CN104434844A - 一种非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制剂领域,尤其涉及一种非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法。本发明一种非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片,所述的缓释片制剂是将琥珀酸美托洛尔制备成缓释微丸后与非洛地平缓释颗粒混合后加入其他辅料压片,其特征在于所述的制剂包含美托洛尔缓释微丸、非洛地平缓释颗粒及其他辅料。本发明通过调节非洛地平缓释颗粒的组份及配比,不仅可以达到控制非洛地平的释放,同时还可以对琥珀酸美托洛尔的释放起到调节作用。本发明采用了微丸压片的特殊制备工艺,但由于处方中各成分选择恰当、比例合适,使得制备工艺简单,重现性好,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及一种非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法,具体涉及一种包含琥珀酸美托洛尔缓释微丸、非洛地平缓释颗粒及其他辅料的缓释片及其制备方法。
背景技术
非洛地平为一种血管选择性钙离子拮抗剂,通过降低外周血管阻力而降动脉血压。由于对小动脉平滑肌的高度选择性,在治疗剂量范围内对心肌收缩力和心脏传导无直接作用,又因对静脉平滑肌和肾上腺素能血管张力调节无影响,故不引起体位性低血压。本品有轻微的排钠利尿作用,所以不引起体液潴留。在临床用于治疗各种高血压。
美托洛尔是一种选择性的β1受体阻滞剂,其对心脏β1受体产生作用所需剂量低于其对外周血管和支气管上的β2受体产生作用所需剂量。琥珀酸美托洛尔的选择性是剂量依赖的,将其制备成缓释片后,由于缓释片血药浓度的峰值明显低于同剂量的普通片,使该剂型有相对更高的β1受体选择性。美托洛尔无β受体激动作用,几乎无膜激活作用。美托洛尔的治疗可减弱与生理和心理负荷有关的儿茶酚胺的作用,降低心率、心排出量及血压。在应激状态下,肾上腺分泌的肾上腺素增加,美托洛尔不会妨碍生理性血管扩张。
非洛地平和美托洛尔联用有协同和累加作用,且可中和彼此触发的反调节机制:非洛地平可逆转美托洛尔引起的外周血管收缩并防止心率过缓,美托洛尔可消除非洛地平所致心率加快。两者小剂量联用治疗高血压等心血管疾病的疗效已得到广泛认可,疗效和安全性显著优于单一用药,并有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病。
CN 101756976 A的专利中,申请了一种含有非洛地平和美托洛尔的复方制剂,使得疗效有协同、互补作用,并且减少用量,服用方便。但该专利将其制备成了普通制剂,使得患者服用后血药浓度波动大,会造成较大的不良反应。
CN 102784143 A的专利中,申请了一种含美托洛尔和非洛地平的单层渗透泵控释制剂,该制剂能够实现美托洛尔和非洛地平的同步恒速释放,但是渗透泵制剂生产工艺复杂,成本高;并且体内个体差异大,同时释放不稳定,容易形成局部释放,导致局部药物浓度大,造成局部刺激性。
CN 104173312 A的专利中,申请了一种一种含有美托洛尔盐和非洛地平的缓释片及其制备方法,该缓释片由美托洛尔盐缓释微丸、非洛地平缓释微丸、片剂填充颗粒、薄膜包衣层组成,但是将美托洛尔及非洛地平分别制备成微丸后压片两种主药的释放只受微丸缓释衣膜的控制,由于压片过程中容易造成微丸缓释衣膜破裂,从而导致主药突释,引起不良反应。
采用本发明的制备方法,所述制剂包括琥珀酸美托洛尔缓释微丸、非洛地平缓释颗粒及其他辅料;将琥珀酸美托洛尔做成缓释微丸后与非洛地平缓释颗粒混匀,这样的好处是在压片过程中即使承受巨大的压力,造成琥珀酸美托洛尔包衣膜的破损,但是由于微丸外层非洛地平缓释颗粒的存在能够对琥珀酸美托洛尔的释放起到一定的阻滞作用,从而避免琥珀酸美托洛尔的突释。
由于本发明特有的工艺和处方,使其释放机制成为一种独特的双重缓释系统,即通过骨架式分散系统,结合多层半渗透膜包衣系统,使主药能够在人体复杂的内环境中持续、稳定的释放。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备工艺简单,重现性好,易于工业化生产的非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片。
本发明的另一个目的在于提供一种非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法。
