CN114392249A - 一种多糖铁复合物的肠溶微丸及粉末直压片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多糖铁复合物的肠溶微丸及粉末直压片剂。多糖铁复合物是一种应用前景良好的补铁制剂，本发明目的在于提供适合多糖铁复合物工业化生产的制剂形式。为了减轻多糖铁在胃部释放造成的胃部刺激，本发明首先提供了一种多糖铁复合物的肠溶微丸，能够实现在肠道的定向释放。另外，为了提供一种适用于多糖铁复合物的片剂形式，本发明还提供了一种多糖铁复合物的粉末直压片剂，克服了多糖铁复合物与辅料密度差异大，易分层的缺陷。本发明提供的多糖铁复合物制剂能够有效降低对胃部的刺激，具有良好的药物稳定性和患者顺应性。

Description

一种多糖铁复合物的肠溶微丸及粉末直压片剂
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种多糖铁复合物的肠溶微丸、包含所述肠溶微丸的片剂及粉末直压片剂。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
营养素缺乏病中，缺铁性贫血发病率较高。该疾病最有效的治疗及预防方法是补充足量的铁。多糖铁复合物(Polysaccharide-Iron Complex)是低聚物与三价铁的复合物，用于治疗缺铁性贫血，多糖铁中铁含量为40-46％，多糖铁以分子形式完整吸收，且多糖铁中不含游离铁离子，所以对胃肠道的副作用小、生物利用度高，受到越来越广泛的研究和关注。
研究表明，补铁剂的主要吸收部位是十二指肠和空肠上段，普通铁剂口服后在胃内迅速释放，在胃酸和还原性物质的共同作用下产生游离铁，铁离子进入肠道后被吸收利用。铁离子对胃粘膜有刺激作用，因此普通铁剂可能造成腹痛、腹泻、恶心、呕吐等不良反应。国际公认最佳口服铁剂的标准为：①具有与硫酸亚铁相同的吸收率；②服用后体内无金属异味，且不使牙齿着色；③对胃肠粘膜无腐蚀性；④进入十二指肠时呈一种稳定的可溶状态，无铁离子存在；⑤无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等副作用；⑥无毒或相对无毒。
专利CN201210524233认为不良反应可能与血药浓度有关，而专利CN201210524233虽然将多糖铁制备成缓释制剂从而控制铁离子在胃部的释放，但仍不能完全避免游离铁在胃内的产生，依然会导致不良发应的发生。专利CN201210524233的含药丸芯制备方式采用粉末上药法，该方法具有一定的不足之处：①多糖铁复合物比重大，流动性非常好，这就要求离心造粒机的进料方式只能采用卧式进料而不能采用垂直进料，因此对设备有特殊要求；②该制备方式对于原料药的粒径分布有很高的要求，原料药粒径分布宽会造成含药丸芯圆整度不高，并且对制剂的释放曲线带来影响；③该制备方式对设备供粉及供浆的比例及速度要求很高，比例及速度不匹配会造成微丸之间黏连或原料药的损失，同时该制备方式对操作人员的经验也有很高的要求，因此不适合产业化操作。另外，多糖铁复合物原料对温度较敏感，在生产工艺中温度不应超过60℃；在片剂的制备中，多糖铁复合物片剂与辅料淀粉密度相差较大，易于分层，压片难度较大。
发明内容
基于上述技术背景，本发明提供以下技术方案：
本发明主要解决的技术问题在于提供适用于多糖铁复合物产业化的制剂形式，为了克服多糖铁对胃部的刺激作用，本发明首先提供了一种多糖铁复合物的肠溶制剂。
本发明第一方面，提供一种多糖铁复合物的肠溶微丸，所述肠溶微丸具有多糖铁复合物活性成分制成的含药丸芯，所述含药丸芯依次包覆隔离包衣及肠溶包衣；所述含药丸芯的组成及配比如下：多糖铁复合物320～400份，赋形剂10-150 份，粘合剂1-30份。
本发明将多糖铁复合物制备成肠溶制剂，通过耐酸性试验可以看出：本发明提供的制剂在pH1.2介质下前30min基本没有溶出，根据人体消化药物的速度可以推断，该微丸制剂在胃内基本无释放，因而可以避免游离铁的产生，减轻对胃部的刺激，降低不良反应。根据文献查阅发现多糖铁复合物在肠道pH值条件下可溶、不产生游离铁，且以分子形式被吸收，因此通过在pH6.8磷酸盐介质中的溶出度试验可以看出本发明制备的肠溶微丸可以实现在肠道内定向速释，并且可以接近一级动力学的释放效果进行平稳释放，提高患者血铁水平。
上述第一方面提供的多糖铁复合物肠溶微丸制剂中，所述多糖铁复合物优选采用淀粉多糖铁。
另外，第一方面所述肠溶微丸制剂中，所述多糖铁复合物优选采用淀粉多糖铁，是由淀粉酶解后的糖浆与铁络合而成，可以选用市售产品，也可以通过以下方法制备：
将铁盐与糖浆混合后依次加入碳酸钠及氢氧化钠溶液反应得到，所述糖浆采用淀粉酶、糖化酶双酶法分解后的葡萄糖和多糖的混合液；具体制备方法如下：将25～35％的六水合三氯化铁水溶液和20～30％浓度的糖浆混合均匀，80～90分钟内将15～25％的碳酸钠溶液加入上述混合体系中，在5～7℃下搅拌反应；继续加入15～25％的氢氧化钠溶液，55～80℃升温反应1.5～3h得到反应液，离心并洗涤后得到多糖铁复合物。
优选的，所述赋形剂为包括但不限于微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二钙中的一种或一种以上的混合物；进一步优选的，所述赋形剂为微晶纤维素。
优选的，所述粘合剂为包括但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、水、醇、水或醇的混合液中一种或一种以上的混合物；进一步优选的方案中，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素(E5)，溶剂优选含15-30％的乙醇溶液，浓度优选3-10％。
优选的，所述含药丸芯的制备方法为包括但不限于空白丸心上药法、挤出滚圆制丸法、熔融制丸法中的一种，进一步优选的，为挤出滚圆制丸法。
优选的，所述隔离包衣由羟丙甲基纤维素、PEG组成，隔离包衣以含药丸芯重量计，增重为2-10％，所述的隔离衣选自卡乐康薄膜包衣预混剂04K690001 型。
优选的，所述肠溶包衣由虫胶、褐藻胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯(PVAP)、丙烯酸衍生物中的一种或几种共同组成；所述肠溶包衣以隔离层包衣后丸芯的重量计，增重7-30％。
进一步优选的，所述肠溶包衣为丙烯酸衍生物(尤特奇L100-55)。上述对含药丸芯辅料中各原料的考察，除了能够实现在肠道环境的定向释放，本发明研究过程还考虑到，多糖铁复合物比重较大，采用常规辅料进行混合存在难以混均的技术问题。另外，含药丸芯在后期包衣过程中，势必会产生机械碰撞，脆碎度不足的含药丸芯可能在包衣过程中产生破损，从而影响药物的释放性能。因此，本发明针对上述原料的选择，不仅能够实现肠道的定向释放，还需要能够在制备过程中不产生破损，药物能够混合均匀。
