CN102961338A - 一种多糖铁缓释微丸制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种多糖铁缓释微丸制剂及其制备方法，它由含药丸芯和缓释膜包衣构成，其中含药丸芯由350份多糖铁、1-50份粘合剂和50-250份空白丸芯组成；缓释膜包衣由5-50份缓释材料、0.5-10份致孔剂和0.5-10份增塑剂组成。所述多糖铁缓释微丸制剂可以实现持久、缓慢地释放药物，血药浓度平稳，波动小，可避免速效制剂存在的血药浓度峰谷现象，而且可以避免因局部药物浓度过高对胃肠道的强烈刺激，胃肠道副作用更小；有效持续时间长，每日仅需服药一次，服用方便；使人体更有效地吸收，吸收个体差异小，达到更好的疗效；其制备方法简约，重现性好，适于工业化生产。

Description

一种多糖铁缓释微丸制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多糖铁缓释微丸制剂及其制备方法。

背景技术

缺铁性贫血是指机体对铁的需求与供给失衡，导致体内贮存铁耗尽，继之红细胞内铁缺乏从而引起的贫血。缺铁性贫血是最常见的贫血。缺铁性贫血可在不同性别的各年龄组发生，尤以生育期妇女发病率最高。妊娠期贫血常见且严重，缺铁性贫血约占90%。严重贫血可导致围生儿及孕产妇死亡。缺铁性贫血患者可有乏力、易倦、头晕、儿童生长发育迟缓、智力低下、易感染等症状，应积极防治。

口服补铁药一般为无机的或小分子有机亚铁盐，如硫酸亚铁、富马酸亚铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁等，这类铁剂口服后由于亚铁离子对胃肠道的刺激作用，经常有轻度恶心、胃部和腹部疼痛、轻度腹泻或便秘等不良反应。

多糖铁是多糖与三价铁的复合物，用于治疗缺铁性贫血。多糖铁中铁的含量为40%-46%，铁元素含量高，可迅速提高铁水平并升高血红蛋白，补铁效果好。多糖铁以分子形式完整吸收，且多糖铁中不含游离铁离子，所以多糖铁对胃肠道副作用小，无恶心、腹痛、腹泻等副作用。多糖铁速释制剂其胃肠道副作用可能是由于血浆浓度迅速增加所引起的。

发明内容

本发明提供了一种多糖铁缓释微丸制剂及其制备方法，该制剂能持久、缓慢地释放药物，使治疗浓度持续时间长，使人体更有效地吸收药物，达到更好的疗效。本发明还提供了一种多糖铁缓释微丸制剂的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：

一种多糖铁缓释微丸制剂，由包含多糖铁的含药丸芯和缓释膜包衣构成，以重量份计，含药丸芯由350份多糖铁、1-50份粘合剂和50-250份空白丸芯组成；缓释膜包衣由5-50份缓释材料、0.5-10份致孔剂和0.5-10份增塑剂组成。

对上述技术方案的进一步改进：所述含药丸芯和缓释膜包衣的重量配比为1：0.04-0.09。

对上述技术方案的进一步改进：所述含药丸芯和缓释膜包衣的重量配比优选为1：0.05-0.08。

对上述技术方案的进一步改进：所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、水、水或醇的混合溶液的一种或一种以上的混合物。

对上述技术方案的进一步改进：所述缓释材料是指乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、聚乙烯、聚乙烯醇、聚碳酸酯、乙烯基乙酸酯、丙酸纤维素等的任意一种或一种以上的混合物，优选乙基纤维素。

对上述技术方案的进一步改进：所述增塑剂是指邻苯二甲酸酯类、蓖麻油、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇类等的任意一种或一种以上的混合物，优选蓖麻油。

对上述技术方案的进一步改进：所述致孔剂是指羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂或聚乙二醇。

对上述技术方案的进一步改进：所述的含药丸芯由350份多糖铁、1-50份羟丙甲纤维素E5和50-250份空白丸芯组成；缓释膜包衣由5-50份乙基纤维素、0.5-10份羟丙甲纤维素E5和0.5-10份蓖麻油组成。

