NO172276B - Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat med regulert frigjoering - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt farmasøytisk preparat med regulert frigjøring av metoprolol, som kan anvendes for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser.

Metoprolol, som har strukturformelen:

er kjent fra f.eks. DE-2.106.209. Legemiddelet som er en 3-adrenoseptor-antagonist, har fortrinnsvis blitt benyttet som et salt, f.eks. tartratet.

Metoprolol blokkerer den adrenergiske stimulering av hjertet og reduserer oksygenbehovet i hjertevevet. Dette forklarer åpenbart dets nyttevirkninger i angina petoris og hjertebe-skyttende virkning i myokardialt infarkt. I tillegg normaliserer metoprolol blodtrykket hos en stor del pasienter med arteriell hypertensjon som sannsynligvis skyldes en ytterligere innvirkning på reguleringen av perifer motstand til blodstrøm.

For pasienter som lider under kardiovaskulære forstyrrelser, er det fordelaktig å ha en kontant konsentrasjon av det administrerte legemiddelet i blodet. Således er det ønskelig med en regulert frigjøring av legemiddelet over et langt tidsrom. Ifølge den mest vanlige behandling blir pasientene foreskrevet en hurtigoppløsende tablett to ganger daglig. Dette gir en varierende konsentrasjon med høye topp- og bunnverdier for legemiddelet i løpet av dagen.

For dosering en gang daglig har metoprolol blitt inkorporert i tabletter med regulert frigjøring av typen med uoppløselig matrise, f.eks. "Durules". Legemiddelfrigjøringen fra matrisetablettene er imidlertid ikke tilfredsstillende siden ca. 5 05é av dosen frigjøres i løpet av noen timer etter administrasjon. Det har således vært et behov for å finne en måte å oppnå et legemiddelpreparat som har en mer konstant regulert frigjøring av den aktive komponenten i ca. 20-24 timer, hvorved jevnere blodkonsentrasjon og effektprofiler vil bli oppnådd over hele doseringsintervallet.

Et legemiddel-leveringssystem betegnet "Oros" kan benyttes for oppnåelse av en regulert frigjøring av f.eks. metoprolol for en dosering en gang daglig. Systemet er beskrevet i US patent 4.036.227, og et supplement til British Journal of Clinical Pharmacologi (1985) 19, 695-765 av Theewes F. et al. "Oros" er et enkeltenhetssystem bestående av en osmotisk aktiv kjerne sammensatt hovedsakelig av legemiddelet omgitt av en semipermeabel membran gjennom hvilken det er boret en enkelt liten åpning. Frigjøringen av legemiddelet fra systemet forblir konstant så lenge som et stabilt osmotisk trykk holdes over membranen. 50-60$ av det totale legemidde-linnhold frigjøres ved en konstant hastighet.

I SE-Å-8.400.085 er det foreslått å fremstille et enterisk belagt produkt inneholdende f.eks. metoprolol og med langsom frigjøring av den aktive forbindelsen nær colon. Et slikt preparat gir ikke den konstante og langsomme pH-uavhengige frigjøring av metoprolol som preparatet ifølge foreliggede oppfinnelse gir.

Depotpreparater omfattende et stort antall mindre enheter er også kjent, f.eks. fra EP 13263. Dette patentet beskriver farmasøytisk uvirksomme kjerner belagt med den aktive forbindelsen. Kjernene er fremstilt av oppløselig materiale, f.eks. laktose.

Det er fordeler med et depotpreparat omfattende et stort antall små enheter hvorav hver frigjør legemiddelet med en regulert hastighet over et depotpreparat bestående av en enkelt enhet, f.eks. en matrisetablett eller en tablett omgitt av et belegg som regulerer frigjøringen. Det er f.eks. mulig å oppnå reproduserbar tømming av enheter fra maven når partiklene som benyttes er mindre enn 1-2 mm. Kfr. Bogentoft, C. et al.: Influence of food on the aborption of acetylsalicylic acid from enteric-coated dosage forms. Europ. J. Clin. Pharmacol. 1978, 14, 351-355. Dispersjon over et stort areal i mave-tarmkanalen gir en mer reproduserbar totaltid for passasjen, hvilket er fordelaktig for absorpsjonen. Kfr. Edgar B., Bogentoft C. og Lagerstrom, P. 0.: Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparation by monitoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine. Biopharmaceu-tics and Drug Deposition 1984, 5, 251-260. I tillegg er det foretrukket med et preparat med flere enheter fremfor en enkelt legemiddelenhet siden dosen spres ut i tarmen. Risikoen for lokal irritasjon og akkumulering av flere doser p.g.a. konstriksjon i fordøyelseskanalen er også betydelig lavere.