因此，本发明在一定程度上克服了上述专利中含药丸芯制备的不足之处，提供一种更加简便高效的制备方法。本发明效果较好的一种实施方式中，所述多糖铁复合物肠溶微丸的制备方法如下：
(1)含药丸芯的制备：将羟丙甲纤维素E5溶于15-30％的乙醇溶液中，制成羟丙甲纤维素-乙醇溶液，取所述比例的多糖铁复合物、赋形剂混合均制软材，将软材加入到挤出机中挤成细条状颗粒，湿颗粒置滚圆机中滚圆，后取出微丸于 40-60℃干燥即得含药丸芯；
(2)隔离包衣：将含药丸芯置于多功能流化床中，使用配置好的隔离包衣液底喷包衣，直至增重为2-10％时停止包衣；
(3)肠溶层包衣：将隔离层包衣后的微丸置于多功能流化床中，使用配置好的肠溶包衣液底喷包衣，直至增重为7-30％时停止包衣；
(4)干燥：将包衣后的微丸置于流化床内40-60℃条件下干燥1-1.5h，即得所述肠溶微丸。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物中，包括第一方面所述多糖铁复合物的肠溶微丸。
优选的，所述药物组合物中，还包括其他活性成分，所述其他活性成分为包括但不限于补铁药物、天然药物提取、营养素或血制品中的一种或其组合。
上述方案中所述补铁药物为包括乳酸亚铁、硫酸亚铁、琥珀酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、右旋糖酐铁中的一种或几种。
其中，所述天然药物提取物为具有益气、补脾或活血功效的中药提取物，所述中药的实例如黄芪、制首乌、陈皮、大枣、人参、薏苡仁、金钱草、墨旱莲、鸡血藤、何首乌、土木香、白芍、刺五加、莱菔子、桑椹、鹿角胶、丹参、广枣、龙眼肉、熟地黄、麦芽、核桃仁、黑芝麻等。
所述营养素为B族维生素、维生素C、叶酸、乳铁蛋白中的一种或几种。
优选的，所述药物组合物中，还包括药学上所必需的辅料。
本发明第三方面，提供第一方面所述肠溶微丸、第二方面所述药物组合物在制备补铁制剂中的应用。
优选的，所述补铁制剂为包括但不限于药物、保健品或特殊医用食品中的一种。
所述药物为抗贫血类药物，进一步的，用于抗缺铁性贫血药物。
所述保健品包括复合营养制剂或单一铁营养补充剂。
因此，本发明第四方面，提供一种多糖铁复合物的肠溶微丸制剂，所述肠溶微丸制剂为包含第一方面所述肠溶微丸的胶囊、片剂或颗粒剂。
本发明优选的实施方式中，提供一种多糖铁复合物的肠溶微丸片剂，包括肠溶微丸及药物载体，其组成和比例如下：
Figure BDA0003469297650000051
所述填充剂为微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二钙中的一种或一种以上的混合物；优选微晶纤维素M101、PH102的混合物。
所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、水、醇、水或醇的混合液中的一种或一种以上的混合物，优选羟丙甲基纤维素(E5)。
所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、交联PVP、泡腾崩解剂、交联CCNa中的一种或一种以上的混合物，本发明优选羧甲基淀粉钠。
所述润滑剂为滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁一种或一种以上的混合物。优选的，为硬脂酸镁、胶态二氧化硅的混合物。
所述薄膜包衣预混剂为卡乐康薄膜包衣预混剂17B68966。
现有肠溶微丸压片存在易破损，难以混均的缺陷，含药微丸的粒径通常大于辅料、原料，这就导致微丸与辅料混合时，微丸总是因为重力因素分布不均匀，分布于表层的微丸在压片过程中容易出现破损。针对上述肠溶微丸片剂存在的缺陷，本发明提供的肠溶微丸片剂，通过组分的筛选保证了肠溶微丸在辅料中混合的均匀性，并对物料的流动性进行了考察，效果较好的实施方式中，所述药物辅料的流动性能够保证在混合阶段使肠溶微丸与药用辅料混合均匀，还能够保证对抗压片过程中产生的机械震荡。
本发明优选的一种实施方式中，所述片剂的制备方法如下：将所得肠溶微丸丸芯与微晶纤维素M101、微晶纤维素PH102、羟丙甲纤维素(E5)、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，混合压片后使用卡乐康薄膜包衣预混剂17B68966进行包衣制得。
片剂具有增加稳定剂、易于携带等优点，是最为常见的制剂形式。传统的压片工艺通常采用为湿法制粒方式制备颗粒再进行压片，但是多糖铁复合物易溶于水，并且对温度较为敏感，湿法制粒压片工艺会显著影响药品品质。因此，本发明的另一个技术目的，还在于提供一种适用于多糖铁复合物的粉末直接压片剂。
本发明第六方面，提供一种多糖铁复合物的粉末直压片剂，所述粉末直压片剂由多糖铁复合物和药用辅料直接压片制成，所述多糖铁复合物90％累积体积处的粒径为1-100微米；
所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂及助流剂；所述粉末直压片剂中各成分及比例如下：多糖铁复合物50份(以铁元素计)、填充剂50-160份、崩解剂2-10份、润滑剂0.2-10份、助流剂0.2-10份。
为了克服药物与辅料密度差异导致的物料分层现象，本发明发现，1-100微米范围内的多糖铁复合物可以有效地改善分散效果，进一步的，本发明还验证了，采用喷雾干燥的方式可以高效的获得上述粒径范围和分散效果的粉末直压片剂。
优选的，所述填充剂为甘露醇、山梨醇、糊精、环糊精及其衍生物、蔗糖、磷酸钙、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、木糖醇、果糖、麦芽糖醇中的一种或几种；进一步优选的，为无水磷酸氢钙与微晶纤维素的混合物，微晶纤维素优选PH102型。
优选的，所述崩解剂选自纤维素衍生物如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮，改性淀粉/改性纤维素如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；进一步优选的为交联羧甲纤维素钠。
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸金属盐、滑石粉，蜡类、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油硼酸、脂肪酸、酸式硫酸盐、十二烷基硫酸盐、硅酸盐中的一种或几种，优选硬脂酸镁。
优选的，所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或其组合，优选微粉硅胶。
