CN110893179A - 一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110893179A
CN110893179A CN201911280317.4A CN201911280317A CN110893179A CN 110893179 A CN110893179 A CN 110893179A CN 201911280317 A CN201911280317 A CN 201911280317A CN 110893179 A CN110893179 A CN 110893179A
Authority
CN
China
Prior art keywords
release
sustained
aspirin
coating
coated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201911280317.4A
Other languages
English (en)
Inventor
黄浩
于叶玲
宋籽林
尹湉
苟靖欣
张宇
何海冰
唐星
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Dongxing Medical Technology Co Ltd</en>
Original Assignee
Shenyang Dongxing Medical Technology Co Ltd</en>
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Dongxing Medical Technology Co Ltd</en> filed Critical Shenyang Dongxing Medical Technology Co Ltd</en>
Priority to CN201911280317.4A priority Critical patent/CN110893179A/zh
Publication of CN110893179A publication Critical patent/CN110893179A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法，属于医药技术领域。阿司匹林缓释胶囊的内容物包括由内而外依次为阿司匹林晶体、隔离层和缓释层的阿司匹林缓释颗粒、由内而外依次为阿司匹林晶体和缓释层的阿司匹林缓释颗粒及其混合物。其颗粒制备方法为流化床包衣技术：对阿司匹林晶体进行隔离层包衣；对包隔离衣后阿司匹林晶体进行缓释层包衣制备颗粒；或直接对阿司匹林晶体进行缓释层包衣制备缓释颗粒。释放行为：30min释药量小于10％，10h释药量在45％～55％之间，在24h释药量70％以上。所得的阿司匹林缓释胶囊具有重现性高，稳定性好，缓释效果明显；并且血药浓度更加平稳和持久，副作用低，顺应性高等特点。

Description

一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法。
背景技术
1897年德国化学家Felix Hoffmann博士首次合成出乙酰水杨酸，引出了阿司匹林的经典传奇，阿司匹林作为药物，大剂量服用可以消炎，中剂量服用可以镇痛，小剂量服用可以防止血小板凝结引发血管堵塞，同时可以有效地防止血栓引发的心血管疾病。阿司匹林结构式如下：
Figure BDA0002316558370000011
阿司匹林(acetylsalicylic acid，ASA)既是解热镇痛药(用于感冒、发热、感染、风湿等病症治疗)，也是脑卒中预防的基本用药，可显著降低卒中二级预防的复发率，已经纳入脑卒中预防相关指南。然而，在胃中阿司匹林会分解为水杨酸刺激胃肠道，产生恶心、呕吐等不适反应；长期服用阿司匹林还会增加胃溃疡、胃肠道出血等病患风险。将阿司匹林制成缓释制剂可大大降低这种副作用。
现有技术中关于阿司匹林缓释制剂的报道很多。专利CN201811566009.3(阿司匹林片及其制备方法)公开了采用原料经粉末直接压片制备成阿司匹林片，虽然其质量稳定性好，溶出度高，工艺简单，利于工业化生产，并可降低生产成本，但是缓释效果较差。专利CN201510176451.5(一种阿司匹林肠溶片及其制备方法和应用)采用乙醇制粒，压片，对其进行隔离层和肠溶层包衣制备肠溶片。但因阿司匹林对湿热不稳定，易水解产生游离水杨酸，水解产物水杨酸是阿司匹林引起消化道刺激的主要因素，因此，不能解决降低阿司匹林副作用的问题。专利CN201210137206.X(阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法)采用原料药经粉末直压制备片芯。对片芯进行羟丙纤维素隔离层包衣和丙烯酸树脂肠溶缓释包衣。阿司匹林制成肠溶缓释制剂后，胃内几乎没有或少量释放，肠内释放时间大大延长，不会在肠内发生激烈的崩解和溶出现象，阿司匹林的释放更加平缓，生物利用度有较大提高，避免了阿司匹林遇水解后的降解反应，给药次数较少，患者的顺应性提高。专利CN201410077896.3(一种阿司匹林包合物及其制备方法)将阿司匹林制成环糊精包合物后药片。与未包合的阿司匹林缓释片相比，阿司匹林包合物缓释片的制剂稳定性显著提高。专利CN201010195587.8(无溶剂挤出滚圆法制备阿司匹林肠溶制剂)使用脂质基质作为粘合剂和填充剂，在完全没有水参与的情况下采用挤出滚圆的方法制备含药素丸，对素丸进行隔离层和缓释层包衣。所得的制剂稳定性强，缓释效果明显。
上述专利中阿司匹林制剂的原料药均有粉碎的过程，在粉碎的过程中，由于表面积的增大，空气等原因，阿司匹林的稳定性会降低，水杨酸含量很难控制。其中专利CN201811566009.3为普通片剂，胃肠道刺激很强，副作用明显，顺应性低。专利CN201510176451.5和专利CN200810020313.8为肠溶片和缓释片，其肠溶制剂虽然避免了对胃肠粘膜的刺激，但经幽门进入小肠后迅速释放在肠道局部仍会形成较高浓度二造成对肠道粘膜的刺激作用并且阿司匹林每天服用次数依然很多，顺应性小；缓释制剂较肠溶制剂其顺应性有所改变，给药次数减少，但在包衣过程会引入水，使阿司匹林降解为水杨酸，导致其稳定性进一步降低。专利CN201210137206.X、专利CN201410077896.3也有类似的情况，在制备过程中或多或少会引入水，导致其稳定性降低，水杨酸含量增加。专利CN201010195587.8虽然第一步采用无溶剂挤出滚圆制备含药素丸，没有引入水，但在后续包衣过程中会引入水，导致其稳定性降低；并且工艺比较复杂。
除专利文献外，学术杂质关于阿司匹林缓释作用的报道也很多，例如，邱晓莉等在阿司匹林缓释片的处方筛选及工艺研究中(邱晓莉，杨永渝，王正凤.阿司匹林缓释片的处方筛选及工艺研究[J].科技视界，2015(21)：294-295.)，采用羟丙甲纤维素K15M为阿司匹林缓释片的骨架材料，柠檬酸为抗氧化剂，选取对缓释片药物释放有影响的因素：羟丙甲纤维素K15M用量、乳糖用量、液体石蜡用量和压片硬度，进行正交试验，各因素分别设立3个水平，选取L9(34)正交表。用95％的乙醇作为润湿剂，溶解聚乙烯吡咯烷酮后作为粘合剂，按湿法制粒工艺制备缓释片。肖潮达等在阿司匹林缓释微球的制备及其体外释药性能研究中(肖潮达，周雪，沈祥春，肖海，刘鲜林，魏云鹏，陶玲.阿司匹林缓释微球的制备及其体外释药性能研究[J].中国药房，2014，25(45)：4275-4278.)，采用改良的乳化溶剂挥发法，以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料、载药量和包封率为指标，固定PLGA为100mg正交设计试验优化阿司匹林缓释微球的阿司匹林用量、外水相体积、丙酮-二氯甲烷体积比和聚乙烯醇(PVA)浓度，对最优处方所制微球进行验证和体外释放度考察，240h体外累积释放度为85.56％。张晓旭等在阿司匹林缓释片不同骨架材料缓释效果的探讨研究中(张晓旭，陈敏余，陈梓华，邢婧，余奕，陈晓娜.阿司匹林缓释片不同骨架材料缓释效果的探讨[J].北方药学，2012，9(03)：33-34.)，为了降低阿司匹林的胃黏膜刺激性，延长其作用时间，本研究设计了阿司匹林缓释片剂。通过采用不同的骨架材料设计了三个试验处方和一个空白对照处方，并对各处方制得的片剂进行溶出释放度的检查，探讨不同骨架材料制备得到的阿司匹林片剂的缓释效果。