予阿斯匹林约2至约16小时的时期后所述烟酸的血浆浓度才低于10％Cmax。再在另一实施方式中，直到预先给予阿斯匹林约2至约16小时的时期后所述烟酸的血浆浓度才低于20％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在开始烟酸治疗之前预先给予对象阿斯匹林1-7天的步骤。这种预处理可采用立即或延长释放阿斯匹林制剂。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括减轻烟酸诱导的潮红的烟酸/阿斯匹林剂量方案，该剂量方案还包含除烟酸之外的降脂药。
在另一个实施方式中，提供了减轻潮红症状的至少一种表现的方法。在另一个实施方式中，提供了减轻潮红症状的至少一种表现的方法，包括给予患者含有烟酸和阿斯匹林的组合制剂。这些症状包括但不限于皮肤发红、发热、麻刺感、搔痒、灼热、发烧感和蠕动感。
在另一实施方式中，提供了降低前列腺素相关副作用的方法。在另一个实施方式中，提供了降低前列腺素相关副作用的方法，包括给予患者含有烟酸和阿斯匹林的组合制剂。
在另一实施方式中，提供了降低烟酸治疗中止率的方法。在另一个实施方式中，提供了降低烟酸治疗中止率的方法，包括给予患者含有烟酸和阿斯匹林的组合制剂。再在另一实施方式中，提供了提高患者对烟酸治疗的顺应性的方法。在另一个实施方式中，提供了提高患者对烟酸治疗的顺应性的方法，包括给予患者含有烟酸和阿斯匹林的组合制剂。
在另一实施方式中，提供了在阿斯匹林从口服制剂释放之前防止其水解的方法。在另一实施方式中，提供了在服用阿斯匹林后但在其从口服制剂释放之前防止其水解的方法。在另一实施方式中，提供了在阿斯匹林从口服制剂释放之前防止其水解的方法，包括给予患者本文提供的阿斯匹林/烟酸制剂，其中所述阿斯匹林微粒和烟酸微粒具有不同释放曲线。再在另一实施方式中，提供了其中的阿斯匹林用赋形剂处理过的制剂，所述赋形剂能产生稳定性提高从而延时、最小化或避免水解直至出现特定体内条件的微粒。
再在另一实施方式中，提供了阿斯匹林和烟酸的口服剂型，或包含阿斯匹林和烟酸的药物组合物，所述剂型或组合物能防止胃肠(GI)刺激和GI道副作用，其中包括但不限于出血。
再在另一实施方式中，提供了阿斯匹林的口服剂型，或包含阿斯匹林的药物组合物，所述剂型或组合物能防止胃肠(GI)刺激和GI道副作用，所述副作用包括但不限于消化不良、胃痛、胃糜烂、溃疡或穿孔、胃肠出血、恶心、呕吐、肝脏酶类暂时升高、肝炎、瑞氏综合征、胰腺炎。
再在另一实施方式中，提供了阿斯匹林和烟酸的口服剂型，或包含阿斯匹林和烟酸的药物组合物，所述剂型或组合物能防止阿斯匹林造成的药物相互作用。这些口服剂型包括但不限于：血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、乙酰唑胺、抗凝血药、抗惊厥药、β阻断剂、利尿药、降血糖药和促尿酸尿药。
下面将详细描述本文提供的药物组合物和方法。所有口服剂型都在本说明书的范围内。
发明详述
定义
如本文中所用，以下术语具有以下含义：
术语“阿斯匹林”指乙酰水杨酸。术语“阿斯匹林代谢物”包括但不限于：水杨酸、水杨尿酸、酚酸、龙胆酸、2，3-二羟基苯甲酸以及2，3，5-三羟基苯甲酸、乙酰水杨酰水杨酸和水杨酰水杨酸。
术语“烟酸”指烟酸。术语“烟酸代谢物”包括但不限于：烟尿酸、烟酰胺、6-羟基-烟酰胺、烟酰胺-N-氧化物、烟酸单核苷酸、烟酸腺嘌呤二核苷酸、N’-甲基烟酰胺、N’-甲基-2-吡啶酮-5-羧酰胺(2-py)、N’-甲基-4-吡啶酮-3-羧酰胺(4-py)和烟酰胺单核苷酸。
术语“治疗”或“处理”表示减轻、降低、消除或者以其它方式调节疾病、病症、疾病和/或其症状的风险因子，其对现有症状有治疗效果。
术语“治疗有效量”表示与哪些未治疗的症状相比，足以改善被治疗病症或疾病的一种或多种症状的活性成分的量。
术语“心血管疾病”表示心脏、血管和血液循环疾病，例如心肌梗死、急性冠脉综合征、动脉粥样硬化、咽峡炎、缺血再灌注损伤和本文所述的以及本领域已知的其他相关疾病。
术语“血脂异常”表示脂蛋白代谢紊乱，包括脂蛋白产生过盛或缺乏。血脂异常可通过血液中总胆固醇、“坏”低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、含apoB的脂蛋白、Lp(a)和/或甘油三酯含量的增加、和/或“好”高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和/或含apoAI的脂蛋白含量的降低来查明。
术语“动脉粥样硬化”表示动脉硬化的一种形式，其以大动脉和中动脉动脉壁最内层上的含有胆固醇和脂质的动脉粥样化斑沉积为特征。
术语“组合疗法”表示使用一种以上的药物来治疗或预防对象的一种或多种症状。组合疗法中的各个组分可以采取或不采取药物组合物的形式。药物可以同时或连续使用。在一实施方式中，一种或多种口服剂型药剂是口服的。在另一实施方式中，口服剂型中的两种或三种组分是同时使用的。
本文中，除非另有说明，“烟酸治疗开始”表示给药时间点或血液中存在给予的烟酸。
本文中，除非另有说明，术语“微粒”具有以下含义之一：i)包含化学中性核心的颗粒，其上通过各种技术例如但不限于喷雾干燥、挤出-滚圆沉积了活性成分(无定形材料、微晶体或微粒化产品)，并全部被包衣围绕，该包衣由列出的并在药典中表征过的药学上可接受的赋形剂(疏水性或亲水性聚合物和蜡质的混合物)组成，或ii)通过挤出-滚圆并与挤出赋形剂混合形成的活性成分的颗粒，并用列出的并在药典中表征过的药学上可接受的赋形剂(疏水性或亲水性聚合物和蜡质的混合物)的混合物包衣，或iii)巨晶本身，或用列出的并在药典中表征过的挤出赋形剂或其他赋形剂(疏水性或亲水性聚合物和蜡质的混合物)混合/包衣。这种类型的制剂是通过那些技术在存在包衣物质时形成的药物小颗粒。文中列出了进一步的例子，以及用于这种制剂的赋形剂。
本文中，除非另有说明，术语“药物组合物”或“组合制剂”表示具有阿斯匹林、烟酸、NSAID化合物、他汀类、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸多价螯合剂以及它们的前药作为活性成分的物理混合物。优选的药物制剂或组合物将包含烟酸和阿斯匹林以及任选的降脂药，或其他活性成分，如COX抑制剂，花生四烯酸途径抑制剂，PGD2受体抑制剂，磷脂酶-A2抑制剂，PPAR激活剂，P2Y12和P2Y13配体，PCSK-9抑制剂，选择性PPARα激活剂/激动剂，双PPARα、γ激活剂/激动剂，双PPARα、δ激活剂/激动剂或泛PPARα、γ、δ/β激动剂，以及抗糖尿病药、抗肥胖药和抗高血压药。
药物组合物也可包含阿斯匹林和/或烟酸与具有以下活性成分的微粒的混合物，所述活性成分包括但不限于：COX抑制剂、花生四烯酸途径抑制剂、PGD2受体抑制剂、磷脂酶-A2抑制剂、PPAR激活剂、P2Y12和P2Y13配体、以及PCSK-9抑制剂。药物组合物也可包含β-阻断剂、利尿药、ACE抑制剂、血管紧张肽-受体阻断剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂以及其他心血管药物等组分。
术语“药物制剂”表示包含活性成分和适合给予对象的合适稀释剂、载体、运载体或赋形剂的组合物。本文中，除非另有说明，制剂的形式包括但不限于：胶囊，药片，泡腾片，囊剂，糖浆剂，所有都含有的颗粒、微粒和活性成分的物理上独立的混合物。该术语的含义还包括组合疗法中的组分存在于独立制剂中的情况。该术语包括但不限于如下文所述的口服、肠胃外、粘膜和局部组合物。该术语的含义还包括其中的缓慢释放或延长释放产品在立即释放产品之后给予或之前给予的制剂。
本文中，除非另有说明，“NSAID化合物及等价物”表示，但不限于，阿斯匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉秦、醋氨酚、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、双氯芬酸、酮咯酸、保泰松、甲灭酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、罗非昔布、塞来考昔、依托度酸和尼美舒利，以及它们的代谢物。
本文中，除非另有说明，术语“修饰释放制剂”表示分两个阶段发挥作用的制剂：首先，从给药开始延时预定时间(称为延时时间)释放活性成分，其次，延长释放活性成分。这两个阶段都强烈依赖于赋形剂的性质和比例，如本文实施例3所述。
本文中，除非另有说明，“延长释放制剂”被定义为药物从该剂型的释放被延时从而血浆水平可维持较长时期的制剂。许多术语被用来描述延长释放产品，包括修饰释放，延长释放，控制释放，控制递送，缓慢释放，中间释放，和持续释放。从定义看来，这些制品的活性物质释放速率降低。通常，这些术语可互换使用。
术语“在约X小时至约Y小时的时期内”表示大于约X小时同时小于约Y小时的任何时期。类似物，“在约X至约Y小时内”表示大于约X小时同时小于约Y小时的任何时期。
术语“他汀类”表示一组能抑制胆固醇合成的化合物。在一实施方式中，他汀类是HMG-CoA还原酶抑制剂。他汀类的例子包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、依泽替米贝/辛伐他汀、匹伐他汀、罗舒伐他汀、阿托伐他汀或其组合(Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics)，J.Hardman、L.Limbird和A.Goodman Gilman编，McGraw-Hill Medical Publishing Division，第10版，2001，982-987页)。
本文中，除非另有说明，术语“贝特”表示用来治疗代谢紊乱，主要是高胆固醇血症的两性羧酸，例如但不限于苯扎贝特，非诺贝特，氯贝丁酯，吉非贝齐，环丙贝特，选择性PPARα激活剂/激动剂，双PPARα、γ激活剂/激动剂，双PPARα、δ激活剂/激动剂或泛PPARα、γ、δ/β激动剂。
本文中，除非另有说明羧酸，术语“胆固醇吸收抑制剂”表示防止胆固醇从小肠摄取进入循环系统的化合物，例如但不限于依泽替米贝。
本文中，除非另有说明羧酸，术语“胆汁酸多价螯合剂”表示化合物，尤其是结合某些胆汁组分和胃肠道中的胆固醇的树脂类物质，它们通过打断粘膜-肝脏循环并发生螯合同时防止被肠道重吸收而发挥作用。胆汁酸多价螯合剂的例子有考来烯胺、考来替泊、考来替兰等。
本文中，除非另有说明，“主要”包含化合物的药物组合物或制剂表示该组合物中含有超过约50重量％，优选超过约70重量％，更优选超过约80重量％的化合物或其可接受的前药或其药学上可接受的盐。
本文中，除非另有说明，术语“可接受的前药”表示某化合物的衍生物，它在生物条件(体外或体内)下可水解、氧化或以其它方式发生反应以提供该化合物。前药的例子包括但不限于包含可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲以及可生物水解的磷酸类似物的化合物。前药的其他例子包括那些包含寡核苷酸、肽、脂质、脂肪族和芳族基团、或NO、NO2、ONO和ONO2部分的化合物。前药通常可采用已知方法制备，例如以下文献中描述的方法：《伯氏药物化学和药物开发》(Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery)，第172、178、949、982页(Manfred E.Wolff编，第5版，1995)，和《前药设计》(Design of Prodrugs)(H.Bundgaard编，Elselvier，纽约，1985)。本文中，除非另有说明，术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸”分别表示化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸，它们能够：1)不影响化合物的生物活性，但可赋予该化合物有利的体内特性，例如摄取、作用时间或起效；或2)是生物惰性的，但能在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的例子包括但不限于：低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨基羰氧基-甲基酯、特戊酰氧基甲基酯、和特戊酰氧基乙基酯)、内酯基酯(lactonyl ester)(如酞基酯和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基羰氧基-甲基酯、乙氧基羰氧基-乙基酯和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯、和酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的例子包括但不限于：低级烷基酰胺、氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺、和烷基氨基烷基-羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的例子包括但不限于：低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环胺和杂芳胺、以及聚醚胺。
本文中，除非另有说明，短语“药学上可接受的盐”在文中包括但不限于可存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。碱性化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可用来制备药学上可接受的这种碱性化合物的酸加成盐的酸是那些形成无毒的酸加成盐的酸，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，其中包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除了上述酸，包含氨基部分的本发明的化合物也可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。呈酸性的本发明的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。这种盐的例子包括碱金属盐或碱土金属盐，尤其是钙盐、镁盐、钠盐、锌盐、钾盐和铁盐。
术语“抗炎药”表示一组能对抗炎症的化合物。本领域已知，炎症可包括但不限于对细胞损伤的局部反应，表现为毛细管扩张、白血病细胞浸润、发红、发热和/或疼痛。术语“抗炎药”包括抗炎甾类和非甾类抗炎药(NSAID)。(Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics)，J.Hardman、L.Limbird和A.Goodman Gilman编，McGraw-Hill Medical Publishing Division，第10版，2001，687-715页)。从广义上来说，其他化合物也可作为抗炎药，例如COX抑制剂，花生四烯酸途径抑制剂，PGD2受体抑制剂，磷脂酶-A2抑制剂，抗氧化药或抑制活性氧种类产生的药，PPAR激活剂，P2Y12和P2Y13配体，以及PCSK-9抑制剂，β-阻断剂，利尿药，ACE抑制剂，血管紧张肽-肾素(rhenin)阻断剂和其他心血管药，因此那些化合物也可包含在广义的NSAID中。
术语烟酸的“降低血脂量”包括一开始可能会较少但在临床上能显著降低脂质或脂蛋白血浆水平的量。
术语“阿斯匹林的减轻潮红方案”表示任意剂型或组合物中的阿斯匹林剂量方案，该方案能有效减轻给予烟酸之前、期间或之后的烟酸诱导的潮红(包括灼热、搔痒、蠕动感、疼痛、皮肤发红和/或发烧样的感觉)。术语“阿斯匹林的减轻潮红量和剂型”表示当在烟酸之前、同时和/或之后给予时能减轻烟酸诱导的潮红(包括灼热、搔痒、蠕动感、疼痛、皮肤发红和/或发烧样的感觉)的其剂型中的含量，该含量一般较低，在该剂型中用来治疗疼痛和发热等炎症的全身症状。已知满足上述定义的缓慢释放或延长释放制剂中阿斯匹林的总量如果被制成立即释放制剂将足以产生抗炎症反应。
术语“阿斯匹林剂量”表示使功效与副作用实现可接受的平衡的剂量。
术语“晚间给药”表示在4:30pm和2:00am之间给药。
术语“延时时间”表示给药和开始烟酸治疗之间的时间，或者表示给药和血液中出现一定比例的给予的烟酸之间的时间。
术语“前剂量”表示给予患者两种独立剂型(任何制剂类型，包括但不限于片剂、胶囊、囊剂)，或者对象服用一种剂型(作为药物组合，制剂形式包括但不限于片剂、胶囊、囊剂，其中一种药物组分的释放延时了延时时间，该延时时间是可变的)。在一实施方式中，所述时间为2-16小时。
术语“血浆水平”表示在任何特定时刻血液中的药物浓度，不考虑治疗反应。该值基本等同于药物的血浆水平或血液水平，且这些概念可互换使用。
附图的详细描述
图1显示了具有提高的Tmax值的受刺激的烟酸制剂的体内吸收。
图2显示了每种类型阿斯匹林SR 81mg胶囊在pH 6.8时的靶溶解曲线。
图3显示了pH 7.4时的烟酸原型溶解曲线。
图4显示了0.1N HCL中烟酸原型溶解曲线。
图5显示了N1型烟酸的溶解曲线。
图6显示了N2型烟酸的溶解曲线。
图7显示了N3型烟酸的溶解曲线。
图8A显示了根据接受安慰剂、60mg ASA和240mg ASA的对象的比例得出的潮红发生率。图8B显示了根据当对象接受安慰剂、60mg ASA和240mgASA时的发作总数得出的潮红发生率。
图9A和9B显示了当对象接受安慰剂、60mg ASA和240mg ASA时潮红的平均严重性(9A)和中值严重性(9B)。
图10A和10B显示了当对象接受安慰剂、60mg ASA和240mg ASA时潮红的平均持续时间(10A)和中值持续时间(10B)。
图11显示了安慰剂、60mg ASA和240mg ASA对个体潮红症状发病率的影响。
烟酸剂量
一方面，提供了包含烟酸和NSAID的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物。
在一实施方式中，烟酸的日总剂量为约100mg至约3,000mg。在另一实施方式中，烟酸的日总剂量为约125mg至约2,500mg。在另一实施方式中，烟酸的日总剂量为约250mg至约2,500mg。在另一实施方式中，烟酸的日总剂量为约500mg至约2,500mg。在另一实施方式中，烟酸的日总剂量为约200mg至约2,000mg。在另一实施方式中，烟酸的日总剂量为约500mg至约2,000mg。在另一实施方式中，烟酸的日总剂量为约1,000mg至约2,000mg。再在另一实施方式中，烟酸的日总剂量为约250mg至约750mg。在另一实施方式中，烟酸的日总剂量为约250mg至约500mg。在另一实施方式中，烟酸的日总剂量为约400mg至约500mg。
在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约100mg。在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约125mg。在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约250mg。在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约333mg。在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约375mg。在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约500mg。在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约750mg。在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约1,000mg。在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约1,250mg。在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约1,500mg。在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约2,000mg。在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约2,250mg。在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约2,500mg。在某些实施方式中，烟酸的日总剂量为约3,000mg。
在一实施方式中，本文提供的药物组合物包含延长释放形式的烟酸。在另一实施方式中，本文提供的药物组合物包含立即释放形式的烟酸。
在另一实施方式中，在本文所述实施方式中，服药后约0小时至约8小时内从组合物中释放的烟酸AUC小于约78％。
阿斯匹林剂量
一方面，提供了包含烟酸和NSAID的降低烟酸诱导的潮红的药物组合物。适用于本文提供的药物组合物的NSAID包括但不限于：阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛、保泰松和萘普生。在一实施方式中，提供了包含烟酸和阿斯匹林的药物组合物。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约2,000mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约500mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约400mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约320mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约240mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约200mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约160mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约140mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约130mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约100mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约81mg。在某些实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg。在某些实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约81mg。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约2,000mg。在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约500mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约400mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约320mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约240mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约200mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约100mg至约160mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约100mg至约140mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约110mg至约130mg。在某些实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg至约2,000mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg至约500mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg至约400mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg至约325mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg至约240mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约140mg至约200mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约150mg至约170mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg至约162mg。在某些实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg。在某些实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约162mg。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg至约2,000mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg至约500mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg至约325mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约180mg至约300mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约200mg至约260mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约220mg至约240mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约240mg至约243mg。在某些实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约240mg。在某些实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约243mg。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg至约2,000mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg至约500mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg至约380mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约200mg至约360mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约260mg至约360mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约300mg至约340mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约320mg至约324mg。在某些实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约320mg。在某些实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约324mg。