优选的，所述粉末直压片剂还包括薄膜包衣，所述薄膜包衣基质实例如糖包衣基质、水溶性薄膜包衣基质、肠薄膜包衣基质和持续释放的薄膜包衣基质；本发明所述的薄膜衣材料优选为水溶性薄膜包衣剂。
进一步的，所述水溶性薄膜包衣剂为卡乐康薄膜包衣预混剂85G15824。
上述优选技术方案一种效果较好的实施方式中，所述粉末直压片剂的原料及配比如下：多糖铁复合物50份(以铁元素计)、无水磷酸氢钙20-60份、微晶纤维素30-100份、交联羧甲基纤维素钠2-10份、硬脂酸镁1-8份，微粉硅胶2-10 份。
本发明第七方面，提供第六方面所述多糖铁复合物的粉末直压片剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
按比例获取多糖铁复合物及药用辅料，将多糖铁复合物与填充剂、崩解剂混合均匀后再加入润滑剂及助流剂混合压片，再对压片包衣，所述包衣增重2～5％。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
1、本发明首先一种多糖铁复合物的肠溶微丸制剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明由多糖铁复合物挤出滚圆制成的微丸丸芯与隔离层、肠溶层共同组成，其特征在于微丸丸芯为药物活性成分，由于采用了独特的辅料和制备工艺，使得本发明克服了在生产过程以及服用吸收过程中原有剂型存在的弊端，如生产成本高、口服后铁离子对胃粘膜有刺激作用等；同时制备过程中不存在堵塞胶囊填充设备的情况，并极大地改善了药物的稳定性以及患者的顺应性。
2、其次，本发明还提供了一种粉末直压片剂，所述片剂的有益效果在于：
(1)粉末直压的作用
多糖铁复合物易溶于水，对温度较敏感，高温会影响原料药的稳定性，从而影响药品质量，因此采用粉末直接压片，避免了湿法制粒过程中水份的引入、湿颗粒干燥过程中温度对原料药稳定性的影响。
(2)工艺过程
降低了设备和运作的成本，其生产工艺简单，无需制粒、过筛、干燥、整粒等工序，降低成本和劳动强度，节约时间和能源，且不因工人的经验决定产品的质量，使最终产品质量稳定，批次间差异小，可操作性强，连续生产有保证。
制约粉末直压片的技术障碍主要是原辅料自身的流体学性质(如可压性、流动性及含量均匀性等)，原辅料密度差异大会导致混粉分层，从而影响制剂的含量均匀性，导致产品质量不合格。本发明通过对辅料的优选、组合，保证了原辅料混合后所得混粉的可压性、流动性及含量均匀性，适合工业化生产(如无水磷酸氢钙与微晶纤维素的混合物，微晶纤维素优选PH102型，减小混粉的分层风险，助流剂的加入，保证了混粉的流动性、降低了压片的出片力，从而使得压片过程稳定可控)。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为肠溶微丸处方筛选中所述处方1和处方2的溶出情况；
图2为实施例1-4中肠溶微丸在pH1.2介质下的溶出度；
图3为实施例1-4中肠溶微丸在pH6.8介质下的溶出度；
图4为多糖铁肠溶微丸片剂溶出情况。
图5为实施例5-9中多糖铁复合物微丸压片制剂溶出情况。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，多糖铁复合物是一种前景良好的补铁制剂，但是多糖铁复合物存在密度较大、易溶于水并且对温度敏感等特点，因此不适用于传统的湿法制粒工艺，并且游离铁离子的释放会对患者胃部造成刺激。为了解决如上的技术问题，本发明提出了一种多糖铁复合物的肠溶微丸及粉末直压片剂。
一、多糖铁肠溶微丸处方筛选
表1多糖铁复合物肠溶微丸丸芯填充剂筛选
Figure BDA0003469297650000081
Figure BDA0003469297650000091
(1)配料混合：分别按照上述处方量称取相应的原辅料置于湿法混合制粒机中混合均匀。
(2)粘合剂配制：将羟丙甲纤维素E5配制成浓度为8％的乙醇水溶液。
(3)制备：将混合均匀的原辅料使用8％的羟丙甲纤维素E5乙醇水溶液进行制软材，后将软材置挤出滚圆机中制得微丸，45℃干燥后即得含药丸芯。
(4)按照丸芯脆碎度检查标准对上述丸芯进行脆碎度检查。
(5)丸芯的脆碎度考察结果
表2丸芯的外观、收率及脆碎度考察
项目 含药丸芯外观 含药丸芯收率(％) 脆碎度损失重量(％)
处方1 光滑但有少量破损 96.1 0.9
处方2 光滑无破损 99.5 0.2
处方3 光滑无破损 97.1 0.9
处方4 无法成型 —— ——
处方5 光滑无破损 97.6 0.8
处方6 无法成型 —— ——
处方7 光滑无破损 96.8 0.9
处方8 光滑无破损 97.5 0.8
处方1-3表明，单独以微晶纤维素为填充剂时含药丸芯外观较好，随着微晶纤维素用量的增加，可以解决丸芯破损问题；处方4和处方6表明，单独采用乳糖或磷酸二钙为填充剂时，制备的含药丸芯无法成型；因此这两种辅料不适合单独使用制备多糖铁复合物含药丸芯；处方5表明，单独以粉状纤维素做填充剂时含药丸芯外观较好，但含药丸芯收率不及同样用量的微晶纤维素，处方7—8采用两种填充剂对含药丸芯的制备进行了考察了，结果表明，外观和收率较好。
处方2、3、5、7、8含药丸芯的脆碎度均符合检测标准，但考虑到实际的生产情况以及丸芯的收率情况，以处方2为最优进行下一步的辅料筛选。
2、粘合剂的筛选
表3
组成 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5
多糖铁复合物 360 360 360 360 360
微晶纤维素 90 90 90 90 90
羟丙甲纤维素E5 10 5
羟丙基纤维素 10 5 5
聚维酮 10 5
(1)配料混合：分别按照上述处方量称取相应的原辅料置于湿法混合制粒机中混合均匀。
(2)粘合剂配制：将粘合剂配制成浓度为8％的乙醇水溶液。
(3)制备：将混合均匀的原辅料使用粘合剂溶液进行制软材，后将软材置挤出滚圆机中制得微丸，45℃干燥后即得含药丸芯。
(4)按照丸芯脆碎度检查标准对上述丸芯进行脆碎度检查。
(5)丸芯的脆碎度考察结果
表4
项目 损失重量(％) 收率(％) 外观
处方1 0.2 99.1 光滑无破损
处方2 0.3 98.5 光滑无破损
处方3 0.4 97.8 光滑无破损
处方4 0.4 97.8 光滑无破损
处方5 0.4 97.5 光滑无破损
上述处方脆碎度结果可见，微丸丸芯的脆碎度均符合检测标准，考虑到实际的粘合剂配制情况以及丸芯的收率情况，以羟丙甲纤维素E5为首选。
3、肠溶层包衣筛选
表5
Figure BDA0003469297650000101
Figure BDA0003469297650000111