结果证明本试验的缓释处方制得的片剂均有缓释作用，且EC比HPMC的缓释效果更强一些，HPMC、EC混合骨架材料缓释效果最强，但存在溶出太慢问题。金刚等在阿司匹林缓释固体分散体的制备及体外溶出度的研究中(金刚，王洁，王涛，曲小姝，张艳，展瑞岩.阿司匹林缓释固体分散体的制备及体外溶出度的研究[J].吉林化工学院学报，2014，31(03)：35-37.)，通过测定阿司匹林在各种辅料溶液的溶解度，来选择最优载体，最终以水不溶性聚合物乙基纤维素(EC)为载体，用溶剂法制备阿司匹林-EC缓释固体分散体。结果：当以EC为载体且药物与载体的比例为1：1时，对阿司匹林可起到很好的缓释效果。杨倪彩等在阿司匹林固体分散体及其胶囊的制备与体外溶出度研究中(杨倪彩，胡晨旖，朱雅玲，林士渭，王丽虹，管勇军，杨群.阿司匹林固体分散体及其胶囊的制备与体外溶出度研究[J].中国药房，2014，25(05)：441-444.)，采用聚乙烯吡咯烷酮为载体，采用喷雾干燥法制备阿司匹林固体分散体，制成固体分散体胶囊后，30min时药物累积溶出度达99.8％。孙伟张等在喷雾干燥法制备阿司匹林肠溶微囊的实验研究中(孙伟张，曾仁杰，景利，张勤，雷蕾.喷雾干燥法制备阿司匹林肠溶微囊的实验研究[J].中国医院药学杂志，2000(07)：7-9.)，将阿司匹林配以辅料，以喷雾干燥的方式制成肠溶颗粒，再将该颗粒置于胶囊壳中，该剂型体外溶出度明显优于肠溶片剂。顾莉群等在阿司匹林肠溶滴丸的研制及其体外释药研究中(顾莉群.阿司匹林肠溶滴丸的研制及其体外释药研究[J].中国药师，2010，13(01)：59-61.)，选用水溶性混合物PEG4000：PEG6000＝1：1作为基质，将阿司匹林原料药高度分散于其中，另选用Eudragit L100－55作为包衣材料，选用NaOH溶液调节pH，另添加PEG6000、滑石粉，将其制备成滴丸。与阿司匹林肠溶片相比，阿司匹林肠溶滴丸在15min内的释放度达50％以上，45min基本释放完全，具有速释、高效的特点。上述文献又提供了一些缓释制剂的制备：如将阿司匹林与乙基纤维素做成固体分散体来达到缓释效果，也有文献报到将阿司匹林与聚乳酸-羟基乙酸共聚物制成微球达到长效的缓释作用等。但目前还没有采用缓释层包衣技术制备阿司匹林缓释胶囊的报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法，释放速度更加缓慢，缓释效果更加明显，降低了阿司匹林的副作用，提高了患者的顺应性。
本发明提供了一种阿司匹林缓释胶囊，内容物包括包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒、仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒或由包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒组成的混合物；
所述包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒由内而外依次为阿司匹林晶体、隔离层和缓释层；以阿司匹林缓释颗粒的质量为100％计，所述阿司匹林晶体的质量百分含量为70％～90％；所述隔离层的质量百分含量为5％～15％，所述缓释层的质量百分含量为2％～20％；
所述仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒，由内而外依次为阿司匹林晶体和所述缓释层；以仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒的质量为100％计，所述阿司匹林晶体的质量百分含量为80％～98％；所述缓释层的质量百分含量为2％～20％；
在所述混合物中，以阿司匹林晶体的质量计，仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒的混合比为1：1～1：9。。
优选的，所述阿司匹林晶体的粒径为178～840μm；所述阿司匹林晶体的形态为白色或透明性结晶。
优选的，所述隔离层的组分包括高分子聚合物、稳定剂、粘合剂、增塑剂和防粘剂；
以隔离层的质量为100％计，所述高分子聚合物和粘合剂的质量百分含量为40％～60％；所述稳定剂的质量百分含量为5％～12％；所述增塑剂的质量百分含量为9％～11％；所述防粘剂的质量百分含量为20％～30％。
优选的，所述高分子聚合物和粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；
所述稳定剂包括酒石酸、枸橼酸和醋酸的一种或几种；
所述增塑剂选自甘油、甘油单醋酸酯、丙二醇、柠檬酸盐、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯或邻苯二甲酸二丁酯、十六棕榈酸酯、癸二酸酯、椰子油、蓖麻油、玉米油和液体石蜡中的一种或几种；
所述防粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇和氢化植物油的一种或几种。
优选的，所述缓释层的组分包括高分子聚合物包衣材料、润滑剂、增塑剂、致孔剂、防粘剂；
以缓释层的质量为100％计，高分子聚合物包衣材料的质量百分含量为43％～75％；润滑剂的质量百分含量为1％～4％；增塑剂的质量百分含量为3％～12％；致孔剂的质量百分含量为3％～9％；防粘剂的质量百分含量为12％～30％；稳定剂的质量百分含量为5％～20％。
优选的，所述高分子聚合物包衣材料选自玉米蛋白、乙基纤维素、醋酸纤维素、氯乙烯、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯和丙烯酸树脂类中的一种或几种；
所述防粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇和氢化植物油的一种或几种；
所述致孔剂选自聚乙烯吡咯烷酮、水溶性纤维素及其衍生物、醋酸乙烯酯/巴豆酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯醚共聚物及其衍生物中的一种或几种；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种；
所述的增塑剂选自甘油、甘油单醋酸酯、丙二醇、柠檬酸盐、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、十六棕榈酸酯、癸二酸酯、椰子油、蓖麻油、玉米油、液体石蜡的一种或几种；
所述稳定剂包括酒石酸、枸橼酸和醋酸的一种或几种。
优选的，还包括用于装载所述阿司匹林缓释颗粒的明胶胶囊壳。
本发明提供了所述阿司匹林缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：
1)将隔离层的组分分散于有机溶剂中，得到隔离层包衣液；
2)将阿司匹林晶体在所述隔离层包衣液中进行隔离层包衣，固化，得到包隔离衣的阿司匹林晶体；
3)将缓释层的组分分散于所述有机溶剂中，得缓释层包衣液；
4)将步骤2)的包隔离衣的阿司匹林晶体或未包隔离衣的阿司匹林晶体在所述缓释层包衣液中进行缓释层包衣，固化，得到包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒或仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒；
将所述包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒混合，得到包含所述阿司匹林缓释颗粒的混合物。
优选的，步骤1)或步骤3)中所述机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮和异丙醇的一种或几种。
优选的，步骤2)中隔离层包衣或步骤4)中缓释层包衣包括在流化床中进行；
所述隔离层包衣的参数如下：风机频率18～24Hz；雾化压力0.1～0.2MPa；进风温度35～45℃；物料温度30～40℃；供液转速6～12rpm；
所述缓释层包衣参数：物料温度30～40℃；进风温度40～50℃；风机频率18～24Hz；雾化压力0.1～0.2MPa；供液转速8～20rpm。