En ytterligere fordel med et preparat med flere enheter er at det kan oppdeles i mindre pos joner som alle har de samme absorpsjonsegenskapene. Dette gjør det mulig å oppnå større fleksibilitet ved valg av dosestørrelse.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat med regulert frigjøring inneholdende et salt av metoprolol som frigjør minst 75$ av dosen av metoprolol i løpet av 20 timer praktisk talt uavhengig av pH i intervallet i 1-8 og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at flere kuler som har oppløselig hovedkomponent omfattende minst 95 vekt/vekt-^ av et salt av metoprolol som har en oppløselighet på mindre enn 600 mg/ml i vann ved 25°C, hver spraybelegges med en membrandannede oppløsning som gir en polymer membran bestående vesentlig av etylcellulose sammen med hydroksypropylmetylcellulose.

De partiklene, kulene, inneholdende metoprolol, har en større!.'.' på 0,25-2 mm, fortrinnsvis 0,35-1,0 mm.

Kulene kan inneholde metoprolol alene eller kan bestå av uoppløselige kjerner belagt med metoprolol. Kulene har et meget høyt innhold av metoprolol, nemlig som nevnt minst 95 vekt/vekt-# og kan være i området 95-100 vekt/vekt-^ av kulenes oppløselige del. De uoppløselige kjernene har en størrelse på 0,1-1,0 mm, fortrinnvis 0,15-0,5 mm. Eksempler på uoppløselige kjerner er silisiumdioksyd og små partikler av glass.

Kulene er kompakte, hvilket betyr at deres porøsitet er mindre enn 15%.

Som det fremgår fra fig. 1 blir minst 75% av metoprololen frigjort fra preparatet i løpet av 20 timer, og minst 50% av dosen av metoprolol frigjøres ved en hastighet på 3-7 vekt/vekt %/ time.

Metoprolol som benyttes i preparatet, kan være i form av racematet, eller en av enantiomerene, fortrinnsvis S-isomeren.

Egnede oppløselig salter av metoprolol har som nevnt en oppløselighet mindre enn 600 mg/ml i vann ved 25°C, fortrinnsvis 30-600 mg/ml i vann ved 25°C. Eksempler på egnede salter er salter dannet av organiske karboksylsyrer, fortrinnsvis av lav molekylvekt. Spesielt foretrukket er suksinatet, fumaratet eller benzoatet av racemisk metoprolol og benzoatet eller sorbatet av S-enantiomeren av metoprolol.

Meget oppløselige salter, f.eks. tartrat, hydroklorid er mindre egnet.

Eksempler på egnede polymere materialer er etylcellulose eller en blanding av etylcellulose med hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, "Eudragit EL" eller "Eudragit RS" .

Etylcellulose er tilgjengelig i varianter som har forskjellige viskositetskvaliteter. Ifølge oppfinnelsen er det egnet å benytte etylcellulose som har en viskositet mellom 10 og 50 eps, men også andre typer av etylcellulose kan benyttes.

"Eudragit" er varebetegnelsen for en rekke filmbeleggings-stoffer på en akrylharpiksbasis produsert av Rohm Pharma. "Eudragit RL" og "RS" er kopolymerer syntetisert fra akryl-og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvartære ammoniumgrupper. Det molare forhold for disse ammoniumgrupper til de gjenværende nøytrale (met)akrylsyreesterene er 1:20 for "Eudragit RL" og 1:40 for "Eudragit RS", hvilket resulterer i forskjellige permeabilitetsegenskaper.