按照上述最优选处方进行制作微丸丸芯后采用卡乐康薄膜包衣预混剂04K690001型底喷隔离层的包衣，后分别使用上述肠溶薄膜包衣预混剂溶液底喷包衣，包衣增重12％，包衣完毕后在流化床内40℃干燥1h，得肠溶微丸。后分别考察在pH1.2介质以及pH6.8介质内的溶出情况。见下图1结果，尤特奇 L100-55甲基丙烯酸的C型共聚物结果优于聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯。
二、肠溶微丸压片制剂的辅料选择
表6
Figure BDA0003469297650000112
1、工艺：分别称量上述处方量的微丸以及辅料加入到物料混合桶中，混合后测定混合均匀性以及物料的流动特性参数，考察各处方的可行性。后将各处方进行压片包衣，考察药物的崩解时限以及在各介质中的溶出情况。
2、各处方的混合均匀性、粉末特性以及崩解时限的结果统计。
表7
Figure BDA0003469297650000121
由上表7可见，处方1、2、3混合均匀性结果偏差较大，主要可能是因为所使用的辅料与微丸之间的差异较大，导致物料混合时容易出现分层等现象导致混合不够均匀。而处方9、10则物料的休止角偏大，可能是与采用的滑石粉润滑效果较差导致的。其余处方的混合均匀性、粉末特性以及崩解时限之间无太大差异。
将剩余处方的包衣片进行体外溶出实验，结果如下表8所示。
表8
Figure BDA0003469297650000122
由上表8可知，处方4-处方8在pH1.2盐酸溶液中基本没有溶出，符合肠溶制剂的要求。处方5在pH6.8介质中溶出偏快，主要可能是由于使用乳糖导致的。而处方6、7、8则溶出偏慢，可能是因为粘合剂、崩解剂的使用种类不同导致的。
三、多糖铁复合物粉末直压片的处方筛选
本发明技术方案中还提供一种多糖铁粉末直压片剂，为了克服多糖铁复合物与辅料分层的缺陷，本发明首先联想到采用微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠作为填充剂和崩解剂，微晶纤维素PH102流动性好，可以避免与多糖铁粉末分层。由于多糖铁粉末的可压性较差，而微晶纤维素在粉末直压片中可用做干粘合剂，同时提高片剂的硬度，解决了多糖铁粉末直压片剂的可压性问题。交联羧甲基纤维素钠为超级崩解剂，少量使用即可满足片剂的快速崩解，一方面减少了其他崩解剂(如淀粉)用量较大引起片重增大的问题，另一方面使片剂可以在体内快速崩解，到达快速起效的目的。
表9
Figure BDA0003469297650000131
性能试验
将各实施例产品的外观进行对比，结果如下：
表10
处方号 外观 硬度 流动性 可压性
处方1 片面光洁 较硬 差 片重不稳定
处方2 片面不光洁 较松 差 片重不稳定
处方3 片面光洁 较松 好 片重稳定，无涩冲
处方4 片面光洁 较硬 好 片重稳定，有涩冲
处方5 片面光洁 较硬 好 片重稳定，无涩冲
处方6 片面光洁 较硬 好 片重稳定，无涩冲
处方7 片面光洁 较硬 好 片重稳定，无涩冲
结果表明：处方1-2由于混粉流动性较差，导致片重不稳定，因此乳糖、淀粉不适合作为该片剂的填充剂；处方3-4以无水磷酸氢钙为填充剂可以改善混粉的流动性，同时随着微晶纤维素的用量增加，片剂硬度有所改善，但处方4有涩冲的现象；处方5是在处方4的基础上增加了微粉硅胶，改善了压片过程中涩冲的现象；处方6-7对辅料配比进行了考察，结果均能满足压片的要求。
(2)对比例1湿法制粒
采用湿法制粒制备：将多糖铁复合物，过100目筛；按处方配比称量各组分，干混；制软材，其中以淀粉浆为粘合剂；制粒，过16目筛；55℃干燥，20目筛整粒；混加润滑剂，根据干颗粒含量压片，素片薄膜包衣，即得。
(3)将处方5及对比例1进行稳定性试验及溶出度结果
稳定性实验条件：30℃、湿度65％，6个月、9个月、12个月。
A：片剂含量测定
方法：取本品约0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加水30ml溶解后，加盐酸10ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液15ml，密塞，在暗处放置15分钟，加水50ml，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示液3ml，继续滴定至蓝色消失。并将滴定的结果用空白试验校正。每 1ml的硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于5.585mg的Fe。
B：溶出度测定
检测方法：取本品，照2020版中国药典“溶出度与释放度测定法”第二法，以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，体积为900mL，温度为(37±0.5)℃，转速为50转/分，于30min取溶出液10mL，以5000转/分离心5min，精密量取上清液5mL，置100mL量瓶中，加入1mol/L盐酸溶液5mL，密封，置60℃水浴中加热20min，取出，放冷，加入10％盐酸羟胺溶液5mL，摇匀，静置10min，再加入pH4.5醋酸缓冲液10mL和0.1％邻菲啰啉溶液5mL，摇匀，静置5min，用纯净水定容至刻度，摇匀，静置10min。按照2020版中国药典“紫外-可见光光度法”在510nm波长下分别测定吸光度，计算每片的溶出度。
结果：
表11
Figure BDA0003469297650000151
结果表明，采用粉末直接压片法制备多糖铁复合物片，稳定性良好，含量及溶出度未有明显变化，湿法制粒样品，含量及溶出度明显下降。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的处方筛选情况及制剂实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
将多糖铁复合物360g与90g微晶纤维素混合均匀，用8％的羟丙甲纤维素 (E5)/15％乙醇溶液为粘合剂制软材，软材置挤出滚圆中制得微丸，45℃干燥后即得含药丸芯，含药丸芯置流化床中，采用卡乐康04K690001型薄膜包衣预混剂溶液底喷包衣，直至增重为5％时停止包衣。用雅克宜肠溶薄膜包衣预混剂 (基于尤特奇L100-55甲基丙烯酸的C型共聚物)溶液底喷包衣，包衣增重12％，包衣完毕后在流化床内40℃干燥1h，得肠溶微丸，将所得肠溶微丸装入胶囊，即得肠溶胶囊。
实施例2：
多糖铁复合物360g与65g微晶纤维素、25g乳糖混合均匀，用8％的PVP/20％乙醇溶液为粘合剂制软材，软材置挤出滚圆中制微丸，45℃干燥后即得含药丸芯，含药丸芯置流化床中，采用卡乐康04K690001型薄膜包衣预混剂溶液底喷包衣，直至增重为5％时停止包衣。后用雅克宜水性丙烯酸类肠溶包衣系统进行包衣(基于尤特奇L100-55甲基丙烯酸的C型共聚物)，包衣增重15％，包衣完毕后在流化床内40℃干燥1h，得肠溶微丸，将所得肠溶微丸装入胶囊，即得肠溶胶囊。