在一实施方式中，本文提供的药物组合物包含延长释放形式的阿斯匹林。在另一实施方式中，本文提供的药物组合物包含立即释放形式的阿斯匹林，所述形式在一天当中的多个时间释放。
阿斯匹林释放曲线
在一实施方式中，提供了包含烟酸和阿斯匹林的药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量在约2至约16小时的时期内从所述组合物释放。
在一实施方式中，提供了包含烟酸和阿斯匹林的药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约2至约16小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约2至约16小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约2至约8小时内释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约2至约6小时内释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约3至约4小时内释放。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约2至约8小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约2至约8小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约2至约6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约2至约6小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约3至约4小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约3至约4小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约2至约10小时内释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约3至约8小时内释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约4至约6小时内释放。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约2至约10小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约2至约10小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约10小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约10小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约3至约8小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约3至约8小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约4至约6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约4至约6小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约3至约12小时内释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约4至约8小时内释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约3至约6小时内释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约4至约5小时内释放。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约3至约12小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约3至约12小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约12小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约12小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约4至约8小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约4至约8小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约3至约6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约3至约6小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约4至约5小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约4至约5小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约5小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约5小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约4至约16小时内释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约5至约12小时内释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约6至约10小时内释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约6至约7小时内释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量在约9至约10小时内释放。
在一实施方式中，所述阿斯匹林A的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约4至约16小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约4至约16小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约5至约12小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约5至约12小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5至约12小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5至约12小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约6至约10小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约6至约10小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约6至约10小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约6至约10小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约6至约7小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约6至约7小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约6至约7小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约6至约7小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约9至约10小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林在给予所述组合物后约9至约10小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林A的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约9至约10小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约9至约10小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
烟酸释放曲线
在一实施方式中，提供了一种在烟酸递送之前有延时期的修饰释放烟酸制剂，所述制剂适于每天口服给药一次或两次以治疗高脂血症但不会导致药物诱导的肝毒性到需要停用所述烟酸制剂的水平，当烟酸从所述修饰释放烟酸制剂释放的弯曲血浆曲线用Wagner-Nelson法去弯曲时所述修饰释放烟酸制剂的释放模式可用两个时期来表征：延时期和延长释放期。在另一实施方式中，所述延时期的特征为：i)少于10％的给予烟酸剂量在服药后约2至约4小时内被吸收。在另一实施方式中，所述延长释放期的特征为：ii)超过约20％但少于78％的给予烟酸在服药后约7至8小时内被吸收。在另一实施方式中，少于90％的给予烟酸在服药后9小时被吸收。再在其他实施方式中，上述修饰释放烟酸制剂包含具有以下释放模式的修饰释放烟酸制剂：所述释放模式以延时期和延长释放期两个阶段为特征。在一实施方式中，所述延时期的特征为：i)在服药后至少3小时以及至多达服药后16小时的血浆水平低于20％CMAX。在另一实施方式中，所述延长释放期的特征为：ii)延时期后的血浆水平维持超过20％CMAX至少3小时但少于8小时。在另一实施方式中，延长释放期之后的血浆水平在24小时内低于10％CMAX。
在一实施方式中，上述修饰释放烟酸制剂显示出的两个阶段的烟酸吸收平均值如下：在服药到服药后3-8小时的延时期给予烟酸剂量的1-10％被吸收。在另一实施方式中，少于90％的给予烟酸剂量在服药后约7.5小时被吸收。
在一实施方式中，提供了修饰释放烟酸制剂，其中所述修饰释放烟酸制剂显示出的释放模式以两个阶段为特征：延时期和延长释放期。在一实施方式中，所述延时期的特征为，在服药后至少3小时以及至多达服药后16小时的血浆水平低于20％CMAX。在另一实施方式中，所述延长释放期的特征为，服药后的TMAX为至少6小时但小于20小时。
阿斯匹林预处理方案
在一实施方式中，阿斯匹林给药包括在开始烟酸治疗前用阿斯匹林预处理约1至约7天。
在一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约2至约16小时用阿斯匹林方案预处理对象。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约1至约12小时用阿斯匹林方案预处理对象。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约2至约10小时用阿斯匹林方案预处理对象。再在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约4至约8小时用阿斯匹林方案预处理对象。
在一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约16小时用阿斯匹林方案预处理对象。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约14小时用阿斯匹林方案预处理对象。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约12小时用阿斯匹林方案预处理对象。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约10小时用阿斯匹林方案预处理对象。在一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约8小时用阿斯匹林方案预处理对象。在一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约6.5小时用阿斯匹林方案预处理对象。再在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约6小时用阿斯匹林方案预处理对象。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约5小时用阿斯匹林方案预处理对象。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约4小时用阿斯匹林方案预处理对象。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约3小时用阿斯匹林方案预处理对象。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约2小时用阿斯匹林方案预处理对象。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约1小时用阿斯匹林方案预处理对象。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被预先给予阿斯匹林方案，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约16小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约16小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约16小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约16小时后才大于10％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被预先给予阿斯匹林方案，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约14小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约14小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约14小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约14小时后才大于10％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被预先给予阿斯匹林方案，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约12小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约12小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约12小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约12小时后才大于10％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被预先给予阿斯匹林方案，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约10小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约10小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约10小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约10小时后才大于10％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被预先给予阿斯匹林方案，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约8小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约8小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约8小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约8小时后才大于10％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被预先给予阿斯匹林方案，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约6小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约6小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约6小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约6小时后才大于10％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被预先给予阿斯匹林方案，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约4小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约4小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约4小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约4小时后才大于10％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被预先给予阿斯匹林方案，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约3小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约3小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约3小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约3小时后才大于10％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被预先给予阿斯匹林方案，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约2小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约2小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约2小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约2小时后才大于10％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被预先给予阿斯匹林方案，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约1小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约1小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约1小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约1小时后才大于10％Cmax。
在一实施方式中，本文提供的药物组合物包含延长释放形式的阿斯匹林。在另一实施方式中，本文提供的药物组合物包含立即释放形式的阿斯匹林，所述形式在一天当中的多个时间释放。在另一实施方式中，本文提供的药物组合物包含延时释放形式的烟酸。在另一实施方式中，本文提供的药物组合物包含立即释放形式的烟酸。
阿斯匹林后处理方案
在一实施方式中，提供了在给予烟酸时连续给予阿斯匹林的药物组合物和制剂。在另一实施方式中，药片、胶囊或其他送药源可被制成含有一定量的在给予烟酸之前和之后释放的阿斯匹林。
在一实施方式中，药片可被制成含有一定量的在烟酸治疗前约6.5小时以及烟酸治疗开始后约0.5小时至约3.5小时释放的阿斯匹林。在另一实施方式中，药片、胶囊或其他送药源可被制成含有一定量的在烟酸治疗前约6小时以及烟酸治疗开始后约5小时释放的阿斯匹林。在另一实施方式中，药片可被制成含有一定量的在烟酸治疗前约5小时以及烟酸治疗开始后约5小时释放的阿斯匹林。在另一实施方式中，药片可被制成含有一定量的在烟酸治疗前约5小时以及烟酸治疗开始后约1小时至约5小时释放的阿斯匹林。在另一实施方式中，药片可被制成含有一定量的在烟酸治疗前约4小时以及烟酸治疗开始后约1小时至约6小时释放的阿斯匹林。在另一实施方式中，药片可被制成含有一定量的在烟酸治疗前约4小时以及烟酸治疗开始后约4小时释放的阿斯匹林。在另一实施方式中，药片可被制成含有一定量的在烟酸治疗前约4小时以及烟酸治疗开始后约3小时释放的阿斯匹林。在另一实施方式中，药片可被制成含有一定量的在烟酸治疗前约3小时以及烟酸治疗开始后约3小时释放的阿斯匹林。在另一实施方式中，药片可被制成含有一定量的在烟酸治疗前约3小时以及烟酸治疗开始后约2小时释放的阿斯匹林。再在另一实施方式中，药片可被制成含有一定量的在烟酸治疗前约3小时以及烟酸治疗开始后约1小时释放的阿斯匹林。
在另一实施方式中，药片、胶囊或其他送药源可被制成含有一定量的作为多次小剂量释放的阿斯匹林。
在一实施方式中，本文提供的药物组合物包含延长释放形式的阿斯匹林。在另一实施方式中，本文提供的药物组合物包含立即释放形式的阿斯匹林，所述形式在一天当中的多个时间以小量增加或脉冲方式给予。
组合疗法
在一实施方式中，提供了药物组合物，其包含减轻烟酸诱导的潮红的烟酸和阿斯匹林，还包含除烟酸之外的降脂药。
在一实施方式中，所述降脂药是HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)。包含在所述药物组合物中的他汀类药物包括但不限于：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、罗舒伐他汀、和阿托伐他汀。在某些实施方式中，所述他汀类药物是阿托伐他汀。
在另一实施方式中，所述降脂药是贝特类、胆汁酸多价螯合剂、胆固醇吸收抑制剂以及抗炎药或NSAID中定义的其他药剂。
在另一实施方式中，提供的烟酸和阿斯匹林制剂还包含除烟酸之外的降脂药，用来治疗动脉粥样硬化、心血管疾病、血脂异常、癌症、阿尔茨海默病、以及代谢病(包括但不限于糖尿病、肥胖症、代谢综合征以及与心血管疾病风险增加有关的遗传异常)。
在另一实施方式中，提供的烟酸和阿斯匹林制剂还包含减肥药、抗糖尿病药和抗高血压药。
微粒制剂
在一实施方式中，提供了包含具有不同释放曲线和特征的微粒的80-81mg阿斯匹林胶囊。在一具体实施方式中，提供了包含具有不同释放曲线和特征的微粒的81mg阿斯匹林胶囊。在另一实施方式中，提供了包含具有不同释放曲线和特征的微粒的160-162mg阿斯匹林胶囊。在另一实施方式中，提供了包含具有不同释放曲线和特征的微粒的240-243mg阿斯匹林胶囊。在另一实施方式中，提供了包含具有不同释放曲线和特征的微粒的320-325mg阿斯匹林胶囊。