本发明提供了一种阿司匹林缓释胶囊，采用有机溶剂分散法和流化床结晶包衣技术，直接对阿司匹林晶体进行隔离层和/或缓释层包衣，制备内层为阿司匹林晶体，中层为隔离层，外层为缓释层的阿司匹林缓释颗粒或包含阿司匹林缓释颗粒的混合物，所述混合物还包括内层为阿司匹林晶体，外层为缓释层的仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒。在阿司匹林缓释颗粒中，内层阿司匹林晶体既作为缓释颗粒的内核，又降低阿司匹林制备与空气中的水接触面积，并且与阿司匹林粉末相比又能达到一定的缓释作用，同时晶体可以直接进行包衣，减少了传统的制粒步骤，增加工艺的可行性。中层隔离层既能保证阿司匹林的稳定，不受空气中的水分的影响，降解为水杨酸，降低有关物质的含量；又能防止阿司匹林晶体在后续包衣过程中摔碎导致粒径减少影响收率和释放；外层缓释层能减慢阿司匹林的释放速度。仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒，将稳定剂加入缓释层中，工艺简单，可行性高。24h内释放实验证明：30min释药量小于10％，10h释药量为45％～55％，在24h释药量70％以上。与传统阿司匹林速释制剂和肠溶制剂相比，所得缓释胶囊为24h缓释，释放曲线更加平稳，释放速度更加缓慢，缓释效果更加明显。同时会显著的提高了阿司匹林的稳定性和收率，降低了阿司匹林的副作用，提高了患者的顺应性，满足临床需要。
本发明提供的阿司匹林缓释胶囊，内容物还包括包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒的混合物，在单一颗粒的基础上，进一步控制阿司匹林的前期释药行为，增加前期释药，使其能快速达到所需的血浆水杨酸浓度，更快速的达到治疗和预防疾病的目的。
附图说明
图1为阿司匹林缓释胶囊的释放曲线；
图2为EC-G体外释放实验前后的SEM照片(24h)，其中A为EC-G体外释放实验前的SEM照片(24h)，B为EC-G体外释放实验后的SEM照片(24h)；
图3为阿司匹林缓释颗粒的粒度分析报告结果；
图4为阿司匹林缓释胶囊的释放曲线；
图5为阿司匹林缓释胶囊的释放曲线；
图6为低倍显微镜下体外释放过程中阿司匹林缓释颗粒的形态，其中A为不同释放时间下乙基纤维素包衣样品(EC-G)，B为不同释放时间下Eudragit RS/RL缓释层包衣样品(Eu-G)；
图7为阿司匹林缓释胶囊的释放曲线；
图8为阿司匹林缓释胶囊的释放曲线；
图9为阿司匹林缓释胶囊的释放曲线；
图10为阿司匹林缓释胶囊的释放曲线；
图11为阿司匹林缓释胶囊的释放曲线；
图12为阿司匹林缓释胶囊的释放曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种阿司匹林缓释胶囊，包括包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒；
所述包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒由内而外依次为阿司匹林晶体、隔离层和缓释层；以阿司匹林缓释颗粒的质量为100％计，所述阿司匹林晶体的质量百分含量为70％～90％；所述隔离层的质量百分含量为5％～15％，所述缓释层的质量百分含量为2％～20％。
在本发明中，隔离层和缓释层的包衣含量直接影响所述颗粒释放速度。以阿司匹林缓释颗粒的质量为100％计，所述阿司匹林晶体的质量百分含量优选为75％～85％；所述隔离层的质量百分含量优选为8％～13％，所述缓释层的质量百分含量优选为10％～12％；更优选的，所述阿司匹林晶体的质量百分含量为80％；所述隔离层的质量百分含量优选为9％，所述缓释层的质量百分含量优选为11％。所述阿司匹林缓释颗粒的粒径优选为200～1000μm，更优选为250～850μm。
在本发明中，所述阿司匹林晶体作为阿司匹林缓释颗粒内核，发挥药效。所述阿司匹林晶体的粒径优选为178～840μm；所述阿司匹林晶体的形态优选为白色或透明性结晶。阿司匹林以晶体形式制备缓释胶囊，不仅降低阿司匹林制备与空气中的水接触面积，同时晶体可以直接进行包衣，减少了传统的制粒步骤，增加工艺的可行性。
在本发明中，隔离层作为阿司匹林缓释胶囊的中层。所述隔离层的组分优选包括高分子聚合物、稳定剂、粘合剂、增塑剂和防粘剂；以隔离层的质量为100％计，优选的，所述高分子聚合物和粘合剂的质量百分含量为35％～63％；所述稳定剂的质量百分含量为5％～20％；所述增塑剂的质量百分含量为8％～13％；所述防粘剂的质量百分含量为15％～35％；更优选的，所述高分子聚合物和粘合剂的质量百分含量为40％～60％；所述稳定剂的质量百分含量为5％～12％；所述增塑剂的质量百分含量为9％～11％；所述防粘剂的质量百分含量为20％～30％；最优选的，所述高分子聚合物和粘合剂的质量百分含量为52.63％；所述稳定剂的质量百分含量为10.53％；所述增塑剂的质量百分含量为10.53％；所述防粘剂的质量百分含量为26.31％。所述高分子聚合物和粘合剂优选包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；所述稳定剂优选包括酒石酸；所述增塑剂优选选自甘油、甘油单醋酸酯、丙二醇、柠檬酸盐、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯或邻苯二甲酸二丁酯、十六棕榈酸酯、癸二酸酯、椰子油、蓖麻油、玉米油、液体石蜡中的一种或几种；所述防粘剂优选选自微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、氢化植物油的一种或几种。本发明对所述高分子聚合物、稳定剂、粘合剂、增塑剂和防粘剂的来源没有特殊限制，采用本领域所熟知的高分子聚合物、稳定剂、粘合剂、增塑剂和防粘剂的常规来源即可。所述隔离层既能保证阿司匹林的稳定，不受空气中的水分的影响，降解为水杨酸，降低有关物质的含量；又能防止阿司匹林晶体在后续包衣过程中摔碎导致粒径减少影响收率和释放。外层缓释层能减慢阿司匹林的释放速度。若直接对阿司匹林进行缓释层包衣而不进行隔离层包衣，不仅会使阿司匹林晶体与空气直接接触导致水杨酸含量增高，也会因为阿司匹林晶体在包衣过程中摔碎而导致收率降低和影响释放行为。
在本发明中，所述缓释层作为阿司匹林缓释胶囊的外层。所述缓释层的组分优选包括高分子聚合物包衣材料、润滑剂、增塑剂、致孔剂和防粘剂。以缓释层的质量为100％计，优选的，高分子聚合物包衣材料的质量百分含量为43％～75％；润滑剂的质量百分含量为1％～4％；增塑剂的质量百分含量为3％～12％；致孔剂的质量百分含量为3％～9％；防粘剂的质量百分含量为12％～30％。更优选为，高分子聚合物包衣材料的质量百分含量为55％～65％；润滑剂的质量百分含量为2％～3％；增塑剂的质量百分含量为5％～10％；致孔剂的质量百分含量为5％～7％；防粘剂的质量百分含量为18％～24％；稳定剂的质量百分含量5％～12％。对所述阿司匹林缓释颗粒而言，缓释层最优选的比例如下：高分子聚合物包衣材料的质量百分含量为60.24％；润滑剂的质量百分含量为2.41％；增塑剂的质量百分含量为9.04％；致孔剂的质量百分含量为6.63％；防粘剂的质量百分含量为21.68％；对仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒而言，缓释层最优选的比例如下：高分子聚合物包衣材料的质量百分含量为60％；润滑剂的质量百分含量为1.9％；增塑剂的质量百分含量为7.3％；致孔剂的质量百分含量为6％；防粘剂的质量百分含量为17.3％；稳定剂的质量百分含量为7.5％。