实施例3
多糖铁复合物360g与90g粉状纤维素、20g磷酸二钙混合均匀，用8％的羟丙基甲基纤维素/25％乙醇溶液为粘合剂制软材，软材置挤出滚圆中制微丸，45℃干燥后即得含药丸芯，含药丸芯置流化床中，采用卡乐康04K690001型薄膜包衣预混剂溶液底喷包衣，直至增重为5％时停止包衣。后用苏特丽水性肠溶包衣系统进行包衣(基于聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯)，包衣增重20％，包衣完毕后在流化床内40℃干燥1h，得肠溶微丸，将所得肠溶微丸装入胶囊，即得肠溶胶囊。
实施例4
多糖铁复合物360g与105g微晶纤维素混合均匀，用8％的羟丙甲基纤维素 /25％乙醇溶液为粘合剂制软材，软材置挤出滚圆中制微丸，45℃干燥后即得含药丸芯，含药丸芯置流化床中，采用卡乐康04K690001型薄膜包衣预混剂溶液底喷包衣，直至增重为5％时停止包衣。后用欧巴代肠溶有机溶剂包衣系统进行包衣(基于聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯)，包衣增重9％，包衣完毕后在流化床内40℃干燥1h，得肠溶微丸，将所得肠溶微丸装入胶囊，即得肠溶胶囊。
实施例5：
将多糖铁复合物360g与90g微晶纤维素混合均匀，用6％的羟丙甲纤维素 (E5)/15％乙醇溶液为粘合剂制软材，软材置挤出滚圆中制得微丸，45℃干燥后即得含药丸芯，含药丸芯置流化床中，采用卡乐康04K690001型薄膜包衣预混剂溶液底喷包衣，直至增重为5％时停止包衣。用雅克宜肠溶薄膜包衣预混剂 (基于尤特奇L100-55甲基丙烯酸的C型共聚物)溶液底喷包衣，包衣增重10％，包衣完毕后在流化床内40℃干燥1h，得肠溶微丸，将所得肠溶微丸与外加辅料微晶纤维素M101 25g、微晶纤维素PH102 25g、羟丙甲纤维素(E5)7.5g、羧甲基淀粉钠12.5g、胶态二氧化硅5.0g、硬脂酸镁7.5g混合压片后使用卡乐康薄膜包衣预混剂17B68966进行包衣至增重2％后制得。
实施例6：
将多糖铁复合物360g与90g微晶纤维素混合均匀，用6％的羟丙甲纤维素 (E5)/15％乙醇溶液为粘合剂制软材，软材置挤出滚圆中制得微丸，45℃干燥后即得含药丸芯，含药丸芯置流化床中，采用卡乐康04K690001型薄膜包衣预混剂溶液底喷包衣，直至增重为5％时停止包衣。用雅克宜肠溶薄膜包衣预混剂 (基于尤特奇L100-55甲基丙烯酸的C型共聚物)溶液底喷包衣，包衣增重10％，包衣完毕后在流化床内40℃干燥1h，得肠溶微丸，将所得肠溶微丸与外加辅料乳糖50g、羟丙甲纤维素(E5)7.5g、羧甲基淀粉钠12.5g、胶态二氧化硅5.0g、硬脂酸镁7.5g混合压片后使用卡乐康薄膜包衣预混剂17B68966进行包衣至增重2％后制得。
实施例7
将多糖铁复合物360g与90g微晶纤维素混合均匀，用6％的羟丙甲纤维素 (E5)/15％乙醇溶液为粘合剂制软材，软材置挤出滚圆中制得微丸，45℃干燥后即得含药丸芯，含药丸芯置流化床中，采用卡乐康04K690001型薄膜包衣预混剂溶液底喷包衣，直至增重为5％时停止包衣。用雅克宜肠溶薄膜包衣预混剂 (基于尤特奇L100-55甲基丙烯酸的C型共聚物)溶液底喷包衣，包衣增重10％，包衣完毕后在流化床内40℃干燥1h，得肠溶微丸，将所得肠溶微丸与外加辅料微晶纤维素M101 25g、微晶纤维素PH102 25g、羟丙基纤维素M7.5g、羧甲基淀粉钠12.5g、胶态二氧化硅5.0g、硬脂酸镁7.5g混合压片后使用卡乐康薄膜包衣预混剂17B68966进行包衣至增重2％后制得。
实施例8
将多糖铁复合物360g与90g微晶纤维素混合均匀，用6％的羟丙甲纤维素 (E5)/15％乙醇溶液为粘合剂制软材，软材置挤出滚圆中制得微丸，45℃干燥后即得含药丸芯，含药丸芯置流化床中，采用卡乐康04K690001型薄膜包衣预混剂溶液底喷包衣，直至增重为5％时停止包衣。用雅克宜肠溶薄膜包衣预混剂 (基于尤特奇L100-55甲基丙烯酸的C型共聚物)溶液底喷包衣，包衣增重10％，包衣完毕后在流化床内40℃干燥1h，得肠溶微丸，将所得肠溶微丸与外加辅料微晶纤维素M101 25g、微晶纤维素PH102 25g、羟丙甲纤维素(E5)7.5g、低取代纤维素LH-21 12.5g、胶态二氧化硅5.0g、硬脂酸镁7.5g混合压片后使用卡乐康薄膜包衣预混剂17B68966进行包衣至增重2％后制得。
实施例9
将多糖铁复合物360g与90g微晶纤维素混合均匀，用6％的羟丙甲纤维素 (E5)/15％乙醇溶液为粘合剂制软材，软材置挤出滚圆中制得微丸，45℃干燥后即得含药丸芯，含药丸芯置流化床中，采用卡乐康04K690001型薄膜包衣预混剂溶液底喷包衣，直至增重为5％时停止包衣。用雅克宜肠溶薄膜包衣预混剂 (基于尤特奇L100-55甲基丙烯酸的C型共聚物)溶液底喷包衣，包衣增重10％，包衣完毕后在流化床内40℃干燥1h，得肠溶微丸，将所得肠溶微丸与外加辅料微晶纤维素M101 25g、微晶纤维素PH102 25g、羟丙甲纤维素(E5)7.5g、羧甲基淀粉钠12.5g、胶态二氧化硅5.0g、硬脂酸镁7.5g混合压片后使用卡乐康薄膜包衣预混剂17B68966进行包衣至增重3％后制得。
实施例10～19中列举了部分淀粉多糖铁复合物的制备方法，仅作为示例性说明，并不是对本发明多糖铁的限制。
实施例10淀粉多糖铁
糖浆是以淀粉为原料，经淀粉酶、糖化酶双酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，DE值为80，固含量为26％，pH:4.5；
A.在6℃，使用夹层搪玻璃反应罐进行，在反应罐中加入1110g32％浓度的六水合三氯化铁水溶液和775g25％浓度的糖浆，搅拌25分钟，搅拌完毕后，在 85分钟内将1000g20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为6℃，加料完毕后，继续搅拌25分钟，搅拌完毕后将反应液升至室温，此时反应液由强酸性变为酸性；
B.升至室温后，加入625g20％浓度的氢氧化钠水溶液，升温至60℃，搅拌 20分钟，此时pH值为11.9，然后升温至78℃，反应100分钟，得到反应液；
C.反应完毕后将反应液降至室温，加入3000ml乙醇，高速离心固液分离，离心机转速为5000转/分钟，所得沉淀物再加入3000ml50％乙醇洗涤二次，在 58℃烘干14.5小时，即得多糖铁复合物。
实施例11淀粉多糖铁
糖浆购买得来，是以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液， DE值为75，固含量为25％，pH:4；