在另一实施方式中，阿斯匹林微粒通过美国专利6,022,562所述方法配制。在另一实施方式中，所述阿斯匹林微粒由释放曲线定义，其中80％的阿斯匹林在给予胶囊后4-5小时内释放(A1微粒)。在另一实施方式中，所述阿斯匹林微粒由释放曲线定义，其中80％的阿斯匹林在给予胶囊后6-7小时内释放(A2微粒)。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林微粒由释放曲线定义，其中80％的阿斯匹林在给予胶囊后9-10小时内释放(A3微粒)。
在一实施方式中，A1、A2和A3微粒被制成具有不同包衣比例的相同包衣组合物。在一实施方式中，所述包衣组合物包含乙基纤维素等、B型甲基丙烯酸共聚物等、C型甲基丙烯酸共聚物等、蓖麻油等、氢化棉籽油等、聚维酮等、酒石酸等和硬脂酸镁等。关于可用的等价成分的进一步的指导见《雷明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Gennaro等编，宾西法尼亚州麦克出版公司(Mack Printing Company，Easton，Pennsylvania)，1990。
在一实施方式中，阿斯匹林微粒包衣比例为约2.5％至约15％。在另一实施方式中，各组分的含量如下：乙酰水杨酸80％-98％，乙基纤维素1％-10％，蓖麻油0.01％-1.5％，聚维酮0.05％-1％，酒石酸0％-1％，和硬脂酸镁0％-2％。已经对各种微粒的包衣比例进行了调节以满足特定的目标溶解曲线。所述包衣组合物不是pH敏感的，且其溶解不受在胃肠道内的位置影响。
在一实施方式中，提供了包含具有不同释放曲线和特征的250mg烟酸微粒的烟酸胶囊。在一实施方式中，提供了包含具有不同释放曲线和特征的500mg烟酸微粒的烟酸胶囊。
在一实施方式中，所述烟酸微粒通过WO 07/036671所述方法配制。在一实施方式中，烟酸微粒的特征在于在pH 1-3下缓慢释放烟酸，且在给予该微粒后5小时时的释放少于10％。在另一实施方式中，烟酸微粒的特征为在pH1-3下缓慢释放烟酸，且在给予该微粒后5小时时的释放少于20％。在另一实施方式中，烟酸微粒的特征为在pH 1-3下缓慢释放烟酸，且在给予该微粒后4小时时的释放少于10％。在另一实施方式中，烟酸微粒的特征为在pH 1-3下缓慢释放烟酸，且在给予该微粒后4小时时的释放少于20％。在另一实施方式中，烟酸微粒的特征为在pH 1-3下缓慢释放烟酸，且在给予该微粒后3小时时的释放少于10％。在另一实施方式中，烟酸微粒的特征为在pH 1-3下缓慢释放烟酸，且在给予该微粒后3小时时的释放少于20％。
在另一实施方式中，烟酸微粒的特征在于，约80％的烟酸在pH高于触发pH时释放。在另一实施方式中，所述触发pH的范围为约5.5至约8.0。再在另一实施方式中，所述触发pH为约6.0。再在另一实施方式中，所述触发pH为约6.5。再在另一实施方式中，所述触发pH为约7。再在另一实施方式中，所述触发pH为约7.5。
在一实施方式中，所述烟酸微粒的特征在于，给予该微粒后有约5小时的延时时间，随后的释放在pH为约6时被激活(N1微粒)。在另一实施方式中，所述烟酸微粒的特征在于，给予该微粒后有约5小时的延时时间，随后的释放在pH为约6.5时被激活(N2微粒)。再在另一实施方式中，所述烟酸微粒的特征在于，给予该微粒后有约5小时的延时时间，随后的释放在pH为约7时被激活(N3微粒)。
在一实施方式中，N1、N2和N3微粒是用适合在吞服后安全递送通过胃，然后在胃肠道(GIT)不同区段释放的组合物包衣烟酸颗粒而获得的。在一实施方式中，所述包衣组合物包含两种具有不同pH依赖性溶解度的亲水性甲基丙烯酸聚合物和一种疏水性材料。在另一实施方式中，所述包衣组合物包含乙基纤维素等、B型甲基丙烯酸共聚物等、C型甲基丙烯酸共聚物等、蓖麻油等、氢化棉籽油等、聚维酮等、酒石酸等和硬脂酸镁等。可用的等价成分的进一步的指导见《雷明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Gennaro等编，宾西法尼亚州麦克出版公司(Mack Printing Company，Easton，Pennsylvania)，1990。
在一实施方式中，烟酸微粒包衣比例为约10％至约30％。在另一实施方式中，各组分的含量如下：烟酸60％-90％，C型甲基丙烯酸共聚物(L100-55)0％-15％，B型甲基丙烯酸共聚物(S100)0％-15％，以及棉籽油2％-15％。
在一实施方式中，提供了一种制剂，所述制剂包含引起对象潮红反应的能力降低的烟酸微粒和非甾类抗炎药微粒(NSAID)，其中所述烟酸微粒具有特定烟酸释放曲线，其中所述NSAID是由阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛、保泰松和萘普生构成的组中的一元，其中所述NSAID的存在量能有效减轻烟酸导致的皮肤潮红，各成员的含量如下：布洛芬-约500mg；吲哚美辛-30mg；保泰松-约300mg；萘普生-约300mg；阿斯匹林-约500mg；且其中所述NSAID微粒具有特定NSAID释放曲线。在一实施方式中，阿斯匹林的含量为约80至约1,000mg。
在一实施方式中，提供了包含阿斯匹林微粒的组合制剂，在阿斯匹林从该制剂释放之前所述微粒能防止或降低阿斯匹林水解。
在一实施方式中，将阿斯匹林微粒与烟酸微粒混合以获得包含具有不同释放曲线的两种类型微粒的制剂。在另一实施方式中，提供了包含第一微粒群和第二微粒群的组合制剂，其中所述第一微粒群是具有第一释放曲线的阿斯匹林制剂，而其中所述第二微粒群是具有第二释放曲线的烟酸制剂，其中第一微粒群与第二微粒群是混合的。再在另一实施方式中，一群或多群具有不同释放曲线的阿斯匹林微粒可与一群或多群烟酸微粒混合。
在一实施方式中，提供了一种组合制剂，其中用pH敏感微粒来控制烟酸的释放。在一实施方式中，阿斯匹林以非pH依赖性方式释放。在另一实施方式中，烟酸以pH依赖性方式释放，其中所述供释放的pH为约5.5至约8.0。在某些实施方式中，为约5.5、6.0、6.5、7.0或7.5。
在一实施方式中，提供了一种包含阿斯匹林微粒和烟酸微粒的混合物从而使阿斯匹林和烟酸保持物理分离的组合制剂。在一实施方式中，阿斯匹林微粒和烟酸微粒是作为一种各药物释放之间具有延时时间的制剂同时给予的。在一实施方式中，所述组合制剂是在睡前给予的。再在另一实施方式中，所述组合制剂是在晚上给予的，例如，从约4:30pm至约2:00am，与或不与食物同时服用。
在一实施方式中，提供了一种包含阿斯匹林微粒和烟酸微粒的混合物从而使阿斯匹林和烟酸保持物理分离的组合制剂。在一实施方式中，阿斯匹林微粒和烟酸微粒是作为一种各药物释放之间具有延时时间的制剂同时给予的。在一实施方式中，所述制剂是在晚上给予的，与或不与食物同时服用。
在一实施方式中，提供了一种组合制剂，其中一种胶囊用来用阿斯匹林对患者进行口服预处理，然后给患者提供烟酸剂量。在一实施方式中，一种胶囊包含具有不同溶解曲线的阿斯匹林微粒和烟酸微粒。由于烟酸延时时间，阿斯匹林较早释放，然后烟酸释放，例如，在给予制剂后4-10小时释放。在一实施方式中，阿斯匹林在给予制剂约4-5小时后释放。在另一实施方式中，阿斯匹林在给予制剂约6-7小时后释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林在给予制剂约9-10小时后释放。
在一实施方式中，提供了一种组合制剂，其中阿斯匹林和烟酸以一次日剂量给予患者。一次日剂量可包含一片或多片药片，例如2、3、4或更多片药片。再在另一实施方式中，以两次日剂量给予患者组合制剂。
在一实施方式中，提供了一种包含阿斯匹林微粒和烟酸微粒的组合制剂，其中，不考虑阿斯匹林剂量和烟酸剂量，阿斯匹林微粒和烟酸微粒具有类似的释放曲线。
在一实施方式中，提供了一种就PK/PD和安全性而言具有对象间和对象内变化的包含阿斯匹林微粒和烟酸微粒的组合制剂。在一实施方式中，胶囊内分布了多种微粒使得各患者之间的产品差异性降低。
在一实施方式中，提供了一种含有在悬浮液中的阿斯匹林微粒和烟酸微粒以避免不理想的味道或后味的制剂或药物组合物。在一实施方式中，提供了一种泡腾制剂以避免不理想的味道或后味。
在一实施方式中，提供了一种含有无味的包衣阿斯匹林微粒和包衣烟酸微粒的制剂或药物组合物。
在一实施方式中，提供了包含阿斯匹林微粒和烟酸微粒的组合的多剂量单位。
再在另一实施方式中，提供了一种口服剂型，其包含与立即释放他汀类药物组合的延长释放阿斯匹林微粒和pH-依赖性释放烟酸微粒的组合。在一实施方式中，所述他汀类药物是阿托伐他汀，其日剂量为约2.5至80mg。
再在另一实施方式中，提供了一种口服剂型，其包含与立即释放或延长释放贝特类药物组合的延长释放阿斯匹林微粒和pH-依赖性释放烟酸微粒的组合。在一实施方式中，所述贝特类药物是非诺贝特，其日剂量为约35至400mg。
再在另一实施方式中，提供了一种口服剂型，其包含与立即释放胆固醇吸收抑制剂组合的延长释放阿斯匹林微粒和pH-依赖性释放烟酸微粒的组合。在一实施方式中，所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝，其日剂量为约2.5至10mg。
药物组合物
美国专利5,981,555所披露的制剂通过相继或同时给予含有活性成分均匀混合物的制剂能有效减轻烟酸导致的潮红。本文提供了含或不含其他活性成分的阿斯匹林和烟酸的延长释放药物组合物和制剂，所述其他活性成分包括但不限于：他汀类、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、TZD、PPAR激动剂、PGD2受体抑制剂、P2Y13配体、CETP抑制剂和PCSK9配体，所述组合物和制剂能提供阿斯匹林和烟酸的区别释放。延长释放制剂的特征在于药物从剂型的释放被延缓，从而少于80％的药物在大约1小时后释放，或者少于80％的药物在大约2小时后释放。
延长释放制剂的另一个关键特征是，药物的CMAX小于释放速率未延缓的剂型，尽管AUC也可能相应降低，然而这种降低通常小于CMAX的降低比例。TMAX的出现晚于释放速率未被延缓的剂型，尽管并非总是如此，尤其当剂型中含有立即释放成分时。
在一实施方式中，阿斯匹林延长释放制剂是其中阿斯匹林血浆水平维持超过5％-10％或10％-20％CMAX的时间大于约2至约3小时或者TMAX在服药后1小时以上出现的制剂。在另一实施方式中，烟酸延长释放制剂是一种血浆水平维持超过5％-10％或10-20％CMAX的时间大于3小时或者TMAX晚2小时出现的制剂。
在一实施方式中，本文提供了利用阿斯匹林和烟酸的药物组合物。在另一实施方式中，本文提供了利用阿斯匹林和烟酸代谢物的药物组合物。
在一实施方式中，本文描述的药物组合物和制剂含有药物微粒，每个微粒用赋形剂的成膜混合物独立包衣，所述混合物的组成预先决定了作为pH函数的阿斯匹林和烟酸的目标溶解特性。在另一实施方式中，将延长释放阿斯匹林与延时和/或延长释放烟酸混合，其中阿斯匹林日剂量为约80mg至约400mg，烟酸日剂量为约250至约2000mg。在某些实施方式中，烟酸组分在酸性pH下具有可忽略的释放曲线，在中性或碱性pH范围具有受pH控制的延时，从而允许其通过胃，并在随后根据组合制剂的触发pH在肠道的目标部分释放。参见，例如，Read，N.W.等，Gut(1986)，27，第300-308页。(图1)。在其他实施方式中，不局限于任何理论，通过Read描述的方法(同上)得到的体内吸收的理论计算值显示，烟酸颗粒包衣中赋形剂的改变或影响肠道内的时间依赖性溶解。在某些实施方式中，如此制备的阿斯匹林可避免水解和快速代谢从而更加稳定。
在一实施方式中，阿斯匹林和烟酸的释放时间和释放速率受到控制和协调，以减轻潮红但不造成肝毒性。在一实施方式中，释放时间和释放速率受到控制，从而使阿斯匹林在血液中出现烟酸治疗(烟酸治疗开始)前的充足时间时被提供，并在烟酸出现后持续充足的时间，从而使阿斯匹林的作用最大化而潮红最小化。烟酸释放被修饰从而在服药和释放开始(烟酸治疗开始)之间有一个延时期，同时在释放开始之后有一个延长释放期。因此，摄入烟酸和释放完成之间的时间长于具有较低肝毒性水平的可接受形式的烟酸延长释放制剂和与不可接受的肝毒性水平相关的更典型的持续释放烟酸制剂，然而，由于延时期的存在，本文提供的组合物不会使患者由于肝毒性而中止烟酸治疗，同时能减轻潮红。
本文提供的药物组合物包含烟酸和NSAID，其减轻烟酸诱导的潮红。适用于本文提供的药物组合物的NSAID包括但不限于：阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛、保泰松和萘普生。也可使用前列腺素受体阻断剂，其中包括但不限于，laropiprant或美国专利公布号2004/0229844和2005/0154044中描述的化合物。
在一实施方式中，提供了降低烟酸诱导的潮红的包含烟酸和布洛芬的药物组合物，其包含的布洛芬的日总剂量为约120-500mg。
在另一实施方式中，提供了降低烟酸诱导的潮红的包含烟酸和吲哚美辛的药物组合物，其包含的吲哚美辛的日总剂量为约25-30mg。
再在另一实施方式中，提供了降低烟酸诱导的潮红的包含烟酸和保泰松的药物组合物，其包含的保泰松的日总剂量为约150-300mg。
在另一实施方式中，提供了降低烟酸诱导的潮红的包含烟酸和萘普生的药物组合物，其包含的萘普生的日总剂量为约150-300mg。
在一实施方式中，本文提供的药物组合物包含烟酸和用于有效减轻烟酸诱导的潮红的剂量方案的阿斯匹林。在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80至约2,000mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80至约500mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80至约400mg。
在一实施方式中，本文提供的药物组合物包含生物利用度为约80％至约100％的烟酸。在一实施方式中，本文提供的药物组合物包含生物利用度为约80％的烟酸。在一实施方式中，本文提供的药物组合物包含生物利用度为约90％的烟酸。在一实施方式中，本文提供的药物组合物包含生物利用度为约100％的烟酸。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg，在5小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg，在4小时间释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg，在3小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg，在2小时间释放。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约2至约16小时用类似的阿斯匹林方案预处理对象。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg，在6小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg，在4小时释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg，在3小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg，在2小时间释放。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约2至约16小时用类似的阿斯匹林方案预处理对象。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg，在8小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg，在5-6小时间释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg，在4小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg，在2-3小时间释放。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约2至约16小时用类似的阿斯匹林方案预处理对象。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约240mg，在12小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约240mg，在8小时间释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约240mg，在6小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约240mg，在4小时间释放。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约2至约16小时用类似的阿斯匹林方案预处理对象。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约320mg，在16小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约320mg，在10-11小时间释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约320mg，在8小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约320mg，在5-6小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约320mg，在4小时间释放。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约2至约16小时用类似的阿斯匹林方案预处理对象。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约81mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约5小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约81mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约5小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约81mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约81mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约81mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约81mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约81mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约81mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约81mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约3小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约81mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约3小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约81mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约2小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约81mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约2小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被预先给予约81mg的阿斯匹林日总剂量，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约1小时至约5小时后才从所述组合物释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约1小时至约5小时后才从组合物释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于20％Cmax直至预先给予约81mg的阿斯匹林的总剂量约1小时至约5小时。再在其他实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于10％Cmax直至预先给予约81mg的阿斯匹林的总剂量约1小时至约5小时。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约6小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约3小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约3小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约2小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约2小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林AUC的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被提前给予约120mg的阿斯匹林的日总剂量，其中约80％的烟酸AUC直到提前给予阿斯匹林约2小时至约8小时后才从所述组合物释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约2小时至约8小时后才从组合物释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于20％Cmax直至预先给予约120mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约8小时。再在其他实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于10％Cmax直至预先给予约120mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约8小时。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约8小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约8小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约5-6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约5-6小时的时期内释放。在其他实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5-6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5-6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于100％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约2-3小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约2-3小时的时期内释放。在其他实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2-3小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2-3小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被提前给予约160mg的阿斯匹林的日总剂量，其中约80％的烟酸AUC直到提前给予阿斯匹林约2小时至约11小时后才从所述组合物释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸直到预先给予阿斯匹林约2小时至约11小时后才从组合物释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于20％Cmax直至预先给予约160mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约11小时。再在其他实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于10％Cmax直至预先给予约160mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约11小时。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约162mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约8小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约162mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约8小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约162mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约5-6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约162mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约5-6小时的时期内释放。