所述高分子聚合物包衣材料优选选自玉米蛋白、乙基纤维素、醋酸纤维素、氯乙烯、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯和丙烯酸树脂类中的一种或或几种；所述防粘剂优选选自微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇和氢化植物油的一种或几种；所述致孔剂优选选自聚乙烯吡咯烷酮、水溶性纤维素及其衍生物、醋酸乙烯酯/巴豆酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯醚共聚物及其衍生物中的一种或几种；所述润滑剂优选选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种；所述的增塑剂优选选自甘油、甘油单醋酸酯、丙二醇、柠檬酸盐、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、十六棕榈酸酯、癸二酸酯、椰子油、蓖麻油、玉米油、液体石蜡的一种或几种。本发明对所述高分子聚合物包衣材料、稳定剂、粘合剂、增塑剂和防粘剂的来源没有特殊限制，采用本领域所熟知的高分子聚合物、稳定剂、粘合剂、增塑剂和防粘剂的常规来源即可；所述稳定剂包括酒石酸、枸橼酸和醋酸的一种或几种。所述缓释层调节缓释胶囊的释放。
在本发明中，所述阿司匹林缓释胶囊还包括由仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒组成的混合物；以阿司匹林晶体的质量计，仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒的质量比为1：1～1：9，更优选为3:7。
所述仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒由内而外依次为阿司匹林晶体和所述缓释层；以仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒的质量为100％计，所述阿司匹林晶体的质量百分含量为88％～90％；所述缓释层的质量百分含量优选为10％～12％，更优选的，所述阿司匹林晶体的质量百分含量为89％；所述缓释层的质量百分含量优选为11％。所述阿司匹林缓释颗粒的粒径优选为200～1000μm，更优选为250～850μm。
在本发明中，所述阿司匹林缓释胶囊还优选包括用于装载所述阿司匹林缓释颗粒的明胶胶囊壳。所述明胶胶囊壳优选2#明胶胶囊壳。阿司匹林缓释颗粒的质量百分含量占阿司匹林缓释胶囊总质量不低于85％。
本发明提供了所述阿司匹林缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：
1)将隔离层的组分分散于有机溶剂中，得到隔离层包衣液；
2)将阿司匹林晶体在所述隔离层包衣液中进行隔离层包衣，固化，得到包隔离衣的阿司匹林晶体；
3)将缓释层的组分分散于所述有机溶剂中，得缓释层包衣液；
4)将步骤2)的包隔离衣的阿司匹林晶体或未包隔离衣的阿司匹林晶体在所述缓释层包衣液中进行缓释层包衣，固化，得到包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒或仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒；
将所述包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒混合，得到包含所述阿司匹林缓释颗粒的混合物。
本发明将隔离层的组分分散于有机溶剂中，得到隔离层包衣液。
在本发明中，所述机溶剂优选选自甲醇、乙醇、丙酮和异丙醇的一种或几种。隔离层组分的质量与有机溶剂的体积比为1g：9～15mL。所述分散于有机溶剂后，优选还包括过筛。所述过筛的孔径优选为80～100目。
得到隔离层包衣液后，本发明将阿司匹林晶体在所述隔离层包衣液中进行隔离层包衣，固化，得到包隔离衣的阿司匹林晶体。
在本发明中，所述隔离层包衣优选包括在流化床中进行；所述隔离层包衣的参数优选如下：风机频率18～24Hz；雾化压力0.1～0.2MPa；进风温度35～45℃；物料温度30～40℃；供液转速6～12rpm。所述隔离层包衣结束后继续的流化时间优选为20min。
本发明将缓释层的组分分散于所述有机溶剂中，得缓释层包衣液。
在本发明中，所述机溶剂优选选自甲醇、乙醇、丙酮和异丙醇的一种或几种。缓释层组分的质量与有机溶剂的体积比为1g：9～15mL。所述分散于有机溶剂后，优选还包括过筛。所述过筛的孔径优选为80～100目。
得到包隔离衣的阿司匹林晶体后，本发明将包隔离衣的阿司匹林晶体在所述缓释层包衣液中进行缓释层包衣，固化，得到阿司匹林缓释颗粒。
在本发明中，缓释层包衣优选包括在流化床中进行；所述缓释层包衣参数：物料温度30～40℃；进风温度40～50℃；风机频率18～24Hz；雾化压力0.1～0.2MPa；供液转速8～20rpm。
得到阿司匹林缓释颗粒或包含所述阿司匹林缓释颗粒的混合物后，本发明优选将所述得到阿司匹林缓释颗粒或包含所述阿司匹林缓释颗粒的混合物装入明胶胶囊壳中，得到阿司匹林缓释胶囊。
在本发明中，阿司匹林缓释胶囊在24h体外释放主要通过扩散进行，由于聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)的溶出脱落，在表面散布有清晰的孔洞，通过这些孔洞阿司匹林从缓释颗粒内部逐渐溶解释放出来，其释放后衣膜形状几无变化。
下面结合实施例对本发明提供的一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1：阿司匹林缓释胶囊制备
1、包隔离衣的阿司匹林晶体制备：
(1)隔离层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000091
Figure BDA0002316558370000101
(2)隔离层包衣液制备过程
将处方量PVPK30、蓖麻油、酒石酸、滑石粉加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
(3)包隔离衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，直至包衣液包完为止，收集20-60目范围内的样品进行缓释层包衣。操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：7～8rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.1MPa。
2、包缓释衣的阿司匹林晶体制备：
(1)缓释层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000102
(2)缓释层包衣液制备过程
将处方量乙基纤维素、蓖麻油、滑石粉等加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
(3)包缓释衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，收集20～60目范围内的缓释颗粒样品装入2#明胶胶囊壳，操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：18rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.2MPa。
3、阿司匹林缓释颗粒体外释放度测定方法：浆法+沉降篮；释放介质：加入胰蛋白酶和叠氮化钠的pH7.4的磷酸缓冲盐溶液；体积：900ml温度：37℃；转速：100rpm。其释放曲线如图1。释放前后的颗粒进行SEM扫描如图2，PVP的溶解在包衣膜表面产生微孔，水得以进入膜内，在膜内外浓度梯度作用下，溶解的阿司匹林经由这些微孔释放到膜外。
4、使用Bettersize激光粒度分布仪，采用干法测定阿司匹林缓释颗粒的粒径分布，其粒径分布图见图3。
5、包隔离衣的阿司匹林晶体收率、包缓释衣的阿司匹林晶体制备收率、水杨酸含量如下：
表1包隔离衣的阿司匹林晶体、包缓释衣的阿司匹林晶体收率和水杨酸含量
Figure BDA0002316558370000111
注：a、水杨酸含量为缓释颗粒在加速条件下(温度：25℃，湿度RH％：75±5％)放置10天的结果。
b、包隔离衣的阿司匹林晶体收率和包缓释衣的阿司匹林晶体收率的计算方法如下，在之后的实施例中若有涉及，与其一样。
Figure BDA0002316558370000112
Figure BDA0002316558370000113
实施例2：阿司匹林缓释胶囊制备
1、包隔离衣的阿司匹林晶体制备：
(2)隔离层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000114
(2)隔离层包衣液制备过程