A.在4℃，使用带循环冷却和加热装置的夹层搪玻璃反应罐进行，在反应罐中加入1200g29％浓度的六水合三氯化铁水溶液和760g22％浓度的糖浆，搅拌20 分钟，搅拌完毕后，在65分钟内将725g20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为4℃，加料完毕后，继续搅拌20分钟，搅拌完毕后将反应液升至室温，此时，反应液由强酸性变为酸性；
B.升至室温后，加入550g20％浓度的氢氧化钠水，升温至56℃，搅拌16分钟，此时PH值为11.8，然后升温至80℃，使多糖与铁离子络合稳定，反应120 分钟，得到反应液；
C.反应完毕后将反应液降至室温，加入3200ml甲醇，使多糖铁复合物沉淀，而反应液中杂质则留在液体中，用高速沉降式离心机进行固液分离，所得沉淀物再加入3200ml50％甲醇洗涤二次，在60℃烘干14小时，即得多糖铁复合物。
实施例12淀粉多糖铁
糖浆购买得来，是以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，指标为DE值为90，固含量为30％,pH:4.9；
A.在8℃，使用夹层钛反应罐进行，在反应罐中加入1110g35％浓度的六水合三氯化铁水溶液和790g28％浓度的糖浆，搅拌28分钟，搅拌完毕后，在70 分钟内加入将960g20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为8℃，加料完毕后，继续搅拌30分钟，搅拌完毕后将反应液升至室温，此时溶液由强酸性变为酸性；
B.升至室温后，加入650g20％浓度的氢氧化钠水溶液，升温至64℃，搅拌 20分钟，此时PH为12.6，然后升温至81℃，使多糖与铁离子络合稳定，反应 110分钟，得到反应液；
C.反应完毕后将反应液降至室温，加入3150ml甲醇，使多糖铁复合物沉淀，而反应液中杂质则留在液体中，用高速沉降式离心机进行固液分离，所得沉淀物再加入3150ml60％的甲醇洗涤二次，在56℃烘干15小时，即得多糖铁复合物。
实施例13淀粉多糖铁
糖浆购买得来，是以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，指标为DE值为95，固含量为30％,pH:4.8；
A.在反应罐中加入1000-1200重量份28％—36％浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20％—30％浓度的糖浆，在60-90分钟范围内将700-1100重量份20％浓度的碳酸钠溶液加入反应罐中，控制反应温度为0-10℃，搅拌至反应完毕；
B.加入500-650重量份20％浓度的氢氧化钠溶液，升温至55-85℃，反应时间为90分钟以上，得到反应液；
C.将等体积的沉淀剂加入反应液中，离心固液分离，所得沉淀物再加入 30％-70％的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
实施例14淀粉多糖铁
糖浆购买得来，是以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，指标为DE值为90，固含量为30％,pH:4.9；
A.在反应罐中加入1000-1200重量份28％—36％浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20％—30％浓度的糖浆，在60-90分钟内将700-1100重量份 20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为0-10℃，搅拌至反应完毕；
B.步骤为：加入500-650重量份20％浓度的氢氧化钠溶液，先升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后升温至75-85℃，反应90分钟以上，得到反应液；
C.加入等体积的沉淀剂，离心固液分离，所得沉淀物再加入30％-70％的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物；
所得到的多糖铁用于制备降低磷的药物。
实施例15多糖复合物制备方法
用带搅拌的可加热和冷却的5升夹层钛反应罐进行反应，反应在6℃下进行；在反应罐中加入由360g三氯化铁与750ml水配成的三氯化铁水溶液和固含量 26％、DE值为80的糖浆775.2g；冷却水温为1℃，反应釜内温度降到6℃后，开始加入固含量为20％的碳酸钠水溶液960g，在90分钟内加完全部的碳酸钠溶液；搅拌18分钟，加热升温，将反应釜温度升到室温，加入浓度20％氢氧化钠水溶液，直到溶液的PH达到11.9；搅拌15分钟，升温至76-81℃，保持90分钟，冷却至室温；加入等体积的乙醇，搅拌，用离心机离心，5000rpm,4分钟，将所得沉淀物用1400ml体积浓度为0.5的乙醇洗涤，搅拌，然后离心，5000rpm,4 分钟；所得沉淀用同样方法重复洗涤一次；将所得多糖铁泥在温度60℃时干燥 14.5小时，即得。
实施例16
糖浆购自市场，以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液， DE值为80，固含量为50％；ph:4.5；
A.将糖浆溶液(97.75kg糖浆与97.75kg纯化水混合均匀)加入1000L夹层搪玻璃反应罐中，开启搅拌，搅拌12分钟，使其混合均匀，并通入自来水冷却至室温；加入三氯化铁溶液(93kg六水合三氯化铁溶解于194kg纯化水)，搅拌12分钟；搅拌完毕后，在75分钟内，使用气动泵连续加入244kg15％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，PH 值为5，撤去冷凝水，继续搅拌50分钟；搅拌完毕后将123kg15％氢氧化钠溶液在15分钟内加入，继续搅拌50分钟；加热升温至60℃，取样并用自来水稀释，如10分钟后无浑浊现象则加热升温至80℃，否则继续搅拌，直至符合要求再加热升温至80℃；80℃恒温105分钟，直至PH值稳定在12；
B.反应完毕后停止加热，通入冷却水，将反应液冷却至室温，停止搅拌，将反应液转移至醇沉罐中，加入等体积的乙醇溶液，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第一次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第二次离心所得固体加入75％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离；第三次离心所得固体加入纯化水配成12％浓度的溶液，使用喷雾干燥设备进行干燥，即得多糖铁复合物纯品。