在其他实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5-6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5-6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约162mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约162mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约162mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约2-3小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约162mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约2-3小时的时期内释放。在其他实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2-3小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2-3小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被提前给予约162mg的阿斯匹林的日总剂量，其中约80％的烟酸AUC直到提前给予阿斯匹林约2小时至约11小时后才从所述组合物释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约2小时至约11小时后才从组合物释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于20％Cmax直至预先给予162mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约11小时。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于10％Cmax直至预先给予162mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约11小时。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约12小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约12小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约12小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约12小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约8小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述日总剂量为约240mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约8小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约6小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被提前给予约240mg的阿斯匹林的日总剂量，其中约80％的烟酸AUC直到提前给予阿斯匹林约2小时至约16小时后才从所述组合物释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约2小时至约16小时后才从组合物释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于20％Cmax直至预先给予240mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约16小时。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于10％Cmax直至预先给予240mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约16小时。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约243mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约12小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约243mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约12小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约12小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约12小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约243mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约8小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约243mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约8小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林AUC的日总剂量为约243mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林AUC的日总剂量为约243mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林AUC的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林AUC的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约243mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约243mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被提前给予约243mg的阿斯匹林的日总剂量，其中约80％的烟酸AUC直到提前给予阿斯匹林约2小时至约16小时后才从所述组合物释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约2小时至约16小时后才从组合物释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于20％Cmax直至预先给予243mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约16小时。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于10％Cmax直至预先给予243mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约16小时。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约16小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约16小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约10-11小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约10-11小时的时期内释放。在其他实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约10-11小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约10-11小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约8小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约8小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约5-6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约5-6小时的时期内释放。在其他实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5-6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5-6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被提前给予约320mg的阿斯匹林的日总剂量，其中约80％的烟酸AUC直到提前给予阿斯匹林约2小时至约16小时后才从所述组合物释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约2小时至约16小时后才从组合物释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于20％Cmax直至预先给予320mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约16小时。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于10％Cmax直至预先给予320mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约16小时。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约324mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约16小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约324mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约16小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约324mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约10-11小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约324mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约10-11小时的时期内释放。在其他实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约10-11小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约10-11小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林A的日总剂量为约324mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约8小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林A的日总剂量为约324mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约8小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约324mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约5-6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约324mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约5-6小时的时期内释放。在其他实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5-6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5-6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约324mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量为约324mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，对象在烟酸疗法当日被提前给予约324mg的阿斯匹林的日总剂量，其中约80％的烟酸AUC直到提前给予阿斯匹林约2小时至约16小时后才从所述组合物释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约2小时至约16小时后才从组合物释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于20％Cmax直至预先给予324mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约16小时。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度小于10％Cmax直至预先给予324mg的阿斯匹林的总剂量约2小时至约16小时。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约81mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为250mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约81mg并且为延长释放制剂，而烟酸的含量为500mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约81mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为1,000mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约81mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为1,500mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约81mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为2,000mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约162mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为250mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约162mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为500mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约162mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为1,000mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约162mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为1,500mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约162mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为2,000mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约243mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为250mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约243mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为500mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约243mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为1,000mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约243mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为1,500mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约243mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为2,000mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约324mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为250mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约324mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为500mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约324mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为1,000mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约324mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为1,500mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约324mg并从所述组合制剂或制剂中缓慢和延长释放，而烟酸的含量为2,000mg并根据文中提供的其他实施方式延时释放。
在另一实施方式中，所述日总剂量包括在第一次烟酸剂量之前的1-7天阿斯匹林预处理。再在另一实施方式中，阿斯匹林剂量包括2-4天阿斯匹林预处理。这种预处理可采用立即或延长释放阿斯匹林制剂。
本文提供了修饰释放剂型的药物组合物，其包含烟酸和阿斯匹林或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以及一种或多种本文所述的释放控制赋形剂。合适的修饰释放剂型运载体包括但不限于：亲水性或疏水性基质装置、水溶性分离层包衣、肠衣、渗透装置、多颗粒装置，以及它们的组合。所述药物组合物也可包含非释放控制赋形剂。
还提供了肠衣剂型的药物组合物，其包含烟酸和阿斯匹林或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以及一种或多种用于肠衣剂型的释放控制赋形剂。所述药物组合物也可包含非释放控制赋形剂。
在一实施方式中，所述药物组合物包含烟酸和阿斯匹林或者其药学上可接受的盐(参见，Berge等，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19；和《药用盐手册、特性和用途》(Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，and Use)，Stahl和Wermuth编；Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002)、其溶剂合物或其前药。
用于制备药学上可接受的盐的合适的酸包括但不限于：氯化物、氢氯化物、乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、羟乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、L-吡咯型谷氨酸、糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、p-甲苯磺酸、十一烯酸、和缬草酸。
适用于制备药学上可接受的盐的碱包括但不限于：无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌、或氢氧化钠；以及有机碱，如脂肪族和芳族的伯胺、仲胺、叔胺和季铵，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、喹核碱、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、和氨丁三醇。
前药是化合物的功能衍生物，且在体内容易转变成母体化合物。经常使用前药，因为在某些情况下，它们比母体化合物更容易给药。例如，口服给药时它们可被生物机体所利用，而母体化合物不能。前药也可能具有强于母体化合物的在药物组合物中的溶解度或药代动力学特性。可通过各种机制，包括酶处理和代谢水解，将前药转化成母体药物。参见，Harper，《药物研究进展》(Progress in Drug Research)，1962，4，221-294；Morozowich等，《通过前药和类似物设计生物药》(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs)，Roche编，APHA Acad.Pharm.Sci.1977；《药物设计中的药物的生物可逆载体，理论和应用》(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design，Theory and Application)，Roche编，APHA Acad.Pharm.Sci.1987；《前药设计》(Design of Prodrugs)，Bundgaard，Elsevier，1985；Wang等，Curr.Pharm.Design 1999，5，265-287；Pauletti等，Adv.Drug.Delivery Rev.1997，27，235-256；Mizen等，Pharm.Biotech.1998，11，345-365；Gaignault等，Pract.Med.Chem.1996，671-696；Asgharnejad，《药物系统中的运送过程》(Transport Processes in Pharmaceutical Systems)，Amidon等编，Marcell Dekker，185-218，2000；Balant等，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990，15，143-53；Balimane和Smko，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，183-209；Browne，Clin.Neuropharmacol.1997，20，1-12；Bundgaard，Arch.Pharm.Chem.1979，86，1-39；Bundgaard，《受控药物递送》(Controlled Drug Delivery)，1987，17，179-96；Bundgaard，Adv.Drug Delivery Rev.1992，5，1-38；Fleisher等，Adv.DrugDelivery Rev.1996，19，115-130；Fleisher等，Methods Enzymol.1985，112，360-381；Farquhar等，J.Pharm.Sci.1983，72，324-325；Freeman等，J.Chem.Soc，Chem.Commun.1991，875-877；Friis和Bundgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996，4，49-59；Gangwar等，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs，1977，409-421；Nathwani和Wood，Drugs 1993，45，866-94；Sinhababu和Thakker，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，241-273；Stella等，Drugs 1985，29，455-73；Tan等，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，117-151；Taylor，Adv.Drug DeliveryRev.1996，19，131-148；Valentino和Borchardt，Drug Discovery Today 1997，2，148-155；Wiebe和Knaus，Av.Drug Delivery Rev.1999，39，63-80；和Waller等，Br.J.Clin.Pharmac.1989，28，497-507。