将处方量PVPK30、蓖麻油、酒石酸、滑石粉加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
(3)包隔离衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，直至包衣液包完为止，收集20～60目范围内的样品进行缓释层包衣。操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：7～8rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.1MPa。
2、包缓释衣的阿司匹林晶体制备：
(1)缓释层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000115
Figure BDA0002316558370000121
(2)缓释层包衣液制备过程
将处方量乙基纤维素、蓖麻油、滑石粉等加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
(3)包缓释衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，收集20～60目范围内的缓释颗粒样品装入2#明胶胶囊壳，操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：18rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.2MPa。
4、阿司匹林缓释颗粒体外释放度测定方法：浆法+沉降篮；释放介质：加入胰蛋白酶和叠氮化钠的pH7.4的磷酸缓冲盐溶液；体积：900ml温度：37℃；转速：100rpm。其释放曲线如图4。
5、包隔离衣的阿司匹林晶体收率、包缓释衣的阿司匹林晶体制备收率和水杨酸含量如下：
表2包隔离衣的阿司匹林晶体、包缓释衣的阿司匹林晶体收率和水杨酸含量
Figure BDA0002316558370000122
实施例3：阿司匹林缓释胶囊制备
1、包隔离衣的阿司匹林晶体制备：
(1)隔离层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000123
(2)隔离层包衣液制备过程
将处方量PVPK30、蓖麻油、酒石酸、滑石粉加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
(3)包隔离衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，直至包衣液包完为止，收集20-60目范围内的样品进行缓释层包衣。操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：7～8rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.1MPa。
2、包缓释衣的阿司匹林晶体制备：
(1)缓释层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000131
(2)缓释层包衣液制备过程
将处方量乙基纤维素、蓖麻油、滑石粉等加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
(3)包缓释衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，收集20～60目范围内的缓释颗粒样品装入2#明胶胶囊壳，操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：18rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.2MPa。
3、阿司匹林缓释颗粒体外释放度测定方法：浆法+沉降篮；释放介质：加入胰蛋白酶和叠氮化钠的pH7.4的磷酸缓冲盐溶液；体积：900ml温度：37℃；转速：100rpm。其释放曲线如图5。
4、包隔离衣的阿司匹林晶体收率、包缓释衣的阿司匹林晶体制备收率和水杨酸含量如下：
表3包隔离衣的阿司匹林晶体、包缓释衣的阿司匹林晶体收率和水杨酸含量
Figure BDA0002316558370000132
5、对实施例2和实施例3的样品在释放过程中的样品进行低倍显微镜观察，如图6，A为乙基纤维素包衣样品(EC-G)，B为Eudragit RS/RL缓释层包衣样品(Eu-G)，溶出前两种缓释颗粒的形状和大小本无明显差异，Eu-G溶出过程中溶胀明显，EC-G只有轻微的体积增大，二者溶出24h后包衣层均保持完整。
实施例4：阿司匹林缓释胶囊制备
1、包隔离衣的阿司匹林晶体制备：
(1)隔离层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000133
Figure BDA0002316558370000141
(2)隔离层包衣液制备过程
将处方量PVPK30、蓖麻油、酒石酸、滑石粉加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
(3)包隔离衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，直至包衣液包完为止，收集20-60目范围内的样品进行缓释层包衣。操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：7～8rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.1MPa。
2、包缓释衣的阿司匹林晶体制备：
(1)缓释层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000142
(2)缓释层包衣液制备过程
将处方量乙基纤维素、蓖麻油、滑石粉等加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
(3)包缓释衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，收集20～60目范围内的缓释颗粒样品装入2#明胶胶囊壳，操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：18rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.2MPa。
3、阿司匹林缓释颗粒体外释放度测定方法：浆法+沉降篮；释放介质：加入胰蛋白酶和叠氮化钠的pH7.4的磷酸缓冲盐溶液；体积：900ml温度：37℃；转速：100rpm。其释放曲线如图7。
4、包隔离衣的阿司匹林晶体收率、包缓释衣的阿司匹林晶体制备收率和水杨酸含量如下：
表4包隔离衣的阿司匹林晶体、包缓释衣的阿司匹林晶体收率和水杨酸含量
Figure BDA0002316558370000143
Figure BDA0002316558370000151
实施例5：阿司匹林缓释胶囊制备
1、包缓释衣的阿司匹林晶体制备：
(1)缓释层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000152
(2)缓释层包衣液制备过程
将处方量酒石酸、乙基纤维素、蓖麻油、滑石粉等加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
(3)包缓释衣衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，收集20～60目范围内的缓释颗粒样品装入2#明胶胶囊壳，操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：18rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.2MPa。
2、阿司匹林缓释颗粒体外释放度测定方法：浆法+沉降篮；释放介质：加入胰蛋白酶和叠氮化钠的pH7.4的磷酸缓冲盐溶液；体积：900ml温度：37℃；转速：100rpm。其释放曲线如图8。
3、包缓释衣的阿司匹林晶体制备收率和水杨酸含量如下：
表5包缓释衣的阿司匹林晶体收率和水杨酸含量