本发明的非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片包含琥珀酸美托洛尔缓释微丸、非洛地平缓释颗粒及其他辅料,其中琥珀酸美托洛尔缓释微丸由琥珀酸美托洛尔、空白丸芯及乙基纤维素包衣层组成;非洛地平缓释颗粒由非洛地平、羟丙基甲基纤维素K100 LV、碳酸钙的辅料组成;将琥珀酸美托洛尔缓释微丸和非洛地平缓释颗粒混合加入其他辅料,主要为润滑剂,压片即得非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片。
本发明采用如下技术方案:
琥珀酸美托洛尔缓释微丸包含琥珀酸酸美托洛尔 47.5份,空白丸芯20~35份,乙基纤维素30~ 50 份。
上面所述的空白丸芯是直径为0.15~0.3mm的蔗糖型空白丸芯、二氧化硅空白丸芯、微晶纤维素空白丸芯中的一种或多种混合。
上面所述的乙基纤维素为医药级EC,其质量标准应符合中国药典2010年版标准。乙基纤维素粘度的大小、分子量的大小直接影响缓释制剂的释放特性。为得到符合释放要求的缓释片,所用乙基纤维素的粘度为10cps。
目前,有商品化的乙基纤维素水分散体,其优点是具有良好的操作性能、不需再添加其他成分,使用方便,同有机溶媒相比,既节约了成本,又避免了易燃易爆危险的发生。但是,也存在致命的缺陷如不能根据产品特定释放度的需要进行有效调节。为调节非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片的释放度,本发明对乙基纤维素包衣膜的致孔剂进行了优选,最终确定采用羟丙甲纤维素K100 LV,用量为3~5份。
采用乙基纤维素包衣时,为增加包衣膜的可塑剂,改善膜的抗张强度,增加膜的柔韧性,需加入一定量的增塑剂,这一点对于“微丸压片”更为重要。只有选到合适的增塑剂才能保证琥珀酸美托洛尔缓释微丸在压片过程中最大程度的保持完整性,避免琥珀酸美托洛尔的突释。常用的增塑剂有PEG,柠檬酸三乙酯TEC,邻苯二甲酸二丁酯(DBP),邻苯二甲酸二辛酯(DOP),环氧大豆油,磷酸三甲苯酯,磷酸三苯酯,癸二酸二辛酯,氯化石蜡等。在本发明中我们选用了柠檬酸三乙酯做为增塑剂,用量为6~10份。
非洛地平缓释颗粒的制备采用亲水凝胶骨架缓释系统,所采用的缓释材料为羟丙基甲基纤维素,型号为L100LV,用量为100~140份。
由于琥珀酸美托洛尔缓释微丸密度较大(0.5~0.6g/cm3),为使其与非洛地平缓释颗粒混合均匀,需对非洛地平缓释颗粒所用辅料进行一定程度的筛选。本发明为提高非洛地平缓释颗粒的密度,采用了能够提高密度的无机化合物,主要为碳酸钙、磷酸氢钙中的一种或者两种混合物。该无机化合物密度高、流动性好,可用作直接压片的填充剂。本发明中要求其密度在0.80~0.88g/cm3。
本发明非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片的制备包括以下步骤:
(1)分别制备非洛地平缓释颗粒及琥珀酸美托洛尔缓释微丸;
(2)将琥珀酸美托洛尔缓释微丸和非洛地平缓释颗粒混合均匀,加入润滑剂后压片即得。
本发明非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片制备出素片后,可以薄膜包衣,使其美观,令患者更加容易接受。
具体的,琥珀酸美托洛尔缓释微丸的制备工艺如下:
取0.15~0.30mm空白丸芯置多功能制粒包衣机内,将琥珀酸美托洛尔、羟丙甲纤维素
K100 LV(粘合剂)及水配成溶液,将该溶液侧喷上药,制备素丸。制备过程中控制素丸水分在5~15%。侧喷上药结束顶喷干燥,素丸水分4~6%时停止干燥,取出。筛选出40~60目数素丸,备用。
将上述制备好的丸芯置多功能制粒包衣机内,将羟丙甲纤维素K100 LV(致孔剂)、乙
基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉用75%乙醇配成包衣液;用该包衣液底喷包衣。试验完毕后筛选出30~50目的微丸备用;
非洛地平缓释颗粒的制备工艺如下:将非洛地平和没食子酸丙酯加至聚氧乙烯40氢化蓖麻油中,50℃水浴搅拌均匀,再加入处方量85%乙醇,50℃水浴搅拌后超声溶解,作为溶液,备用;称取乳糖、羟丙甲纤维素K100 LV、磷酸氢钙混合均匀,加入上述溶液,用高效湿法制粒机制备软材, 45℃干燥,得到非洛地平缓释颗粒。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述,给出的实施例仅为了阐