在另一实施方式中，所述药物组合物包含烟酸和阿斯匹林以及一种或多种释放控制或非-释放控制赋形剂，如那些适用于可打断的半透膜以及可溶胀或泡腾物质的赋形剂。
本文还提供了供口服给予对象的剂型的药物组合物，其包含烟酸或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其封闭在中间反应层内，所述层包含用碱部分中和的具有阳离子交换能力的抗胃液聚合层状材料和抗胃液外层。
本文提供的药物组合物可以单位剂量形式或多份剂量形式提供。如本领域已知的，单位剂量形式在文中表示适合给予人类和动物对象并独立包装的物理离散单位。每个单位剂量含有预定量的足以产生所需疗效的活性成分以及所需的药物载体或赋形剂。单位剂量形式的例子包括安瓿、注射器以及独立包装的药片和胶囊。可给予单位剂量形式的一部分或多份单位剂量形式。多份剂量形式是包装在单个容器内的要以分离的单位剂量形式给予的多份相同的单位剂量形式。多份剂量形式的例子包括装药片或胶囊的小瓶或药瓶。
在某些实施方式中，单个剂型(药片或胶囊)包含，例如，约250mg烟酸和约80mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约250mg烟酸和约120mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约250mg烟酸和约160mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约250mg烟酸和约240mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约250mg烟酸和约320mg阿斯匹林。
在某些实施方式中，单个剂型(药片或胶囊)包含，例如，约333mg烟酸和约53mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约333mg烟酸和约80mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约333mg烟酸和约107mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约333mg烟酸和约160mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约333mg烟酸和约240mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约333mg烟酸和约320mg阿斯匹林。
在某些实施方式中，单个剂型(药片或胶囊)包含，例如，约500mg烟酸和约40mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约500mg烟酸和约60mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约500mg烟酸和约80mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约500mg烟酸和约81mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约500mg烟酸和约120mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约500mg烟酸和约160mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约500mg烟酸和约162mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约500mg烟酸和约240mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约500mg烟酸和约243mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约500mg烟酸和约320mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约500mg烟酸和约324mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约500mg烟酸和约400mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约500mg烟酸和约500mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约500mg烟酸和约650mg阿斯匹林。
在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约750mg烟酸和约80mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约750mg烟酸和约81mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约750mg烟酸和约120mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约750mg烟酸和约160mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约750mg烟酸和约162mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约750mg烟酸和约240mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约750mg烟酸和约243mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约750mg烟酸和约320mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约750mg烟酸和约324mg阿斯匹林。
在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约1,000mg烟酸和约80mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约1,000mg烟酸和约120mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约1,000mg烟酸和约160mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约1,000mg烟酸和约240mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约1,000mg烟酸和约320mg阿斯匹林。
在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约2,000mg烟酸和约80mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约2,000mg烟酸和约120mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约2,000mg烟酸和约160mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约1,000mg烟酸和约240mg阿斯匹林。在某些实施方式中，单个剂型包含，例如，约1,000mg烟酸和约320mg阿斯匹林。
本文提供的烟酸和阿斯匹林可单独给予或与一种或多种本文提供的其他化合物，或者一种或多种其他活性成分组合给予。包含本文提供的化合物的药物组合物可被制成各种口服给药剂型。所述药物组合物也可被制成修饰释放剂型，包括延迟-、延时-、延长-、延时-、脉冲-、受控-、加速-和加快-、靶向-、程序化-释放，以及胃潴留剂型。这些剂型可按照本领域已知的常规方法和技术来制备(参见，《雷明顿药物科学与实践》(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，同上；《修饰释放药物递送技术》(Modifled-Release Drug Deliver Technology)，Rathbone等编，《药物和制药科学》(Drugs and the Pharmaceutical Science)，纽约MD公司(Marcel Dekker，Inc.：New York，NY)，2002；第126卷)。
本文提供的药物组合物可一次给予，或者以一定的时间间隔多次给予。应理解，精确剂量和治疗持续时间会随着被治疗对象的年龄、体重和状况而变，并且可采用已知的测试方法根据经验确定，或者从体内或体外检测或诊断数据通过外推确定。还应理解，对于任何特定个体，可根据个体的需要以及开处或监督药物施用人员的专业判断随时间调节具体剂量方案。
一方面，提供了给予潮红抑制剂量的阿斯匹林并在预处理期间任选给予除烟酸之外的降脂药的组合物，以及包含潮红抑制剂量的阿斯匹林和任选的除烟酸之外的降脂药以及潮红引发剂量的烟酸的组合物。所述包含潮红抑制剂量的阿斯匹林和任选的除烟酸之外的降脂药的组合物提供了少于85％、少于80％、少于75％或少于70％的有效抗炎症剂量的阿斯匹林。在一实施方式中，单次剂量递送约320mg、240mg、160mg或120mg阿斯匹林。上述单次给予(单次)剂量可通过一个或多个固体剂量单位提供，例如，可能需要1、2、3、4或5颗胶囊或药片来构成总的单次剂量。
修饰释放
本文提供的药物组合物可被制成修饰释放剂型。文中，术语“修饰释放”表示当通过相同途径给药时其中的活性成分的释放速率和位置不同于即释剂型中的活性成分的剂型。修饰释放剂型包括延时-、延长-、脉冲-、受控-、加速-和加快-、靶-、程序化-释放，以及胃潴留剂型。修饰释放剂量形式的药物组合物可采用本领域已知的各种修饰释放装置和方法制备，包括但不限于：基质控制释放装置、渗透控制释放装置、多颗粒控制释放装置、离子交换树脂、肠衣、多层包衣、微球体、脂质体、以及它们的组合。活性成分的释放速率也可通过改变活性成分的粒径和多形性加以修饰。
修饰释放的例子包括但不限于以下美国专利中描述的那些：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、和6,699,500。
基质控制释放装置
修饰释放剂量形式的本文提供的药物组合物可采用本领域已知的基质-控制释放装置制造(参见，Takada等，选自“控制药物释放百科全书”(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)，第2卷，Mathiowitz编，Wiley，1999)。
在一实施方式中，修饰释放剂量形式的本文提供的药物组合物用可侵蚀基质装置配制，所述装置可以是水可溶胀的、可侵蚀的、或可溶的聚合物，包括合成聚合物，以及天然形成的聚合物和衍生物，如多糖和蛋白质。
可用于形成可侵蚀基质的材料包括但不限于：壳多糖、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、和芽霉菌糖；琼脂、阿拉伯胶、刺梧桐胶、豆角胶、黄蓍胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶、和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糊精；亲水胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；藻酸盐；丙二醇藻酸酯；明胶；胶原；和纤维素，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)、和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT
Figure BPA00001279959800751
，Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚丙交酯；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。
在另一实施方式中，所述药物组合物用非可侵蚀性基质装置配制。活性成分溶解或分散在惰性基质内，并且给药后主要通过在惰性基质内扩散而释放。适合用作非可侵蚀性基质装置的材料包括但不限于：不溶性塑料，如聚乙烯，聚丙烯，聚异戊二烯，聚异丁烯，聚丁二烯，聚甲丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸丁酯，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，乙烯-醋酸乙烯共聚物，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物，聚对苯二甲酸乙二醇酯离子交联聚合物，丁基橡胶表氯环氧丙烷橡胶，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物，和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，聚氯乙烯，增塑尼龙，增塑的聚对苯二甲酸乙二酯，天然橡胶，硅酮橡胶，多二乙硅氧烷，硅酮碳酸酯共聚物，和亲水性聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮、以及交联的部分水解聚醋酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡、和甘油三酯。
在基质-控制释放系统中，所需的释放动力学可被控制，例如，通过使用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分与聚合物的比例，以及组合物中的其他赋形剂来控制。
修饰释放剂量形式的本文提供的药物组合物可通过本领域已知方法制备，包括直接压片，干法造粒或湿法造粒然后压片，熔化造粒然后压片。
药典中列出并表征了用于本文提供的组合制剂中的所有赋形剂。
渗透-控制释放装置
修饰释放剂量形式的本文提供的药物组合物可采用渗透控制释放装置制作，包括单室系统、双室系统、非对称膜技术(AMT)、和挤出核心系统(ECS)。通常，这种装置具有至少两种组分：(a)含有活性成分的核心；和(b)具有至少一个递送口的包裹核心的半透膜。半透膜控制水从含水的使用环境流入核心从而使药物被挤出通过递送口。
除了活性成分，渗透装置的核心中任选包含渗透剂，这为将水从使用环境运送到装置核心内产生驱动力。一种类型的渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”，包括但不限于：亲水性乙烯和丙烯酸聚合物，多糖如海藻酸钙，聚氧化乙烯(PEO)，聚乙二醇(PEG)，聚丙二醇(PPG)，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸甲酯)，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，交联PVP，聚乙烯醇(PVA)，PVA/PVP共聚物，具有疏水单体如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的PVA/PVP共聚物，含PEO嵌段的亲水性聚氨酯，交联羧甲纤维素钠，卡拉胶，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)，海藻酸钠，聚卡波非，明胶，黄原胶，淀粉和乙醇钠。
另一类渗透剂由渗透原(osmogen)构成，其能够吸收水从而影响贯穿周围包衣屏障的渗透压梯度。合适的渗透原包括但不限于：无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、以及硫酸钠；糖类，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸酯、琥珀酸、和酒石酸；尿素；以及它们的混合物。
可使用具有不同溶解速率的渗透剂来影响活性成分何时从剂型中释放。例如，无定形糖类，如Mannogeme EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可用来在头两个小时内提供较快的递送以促进产生所需治疗效果，同时逐步地继续释放剩余量以便在延长时期维持所需的治疗或预防效果。此时，活性成分的释放速度为能够替换被代谢和排泄的活性成分。
所述核心中也可包含本文所述的各种其他赋形剂和载体以增强该剂型的性能或提升稳定性或加工性能。
用于形成半透膜的材料包括各种级别的丙烯酸、乙烯、醚、聚酰胺、聚酯、和纤维素衍生物，其在生理相关pH下为水可渗透的和水不溶性的，或者易于通过化学变化如交联转变为水不溶性的。可用于形成包衣的合适的聚合物的例子包括：增塑、未增塑和强化的醋酸纤维素(CA)，二醋酸纤维素，三醋酸纤维素，CA丙酸酯，硝酸纤维素，醋酸丁酸纤维素(CAB)，CA氨基甲酸乙酯，CAP，CA氨基甲酸甲酯，CA琥珀酸酯，醋酸纤维素偏苯三酸(CAT)，CA二甲基氨基乙酸酯，CA碳酸乙酯，CA氯乙酸酯，CA草酸乙酯，CA甲基磺酸酯，CA丁基磺酸酯，CA对甲苯磺酸酯，琼脂醋酸，淀粉三醋酸酯，β葡聚糖醋酸酯，β葡聚糖三醋酸酯，乙醛二甲基醋酸酯，豆角胶的三醋酸酯，氢化乙烯醋酸乙烯酯，EC，PEG，PPG，PEG/PPG共聚物，PVP，HEC，HPC，CMC，CMEC，HPMC，HPMCP，HPMCAS，HPMCAT，聚丙烯酸和酯、聚甲基丙烯酸和酯以及它们的共聚物，淀粉，葡聚糖，糊精，脱乙酰壳多糖，胶原，明胶，聚烯烃，聚醚，聚砜，聚苯醚砜，聚苯乙烯，聚乙烯卤化物，聚乙烯酯和醚，天然蜡，和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中的孔基本被气体填充且不会被水性介质润湿但水蒸气可以透过，如美国专利号5,798,119所述。这种疏水但水蒸气可渗透的膜通常由疏水性聚合物构成，如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚苯醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡、和合成蜡。
半透膜上的递送口可在包衣之后通过机械转孔或激光转孔形成。也可通过腐蚀水溶性材料塞子或通过破裂膜上的较薄部分在原位形成递送口。此外，递送口可在包衣处理期间形成，如美国专利5,612,059和5,698,220所述的不对称膜包衣的情况。
释放的活性成分的总量以及释放速率可根据半透膜的厚度和孔隙率、核心的组成以及递送口的数量、大小和位置进行大致调节。
渗透控制释放剂型中的药物组合物可进一步包含本文所述的其他常规赋形剂以提高制剂的性能和加工特性。
渗透控制释放剂型可按照本领域已知的常规方法和技术制造(参见，《雷明顿药物科学与实践》(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，同上；Santus和Baker，J.Controlled Release 1995，35，1-21；Verma等，《药物开发和工业药学》(Drug Development and Industrial Pharmacy)2000，26，695-708；Verma等，J.Controlled Release 2002，79，7-27)。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物被制成AMT控制释放剂型，其包含涂布核心的不对称渗透膜，所述核心包含活性成分和其他药学上可接受的赋形剂。参见，美国专利号5,612,059和WO 2002/17918。AMT控制释放剂型可按照本领域已知的常规方法和技术来制造，包括直接、干法造粒、湿法造粒和浸涂方法。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物被制成ESC控制释放剂型，其包含涂布核心的渗透膜，所述核心包含活性成分、羟乙基纤维素和其他药学上可接受的赋形剂。
药典中列出并表征了用于本文提供的组合制剂中的所有赋形剂。
多颗粒-控制释放装置
修饰释放剂量形式的本文提供的药物组合物可被制成多颗粒-控制释放装置，其包含大量直径范围为约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm、或约100μm至1mm的颗粒、粒料、或者药丸、微颗粒珠、微胶囊和微药片。
微球体可提供一种生物利用度得到改善的延长释放剂型。维持药物释放速率的合适的载体包括但不限于：乙基纤维素，HPMC，HPMC-邻苯二甲酸酯，胶体二氧化硅和Eudragit-RSPM。
适用于所提供的组合物和方法的药丸含有50-80％的药物和20-50％(w/w)的微晶纤维素或其他聚合物。合适的聚合物包括但不限于：微晶蜡、预胶化淀粉和麦芽糊精。
珠可被制成胶囊和药片剂型。药片剂型中的珠被证实其溶解曲线较胶囊形式中的微粒慢。适合本文提供的组合物和方法的微颗粒填料包括但不限于去水山梨糖醇单油酸酯(Span 80)和HPMC。适用于控释乳胶的分散剂包括但不限于丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
本文提供的药物组合物可采取微胶囊和微药片形式提供。在一实施方式中，适合本文提供的组合物和方法的微胶囊包括延长释放聚合物微胶囊，其中含有具有不同溶解度特性的阿斯匹林和烟酸。延长释放聚合物微胶囊可在水性环境中用胶状聚合物分散体制备。在另一实施方式中，适合本文提供的组合物和方法的微胶囊可采用常规的微包裹技术制备(Bodmeier和Wang，1993)。
这种多颗粒可通过本领域已知的方法制备，包括湿法造粒和干法造粒、挤出/滚圆、碾压、熔化-凝结、以及喷雾涂布种核心。参见，例如，《多颗粒口服药物的递送》(Multiparticulate Oral Drug Delivery)；Marcel Dekker：1994；和《药物粒化技术》(Pharmaceutical Pelletization Technology)；Marcel Dekker：1989。用来形成微颗粒的这些材料是市售的，例如，烟酸可作为隆萨烟酸颗粒(Lonza niacin granular)购得。
本文所述的其他赋形剂可与药物组合物混合以帮助多颗粒的加工和形成。所得颗粒可自身形成多颗粒装置，或者可用各种成膜材料如肠衣聚合物、水可溶胀的聚合物和水溶性聚合物包衣。可将多颗粒进一步加工成胶囊或药片。
还提供了含有立即释放组分和至少一种延时释放组分的剂型，这种剂型能够在相隔0.1直至24小时的时间内以至少两个连续脉冲的形式不连续释放化合物。
含药片胶囊体系
本文提供的药物组合物可采取含药片胶囊体系(tablets-in-capsule system)的形式，这是一种多功能且多单元的系统，在硬明胶胶囊中含有万能微药片。它含有快速释放微药片，延长释放微药片，脉冲微药片，以及延迟起效、延长释放微药片，其中每一种都具有特定的释放延时时间。基于各种微药片的组合，可实现乘法脉冲送药系统(DDS)、位点特异性DDS、慢-快DDS、快/慢DDS和零-有序DDS。
口服给药
本文提供的药物组合物可采取固体、半固体、凝胶基质或液体剂型供口服给药。文中，口服给药还包括含服、舌、和舌下给药。合适的口服剂型包括但不限于：药片，胶囊，药丸，含片，锭剂，软锭剂，扁囊剂，丹剂，含药咀嚼胶，颗粒，整装粉剂，泡腾或非泡腾粉末或颗粒，溶液，乳液，悬浮液，溶液，薄片，散剂，酏剂，和糖浆剂。除了活性成分，药物组合物中可包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，其中包括但不限于：粘结剂、填料、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料移动抑制剂、甜味剂、和调味剂。
粘结剂或成粒剂赋予药片粘着性以确保药片在压片后完整。合适的粘结剂或成粒剂包括但不限于：淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖类，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然胶和合成树胶，如阿拉伯胶、海藻酸、藻酸盐、鹿角菜提取物、潘瓦胶(Panwar gum)、印度胶、isabgol husks胶、羧甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝、松胶阿拉伯半乳聚糖、西黄蓍胶粉、和瓜尔胶；纤维素，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC公司，Marcus Hook，PA)；以及它们的混合物。合适的填料包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉，以及它们的混合物。粘结剂或填料占本文所提供的药物组合物的约5至约49重量％。
合适的稀释剂包括但不限于：磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉。某些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以充足量存在时可能会赋予某些压缩片在口中咀嚼崩解的特性。这种压缩片可作为咀嚼片。
合适的崩解剂包括但不限于：琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，如瓜尔胶和Veegum HV；柑橘果肉；交联纤维素，如交联羧甲纤维素；交联聚合物，如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如淀粉羟乙酸钠；波拉克林钾；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、和预胶化淀粉；粘土；aligns；以及它们的混合物。本文提供的药物组合物中崩解剂的量可根据制剂类型而改变，并且是本领域技术人员容易辨别的。本文提供的药物组合物可含有约0.5至约15重量％或者约1至约5重量％的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于：硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；乙二醇，如甘油山俞酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松；二氧化硅或硅胶，如AEROSIL 200(巴尔的摩WRG公司(W.R.Grace Co.，Baltimore，MD))和CAB-O-SIL