包缓释衣的阿司匹林晶体收率 水杨酸含量(＜1.5％)
83.25％ 1.0％
实施例6：阿司匹林缓释胶囊制备
1、包缓释衣的阿司匹林晶体制备：
(1)缓释层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000153
Figure BDA0002316558370000161
(2)缓释层包衣液制备过程
将处方量酒石酸、乙基纤维素、蓖麻油、滑石粉等加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
(3)包缓释衣衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，收集20～60目范围内的缓释颗粒样品装入2#明胶胶囊壳，操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：18rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.2MPa。
2、阿司匹林缓释颗粒体外释放度测定方法：浆法+沉降篮；释放介质：加入胰蛋白酶和叠氮化钠的pH7.4的磷酸缓冲盐溶液；体积：900ml温度：37℃；转速：100rpm。其释放曲线如图9。
3、包缓释衣的阿司匹林晶体制备收率和水杨酸含量如下：
表6包缓释衣的阿司匹林晶体收率和水杨酸含量
包缓释衣的阿司匹林晶体收率 水杨酸含量(＜1.5％)
83.66％ 1.1％
实施例7：阿司匹林缓释胶囊制备
1、包隔离衣的阿司匹林晶体制备：
(1)隔离层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000162
(2)隔离层包衣液制备过程
将处方量PVPK30、蓖麻油、酒石酸、滑石粉加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
(3)包隔离衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，直至包衣液包完为止，收集20-60目范围内的样品进行缓释层包衣。操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：7～8rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.1MPa。
2、包缓释衣的阿司匹林晶体制备：
(1)阿司匹林缓释颗粒1的制备
a、缓释层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000171
b、缓释层包衣液制备过程
将处方量乙基纤维素、蓖麻油、滑石粉等加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
c、包缓释衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，收集20～60目范围内的缓释颗粒样品。操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：18rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.2MPa。
(2)阿司匹林缓释颗粒2的制备
a、缓释层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000172
b、缓释层包衣液制备过程
将处方量乙基纤维素、蓖麻油、滑石粉等加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
c、包缓释衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，收集20～60目范围内的缓释颗粒样品。操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：18rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.2MPa。
3、以内部阿司匹林晶体质量计，将缓释颗粒1和缓释颗粒2按3：7混合均匀，按填装量将其填装于2#明胶胶囊壳中。
4、阿司匹林缓释颗粒体外释放度测定方法：浆法+沉降篮；释放介质：加入胰蛋白酶和叠氮化钠的pH7.4的磷酸缓冲盐溶液；体积：900ml温度：37℃；转速：100rpm。其释放曲线如图10。
5、包隔离衣的阿司匹林晶体收率、包缓释衣的阿司匹林晶体制备收率和水杨酸含量如下：
表7包隔离衣的阿司匹林晶体、包缓释衣的阿司匹林晶体收率和水杨酸含量
Figure BDA0002316558370000181
实施例8：阿司匹林缓释胶囊制备
1、包缓释衣的阿司匹林晶体制备：
(1)阿司匹林缓释颗粒1的制备
a、缓释层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000182
b、缓释层包衣液制备过程
将处方量酒石酸、乙基纤维素、蓖麻油、滑石粉等加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
c、包缓释衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，收集20～60目范围内的缓释颗粒样品。操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：18rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.2MPa。
(2)阿司匹林缓释颗粒2的制备
a、缓释层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000183
Figure BDA0002316558370000191
b、缓释层包衣液制备过程
将处方量乙基纤维素、蓖麻油、滑石粉等加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
c、包缓释衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，收集20～60目范围内的缓释颗粒样品。操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：18rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.2MPa。
2、以内部阿司匹林晶体质量计，将缓释颗粒1和缓释颗粒2按3：7混合均匀，按填装量将其填装于2#明胶胶囊壳中。
3、阿司匹林缓释颗粒体外释放度测定方法：浆法+沉降篮；释放介质：加入胰蛋白酶和叠氮化钠的pH7.4的磷酸缓冲盐溶液；体积：900ml温度：37℃；转速：100rpm。其释放曲线如图11。
4、包缓释衣的阿司匹林晶体制备收率和水杨酸含量如下：
表8包缓释衣的阿司匹林晶体收率和水杨酸含量
项目 包缓释衣的阿司匹林晶体收率 水杨酸含量(＜1.5％)
缓释颗粒1 82.35％ 1.2％
缓释颗粒2 82.93％ 1.1％
实施例9：阿司匹林缓释胶囊制备
1、阿司匹林缓释颗粒1的制备
(1)包隔离衣的阿司匹林晶体制备：
a、隔离层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000192
b、隔离层包衣液制备过程
将处方量PVPK30、蓖麻油、酒石酸、滑石粉加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
c、包隔离衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，直至包衣液包完为止，收集20～60目范围内的样品进行缓释层包衣。操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：7～8rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.1MPa。
(2)、包缓释衣的阿司匹林晶体制备：
a、缓释层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000201