实施例17
糖浆购自市场，以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液， DE值为80，固含量为50％；ph:4.5；
A.将糖浆溶液(97.75kg糖浆与97.75kg蒸馏水混合均匀)加入1000L夹层搪玻璃反应罐中，开启搅拌，搅拌12分钟，使其混合均匀，并通入自来水冷却至室温；加入三氯化铁溶液(93kg六水合三氯化铁溶解于194kg蒸馏水)，搅拌12分钟；搅拌完毕后，在75分钟内，使用气动泵连续加入244kg15％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，PH 值为5，撤去冷凝水，继续搅拌50分钟；搅拌完毕后将123kg15％氢氧化钠溶液在15分钟内加入，继续搅拌50分钟；加热升温至60℃，取样并用自来水稀释，如10分钟后无浑浊现象则加热升温至80℃，否则继续搅拌，直至符合要求再加热升温至80℃；80℃恒温105分钟，直至PH值稳定在12；
B.反应完毕后停止加热，通入冷却水，将反应液冷却至室温，停止搅拌，将反应液转移至醇沉罐中，加入等体积的乙醇溶液，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第一次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第二次离心所得固体加入75％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离；第三次离心所得固体加入蒸馏水配成12％浓度的溶液，使用喷雾干燥设备进行干燥，即得多糖铁复合物纯品。
实施例18
糖浆购自市场,以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液， DE值为75，固含量为30％；ph:4；
A.将糖浆溶液(92.5kg糖浆与92.5kg纯化水混合均匀)加入1000L夹层搪玻璃反应罐中，开启搅拌，搅拌14分钟，使其混合均匀，并通入自来水冷却至室温；加入三氯化铁溶液(91kg六水合三氯化铁溶解于205kg蒸馏水)，搅拌 11分钟；搅拌完毕后，在85分钟内，使用气动泵连续加入225kg13％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，取样开始测PH值为5，撤去冷凝水，继续搅拌55分钟；将150kg13％氢氧化钠溶液在15分钟内使用气动泵加入反应罐中，继续搅拌45分钟；加热升温至62℃，取样并用自来水稀释，如10分钟后无浑浊现象则加热升温至78℃，否则继续搅拌，直至符合要求再加热升温至78℃；78℃恒温95分钟，直至PH值稳定在12.5；
B.反应完毕后停止加热，通入冷却水，将反应液冷却至室温，停止搅拌，将反应液转移至醇沉罐中，加入等体积的乙醇溶液，使用高速沉降式离心机进行固液分离，第一次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离，第二次离心所得固体加入75％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离；第三次离心所得固体加入纯化水配成14％浓度的溶液，使用喷雾干燥设备进行干燥，即得多糖铁复合物纯品。
实施例19
糖浆购自市场,以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液， DE值为90，固含量为60％；ph:5；
A.将糖浆溶液(95kg糖浆与91kg蒸馏水混合均匀)加入1000L带循环冷却及加热装置的夹层钛反应罐中，开启搅拌，搅拌11分钟，使其混合均匀，并通入自来水冷却至室温；加入三氯化铁溶液(98kg六水合三氯化铁溶解于192kg 蒸馏水)，搅拌14分钟；搅拌完毕后，在65分钟内，使用气动泵连续加入245kg17％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，取样，测PH值为4.5，撤去冷凝水，继续搅拌45分钟；将122kg17％氢氧化钠溶液在15分钟内使用气动泵加入反应罐中，继续搅拌55分钟；加热升温至 56℃，取样并用自来水稀释，如10分钟后无浑浊现象则加热升温至77℃，否则继续搅拌，直至符合要求再加热升温至77℃；77℃恒温115分钟，直至PH值稳定在11；
B.反应完毕后停止加热，通入冷却水，将反应液冷却至室温，停止搅拌，将反应液转移至醇沉罐中，加入等体积的乙醇溶液，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第一次离心所得固体加入60％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第二次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离；第三次离心所得固体加入蒸馏水配成14％浓度的溶液，使用喷雾干燥设备进行干燥，即得多糖铁复合物纯品。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种多糖铁复合物的肠溶微丸，其特征在于，所述肠溶微丸具有多糖铁复合物活性成分制成的含药丸芯，所述含药丸芯依次包覆隔离包衣及肠溶包衣；所述含药丸芯的组成及配比如下：多糖铁复合物320～400份，赋形剂10-150份，粘合剂1-30份。
2.如权利要求1所述多糖铁复合物的肠溶微丸，其特征在于，所述赋形剂为包括但不限于微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二钙中的一种或一种以上的混合物；优选的，所述赋形剂为微晶纤维素；
或，所述粘合剂为包括但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、水、醇、水或醇的混合液中一种或一种以上的混合物；进一步优选的方案中，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素(E5)，溶剂优选含15-30％的乙醇溶液，浓度优选3-10％；
或，所述含药丸芯的制备方法为包括但不限于空白丸心上药法、挤出滚圆制丸法、熔融制丸法中的一种，进一步优选的，为挤出滚圆制丸法；
或，所述隔离包衣由羟丙甲基纤维素、PEG组成，隔离包衣以含药丸芯重量计，增重为2-10％；所述的隔离衣选自卡乐康薄膜包衣预混剂04K690001型；
或，所述肠溶包衣由虫胶、褐藻胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸衍生物中的一种或几种共同组成；所述肠溶包衣以隔离层包衣后丸芯的重量计，增重7-30％；优选的，所述肠溶包衣为丙烯酸衍生物；