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(波士顿卡博特公司(Cabot Co.of Boston，MA))；以及它们的混合物。本文提供的药物组合物可含有约0.1至约5重量％的润滑剂。
合适的助流剂包括胶体二氧化硅、CAB-O-SIL
Figure BPA00001279959800832
(波士顿卡博特公司)、和不含石棉的滑石。着色剂包括任何被批准、认证的水溶性FD&C染料，以及悬浮于氢氧化铝的水不溶性FD&C染料，色锭以及它们的混合物。色锭是将水溶性染料吸收到重金属的水合氧化物而得到的不溶形式的染料。甜味剂包括从植物如水果中提取的天然调味剂，以及产生愉快味觉的化合物，如薄荷和水杨酸甲酯的合成混合物。甜味剂包括蔗糖，乳糖，甘露醇，糖浆，甘油，蔗糖，人工甜味剂，如糖精和阿斯巴甜。合适的乳化剂包括明胶，阿拉伯胶，黄蓍胶，膨润土，和表面活性剂，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(TWEEN
Figure BPA00001279959800833
20)、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80(TWEEN
Figure BPA00001279959800834
80)、和三乙醇胺油酸。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、和聚维酮。防腐剂包括甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和酒精。润湿剂包括丙二醇硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯、和聚氧乙烯月桂醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。在乳剂中使用的非水液体的例子包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。
应理解，许多载体和赋形剂可具有多种功能，甚至在同种制剂中。
本文提供的药物组合物可被制成压缩片、模印片、咀嚼锭、快速溶解片、多重压缩片，或肠衣片、糖衣片或薄膜包衣片。肠衣片是用抗胃酸作用但在肠道内溶解或崩解的物质包衣的压缩片，可保护活性成分不受胃部的酸性环境影响。肠包衣包括但不限于：脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶、和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。糖衣片是被糖衣包裹的压缩片，糖衣有利于掩盖令人不愉快的味道或气味或者保护药片避免氧化。薄膜包衣片是覆盖有水溶性材料薄层或薄膜的压缩片。薄膜包衣包括但不限于：羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000、和邻苯二甲酸醋酸纤维素。薄膜包衣赋予和糖衣相同的基本特征。多重压缩片是用通过一轮以上的压缩制成的压缩片，包括层压片、压缩包衣片和干包衣片。
片剂可从单独的或与一种或多种本文所述载体或赋形剂组合的粉末、结晶或颗粒形式的活性成分制备，所述载体或赋形剂包括粘结剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。调味剂和甜味剂对于制造咀嚼片和咀嚼锭尤其有用。
本文提供的药物组合物可以是软胶囊或硬胶囊，可从明胶、甲基纤维素、淀粉、或海藻酸钙制备。硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊(DFC)，由两部分构成，一部分套在另一部分外，从而完全封闭活性成分。弹性软胶囊(SEC)具有柔软的球形外壳，如明胶外壳，通过加入甘油、山梨醇或类似多元醇进行增塑。软明胶外壳可含有防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂如本文所述，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可包裹在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括碳酸异丙烯酯、植物油或甘油三酯的溶液和悬浮液。含有这种溶液的胶囊可按照美国专利4,328,245、4,409,239和4,410,545描述的方法制备。如本领域技术人员已知，这些胶囊也可被包衣，以便修饰或维持活性成分的溶解。
本文提供的药物组合物可采取液体和半固体剂型，包括乳剂、溶液、悬浮液、酏剂和糖浆剂。乳剂是一种两相体系，其中一种液体以小球形式遍布在另一种液体内，采取水包油或油包水的形式。乳剂可包含药学上可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可包含药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性含醇溶液可包含药学上可接受的缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”表示烷基中含有1-6个碳原子)，如乙醛二乙缩醛；以及具有一个或多个羟基的可与水混溶的溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清、有甜味的含水酒精溶液。糖浆是糖如蔗糖的浓缩水溶液，并可含有防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇溶液，可用足量的药学上可接受的液体载体(例如，水)稀释以方便给药。
本文提供的口服给药的药物组合物还可采取脂质体、微胶粒、微球体或纳米体系的形式。微胶粒剂型可按照美国专利号6,350,458描述的方法制备。
本文提供的药物组合物可以是要重建到液体剂型中的非泡腾的或泡腾的颗粒和粉末。用于非泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可用于上述所有剂型。
本文提供的药物组合物可被制成立即或修饰释放剂型，包括延迟-、延长、脉冲-、控制-、靶向-和程序化-释放形式。
本文提供的药物组合物可与不影响所需治疗作用的其他活性成分或与补充所需作用的物质一起配制。
方法
在一实施方式中，本文提供了减轻对象的烟酸诱导的潮红的方法，包括给予对象包含烟酸和潮红抑制方案的阿斯匹林的制剂，其量足以减轻潮红(包括灼热、搔痒、蠕动感、疼痛、皮肤发红、和/或发烧样的感觉)。
在一实施方式中，本文提供了利用阿斯匹林和烟酸的方法。在另一实施方式中，本文提供了利用阿斯匹林和烟酸代谢物的方法。
在一实施方式中，提供了降低烟酸诱导的潮红的方法，包括给予对象包含烟酸/阿斯匹林剂量方案的药物组合物，所述方案包含的阿斯匹林的日总剂量为约80至约2,000mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约500mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约400mg。
在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约2至约16小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约2至约16小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约2至约8小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约2至约8小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约2至约6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约2至约6小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约3至约4小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约3至约4小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约4小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于20％Cmax。
在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约2至约10小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约2至约10小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约10小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约2至约10小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约3至约8小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约3至约8小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约4至约6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约4至约6小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约3至约12小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约3至约12小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约12小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约12小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约4至约8小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约4至约8小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约8小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林AUC在给予所述组合物后约3至约6小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约3至约6小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约3至约6小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约4至约16小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约4至约16小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约4至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约5至约12小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约5至约12小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5至约12小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约5至约12小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。在一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸/阿斯匹林药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中80％的阿斯匹林在给予所述组合物后约6至约10小时的时期内释放。在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放，其中90％的阿斯匹林剂量在给予所述组合物后约6至约10小时的时期内释放。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约6至约10小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。再在另一实施方式中，所述阿斯匹林的日总剂量基于阿斯匹林释放曲线从所述组合物释放，其中，在给予所述组合物后约6至约10小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在烟酸治疗的当日预先给予对象阿斯匹林方案的步骤，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约16小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约16小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约16小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约16小时后才大于10％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在烟酸治疗的当日预先给予对象阿斯匹林方案的步骤，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约14小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约14小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约14小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约14小时后才大于10％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在烟酸治疗的当日预先给予对象阿斯匹林方案的步骤，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约12小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约12小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约12小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约12小时后才大于10％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在烟酸治疗的当日预先给予对象阿斯匹林方案的步骤，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约10小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约10小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约10小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约10小时后才大于10％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在烟酸治疗的当日预先给予对象阿斯匹林方案的步骤，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约8小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约8小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约8小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约8小时后才大于10％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在烟酸治疗的当日预先给予对象阿斯匹林方案的步骤，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约6.5小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约6.5小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约6.5小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约6.5小时后才大于10％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在烟酸治疗的当日预先给予对象阿斯匹林方案的步骤，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约6小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约6小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约6小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约6小时后才大于10％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在烟酸治疗的当日预先给予对象阿斯匹林方案的步骤，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约5小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约5小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约5小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约5小时后才大于10％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在烟酸治疗的当日预先给予对象阿斯匹林方案的步骤，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约4小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约4小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约4小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约4小时后才大于10％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在烟酸治疗的当日预先给予对象阿斯匹林方案的步骤，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约3小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约3小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约3小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约3小时后才大于10％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在烟酸治疗的当日预先给予对象阿斯匹林方案的步骤，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约2小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约2小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约2小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约2小时后才大于10％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在烟酸治疗的当日预先给予对象阿斯匹林方案的步骤，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约1小时后才释放。在另一实施方式中，约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约1小时后才释放。在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约1小时后才大于20％Cmax。再在另一实施方式中，所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约1小时后才大于10％Cmax。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括在开始烟酸治疗之前预先给予对象阿斯匹林1-7天的步骤。这种预处理可采用立即或延长释放阿斯匹林制剂。
在另一实施方式中，本文提供的方法包括减轻烟酸诱导的潮红的烟酸/阿斯匹林剂量方案，该方案还包含除烟酸之外的降脂药。在另一实施方式中，本文提供的方法包括烟酸和阿斯匹林剂量方案，还包含减肥药、抗糖尿病药和抗高血压药。
在另一个实施方式中，提供了减轻至少一种潮红症状的表现的方法，包括给予对象烟酸/阿斯匹林制剂。这些症状包括但不限于：皮肤发红、发热、麻刺感、搔痒、灼热、发烧感和蠕动感。
在另一个实施方式中，提供了降低前列腺素相关副作用的方法，包括给予患者烟酸/阿斯匹林制剂。
在另一个实施方式中，提供了降低烟酸治疗中止率的方法，包括给予患者烟酸/阿斯匹林制剂。再在另一个实施方式中，提供了提高患者对烟酸治疗的顺应性的方法，包括给予患者烟酸/阿斯匹林制剂。
在另一实施方式中，提供了在阿斯匹林从阿斯匹林/烟酸制剂释放之前防止其水解的方法，包括给予患者所述阿斯匹林/烟酸制剂，其中所述阿斯匹林微粒和烟酸微粒具有不同释放曲线。
在另一方面，本文提供的方法可用于治疗动脉粥样硬化、心血管疾病、血脂异常、以及代谢病(包括但不限于糖尿病、肥胖症、代谢综合征以及与心血管疾病风险增加有关的遗传异常)。
适合本文提供的方法的剂量方案可包括延长多日给予特定剂量的阿斯匹林，给予阿斯匹林的方案能在烟酸水平达到潮红诱导水平之前累积阿斯匹林抑制效应至有效量，或者可以在短时间内产生有效水平。
所述方法包括用足以抑制前列腺素D2(PGD2)合成量的阿斯匹林预处理对象。在一实施方式中，所述预处理在给予烟酸之前持续1-4天。在另一实施方式中，所述预处理在给予烟酸之前持续2-4天。再在另一实施方式中，所述预处理在首次烟酸剂量之前持续3-4天。
在预处理期间，每天给予至少一次阿斯匹林。在一实施方式中，每天给予至少两次或多次阿斯匹林。与相当的即释剂型相比，延长释放剂型的日给药次数较少，但能提供类似的保护性阿斯匹林血浆浓度。
所述方法还提供了在给予烟酸时继续给予阿斯匹林。烟酸的最初给药剂量水平足以在对象中产生降脂效果，或者最初以较低水平给药然后逐步升高剂量至降脂剂量水平。烟酸的日剂量可一次摄取或分多次摄取，例如每天2-4次。每份剂量可以是多颗含有烟酸和阿斯匹林的胶囊或药片。
在一实施方式中，烟酸可释放为即释烟酸、延长释放烟酸、或双向或三相释放即释烟酸。在某些实施方式中，一片药片可被制成含有要在给药后立即释放的量的烟酸。在另一实施方式中，一片药片可被制成含有要在给药后约2小时释放的量的烟酸。再在另一实施方式中，一片药片可被制成含有要在给药后约3小时释放的量的烟酸。在另一实施方式中，一片药片可被制成含有要在给药后约4小时释放的量的烟酸。在另一实施方式中，一片药片可被制成含有要在给药后约5小时释放的量的烟酸。在另一实施方式中，一片药片可被制成含有要在给药后约6小时释放的量的烟酸。在另一实施方式中，一片药片可被制成含有要在给药后约6.5小时释放的量的烟酸。