对上述技术方案的进一步改进：所述的含药丸芯由350份多糖铁、35份羟丙甲纤维素E5和160份空白丸芯组成；缓释膜包衣由29.17份乙基纤维素、2.92份羟丙甲纤维素E5和2.92份蓖麻油组成。

本发明还提供了所述的多糖铁缓释微丸制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备含药丸芯：取所述配比的多糖铁、空白丸芯和粘合剂，将粘合剂加入热水中分散后，冷却使其溶解，制成粘合剂水溶液，将空白丸芯加入离心造粒机中，边喷粘合剂水溶液边进行多糖铁粉末上药，制得含药丸芯；

（2）制备包衣液：取所述配比的缓释材料、增塑剂和致孔剂，分别加入60%-80%乙醇中，边加边搅拌，搅拌至全部溶解作为包衣液备用；

（3）包衣：将所述含药丸芯和所述包衣液加入流化床中，对含药丸芯进行包衣，至包衣增重部分为含药丸芯的5%-8%，即得包衣微丸，将包衣丸在30-50℃条件下干燥2-6小时，得到干燥的缓释微丸。

与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：与多糖铁速效制剂相比，本发明采用先进的缓释技术，将多糖铁制成缓释微丸剂，含药丸芯表面包裹半透性薄膜包衣，通过选择不同的高分子材料、致孔剂及增塑剂等，实现持久、缓慢地释放药物，血药浓度平稳，波动小，可避免速效制剂存在的血药浓度峰谷现象，而且可以避免因局部药物浓度过高对胃肠道的强烈刺激，胃肠道副作用更小；有效持续时间长，每日仅需服药一次，服用方便；该制剂能够持久、缓慢地释放药物，血药浓度能长时间维持在有效浓度范围内，使人体更有效地吸收，吸收个体差异小，达到更好的疗效；其制备方法简约，重现性好，适于工业化生产。

结合附图阅读本发明的具体实施方式后，本发明的其他特点和优点将变得更加清楚。

附图说明

图1是本发明实施例1制得的第一批样品释放曲线图。

图2是本发明实施例1制得的第二批样品释放曲线图。

图3是本发明实施例1制得的第三批样品释放曲线图。

图4是本发明实施例1制得的三批样品释放曲线图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。

为了达到理想的缓释效果，实现发明目的，发明人对辅料中药物制剂释放度影响较大的缓释包衣材料、包衣膜中的致孔剂及增塑剂等种类和用量，多糖铁与各种辅料之间的配比，以及含药丸芯与包衣膜的比例进行了大量实验，取得了较为理想的结果。

1.包衣膜中的增塑剂的选择

增塑剂对制剂成品的包衣外观和释放度等均有影响，选择适宜的增塑剂，可达到理想的外观、溶解性、渗透性和释放度。实验结果表明，选择蓖麻油作为增塑剂，其用量为缓释包衣材料量的10%-20%，微丸外观均匀平整，释放较好，它同时兼有致孔剂的作用，使包衣膜在吸水后可形成海绵状的膜结构，改善膜的通透性，促进药物释放。

2.包衣膜中致孔剂的选择

缓释包衣材料形成封闭膜后，往往使药物无法从丸芯中释放出来或释放很慢，在这些材料的包衣液中加入致孔剂，以增加包衣膜的通透性，获得理想的释药速率。含致孔剂的包衣膜与水或消化液接触时，衣膜上的致孔剂部分溶解、脱落，形成许多释药小孔，增加了衣膜的通透性。实验结果表明，选择羟丙甲纤维素E5作为致孔剂，其用量为缓释包衣材料量的10%-20%，微丸释药速率达到要求。

3.含药丸芯和包衣膜比例的选择

通过对不同包衣膜增重的缓释微丸制剂释放度的考察，结果表明：缓释衣膜增重为5%-8%时，药物释放曲线较为理想，且都能保证产品的质量稳定，所以确定制备工艺中包衣膜的增重优选范围为5%-8%。