或，所述多糖铁复合物肠溶微丸的制备方法如下：
(1)含药丸芯的制备：将羟丙甲纤维素E5溶于15-30％的乙醇溶液中，制成羟丙甲纤维素-乙醇溶液，取所述比例的多糖铁复合物、赋形剂混合均制软材，将软材加入到挤出机中挤成细条状颗粒，湿颗粒置滚圆机中滚圆，后取出微丸于40-60℃干燥即得含药丸芯；
(2)隔离包衣：将含药丸芯置于多功能流化床中，使用配置好的隔离包衣液底喷包衣，直至增重为2-10％时停止包衣；
(3)肠溶层包衣：将隔离层包衣后的微丸置于多功能流化床中，使用配置好的肠溶包衣液底喷包衣，直至增重为7-30％时停止包衣；
(4)干燥：将包衣后的微丸置于流化床内40-60℃条件下干燥1-1.5h，即得所述肠溶微丸。
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，包括权利要求1或2所述多糖铁复合物的肠溶微丸；
优选的，所述药物组合物中，还包括其他活性成分，所述其他活性成分为包括但不限于补铁药物、天然药物提取、营养素或血制品中的一种或其组合；
进一步的，所述补铁药物为包括乳酸亚铁、硫酸亚铁、琥珀酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、右旋糖酐铁中的一种或几种；
进一步的，所述天然药物提取物为具有益气、补脾或活血功效的中药提取物，所述中药的实例如黄芪、制首乌、陈皮、大枣、人参、薏苡仁、金钱草、墨旱莲、鸡血藤、何首乌、土木香、白芍、刺五加、莱菔子、桑椹、鹿角胶、丹参、广枣、龙眼肉、熟地黄、麦芽、核桃仁或黑芝麻；
进一步的，所述营养素为B族维生素、维生素C、叶酸、乳铁蛋白中的一种或几种；
进一步的，所述药物组合物中，还包括药学上所必需的辅料。
4.权利要求1或2所述肠溶微丸、权利要求3所述药物组合物在制备补铁制剂中的应用；
优选的，所述补铁制剂为包括但不限于药物、保健品或特殊医用食品中的一种；
或，所述药物为抗贫血类药物，进一步的，用于抗缺铁性贫血药物；
或，所述保健品包括复合营养制剂或单一铁营养补充剂。
5.一种多糖铁复合物的肠溶微丸制剂，所述肠溶微丸制剂为包含权利要求1或2所述肠溶微丸的胶囊、片剂或颗粒剂。
6.一种多糖铁复合物的肠溶微丸片剂，其特征在于，包括肠溶微丸及药物载体，其组成和比例如下：
Figure FDA0003469297640000021
Figure FDA0003469297640000031
优选的，所述填充剂为微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二钙中的一种或一种以上的混合物；进一步优选微晶纤维素M101、PH102的混合物；
优选的，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、水、醇、水或醇的混合液中的一种或一种以上的混合物，优选羟丙甲基纤维素E5；
优选的，所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、交联PVP、泡腾崩解剂、交联CCNa中的一种或一种以上的混合物，进一步优选羧甲基淀粉钠；
优选的，所述润滑剂为滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁一种或一种以上的混合物；进一步优选的，为硬脂酸镁、胶态二氧化硅的混合物；
优选的，所述薄膜包衣预混剂为卡乐康薄膜包衣预混剂17B68966。
7.如权利要求6所述多糖铁复合物的肠溶微丸片剂，其特征在于，所述片剂的制备方法如下：将所得肠溶微丸丸芯与微晶纤维素M101、微晶纤维素PH102、羟丙甲纤维素(E5)、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合压片后使用卡乐康薄膜包衣预混剂17B68966进行包衣制得。
8.一种多糖铁复合物的粉末直压片剂，其特征在于，所述粉末直压片剂由多糖铁复合物和药用辅料直接压片制成，所述多糖铁复合物90％累积体积处的粒径为1-100微米；该范围的原料药粒径分布，可增加原辅料混合均匀度，避免制剂中铁含量的波动，因此能提高产品质量，有利于产业化的实施。
所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂及助流剂；所述粉末直压片剂中各成分及比例如下：多糖铁复合物50份、填充剂50-160份、崩解剂2-10份、润滑剂0.2-10份、助流剂0.2-10份；
优选的，所述填充剂为甘露醇、山梨醇、糊精、环糊精及其衍生物、蔗糖、磷酸钙、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、木糖醇、果糖、麦芽糖醇中的一种或几种；进一步优选的，为无水磷酸氢钙与微晶纤维素的混合物，微晶纤维素优选PH102型；
优选的，所述崩解剂选自纤维素衍生物如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮，改性淀粉/改性纤维素如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；进一步优选为交联羧甲纤维素钠；
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸金属盐、滑石粉，蜡类、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油硼酸、脂肪酸、酸式硫酸盐、十二烷基硫酸盐、硅酸盐中的一种或几种，进一步的，为硬脂酸镁；
优选的，所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶一种或两种，进一步为微粉硅胶；
优选的，所述粉末直压片剂还包括薄膜包衣，所述薄膜包衣基质实例如糖包衣基质、水溶性薄膜包衣基质、肠薄膜包衣基质和持续释放的薄膜包衣基质；具体的，水溶性薄膜包衣剂，进一步的，所述水溶性薄膜包衣剂为卡乐康薄膜包衣预混剂85G15824。
9.如权利要求8所述多糖铁复合物的粉末直压片剂，其特征在于，所述粉末直压片剂的原料及配比如下：多糖铁复合物50份、无水磷酸氢钙20-60份、微晶纤维素30-100份、交联羧甲基纤维素钠2-10份、硬脂酸镁1-8份，微粉硅胶2-10份。
10.权利要求8或9所述多糖铁复合物的粉末直压片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
按比例获取多糖铁复合物及药用辅料，将多糖铁复合物与填充剂、崩解剂混合均匀后再加入润滑剂及助流剂混合压片，再对压片包衣，所述包衣增重2～5％。
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