尽管延长释放阿斯匹林前剂量可根据需要延长，例如，在一实施方式中，在给予烟酸前至多达7天时给予阿斯匹林。在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达4天时给予阿斯匹林。在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达3天时给予阿斯匹林。再在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达2天时给予阿斯匹林。再在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达1天时给予阿斯匹林。在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达24小时时给予阿斯匹林。再在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达16小时时给予阿斯匹林。在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达14小时时给予阿斯匹林。在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达12小时时给予阿斯匹林。在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达10小时时给予阿斯匹林。在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达8小时时给予阿斯匹林。在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达6小时时给予阿斯匹林。再在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达4小时时给予阿斯匹林。在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达3小时时给予阿斯匹林。在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达2小时时给予阿斯匹林。再在另一实施方式中，在给予烟酸前至多达1小时时给予阿斯匹林。
在一实施方式中，提供了降低烟酸诱导的潮红的方法，包括给予对象包含烟酸/阿斯匹林剂量方案的药物组合物，所述方案包含的阿斯匹林的日总剂量为约80至约2,000mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约500mg。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约400mg。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg，在4小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg，在3小时间释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg，在2小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约80mg，在1小时间释放。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约2至约5小时用类似的阿斯匹林方案预处理对象。在其他实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约81mg。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg，在6小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg，在4小时间释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg，在3小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约120mg，在2小时间释放。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约2至约8小时用类似的阿斯匹林方案预处理对象。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg，在8小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg，在5-6小时间释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg，在4小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约160mg，在2-3小时间释放。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约2至约11小时用类似的阿斯匹林方案预处理对象。在其他实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约162mg。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约240mg，在12小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约240mg，在8小时间释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约240mg，在6小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约240mg，在4小时间释放。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约2至约16小时用类似的阿斯匹林方案预处理对象。在其他实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约243mg。
在一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约320mg，在16小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约320mg，在10-11小时间释放。再在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约320mg，在8小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约320mg，在5-6小时间释放。在另一实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约320mg，在4小时间释放。在另一实施方式中，在烟酸治疗当日在烟酸治疗前约2至约16小时用类似的阿斯匹林方案预处理对象。在其他实施方式中，阿斯匹林的日总剂量为约324mg。
在另一实施方式中，所述总日剂量包括1-7天阿斯匹林预处理。再在另一实施方式中，阿斯匹林剂量包括2-4天阿斯匹林预处理。这种预处理可采用立即或延长释放阿斯匹林制剂。
在一实施方式中，烟酸-阿斯匹林组合，例如，可以是双层药片，其中一层是延长释放阿斯匹林，而另一层是即释烟酸。在另一实施方式中，烟酸-阿斯匹林组合可以是双层药片，其中内层是延迟释放包衣即释或延长释放烟酸，外层是阿斯匹林，其他层是即释或延长释放阿斯匹林。
在另一实施方式中，烟酸-阿斯匹林制剂可包含两片药片，其中一片药片是延迟释放包衣即释或延长释放烟酸，另一片药片含有即释或延长释放阿斯匹林。在另一实施方式中，任选存在除烟酸之外的降脂药。
在另一实施方式中，给予对象的阿斯匹林前剂量大部分为按照本发明提供的方法制备的延长释放阿斯匹林，小部分为常规形式的即释阿斯匹林。所述即释形式快速提高阿斯匹林水平至有效水平，而所述延长释放部分维持该有效水平。在该组合中，前剂量时期被缩短。例如，即释部分的阿斯匹林可以是20-80mg/单位剂量，延长释放剂型制剂为在约2至约16小时中释放约80至约400mg。
在一实施方式中，本文提供了减轻对象的烟酸诱导的潮红的方法，包括给予对象包含烟酸和潮红抑制方案的布洛芬的制剂，其量可有效地减轻潮红(包括灼热、搔痒、蠕动感、疼痛、皮肤发红、和/或发烧样的感觉)，其中布洛芬的日总剂量为约120mg至约325mg。
在另一实施方式中，本文提供了减轻对象的烟酸诱导的潮红的方法，包括给予对象包含烟酸和潮红抑制方案的吲哚美辛的制剂，其量可有效减轻潮红(包括灼热、搔痒、蠕动感、疼痛、皮肤发红、和/或发烧样的感觉)，其中吲哚美辛的日总剂量为约25mg至约30mg。
再在另一实施方式中，本文提供了减轻对象的烟酸诱导的潮红的方法，包括给予对象包含烟酸和潮红抑制方案的保泰松的制剂，其量可有效减轻潮红(包括灼热、搔痒、蠕动感、疼痛、皮肤发红、和/或发烧样的感觉)，其中保泰松的日总剂量为约150mg至约200mg。
在另一实施方式中，本文提供了减轻对象的烟酸诱导的潮红的方法，包括给予对象包含烟酸和潮红抑制方案的萘普生的制剂，其量可有效减轻潮红(包括灼热、搔痒、蠕动感、疼痛、皮肤发红、和/或发烧样的感觉)，其中萘普生的日总剂量为约150mg至约200mg。
在另一实施方式中，本文提供了治疗或预防疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括，但不限于：(i)脂蛋白代谢紊乱，包括但不限于血脂异常、血脂蛋白异常、脂蛋白产生过盛或缺乏、总胆固醇水平升高、低密度脂蛋白浓度升高、甘油三酯浓度升高、胆内脂质消除、代谢紊乱、胆内磷脂消除、胆内氧化固醇消除、胆汁产生异常、和过氧化物酶体增殖子激活受体相关疾病；(ii)葡萄糖代谢疾病，包括但不限于胰岛素耐性、糖耐量减低、禁食血糖水平减低、糖尿病、脂质营养不良、向心性肥胖、周围脂肪萎缩、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、肾病、和败血病；(iii)心血管疾病和相关血管疾病，包括但不限于动脉粥样硬化、高血压、冠状动脉病、心肌梗死、心律失常、心房颤动、心脏瓣膜疾病、心力衰竭、心肌病、肌病、心包炎、阳萎和血栓病；(iv)调节炎症标记物和/或C反应蛋白和相关疾病，包括但不限于炎症、缺血性坏死、结肠癌、血栓病；以及(v)老化、阿尔茨海默病、帕金森病、胰腺炎(pancreatitis)、和胰腺炎(pancreatitius)。
下面提供了非限制性实施例。
实施例
实施例1
提供了临床研究以建立阿斯匹林方案对即释烟酸的抗潮红效应。
所用产品为烟酸/阿斯匹林口服剂型。
试验设计
该研究的主要终点是比较治疗组在给予烟酸后潮红的发病率、持续时间和严重程度；常规监测不良事件。
在第一次配药就诊前至多4周对对象进行一次筛选。所有合格的对象每个一周接受两次烟酸单次剂量。第1天在烟酸剂量之前随机分配对象接受阿斯匹林方案或安慰剂方案，并在第8天在它们的烟酸剂量之前接受相反的方案。在第-4、-3、-2和-1天的早上和晚上随机选取对象进行盲试。对象在第-1天入院，并在第1天给予烟酸后留院观察约24小时。在对象离开诊所之前，在第4、5、6和7天的早上和晚上进行盲试。对象在第7天返院并在第8天给予烟酸后留院观察约24小时。
剂量选择
该研究调查了一种前剂量方案，包括每天243mg阿斯匹林(81mg q.a.m.和162mg q.p.m.)，共4天，以及在烟酸剂量6小时前开始20mg/小时阿斯匹林并在烟酸剂量后持续5小时。
准备每名门诊病人的剂量
组A(活性剂期I/安慰剂期2)：在第-4、-3、-2、-1天每天早上给予81mg阿斯匹林，每天晚上给予162mg阿斯匹林；在第4、5、6和7天每天早上给予安慰剂代替81mg阿斯匹林，每天晚上给予安慰剂代替162mg阿斯匹林。
组B(安慰剂期1/活性剂期2)：在第-4、-3、-2、-1天每天早上给予安慰剂代替81mg阿斯匹林，每天晚上给予安慰剂代替162mg阿斯匹林；在第4、5、6和7天每天早上给予81mg阿斯匹林，每天晚上给予162mg阿斯匹林。
准备入院病人的剂量
组A(活性剂期I/安慰剂期2)：第1天12次20mg阿斯匹林剂量，第8天12次安慰剂代替20mg阿斯匹林；
组B(安慰剂期1/活性剂期2)：第1天12次安慰剂代替20mg阿斯匹林剂量，第8天12次20mg阿斯匹林。
给药方法
在对象完成所有筛选过程之后，在该研究的门诊部分期间，研究药剂师在不知情的情况下将阿斯匹林或安慰剂发放给对象以口服给药。每次给药时将药物放在独立的信封中，信封上标明对象编号以及服药日期和时间。第-4到-1天的药物在随机分组时分配。第4到7天的药物在第2天出院前分配。
在该研究的住院部分期间(第1天和第8天)，由研究药剂师分配口服给药的烟酸，以及盲试阿斯匹林或安慰剂，并由研究人员给患者服药。阿斯匹林或安慰剂每小时给予一次，共给予12小时，从烟酸剂量前6小时开始。
研究持续约12天。在给药之前进行为期至多达4周的筛选。
包装、标记和储藏
由研究地点提供阿斯匹林和烟酸产品。阿斯匹林被反复包裹以实现盲试目的。“相匹配的”安慰剂由人造甜味剂药片反复包裹制成，其重量与阿斯匹林药片类似。有一些剂量需要先将阿斯匹林或人造甜味剂药片四等分或二等分，然后再反复包裹以获得较小的剂量。烟酸的标签是公开的。
该研究招募了年龄在18-55岁之间的健康志愿者(健康状况良好，未患任何可能影响研究结果的临床疾病)。
满足以下标准的对象被排除在外：
1.在筛选前1个月内使用过阿斯匹林或者在筛选和随机分组之间使用过阿斯匹林的对象；
2.在筛选前1个月内或者在筛选和随机分组之间使用过烟酸或者烟酸剂量大于50mg的含有烟酸的维生素制品的对象；
3.怀孕或在研究期间怀孕的对象；
4.在最近12个月内有热潮红史的绝经前后或最近绝经(末次月经在12个月之内)的对象；
5.有阿斯匹林、含阿斯匹林的产品或其他非甾类抗炎药过敏史的对象；
6.目前正在使用慢性药或在筛选前30天内使用过慢性药的对象；
7.有肾病或肝病史的对象；
8.在本研究前30天内参加过其他试验药物研究的对象；
9.在最近2年有酒精或药物滥用史的对象；
10.血醇或尿液药物筛选呈阳性的对象；
11.习惯性抽烟的对象(每周10支以上)。
在研究期间对于对象有以下限制：
1.在第-4到-1天以及第4-7天的门诊基础上对象必需愿意服用研究药物。在第1天和第8天给药前以及给药后24小时对象必需愿意留院观察24小时；
2.从筛选到随机分组以及在研究期间对象不得使用阿斯匹林(用作研究药物的阿斯匹林除外)，布洛芬或其他NSAID，或者醋氨酚；
3.在该研究的住院部分期间对象不得饮热饮(例如，咖啡、茶等)；
4.从筛选直至研究结束(第9天)对象不得饮酒；
5.从筛选直至研究结束(第9天)对象不得吸烟；
退出研究的标准包括但不限于：
1.出于安全原因，如严重的不良反应，可应研究人员的要求或对象的要求退出；
2.当不满足协议要求时；
3.当对象报告或需要易于影响研究结果的伴随疗法时。
伴随治疗
1.不允许慢性药物；
2.对象在第一次给药前7天必须停止服用处方药；
3.从第一次给药开始的7天内不允许使用非处方药；
4.阿斯匹林(用作研究药物的阿斯匹林除外)、布洛芬或其他NSAID以及醋氨酚被明确禁止。在研究期间如对象要求使用镇痛药以治疗间歇性头痛或其他症状，可考虑使用可待因制品。当指明需要NSAID或醋氨酚时对象应退出。
5.在研究期间(从筛选直至研究结束(第9天))对象不得服用维生素和草药。对象在第一次给药前7天必须停止服用维生素。
安全性评估
通过评价潮红发作以及监测其他不良事件来评估安全性。
潮红评估
记录潮红发作(包括灼热、搔痒、蠕动感、疼痛和/或皮肤发红、发烧感)的开始和结束时间以及最严重的情况。根据对象报告，用100mm直观类比标度(0＝无潮红症状；100＝非常不愉快的症状)来记录严重性。将每名对象的潮红发作的次数、所有潮红发作的最大严重程度、以及从第一次发作开始到最后一次发作结束之间的总潮红时间计算并总结在治疗方案中。采用重复测量技术对这些数据进行统计分析以得到治疗效果。
所得结果证明，所用方案中的阿斯匹林能有效减轻潮红(平均潮红强度降低了53％；和潮红强度中值降低了77％)。
实施例2
研究
提供了随机、双盲、三向横跨研究(three-way cross-over study)来研究两种阿斯匹林方案相比安慰剂对延长释放烟酸的抗潮红效果。
产品
所用产品为烟酸/阿斯匹林口服剂型。
研究目的
评价两种阿斯匹林方案减轻与单剂量施用延长释放烟酸(Niaspan
Figure BPA00001279959801061
)相关的潮红的能力。
方法
以单次口服剂量给予延长释放烟酸(2g)和两种阿斯匹林方案中的一种或安慰剂。在给予烟酸之后研究对象仍旧在临床研究中心过夜以小心监测潮红反应和其他不良事件。每名对象以随机、三向横跨方式接受所有三种剂量方案。
主要终点
比较治疗组在给予烟酸后潮红的发病率、持续时间和严重程度，并常规监测不良事件。
试验设计
在治疗期1(首次给药就诊)前至多4周对对象进行筛选，包括评价对象对500mg即释烟酸(Niacor
Figure BPA00001279959801062
)刺激的潮红反应。所有合格对象在三次治疗周期中接受三次单次剂量的延长释放烟酸，当中间隔至少一周。让对象随机接受两种阿斯匹林方案中的一种或安慰剂，然后在每次治疗期的第1天给予烟酸剂量。在第-3和-2天的晚上随机选取对象进行盲试。对于每个治疗期，对象在第-1天入院，并在第1天给予烟酸后留院观察至少18小时。在治疗期1和2期间，对象在离开诊所之前在早上服用盲试研究药物，并在下一个治疗期第-3和-2天的晚上服用盲试研究药物。在治疗期3的第2天结束研究。
研究设计方案和剂量方案如下所示(表1和2)。
表1
表2
Figure BPA00001279959801072
剂量选择
测试了两种不同阿斯匹林方案和安慰剂。
烟酸剂量前240mg ASA q.p.m.3天+每小时30mg ASA共8小时，从烟酸剂量前4小时开始。
烟酸剂量前每小时10mg ASA共6小时。该方案测试了较低剂量的阿斯匹林，未预先给予阿斯匹林以及全部在烟酸剂量前给予，是否足以减轻潮红。
无阿斯匹林。该方案作为阴性对照。
准备每名对象的剂量
治疗A
治疗B
Figure BPA00001279959801082
治疗C
Figure BPA00001279959801091
给药方法
在对象完成所有筛选过程之后，在每个研究期的门诊部分期间，研究药剂师在不知情的情况下将阿斯匹林或安慰剂发放给对象以口服给药。每次给药时将药物放在独立的信封中，信封上标明对象编号以及服药日期和时间。治疗期1第-3天和第-2天的药物在随机分组时分配。治疗期2和3第-3天到第-2天的药物在前一治疗期的第2天离院前分配。
在每个治疗期的住院部分期间(第-1天和第1天)，由研究药剂师分配口服给药的Niaspan
Figure BPA00001279959801092
以及盲试阿斯匹林或安慰剂，并由研究人员给患者服药。阿斯匹林或安慰剂在第-1天的晚上给予，并在第1天每小时给予一次，共6小时，在这6小时期间的第3小时时给予Niaspan
Figure BPA00001279959801093
剂量。
研究持续时间
研究持续约3周。在给药之前进行为期至多达4周的筛选。
包装、标记和储藏
研究位点提供Niacor
Figure BPA00001279959801094
(供筛选烟酸刺激)和Niaspan
Figure BPA00001279959801095
产品，以标签公开方式给药。Cerenis Therapeutics SA提供阿斯匹林胶囊和匹配重量中值的安慰剂。
选择标准
研究招募年龄在18-55之间的健康志愿者(健康状况良好，未患任何可能影响研究结果的临床疾病)，所述人员在给予500mg即释烟酸(定义为在100mm范围的VAS评分＞20mm)后在给予烟酸后的前3个小时内显示出至少及其轻微的潮红。
淘汰标准
满足以下标准的对象被排除在外：
1.在筛选前2周内使用过阿斯匹林或其他NSAID，或者在筛选和随机分组之间使用过阿斯匹林或其他NSAID的对象；
2.在筛选前1个月内或者在筛选和随机分组之间使用过烟酸或者烟酸剂量大于50mg的含有烟酸的维生素制品的对象；
3.怀孕或在研究期间怀孕的对象；
4.在最近12个月内有热潮红史的绝经前后或最近绝经(末次月经在12个月之内)的对象；
5.有阿斯匹林、含阿斯匹林的产品或其他非甾类抗炎药过敏史的对象；
6.目前正在使用慢性药或在筛选前30天内使用过慢性药的对象；
7.有肾病或肝病史的对象；
8.在随机分组前30天内参加过其他试验药物研究的对象；
9.在最近2年有酒精或药物滥用史的对象；
10.筛选时或入院后血醇或尿液药物筛选呈阳性的对象；
11.习惯性抽烟的对象(每周10支以上)。
限制标准
在研究期间对于对象有以下限制：
1.在每个治疗期的第-3天和第-2天的门诊基础上对象必需愿意服用研究药物。在每个治疗期给药前以及给药后至少18小时对象必需愿意留院观察24小时；
2.从筛选到随机分组以及在研究期间对象不得使用阿斯匹林(用作研究药物的阿斯匹林除外)，布洛芬或其他NSAID，或者醋氨酚；
3.在该研究的住院部分期间对象不得饮热饮(例如，咖啡、茶等)；
4.从筛选直至研究结束对象不得饮酒；
5.从筛选直至研究结束对象不得吸烟；
退出标准
退出研究的标准包括但不限于：
1.出于安全原因，如严重的不良反应，可应研究人员的要求或对象的要求退出；
2.当不满足协议要求时；
3.当对象报道或需要易于影响研究结果的伴随疗法时。
伴随治疗
1.不允许慢性药物；
2.对象在第一次烟酸剂量前7天直至研究结束必须停止服用处方药；
3.在第一次烟酸剂量的7天内直至研究结束不允许使用非处方药；
4.从筛选直至研究结束明确禁止阿斯匹林(用作研究药物的阿斯匹林除外)、布洛芬或其他NSAID以及醋氨酚。在研究期间如对象要求使用镇痛药以治疗间歇性头痛或其他症状，可考虑使用可待因制品。当指明需要NSAID或醋氨酚时对象应退出。
5.在研究期间(从筛选直至研究结束)对象不得服用维生素和草药。对象在第一次烟酸剂量前7天必须停止服用维生素。
安全性评估
通过评价潮红事件以及监测其他不良事件来评估安全性。
潮红评估
记录潮红发作(包括灼热，搔痒，蠕动感，疼痛和/或皮肤发红，发烧感)的开始和结束时间、最严重的情况以及个体的症状。根据对象报告，用100mm直观类比标度(0＝无潮红症状；100＝无法忍受的症状)来记录严重性。将每名对象在每次治疗期间潮红发作的次数、所有潮红发作的最大严重程度、以及从第一次发作开始到最后一次发作结束之间的总潮红时间计算并总结在治疗方案中。采用重复测量技术对这些数据进行统计分析以得到治疗效果。
不良事件报道
不良事件(AE)是与使用药物产品临时相关的所有不利及非故意征兆，包括异常化验结果、症状或疾病，但不一定与研究药物有关。将严重性划分成以下几类：温和-感觉有症状，但容易耐受；中等-不适感足以干扰正常活动；严重-无法工作或进行正常活动。
结果
该研究共招募54名对象。46人完成所有三个剂量阶段，并获得了评价潮红参数的数据。总共有51名对象接受治疗A(240mgASA)，50人接受治疗B(60mgASA)，以及50分接受治疗C(安慰剂)；这些对象包括进行安全性参数评价的人。
潮红反应
潮红发病率
与接受60mgASA(87％)或安慰剂(91％)的对象相比，接受240mgASA的对象出现潮红反应的较少(74％)。相比接受60mg ASA(64例)或安慰剂(68例)，接受240mg ASA时46名对象中出现的潮红发作的总数也较少(52例)。结果列于图8A和8B。
潮红的最大严重性
潮红的最大严重性(以100mm VAS测量)相比接受60mg ASA(平均值36.1mm；中值35.0mm)或安慰剂(平均值41.1mm；中值35.5mm)，在对象接受240mgASA时较低(平均值25.8mm；中值20.0mm)。方差分析(ANOVA)显示240mg ASA和安慰剂(p＝0.0003)以及240mg ASA和60mg ASA(p＝0.0130)之间有统计学显著差异。结果列于图9A和9B。
潮红的总持续时间
潮红的总累积持续时间(从第一次发作开始直至最后一次发作结束)相比接受60mgASA(平均值101.8min；中值84.0min)或安慰剂(平均值127.6min；中值87.5min)，当对象接受240mg ASA时较短(平均值67.1min；中值44.5min)。ANOVA显示240mgASA和安慰剂(p＝0.0003)以及240mgASA和60mgASA(p＝0.025)之间有统计学显著差异。60mg ASA和安慰剂(p＝0.053)之间也有显著差异。结果列于图10A和10B。
潮红发作次数
与接受60mgASA(平均1.4)或安慰剂(平均1.5)的对象相比，接受240mgASA的对象经历的潮红发作较少(平均1.1)。ANOVA显示240mgASA和安慰剂之间有统计学显著差异(p＝0.019)。此外，多项对数回归显示，接受240mgASA的对象相比安慰剂有2.1倍的可能出现较少的潮红发作(p＝0.01)，同时接受240mg ASA的对象相比60mg ASA有1.7倍的可能出现较少的潮红发作(p＝0.05)。接受60mgASA的对象相比安慰剂有1.3倍的可能出现较少的潮红发作(p＞0.10)。
个体潮红症状
与接受60mg ASA或安慰剂的对象相比，接受240mg ASA的对象每次潮红症状的发病率较低。与安慰剂相比，皮肤搔痒、蠕动、发红和发烧感的发生频率在对象接受60mgASA时也较低。结果见图11。
安全性结果
治疗出现不良事件(AE)的总体发生率在三个治疗组中是类似的。所有AE被认为强度温和，没有对象因为AE退出研究。
不良事件概述
Figure BPA00001279959801141
最常见的不良事件是头痛，在接受240mg ASA的对象中有4例，在接受60mg ASA的对象中有5例，而在接受安慰剂的对象中有3例。涉及肠胃道的不良事件在接受240mg ASA的对象中有4例，在接受60mg ASA的对象中有3例，而在接受安慰剂的对象中有5例。
实施例3
阿斯匹林延长释放和烟酸修饰释放已经通过US 5,846,566、US 5,603,957和WO 03/030878描述的方法在法国FT公司(Flamel Technologies)制备。
阿斯匹林SR(ASA)是一种延长释放产品，其形式为白色/白色口服胶囊，含有81mg阿斯匹林作为阿斯匹林微粒。ASA的形式为三种延长释放制剂，即在大约4-5小时内(原型A1)、6-7小时内(原型A2)和9-10小时内(原型A3)释放80％的阿斯匹林SR胶囊。A1、A2和A3原型被制成具有不同包衣比例的相同包衣组合物。所述包衣组合物不是pH敏感的，且其溶解不受在胃肠道内的位置影响。
阿斯匹林SR的制造方法基于由Shandong提供的作为300/500级精制乙酰水杨酸的形状和大小合适的阿斯匹林晶体的包衣。原型A1、A2和A3的阿斯匹林SR 81mg胶囊的定量组成列在表3-5中。
表3-阿斯匹林SR(A1原型)的组成
*蔬菜来源
表4-阿斯匹林SR(A2原型)的组成
Figure BPA00001279959801161
*蔬菜来源
表5-阿斯匹林SR(A3原型)的组成
Figure BPA00001279959801162
*蔬菜来源
阿斯匹林原型用相同方法制造，采用的赋形剂比例不同。制造方法包括三个步骤：包衣阿斯匹林晶体、封装阿斯匹林SR微粒、和包装。