实施例1

多糖铁缓释制剂中主药和辅料的含量如下：

含药丸芯的组成为：350份多糖铁、35份羟丙甲纤维素E5和160份空白丸芯；

缓释膜包衣的组成为：29.17份乙基纤维素、2.92份羟丙甲纤维素E5和2.92份蓖麻油。

所述多糖铁缓释微丸的制备方法包括以下步骤：

（1）制备含药丸芯：取所述配比的多糖铁、空白丸芯和羟丙甲纤维素E5，将羟丙甲纤维素E5加入适量热水中分散后，冷却使其溶解，制成含3%羟丙甲纤维素E5的粘合剂，将空白丸芯加入离心造粒机中，边喷粘合剂边进行多糖铁粉末上药，即制得含药丸芯；

（2）制备包衣液：取所述配比的乙基纤维素、羟丙甲纤维素E5和蓖麻油，分别加入75%乙醇中，边加边搅拌，搅拌至全部溶解作为包衣液备用；

（3）包衣：将（1）步制得的含药丸芯和（2）制得的包衣液加入多功能流化床中，对含药丸芯进行包衣，至包衣增重部分为含药丸芯的6.5%，即得包衣微丸，将包衣微丸在40℃条件下干燥4小时，得到干燥的缓释微丸；

（4）装胶囊：将多糖铁缓释微丸装胶囊，每粒胶囊装量约为580mg。用法用量：口服，成人一日一次，一次1-2粒，或遵医嘱；儿童需在医生的指导下使用。

为了说明本发明药物的释放情况，本发明进行了释放度检查，其方法如下：

采用本发明实施例1所述方法制得三批缓释微丸样品，按照中国药典2010版二部附录XD释放度测定法第一法，采用溶出度测定法的装置，以水为释放介质分别测定三批样品的释放度。结果见表1、表2和表3，三批样品释放曲线见说明书附图1、图2、图3和图4。

表1第一批样品释放度检查结果

表2第二批样品释放度检查结果

表3第三批样品释放度检查结果

由表1-3可知，本发明药物在第1小时、2小时、4小时和8小时的释放量均符合规定，从图1、2和3中可以看出，同一批次各胶囊释药均一性好，从图4中可以看出，三批样品释药重现性好。其释放基本符合一级释放过程，使血药浓度能长时间比较恒定地维持在有效浓度范围内，有效持续时间长。

实施例2

多糖铁缓释制剂中主药和辅料的含量如下：

含药丸芯的组成为：350份多糖铁、35份羟丙甲纤维素E5和148份空白丸芯；

缓释膜包衣的组成为：35.83份乙基纤维素、3.58份聚乙二醇1500和3.58份蓖麻油。

上述多糖铁缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备含药丸芯：取所述配比的多糖铁、空白丸芯和羟丙甲纤维素E5，将羟丙甲纤维素E5加入适量热水中分散后，冷却使其溶解，制成含3%羟丙甲纤维素E5的粘合剂，将空白丸芯加入离心造粒机中，边喷粘合剂边进行多糖铁粉末上药，即制得含药丸芯；

（2）制备包衣液：取所述配比的乙基纤维素、羟丙甲纤维素E5和蓖麻油，分别加入75%乙醇中，边加边搅拌，搅拌至全部溶解作为包衣液备用；

（3）包衣：将（1）步制得的含药丸芯和（2）制得的包衣液加入多功能流化床中，对含药丸芯进行包衣，至包衣增重部分约为含药丸芯的8%，即得包衣微丸，将包衣微丸在40℃条件下干燥4小时，得到干燥的缓释微丸；

（4）装胶囊：将多糖铁缓释微丸装胶囊，每粒胶囊装量约为580mg。用法用量：口服，成人一日一次，一次1-2粒，或遵医嘱；儿童需在医生的指导下使用。

实施例3

多糖铁缓释制剂中主药和辅料的含量如下：

含药丸芯的组成为：350份多糖铁、35份羟丙甲纤维素E5和167份空白丸芯；

缓释膜包衣的组成为：23.33份醋酸纤维素、2.33份聚乙二醇1500和2.33份蓖麻油。

上述多糖铁缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备含药丸芯：取所述配比的多糖铁、空白丸芯和羟丙甲纤维素E5，将羟丙甲纤维素E5加入适量热水中分散后，冷却使其溶解，制成含3%羟丙甲纤维素E5的粘合剂，将空白丸芯加入离心造粒机中，边喷粘合剂边进行多糖铁粉末上药，即制得含药丸芯；