b、缓释层包衣液制备过程
将处方量乙基纤维素、蓖麻油、滑石粉等加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
c、包缓释衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，收集20～60目范围内的缓释颗粒样品。操作参数为：风机频率：20HZ；进风温度：35℃；供液转速：18rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.2MPa。
2、阿司匹林缓释颗粒2的制备
(1)、缓释层包衣液处方(按1000粒计)
Figure BDA0002316558370000202
(2)、缓释层包衣液制备过程
将处方量乙基纤维素、蓖麻油、滑石粉等加入到无水乙醇，搅拌分散均匀,包衣前将包衣液过80目筛。
(3)、包缓释衣的阿司匹林晶体制备过程
采用DPL-II型多功能制粒制丸型包衣机(重庆精工)进行包衣，收集20～60目范围内的缓释颗粒样品。操作参数为：风机频率：19HZ；进风温度：35℃；供液转速：18rpm；物料温度：30℃；雾化压力：0.2MPa。
3、以内部阿司匹林晶体质量计，将缓释颗粒1和缓释颗粒2按3：7混合均匀，按填装量将其填装于2#明胶胶囊壳中。
4、阿司匹林缓释颗粒体外释放度测定方法：浆法+沉降篮；释放介质：加入胰蛋白酶和叠氮化钠的pH7.4的磷酸缓冲盐溶液；体积：900ml温度：37℃；转速：100rpm。其释放曲线如图12。
5、包隔离衣的阿司匹林晶体收率、包缓释衣的阿司匹林晶体制备收率和水杨酸含量如下：
表9包隔离衣的阿司匹林晶体、包缓释衣的阿司匹林晶体收率和水杨酸含量
Figure BDA0002316558370000211
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种阿司匹林缓释胶囊，其特征在于，内容物包括包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒、仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒或由包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒组成的混合物；
所述包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒由内而外依次为阿司匹林晶体、隔离层和缓释层；以阿司匹林缓释颗粒的质量为100％计，所述阿司匹林晶体的质量百分含量为70％～90％；所述隔离层的质量百分含量为5％～15％，所述缓释层的质量百分含量为2％～20％；
所述仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒，由内而外依次为阿司匹林晶体和所述缓释层；以仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒的质量为100％计，所述阿司匹林晶体的质量百分含量为80％～98％；所述缓释层的质量百分含量为2％～20％；
在所述混合物中，以阿司匹林晶体的质量计，仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒的混合比为1：1～1：9。
2.根据权利要求1所述阿司匹林缓释胶囊，其特征在于，所述阿司匹林晶体的粒径为178～840μm；所述阿司匹林晶体的形态为白色或透明性结晶。
3.根据权利要求1所述阿司匹林缓释胶囊，其特征在于，所述隔离层的组分包括高分子聚合物、稳定剂、粘合剂、增塑剂和防粘剂；
以隔离层的质量为100％计，所述高分子聚合物和粘合剂的质量百分含量为35％～63％；所述稳定剂的质量百分含量为5％～20％；所述增塑剂的质量百分含量为8％～13％；所述防粘剂的质量百分含量为15％～35％。
4.根据权利要求3所述阿司匹林缓释胶囊，其特征在于，所述高分子聚合物和粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；
所述稳定剂包括酒石酸；
所述增塑剂选自甘油、甘油单醋酸酯、丙二醇、柠檬酸盐、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯或邻苯二甲酸二丁酯、十六棕榈酸酯、癸二酸酯、椰子油、蓖麻油、玉米油和液体石蜡中的一种或几种；
所述防粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇和氢化植物油的一种或几种。
5.根据权利要求1所述阿司匹林缓释胶囊，其特征在于，所述缓释层的组分包括高分子聚合物包衣材料、润滑剂、增塑剂、致孔剂、防粘剂和稳定剂；
以缓释层的质量为100％计，高分子聚合物包衣材料的质量百分含量为43％～75％；润滑剂的质量百分含量为1％～4％；增塑剂的质量百分含量为3％～12％；致孔剂的质量百分含量为3％～9％；防粘剂的质量百分含量为12％～30％；稳定剂的质量百分含量为5％～20％。
6.根据权利要求5所述阿司匹林缓释胶囊，其特征在于，所述高分子聚合物包衣材料选自玉米蛋白、乙基纤维素、醋酸纤维素、氯乙烯、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯和丙烯酸树脂类中的一种或几种；
所述防粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇和氢化植物油的一种或几种；
所述致孔剂选自聚乙烯吡咯烷酮、水溶性纤维素及其衍生物、醋酸乙烯酯/巴豆酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯醚共聚物及其衍生物中的一种或几种；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种；
所述的增塑剂选自甘油、甘油单醋酸酯、丙二醇、柠檬酸盐、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、十六棕榈酸酯、癸二酸酯、椰子油、蓖麻油、玉米油、液体石蜡的一种或几种；
所述稳定剂包括酒石酸、枸橼酸和醋酸的一种或几种。
7.根据权利要求1～6任意一项所述阿司匹林缓释胶囊，其特征在于，还包括用于装载所述阿司匹林缓释颗粒的明胶胶囊壳。
8.权利要求1～6任意一项所述阿司匹林缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将隔离层的组分分散于有机溶剂中，得到隔离层包衣液；
2)将阿司匹林晶体在所述隔离层包衣液中进行隔离层包衣，固化，得到包隔离衣的阿司匹林晶体；
3)将缓释层的组分分散于所述有机溶剂中，得缓释层包衣液；
4)将步骤2)的包隔离衣的阿司匹林晶体或未包隔离衣的阿司匹林晶体在所述缓释层包衣液中进行缓释层包衣，再次固化，得到包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒或仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒；
将所述包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒混合，得到包含所述阿司匹林缓释颗粒的混合物。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，步骤1)或步骤3)中所述机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮和异丙醇的一种或几种。
10.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，步骤2)中隔离层包衣或步骤4)中缓释层包衣包括在流化床中进行；
所述隔离层包衣的参数如下：风机频率18～24Hz；雾化压力0.1～0.2MPa；进风温度35～45℃；物料温度30～40℃；供液转速6～12rpm；
所述缓释层包衣参数：物料温度30～40℃；进风温度40～50℃；风机频率18～24Hz；雾化压力0.1～0.2MPa；供液转速8～20rpm。