Myknere og/eller pigmenter kan tilsettes til polymerlaget for å forbedre de tekniske egenskapene til laget eller forandre beleggets permeabilitet. Eksempler på egnede myknere er sitratestere, acetylerte monoglycerider og glyserintriacetat, spesielt foretrukket er acetyltributylcitrat.

Den polymere membranen er fremstilt av en eller flere polymerer og gir en membran med praktisk talt pH-uavhengige permeabilitetsegenskaper i pH-området 1,0-8,0.

Hver belagte kule av metoprolol som fremstilt ifølge oppfinnelsen danner en individuell regulert frigjøringsenhet som frigjør legemiddelet ved en bestemt hastighet. De belagte kulene gjør det derfor mulig å formulere og administrere preparatet i forskjellige doseringsformer. De kan f.eks. fylles i harde gelatinkapsler eller puter eller sammenpresses til tabletter og fremdeles gi den ønskede plasmakonsentra-sjonsprofil og effektvarighet.

Når de små belagte partiklene av metoprolol tabletteres, blir de blandet med additiver f.eks. mikrokrystallinsk cellulose slik som "Avicel", som forbedrer tabletteringsegenskapene og letter desintegreringen av tabletten, hvorved de individuelle kulene blir frigjort.

Oppfinnelsen gjør det mulig å formulere farmasøytiske doseringsformer som kan gis en gang daglig og fremdeles gi nesten konstante konsentrasjoner av legemiddelet i blodet under hele doseringsintervallet inntil den neste dosen er administrert.

Fremstilling

Etter den innledende dannelse av kulene inneholdende metoprolol blir de oppnådde kulene belagt med det polymerlag. Den polymere blanding oppløses i et organisk oppløsnings-middel slik som etanol, isopropylalkohol og/eller metylenklorid. Sprayingen kan utføres i en beleggingspanne, men utføres fortrinnsvis i et hvirvelsjikt. Etylcellulose kan også påføres fra en vandig dispersjon (lateks).

Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen er særlig fordelaktig ved behandling av kardiovaskulære forstyrrelser.

Oppfinnelsen beskrives i detalj i de følgende eksempler:

Eksempler Eksempel 1 Polymerlag

I en hvirelsjIkt-granulator ble metoprololfumarat sprayet på kjernene av slllsiumdioksyd fra en oppløsning av etanol 95$. 400 g av de således oppnådde kulene (granulene) (fraksjon 0,4-063 mm) ble dekket med polymerlaget inneholdende etylcellulose 10 eps, hydroksypropylmetylcellulose og acetyltributylcitrat ved spraying av en oppløsning av de nevnte stoffene i metylenklorid og isopropylalkohol. De belagte kulene ble deretter fylt i harde gelatinkapsler.

Eksempel 2

Polyrnerlag Tablettadditiver

Metroprololsuksinat ble sprayet på kjernene av silisiumdioksyd ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. 400 g av de således dannede granuler ble belagt med en polymerfilm inneholdende etylcellulose 50 eps, hydroksypropylcellulose og acetyltributylcitrat. En ytterligere tablettmasse ble fremstilt ved våtgranulering av den tørre blandingen av mikrokrystallinsk cellulose og maisstivelse med potets-tivelse-vannoppløsningen i en planetblander. Like mengder (600 g) av de aktive og ytterligere granulene ble til slutt blandet med Mg-stearat 0,1$ og sammenpresset til tabletter.

Eksempel 3

Metoprololsuksinat 100$ i form av kompakte sfæriske granuler og med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 0,42 mm

400 g av metoprololsuksinatgranulene som nevnte ovenfor med partikler mindre enn 0,63 mm ble belagt med

De oppnådde kulene ble omdannet til farmasøytiske preparater som beskrevet ovenfor.

Eksempel 4

Polvmerla<g>Tablettadditlver Tablettbelegg (12.500 tabletter)

Metoprololsuksinat ble sprayet på kjernene av sllislumdloksyd ifølge prosessen beskrevet i eksempel 1 og 2 ovenfor. 400 g av de således oppnådde kuler (fraksjon 0,4-0,63 mm) ble belagt med den polymere blandingen som også er beskrevet ovenfor. De oppnådde belagte kulene av metoprololsuksinat ble blandet med additivene i like mengdeforhold og etter tilsetning av Mg-stearat 0, 1%, ble den tørre blandingen sammenpresset til tabletter. Til slutt ble tablettene belagt i en beleggingspanne med tablettbelegget som beskrevet ovenfor.