包衣：采用喷雾包衣技术用底喷雾流化床设备包衣阿斯匹林晶体。包衣悬浮液是在装备有搅拌装置的不锈钢容器内将包衣赋形剂混合入丙酮/异丙醇混合物中制备的。在氮气下工作的流化床设备内在室温下将悬浮液喷在阿斯匹林晶体上。在加工期间，溶剂随流化气流蒸发，使得组合物沉积在晶体周围形成连续包衣膜，从而形成阿斯匹林SR微颗粒。
封装：将阿斯匹林SR微颗粒与胶囊填充赋形剂混合以获得自由流动的掺合物。将该掺合物放入适当容量的鼓型搅拌器内。用半自动旋转仪将所得掺合物填充如硬明胶胶囊内。每颗胶囊含有81mg阿斯匹林。
表6是对A1、A2和A3类型阿斯匹林SR 81mg胶囊释放的描述。
表6-A1、A2和A3类型阿斯匹林SR 81mg胶囊释放的描述
Figure BPA00001279959801181
计算每种类型阿斯匹林SR 81mg胶囊的三条靶溶解曲线，并显示在表7和图2中。
表7-阿斯匹林SR 81mg胶囊的靶溶解曲线
烟酸MR胶囊是一种修饰释放产品，其形式为白色/白色口服胶囊，并含有500mg烟酸微粒。
为烟酸MR开发的配方产生了一系列在吞服和释放起始点之间具有不同延时时间的修饰释放烟酸批次，其能够选择目标释放部位。该产品是用适合在吞服后安全递送通过胃，然后在胃肠道(GIT)不同区段释放的组合物包衣烟酸颗粒获得的。该产品的行为(在胃中保留以及在GIT的具体部位释放)取决于包衣组合物中三种组分的关系：两种具有不同pH依赖性溶解性的亲水性甲基丙烯酸聚合物，以及一种疏水性材料。根据推论，三种配方之间体内延时时间的差异是由包衣组合物中的不同聚合物比例决定的。
制造方法基于烟酸MR 500mg胶囊原型N1、N2和N3的制备，即将隆萨公司提供的烟酸USP颗粒的形状和大小合适的烟酸颗粒包衣。
制剂原型N1、N2和N3的烟酸MR 500mg胶囊的定量组成列在表8-10中(下表)。
表8-烟酸MR 500mg胶囊N1的组成
*植物来源
表9-烟酸MR 500mg胶囊N2的组成
*植物来源
表10-烟酸MR 500mg胶囊N3的组成
*植物来源
烟酸原型用相同方法制造，采用的赋形剂比例不同。制造方法包括三个步骤：包衣烟酸USP颗粒、封装烟酸MR微颗粒、和包装。
包衣：采用喷雾包衣技术用底喷雾流化床设备包衣烟酸颗粒。
包衣溶液是在装备有搅拌装置的合适的夹套容器内将包衣赋形剂溶于热异丙醇混合物制备的。在流化床设备内将约75℃的溶液喷雾到烟酸颗粒上。在加工期间，溶剂随流化气流蒸发，使得组合物沉积在颗粒周围形成连续包衣膜，从而形成烟酸MR微颗粒。
封装：在适当容量的鼓型搅拌器内将烟酸MR微颗粒与胶囊填充赋形剂混合。用半自动机器将所得掺合物填充如硬明胶胶囊内。每颗胶囊含有500mg烟酸微颗粒。
下面的表11描述了烟酸MR 500mg胶囊的释放。
表11-N1、N2和N3类型烟酸MR 500mg胶囊释放的描述
Figure BPA00001279959801221
将活性成分微粒与合适制剂所需的合适赋形剂混合获得组合制剂。例如，将一种阿斯匹林原型与一种烟酸原型直接混合在胶囊中得到微颗粒的非均匀混合物可制得胶囊。
实施例4
提供了ASA和烟酸血浆药代动力学曲线。
下面提供了ASA的血浆药代动力学曲线。各种剂量在不同释放速率下的Cmax如下：
160mg：快-290ng/ml，中等-190ng/ml，慢-130ng/ml；
240mg：快-420ng/ml，中等-290ng/ml，慢-200ng/ml；
324mg：快-570ng/ml，中等-390ng/ml，慢-280ng/ml。
下面提供了阿斯匹林AUC的血浆药代动力学曲线。各种剂量下的AUC大致是：
160mg：AUC＝800ngml-1h；
240mg：AUC＝1200ngml-1h；
324mg：AUC＝1600ngml-1h。
下面提供了水杨酸的血浆药代动力学曲线。各种剂量在不同释放速率下的Cmax如下：
160mg：快-2,600ng/ml，中等-1,700ng/ml，慢-1,200ng/ml；
240mg：快-3,700ng/ml，中等-2,600ng/ml，慢-1,800ng/ml；
324mg：快-5,000ng/ml，中等-3,500ng/ml，慢-2,400ng/ml。
下面提供了阿斯匹林AUC的血浆药代动力学曲线。各种剂量下的AUC大致是：
160mg：AUC＝11000ngml-1h；
240mg：AUC＝16300ngml-1h；
324mg：AUC＝22000ngml-1h。
下面提供了烟酸的血浆药代动力学曲线(烟酸剂量为2000mg)。在一个实施方式中，Cmax的范围是3-13μg/ml。在另一个实施方式中，Cmax的范围是6-9μg/ml。
下面提供了烟酸剂量为2000mg时的Tmax。在一些实施方式中，Tmax为约8小时。在另一些实施方式中，Tmax为约9小时。再在另一实施方式中，Tmax为约10.5小时。
下面提供了烟酸AUC曲线(烟酸剂量为2000mg)。在一个实施方式中，AUC的范围是8-52μg/ml-1h。在另一个实施方式中，Cmax的范围是15-35μg/ml-1h。再在另一个实施方式中，Cmax的范围是20-25μg/ml-1h。
下面提供了烟尿酸的血浆药代动力学曲线(剂量为2000mg)。在一个实施方式中，Cmax的范围是1.25-5.2μg/ml。在另一个实施方式中，Cmax的范围是2.5-3.5μg/ml。
下面提供了烟酸剂量为2000mg时烟尿酸的Tmax。在一些实施方式中，Tmax为约8小时。在另一些实施方式中，Tmax为约9小时。再在另一实施方式中，Tmax为约10.5小时。
下面提供了烟尿酸AUC曲线(烟酸剂量为2000mg)。在一个实施方式中，AUC的范围是6-27μg/ml-1h。在另一实施方式中，AUC的范围是12-18μg/ml-1h。再在另一实施方式中，AUC的范围是14-16μg/ml-1h。
基于上面的描述，可以显见通过使用本文描述的组合物和方法可以实现上述目的。因此，可以理解，所述组合物和方法的任何变化形式都落入所提供的方法和组合物的范畴，因此它们的范围将包括可能落入附加权利要求范围内的所有修饰和变化。

Claims (118)

1.一种药物组合物，其包含烟酸和阿斯匹林以及药学上可接受的载体，其中阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约500mg，其中阿斯匹林从所述组合物释放约2至约16小时。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约320mg。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约100mg至约140mg。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg至约240mg。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约140mg至约200mg。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg至约162mg。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约180mg至约300mg。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约200mg至约260mg。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg至约243mg。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约200mg至约360mg。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约300mg至约340mg。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg至约324mg。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量在至多16小时的时期内释放。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg，所述剂量在约2至约6小时的时期内释放。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg，所述剂量在至多6小时的时期内释放。
18.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg，所述剂量在至多4小时的时期内释放。
19.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg，所述剂量在至多3小时的时期内释放。
20.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约120mg，所述剂量在至多2小时的时期内释放。
21.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg，所述剂量在约2至约8小时的时期内释放。
22.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg，所述剂量在至多8小时的时期内释放。
23.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg，所述剂量在至多5-6小时的时期内释放。
24.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg，所述剂量在至多4小时的时期内释放。
25.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约160mg，所述剂量在至多2-3小时的时期内释放。
26.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg，所述剂量在约4至约12小时的时期内释放。
27.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg，所述剂量在至多12小时的时期内释放。
28.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg，所述剂量在至多8小时的时期内释放。
29.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg，所述剂量在至多6小时的时期内释放。
30.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约240mg，所述剂量在至多4小时的时期内释放。
31.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，所述剂量在约4至约16小时的时期内释放。
32.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，所述剂量在至多16小时的时期内释放。
33.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，所述剂量在至多10-11小时的时期内释放。
34.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，所述剂量在至多8小时的时期内释放。
35.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，所述剂量在至多5-6小时的时期内释放。
36.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约320mg，所述剂量在至多4小时的时期内释放。
37.一种药物组合物，其包含烟酸和阿斯匹林，还包含除烟酸之外的降脂药，以及药学上可接受的载体，其中阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约400mg，其中阿斯匹林从所述组合物释放约2至约16小时。
38.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量在至多12小时的时期内释放。
39.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述降脂药是他汀、贝特、胆汁酸多价螯合剂或胆固醇吸收抑制剂。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述降脂药是他汀。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述他汀是阿托伐他汀。
42.一种包含阿斯匹林微粒和烟酸微粒的药物组合物，其中所述阿斯匹林微粒具有第一释放曲线，而所述烟酸微粒具有第二释放曲线。
43.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述第一释放曲线基于阿斯匹林的非pH依赖方式的释放。
44.如权利要求42所述的药物组合物，其中约80％的阿斯匹林在4-10小时内释放。
45.如权利要求44所述的药物组合物，其中约80％的阿斯匹林在4-8小时内释放。
46.如权利要求44所述的药物组合物，其中约80％的阿斯匹林在4-5小时内释放。
47.如权利要求43所述的药物组合物，其中约80％的阿斯匹林在6-7小时内释放。
48.如权利要求44所述的药物组合物，其中约80％的阿斯匹林在9-10小时内释放。
49.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述第二释放曲线基于烟酸的pH依赖方式的释放。
50.如权利要求49所述的药物组合物，其中释放烟酸的pH范围为约5.5至约8.0。
51.如权利要求50所述的药物组合物，其中释放烟酸的pH为约6.0。
52.如权利要求50所述的药物组合物，其中释放烟酸的pH为约6.5。
53.如权利要求50所述的药物组合物，其中释放烟酸的pH为约7.0。
54.如权利要求50所述的药物组合物，其中释放烟酸的pH为约7.5。
55.一种包含阿斯匹林微粒和烟酸微粒的混合物并设计成保持阿斯匹林和烟酸物理分离的药物组合物，其中所述阿斯匹林微粒和烟酸微粒以一片药片或胶囊同时给予。
56.如权利要求55所述的药物组合物，其中所述药片或胶囊在下午6点后给予。
57.如权利要求55所述的药物组合物，其中所述药片或胶囊在上午12点后给予。
58.一种药物组合物，其包含具有pH依赖性释放曲线的烟酸微粒和具有pH-非依赖性释放曲线的阿斯匹林微粒，其中所述烟酸微粒具有减弱的引起对象潮红反应的能力，其中所述阿斯匹林以减轻所述烟酸造成的皮肤潮红的有效量存在，且在给予所述组合物之后阿斯匹林和烟酸的释放之间具有延时。
59.如权利要求58所述的药物组合物，其中阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约500mg，该剂量基于阿斯匹林释放曲线释放，其中约约70％至90％的阿斯匹林AUC是在给予所述组合物后约2至约16小时的时期中释放的。
60.如权利要求58所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量是基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放的，其中给予所述组合物后约2至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。
61.如权利要求58所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量是基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放的，其中给予所述组合物后约2至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
62.如权利要求59-61中任一项所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约400mg。
63.如权利要求62所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约325mg。
64.如权利要求63所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约324mg。
65.如权利要求62所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约260mg。
66.如权利要求65所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约243mg。
67.如权利要求62所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约200mg。
68.如权利要求67所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约162mg。
69.如权利要求62所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约100mg。
70.如权利要求69所述的药物组合物，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约81mg。
71.如权利要求59-61中任一项所述的药物组合物，其中所述时期为约3至约12小时。
72.如权利要求71所述的药物组合物，其中所述时期为约9至约10小时。
73.如权利要求59-61中任一项所述的药物组合物，其中所述时期为约4至约8小时。
74.如权利要求71所述的药物组合物，其中所述时期为约6至约7小时。
75.如权利要求71所述的药物组合物，其中所述时期为约4至约5小时。
76.一种降低烟酸治疗退出率的包含阿斯匹林和烟酸的药物组合物，其中所述组合物如权利要求1-41中任一项所定义。
77.一种允许患者耐受更高剂量阿斯匹林的包含阿斯匹林和烟酸的药物组合物，其中所述组合物如权利要求1-41中任一项所定义。
78.一种预防或治疗对象的烟酸诱导的潮红的方法，该方法包括给予所述对象潮红诱导量的烟酸和潮红减轻量的阿斯匹林，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约500mg。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述阿斯匹林的日总剂量是基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放的，其中，70-90％的阿斯匹林AUC是在给予阿斯匹林后约2至约16小时的时期内释放的。
80.如权利要求78所述的方法，其中所述阿斯匹林的日总剂量是基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放的，其中，给予所述阿斯匹林后约2至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于5％Cmax。
81.如权利要求78所述的方法，其中所述阿斯匹林的日总剂量是基于阿斯匹林释放曲线从组合物释放的，其中，给予所述阿斯匹林后约2至约16小时的时期中阿斯匹林的血浆浓度大于10％Cmax。
82.如权利要求79-81中任一项所述的方法，其中所述时期为约3至约12小时。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述时期为约9至约10小时。
84.如权利要求79-81中任一项所述的方法，其中所述时期为约4至约8小时。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述时期为约6至约7小时。
86.如权利要求85所述的方法，其中所述时期为约4至约5小时。
87.如权利要求78所述的方法，其中所述对象在烟酸疗法当日被预先给予阿斯匹林方案，其中约80％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约16小时后才释放。
88.如权利要求78所述的方法，其中所述对象在烟酸疗法当日被预先给予阿斯匹林方案，其中约90％的烟酸AUC直到预先给予阿斯匹林约16小时后才释放。
89.如权利要求78所述的方法，其中所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约16小时后才大于20％Cmax。
90.如权利要求78所述的方法，其中所述烟酸的血浆浓度直到预先给予阿斯匹林约16小时后才大于10％Cmax。
91.如权利要求87-90中任一项所述的方法，其中所述时期为约12小时。
92.如权利要求87-90中任一项所述的方法，其中所述时期为约10小时。
93.如权利要求87-90中任一项所述的方法，其中所述时期为约8小时。
94.如权利要求87-90中任一项所述的方法，其中所述时期为约6小时。
95.如权利要求87-90中任一项所述的方法，其中所述时期为约5小时。
96.如权利要求87-90中任一项所述的方法，其中所述时期为约4小时。
97.如权利要求87-90中任一项所述的方法，其中所述时期为约3小时。
98.如权利要求87-90中任一项所述的方法，其中所述时期为约2小时。
99.如权利要求87-90中任一项所述的方法，其中所述时期为约1小时。
100.如权利要求78所述的方法，还包括除烟酸之外的降脂药。
101.如权利要求100所述的方法，其中所述降脂药是他汀、贝特、胆汁酸多价螯合剂或胆固醇吸收抑制剂。
102.如权利要求101所述的方法，其中所述降脂药是他汀。
103.如权利要求102所述的方法，其中所述他汀是阿托伐他汀。
104.一种预防或治疗对象的烟酸诱导的潮红的方法，该方法包括给予所述对象潮红诱导量的烟酸和潮红减轻量的阿斯匹林，其中所述阿斯匹林的日总剂量为约80mg至约500mg，且其中在给予烟酸之前、期间和之后连续给予阿斯匹林。
105.如权利要求104所述的方法，其中所述阿斯匹林是在给予烟酸之前和期间连续给予的。
106.一种减轻患者至少一种与烟酸疗法有关的潮红症状的方法，所述方法包括给予所述对象如权利要求1-41中任一项所述的烟酸/阿斯匹林制剂，其中所述潮红症状是灼烧、搔痒、麻刺、蠕动、发红或发热样症状。
107.一种减轻对象前列腺素相关副作用的方法，所述方法包括给予所述对象如权利要求1-41中任一项所述的烟酸/阿斯匹林制剂。
108.一种降低对象烟酸治疗停用率的方法，所述方法包括给予所述对象如权利要求1-41中任一项所述的烟酸/阿斯匹林制剂。
109.一种提高患者对烟酸治疗的顺应性的方法，所述方法包括给予所述患者如权利要求1-41中任一项所述的烟酸/阿斯匹林制剂。
110.一种治疗患者的动脉粥样硬化的方法，所述方法包括给予所述患者如权利要求1-41中任一项所述的烟酸/阿斯匹林制剂。
111.一种治疗患者的低HDL状况相关疾病的方法，所述方法包括给予所述患者如权利要求1-41中任一项所述的烟酸/阿斯匹林制剂。
112.一种在烟酸递送之前具有延时期的修饰释放烟酸制剂，所述制剂适于每天口服给药一次以治疗高脂血症但不会导致药物诱导的肝毒性到需要停用所述烟酸制剂的水平，当烟酸从所述修饰释放烟酸制剂释放的弯曲血浆曲线用Wagner-Nelson法去弯曲时所述修饰释放烟酸制剂的释放模式可用两个时期来表征：延时期和延长释放期；
其中所述延时期的特征为，少于10％的给予烟酸剂量在服药后约2至约4小时内被吸收；
其中所述延长释放期的特征为，超过约20％但少于78％的给予烟酸在服药后约7至8小时内被吸收，且
其中少于90％的给予烟酸在服药后9小时被吸收。
113.如权利要求112所述的修饰释放烟酸制剂，
其中所述延时期的特征为，在服药后至少3小时后以及至多达服药后16小时的血浆水平低于20％CMAX；
其中所述延长释放期的特征为，延时期后的血浆水平维持超过20％CMAX至少3小时但少于8小时；和
其中延长释放期之后的血浆水平在24小时内低于5％CMAX。
114.如权利要求112所述的修饰释放烟酸制剂，其中所述修饰释放烟酸制剂显示出的释放模式为，
其中在服药到服药后3-8小时的延时期期间平均烟酸吸收为给予烟酸剂量的1-10％；且
其中少于90％的给予烟酸剂量在服药后约7.5小时被吸收。
115.如权利要求112所述的修饰释放烟酸制剂，其中所述修饰释放烟酸制剂显示出的释放模式为，
其中在服药后至少3小时到服药后至多达16小时的血浆水平低于20％CMAX；且
其中延长释放期的特征为，服药后的TMAX为至少6小时但小于20小时。
116.如权利要求1-77中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，该疾病或病症选自：
a)脂蛋白代谢疾病，其中所述疾病是血脂异常、血脂蛋白异常、脂蛋白产生过盛或缺乏、总胆固醇升高、低密度脂蛋白浓度升高、甘油三酯浓度升高、胆内脂质消除、代谢紊乱、胆内磷脂消除、胆内氧化固醇消除、胆汁产生异常、或过氧化物酶体增殖子激活受体相关疾病；
(b)葡萄糖代谢疾病，其中所述疾病是胰岛素耐性、糖耐量减低、禁食血糖水平减低、糖尿病、脂质营养不良、向心性肥胖、周围脂肪萎缩、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、肾病、或败血病；
(c)心血管疾病和相关血管疾病，其中所述疾病是动脉粥样硬化、高血压、冠状动脉病、心肌梗死、心律失常、心房颤动、心脏瓣膜疾病、心力衰竭、心肌病、肌病、心包炎、阳萎、或血栓病；
(d)调节炎症标记物和/或C反应蛋白和相关疾病，其中所述疾病是炎症、缺血性坏死、结肠癌、或血栓病；和
(e)老化、阿尔茨海默病、帕金森病、胰腺炎、和胰腺炎。
117.一种涂层比例为约2.5％至约15％的阿斯匹林微胶囊，其中，乙酰水杨酸的量为约80％至约98％，乙基纤维素的量为约1％至约10％，蓖麻油的量为约0.01％至约1.5％，聚维酮的量为约0.05％至约1％，酒石酸的量为约0％至约1％，硬脂酸镁的量为约0％至约2％。
118.一种涂层比例为约10％至约30％的烟酸微胶囊，其中，烟酸的量为约60％至约90％，C型甲基丙烯酸共聚物(L100-55)的量为约0％至约15％，B型甲基丙烯酸共聚物(S100)的量为约0％至约15％，棉籽油的量为约2％至约15％。
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