CN201911280317.4A 2019-12-13 2019-12-13 一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法 Pending CN110893179A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911280317.4A CN110893179A (zh) 2019-12-13 2019-12-13 一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911280317.4A CN110893179A (zh) 2019-12-13 2019-12-13 一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110893179A true CN110893179A (zh) 2020-03-20

Family

ID=69788716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911280317.4A Pending CN110893179A (zh) 2019-12-13 2019-12-13 一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110893179A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113350299A (zh) * 2021-06-28 2021-09-07 叶洪艳 一种适用于宠物的缓释药物及其制备方法
CN118161464A (zh) * 2024-05-16 2024-06-11 文韬创新药物研究(北京)股份有限公司 含阿司匹林的药物制剂及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4508702A (en) * 1982-06-14 1985-04-02 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release aspirin
US5603957A (en) * 1993-04-19 1997-02-18 Flamel Technologies Microcapsules for the controlled release of acetylsalicyclic acid in the gastrointestinal environment
CN101208077A (zh) * 2005-05-24 2008-06-25 弗拉梅技术公司 新颖的乙酰水杨酸制剂
CN102083466A (zh) * 2008-05-20 2011-06-01 科莱尼斯医疗公司 用于组合疗法的烟酸和nsaid

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4508702A (en) * 1982-06-14 1985-04-02 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release aspirin
US5603957A (en) * 1993-04-19 1997-02-18 Flamel Technologies Microcapsules for the controlled release of acetylsalicyclic acid in the gastrointestinal environment
US5846566A (en) * 1993-04-19 1998-12-08 Flamel Technologies Microcapsules for the controlled release of acetylsalicylic acid in the gastrointestinal environment
CN101208077A (zh) * 2005-05-24 2008-06-25 弗拉梅技术公司 新颖的乙酰水杨酸制剂
CN102083466A (zh) * 2008-05-20 2011-06-01 科莱尼斯医疗公司 用于组合疗法的烟酸和nsaid

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI R,ET AL: "Preparing of Aspirin sustained-release granules by hot-melt granulation and micro-crystal coating", 《DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY》 *
LI,R,ET AL: "Preparing of Aspirin sustained-release granules by hot-melt granulation and micro-crystal coating", 《DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113350299A (zh) * 2021-06-28 2021-09-07 叶洪艳 一种适用于宠物的缓释药物及其制备方法
CN113350299B (zh) * 2021-06-28 2022-09-06 陕西映诺嘉生物科技有限公司 一种适用于宠物的缓释药物及其制备方法
CN118161464A (zh) * 2024-05-16 2024-06-11 文韬创新药物研究(北京)股份有限公司 含阿司匹林的药物制剂及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2200588B1 (en) Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
CN109223725A (zh) 用于以低的日剂量施用的含富马酸二甲酯的药物组合物
WO2022012172A1 (zh) 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法
CN110893179A (zh) 一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法
CN101006989A (zh) 藻酸双酯钠的缓释制剂
CN104434845B (zh) 一种包含利奥西呱的固体药物制剂
CN112294770A (zh) 单硝酸异山梨酯复方制剂及其应用和制备方法
CN101015533A (zh) 诺氟沙星的缓释制剂
CN106511291A (zh) 一种盐酸阿考替胺缓释片剂及其制备方法
CN103768071B (zh) 一种治疗糖尿病的口服制剂
WO2019237446A1 (zh) 一种曲美他嗪缓释片及其制备方法
CN115887397A (zh) 一种茶碱骨架型缓释芯材及其制备方法、以及茶碱缓释片
CN114392249A (zh) 一种多糖铁复合物的肠溶微丸及粉末直压片剂
CN112587493A (zh) 一种双氯芬酸钠的口服缓释制剂及其制备方法
CN101006988A (zh) 葛根素的缓释制剂
CN102499929B (zh) 42-（二甲基亚膦酰）雷帕霉素固体组合物及其包衣方法
CN105816436A (zh) 一种泮托拉唑肠溶微丸、泮托拉唑肠溶缓控释片剂及其制备方法
CN101002736A (zh) 雷公藤多苷的缓释制剂
CN111450069A (zh) 一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法
CN101658507A (zh) 一种愈创木酚甘油醚和伪麻黄碱的复方缓释制剂
CN1985819A (zh) 一种含有盐酸二甲双胍格列齐特的缓释制剂及其制备方法
CN101006990A (zh) 西洛他唑的缓释制剂
CN101011368A (zh) 曲克芦丁的缓释制剂
CN101002740A (zh) 氯贝丁酯的缓释制剂
CN101015531A (zh) 地巴唑的缓释制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200320