明本发明,而不是为了限制本发明的范围。
实施例1:
缓释片处方(1000片)
非洛地平缓释颗粒:
非洛地平 5g
聚氧乙烯40氢化蓖麻油 6g
没食子酸丙酯 0.5g
乳 糖 50g
羟丙甲纤维素K100 LV 140g
碳酸钙 70g
85%乙醇 90g
琥珀酸美托洛尔微丸:
琥珀酸美托洛尔 47.5g
二氧化硅丸芯 20g
聚维酮K30 3g
淀 粉 2g
乙基纤维素(10cps) 30g
柠檬酸三乙酯 6g
滑石粉 8g
羟丙甲纤维素K100 LV(粘合剂) 0.3 g
羟丙甲纤维素K100 LV(致孔剂) 3g
70%乙醇 600g
其他添加物:
聚乙二醇6000 4g
硬脂酸镁 3g
制备工艺如下:
非洛地平缓释颗粒的制备:
将非洛地平和没食子酸丙酯加至聚氧乙烯40氢化蓖麻油中,50℃水浴搅拌均匀,再加入处方量85%乙醇,50℃水浴搅拌后超声溶解,作为溶液,备用;称取乳糖、羟丙甲纤维素K100 LV、磷酸氢钙混合均匀,加入上述溶液,用高效湿法制粒机制备软材, 45℃干燥,得到非洛地平缓释颗粒。
琥珀酸美托洛尔缓释微丸的制备:
取0.15~0.30mm空白丸芯置多功能制粒包衣机内,将琥珀酸美托洛尔、羟丙甲纤维素
K100 LV(粘合剂)及水配成溶液,将该溶液侧喷上药,制备素丸。制备过程中控制素丸水分在5~15%。侧喷上药结束顶喷干燥,素丸水分4~6%时停止干燥,取出。筛选出40~60目数素丸,备用。
将上述制备好的丸芯置多功能制粒包衣机内,将羟丙甲纤维素K100 LV(致孔剂)、乙基
纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉用75%乙醇配成包衣液;用该包衣液底喷包衣。试验完毕后筛选出30~50目的微丸备用;
混合:
根据非洛地平颗粒和琥珀酸美托洛尔微丸主药含量测定结果,计算各部分投料量。将非洛地平颗粒和处方量的聚乙二醇6000,硬脂酸镁混合均匀,再加入琥珀酸美托洛尔微丸混合均匀。
压片
根据各部分投料量计算理论片重,控制实际片重在理论片重±5%内,并控制缓释片硬度在3~5kg之间。
实施例2:
缓释片处方(1000片)
非洛地平缓释颗粒:
非洛地平 5g
聚氧乙烯40氢化蓖麻油 6g
没食子酸丙酯 0.5g
乳 糖 80g
羟丙甲纤维素K100 LV 100g
磷酸氢钙 90g
85%乙醇 100g
琥珀酸美托洛尔微丸:
琥珀酸美托洛尔 47.5g
微晶纤维素丸芯 35g
聚维酮K30 4g
淀 粉 2g
乙基纤维素(10cps) 50g
柠檬酸三乙酯 10g
滑石粉 8g
羟丙甲纤维素K100 LV(粘合剂) 0.8 g
羟丙甲纤维素K100 LV(致孔剂) 5g
70%乙醇 600g
其他添加物:
硬脂酸镁 6g
制备工艺同实施例1.
实施例 3 药物释放度曲线的曲线相似性比较
控、缓释制剂释放曲线的比较可以反映不同制剂间 ( 如参比制剂和受试制剂 ) 释
药行为的差异。文献报道的释放曲线相似性比较的方法很多,其中相似因子f2被FDA推荐为比较两条溶出曲线相似性的首选方法。f2可作为评价工艺或者处方中辅料改变时制剂溶出曲线间的差异性评价参数,以及研制制剂与市售制剂间溶出曲线的差异性评价参数。
相似因子f2= 50log[[1+1/n ∑ Wt(Rt-Tt)2]-0.5×100]
式中 Rt为t时间参比制剂累积释药百分率;Tt为t时间受试制剂累积释药百分率;n为取点数目;Wt是根据实际需要选择的权重系数。
当两条释药曲线完全吻合时,f2为 100 ;当两条曲线差异增大时,f2值减少。一般规定 f2值在50~100 时可以认为两种处方制剂在同一释药条件下的释药无差别。
选取琥珀酸美托洛尔及非洛地平 2、4、8、12、16、20、24小时的释放度数据对依照实施例1和实施例 2自制的中试样品与参比制剂进行曲线相似性比较,结果见表1、2。
表1、非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片非洛地平释放度检验结果
时间 (h) | 2 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | f2 |
参比制剂(%) | 13.91 | 31.44 | 59.51 | 86.46 | 97.63 | 98.81 | 98.90 | |
实施例1(%) | 16.42 | 29.29 | 55.30 | 79.51 | 91.59 | 94.93 | 99.91 | 67 |
实施例2(%) | 17.58 | 29.88 | 54.37 | 77.88 | 90.09 | 95.09 | 99.34 | 63 |