Eksempel 5

S-enantiomert metoprololsorbat i form av kompakte, sfæriske granuler i fraksjonen 0,4-0,63 mm

40 g av metoprololsorbatgranulene ovenfor med partikler mindre enn 0,63 mm sammen med 360 g "non-pareil"-granuler med partikler mellom 0,75-1,0 mm, ble belagt med

De oppnådde kuler ble omdannet til farmasøytiske preparater som beskrevet ovenfor.

Biofarmasøytiske studier

Plasmakonsentrasjonene for metoprolol etter en enkelt dose av et preparat med regulert frigjøring inneholdende metoprololsuksinat 190 mg ifølge eksempel 4 og plasmakonsentrasjonene etter en enkelt dose av "Durules" inneholdende 200 mg metoprololtartrat, er vist på medfølgende fig. 2. 190 mg av suksinatsaltet er ekvivalent med 200 mg metoprololtartrat.

Sammenligningen ble utført på 10 personer. Hvert punkt representerer de midlere dataene fra de 10 personene. Som det fremgår gir preparatet som fremstilt ifølge oppfinnelsen en nesten konstant konsentrajon av metoprolol i løpet av mer enn 20 timer, mens preparatet med uoppløselig matrise gir uønsket høy plasmakonsentrasjon i løpet av de første timene etter administrasjon.

Reduksjon i mosjonshjertehastighet

12 personer ble gitt en vanlig tablett inneholdende 100 mg metoprololtartrat en gang om dagen, og reduksjonen i mosjonshjertehastighet på den 5. dagen av behandlingen ble målt og sammenlignet med reduksjonen i mosjonshjertehastighet den 5. dagen hos personer gitt et preparat med regulert frigjøring ifølge oppfinnelsens eksempel og inneholdende 95 mg metoprololsuksinat (ekvivalent med 100 mg metoprololtartrat). Reduksjonen i hjertehastigheten er illustrert på fig. 3. Som det fremgår gir preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen en jevn farmakodynamisk effekt i 24 timer.

Den beste måte for utførelse av oppfinnelsen anses for tiden å være eksempel 4. Tabell 1 illustrerer in vitro-frigjø-ringen av metoprolol fra preparatene ifølge eksemplene 1-4. Som det fremgår fra tabellen blir minst 50$ av dosen av metoprolol frigjort ved en hastighet varierende mellom 3 og 7 vekt/vekt $/time.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat med regulert frigjøring inneholdende et salt av metoprolol som frigjør minst 75$ av dosen av metoprolol i løpet av 20 timer praktisk talt uavhengig av pH i intervallet 1-8, karakterisert ved at flere kuler som har en oppløselig hovedkomponent omfattende minst 95 vekt/vekt-$ av et salt av metoprolol som har en oppløselighet på mindre enn 600 mg/ml i vann ved 25°C, hver spraybelegges med en membrandannende oppløsning som gir en polymer membran bestående vesentlig av etylcellulose sammen med hydroksypropylmetylcellulose.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at kulenes størrelse er i området 0,25-2 mm.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at kulenes størrelse er i området 0,35-1,0 mm.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at saltet dannes av en organisk karboksylsyre.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at saltet av metoprolol er suksinatet eller fumaratet av racemisk metoprolol.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at saltet av metoprolol er benzoatet eller sorbatet av S-enantiomeren av metoprolol.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de ubelagte kulene omfatter et salt av metoprolol påført på en uoppløselig kjerne.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at de uoppløselige kjernene har en størrelse på 0,1-1,0 mm.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at de uoppløselige kjernene har en størrelse på 0,15-0,3 mm og dekkes med et salt av metoprolol til oppnåelse av kuler som har en størrelse på 0,35-1,0 mm som belegges med den polymere membranen.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de ubelagte kulene som har en størrelse på 0,35-1,0 mm omfatter et salt av metoprolol som sådan og belegges med den polymere membranen.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den polymere membranen inneholder etylcellulose.