（2）制备包衣液：取所述配比的醋酸纤维素、聚乙二醇1500和蓖麻油，分别加入体积比19：1丙酮：水溶液中，边加边搅拌，搅拌至全部溶解作为包衣液备用；

（3）包衣：将（1）步制得的含药丸芯和（2）制得的包衣液加入多功能流化床中，对含药丸芯进行包衣，至包衣增重部分约为含药丸芯的5%，即得包衣微丸，将包衣微丸在40℃条件下干燥4小时，得到干燥的缓释微丸；

（4）装胶囊：将多糖铁缓释微丸装胶囊，每粒胶囊装量约为580mg。

用法用量：口服，成人一日一次，一次1-2粒，或遵医嘱；儿童需在医生的指导下使用。

本发明小量试生产以上各实施例多糖铁缓释微丸制剂，所得产品经释放度考察、含量测定、有关物质检查以及溶剂残留量试验等研究，均符合国家有关规定。以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种多糖铁缓释微丸制剂，其特征在于，由包含多糖铁的含药丸芯和缓释膜包衣构成，以重量份计，含药丸芯由350份多糖铁、1-50份粘合剂和50-250份空白丸芯组成；缓释膜包衣由5-50份缓释材料、0.5-10份致孔剂和0.5-10份增塑剂组成。

2.根据权利要求1所述的多糖铁缓释微丸制剂，其特征在于：所述含药丸芯和缓释膜包衣的重量配比为1：0.04-0.09。

3.根据权利要求2所述的多糖铁缓释微丸制剂，其特征在于：所述含药丸芯和缓释膜包衣的重量配比优选为1：0.05-0.08。

4.根据权利要求2所述的多糖铁缓释微丸制剂，其特征在于：所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、水、水或醇的混合溶液的一种或一种以上的混合物。

5.根据权利要求2所述的多糖铁缓释微丸制剂，其特征在于：所述缓释材料是指乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、聚乙烯、聚乙烯醇、聚碳酸酯、乙烯基乙酸酯、丙酸纤维素等的任意一种或一种以上的混合物，优选乙基纤维素。

6.根据权利要求2所述的多糖铁缓释微丸制剂，其特征在于：所述增塑剂是指邻苯二甲酸酯类、蓖麻油、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇类等的任意一种或一种以上的混合物，优选蓖麻油。

7.根据权利要求2所述的多糖铁缓释微丸制剂，其特征在于：所述致孔剂是指羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂或聚乙二醇。

8.根据权利要求1所述的多糖铁缓释微丸制剂，其特征在于：所述的含药丸芯由350份多糖铁、1-50份羟丙甲纤维素E5和50-250份空白丸芯组成；缓释膜包衣由5-50份乙基纤维素、0.5-10份羟丙甲纤维素E5和0.5-10份蓖麻油组成。

9.根据权利要求8所述的多糖铁缓释微丸制剂，其特征在于：所述的含药丸芯由350份多糖铁、35份羟丙甲纤维素E5和160份空白丸芯组成；缓释膜包衣由29.17份乙基纤维素、2.92份羟丙甲纤维素E5和2.92份蓖麻油组成。

10.一种权利要求1-9中任一项所述的多糖铁缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）制备含药丸芯：取所述配比的多糖铁、空白丸芯和粘合剂，将粘合剂加入热水中分散后，冷却使其溶解，制成粘合剂水溶液，将空白丸芯加入离心造粒机中，边喷粘合剂水溶液边进行多糖铁粉末上药，制得含药丸芯；

（2）制备包衣液：取所述配比的缓释材料、增塑剂和致孔剂，分别加入60%-80%乙醇中，边加边搅拌，搅拌至全部溶解作为包衣液备用；

（3）包衣：将所述含药丸芯和所述包衣液加入流化床中，对含药丸芯进行包衣，至包衣增重部分为含药丸芯的5%-8%，即得包衣微丸，将包衣丸在30-50℃条件下干燥2-6小时，得到干燥的缓释微丸。

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