表2、非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片琥珀酸美托洛尔释放度检验结果
时间 (h) | 2 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | f2 |
参比制剂(%) | 5.29 | 16.14 | 40.02 | 69.51 | 88.79 | 96.81 | 100.50 | |
实施例1(%) | 12.61 | 23.46 | 47.86 | 71.27 | 85.66 | 95.72 | 102.91 | 61 |
实施例2(%) | 10.98 | 21.48 | 44.79 | 66.68 | 83.78 | 92.05 | 98.71 | 65 |
上述试验结果表明,实施例1及实施例2虽然处方中成份比例不一致,但由于非洛地平缓释颗粒对琥珀酸美托洛尔缓释微丸的影响,使琥珀酸美托洛尔释放度基本不变;同时由于非洛地平缓释颗粒处方及工艺选择恰当,虽然成分比例变化较大,但其释放度仍然保持了一一致,再次证明处方和制备工艺稳定可行。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述,并非对本发明的范
围进行限定,在不脱离本发明设计精神的前提下,本领域普通技术人员对本发明的技术方
案作出的各种变形和改进,均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (11)
1.一种包含琥珀酸美托洛尔缓释微丸、非洛地平缓释颗粒和其他辅料的缓释片,其中按重量份数计,琥珀酸美托洛尔缓释微丸包含琥珀酸酸美托洛尔 47.5份,空白丸芯20~35份,乙基纤维素30~ 50 份;非洛地平缓释颗粒包含非洛地平 5 份,羟丙基甲基纤维素100~140份,乳糖50~80份。
2.根据权利要求1所述的缓释片,其特征在于,琥珀酸美托洛尔缓释微丸所含的空白丸芯是直径为0.15~0.3mm的蔗糖型空白丸芯、二氧化硅空白丸芯、微晶纤维素空白丸芯中的一种或多种混合。
3.根据权利要求1、2所述的缓释片,其特征在于,琥珀酸美托洛尔缓释微丸所含的乙基纤维素粘度为10cps。
4.根据权利要求1、2、3所述的缓释片,其特征在于,琥珀酸美托洛尔缓释微丸还含有作为粘合剂的羟丙甲纤维素K100 LV 0.3~0.8;作为致孔剂的羟丙甲纤维素K100 LV 3~5份。
5.根据权利要求1、2、3所述的缓释片,其特征在于,琥珀酸美托洛尔缓释微丸还含有柠檬酸三乙酯6~10份;滑石粉6~10份。
6.根据权利要求1所述的缓释片,其特征在于,非洛地平缓释颗粒中所包含的羟丙基甲基纤维素型号为K100 LV。
7.根据权利要求1、6所述的缓释片,其特征在于,非洛地平缓释颗粒中还包含能含碳酸钙、磷酸氢钙中的一种或者两种,其用量为70份至90份。
8.根据权利要求1~4所述的缓释片,其特征在于,琥珀酸美托洛尔缓释微丸的制备工艺如下:
取0.15~0.30mm空白丸芯置多功能制粒包衣机内,将琥珀酸美托洛尔、羟丙甲纤维素
K100 LV(粘合剂)及水配成溶液,将该溶液侧喷上药,制备素丸;制备过程中控制素丸水分在5~15%;侧喷上药结束顶喷干燥,素丸水分4~6%时停止干燥,取出;筛选出40~60目数素丸,备用;
将上述制备好的丸芯置多功能制粒包衣机内,将羟丙甲纤维素K100 LV(致孔剂)、乙
基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉用75%乙醇配成包衣液;用该包衣液底喷包衣;试验完毕后筛选出30~50目的微丸备用。
9.根据权利要求1、6、7所述的缓释片,其特征在于,非洛地平缓释颗粒的制备工艺如下:将非洛地平和没食子酸丙酯加至聚氧乙烯40氢化蓖麻油中,50℃水浴搅拌均匀,再加入处方量85%乙醇,50℃水浴搅拌后超声溶解,作为溶液,备用;称取乳糖、羟丙甲纤维素K100 LV、磷酸氢钙混合均匀,加入上述溶液,用高效湿法制粒机制备软材, 45℃干燥,得到非洛地平缓释颗粒。
10.根据权利要求1所述的缓释片,其特征在于,缓释片的制备工艺如下:将琥珀酸美托洛尔缓释微丸和非洛地平缓释颗粒混合均匀,加入4~10份润滑剂后压片即得。
11.根据权利要求10所述的缓释片,其特征在于,所述的润滑剂为聚乙二醇6000、硬脂酸镁中的一种或者两者混合物。
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