DD259789A5 - Pharmazeutisches praeparat und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Pharmazeutisches praeparat und verfahren zu dessen herstellung Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Praeparat mit verzoegerter Wirkstoffabgabe, das ein Metoprololsalz enthaelt, fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke. Das Praeparat enthaelt eine Anzahl von Koernern, die ein Metoprololsalz als die hauptsaechliche loesliche Komponente umfassen, und diese Koerner sind mit einer Polymermembran ueberzogen, die Cellulosederivate ohne protolysierbare Gruppen enthaelt, wobei wenigstens 75% der Metoprololdosis innerhalb von 20 Stunden praktisch unabhaengig vom p H-Wert in dem Intervall von 1 bis 8 freigesetzt werden. Diese erfindungsgemaessen Praeparate werden in der Weise hergestellt, dass ein Metoprololsalz als hauptsaechliche loesliche Komponente umfassende Koerner mit einer membranbildenden Loesung, die Cellulosederivate enthaelt, spruehbeschichtet werden.

Description

Hierzu 3 Seiten Zeichnungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Präparate dienen in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zur Behandlung von Herzgefäßerkrankungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Metoprolol, das die Strukturformel OH
OCH0CH-CH9NHQH Z 2
CH2CH2OCH3
besitzt, ist beispielsweise aus der DE-OS 21 06209 bekannt. Das Arzneimittel, das ein ß-Adrenozeptorantagonist ist, wurde vorzugsweise als ein Salz, z. B. als Tartrat, verwendet.
Metoprolol blockiert die adrenergische Stimulierung des Herzens und vermindert somit den Sauerstoffbedarf des Herzgewebes. Dies erklärt offensichtlich seine günstigen Wirkungen bei Angina pectoris und seine herzschützende Wirkung bei Myokardinfarkten. Außerdem normalisiert Metoprolol den Blutdruck bei einem großen Teil von Patienten mit arterieller Hypertension, welche wahrscheinlich auf einer zusätzlichen Wirkung auf die Steuerung des peripheren Widerstandes gegen den Blutstrom beruht.
Für Patienten, die an Herzgefäßerkrankungen leiden, ist es vorteilhaft, eine konstante Konzentration des verabreichten Arzneimittels im Blut zu haben. So ist eine gesteuerte Abgabe des Arznei mittels über eine lange Zeitdauer erwünscht. Gemäß der üblichsten Behandlung wird den Patienten eine sich schnell auflösende Tablette zweimal täglich verordnet. Dies ergibt eine variierende Konzentration mit hoher Spitze urfd in einer Mulde liegenden Werten des Arzneimittels während des Tages. Für eine Dosierung zweimal pro Tag wurde Metoprolol in Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe mit unlöslichem Grundmaterial, wie Durules®, eingearbeitet. Die Arzneimittelabgabe von den Grundmaterialtabletten ist jedoch nicht zufriedenstellend, da etwa 50% der Dosis innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung freigesetzt werden. Es bestand somit ein Bedarf, einen Weg zu finden, um eine Arzneimittelpräparat mit einer konstanteren gesteuerten Abgabe der Wirkstoffkomponente während etwa 20 bis 24 Stunden zu bekommen, wobei über das gesamte Dosierungsintervall eine ausgeglichenere Blutkonzentration und ausgeglichenere Wirkungsprofile erhalten werden.
Ein Arzneimittelfreisetzungssystem mit der Bezeichnung Oros® kann verwendet werden, um eine gesteuerte Abgabe beispielsweise von Metoprolol bei einer Dosierung einmal pro Tag zu erhalten. Das'System ist in der US-PS 4036227 und in einem Zusatz zu British Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19,695-765 von F.Theeuwes et al beschrieben. Oros® ist ein System aus einer einzelnen Einheit und besteht aus einem osmotisch wirksamen Kern, der in der Hauptsache aus der Arzneimittelsubstanz besteht und von einer semipermeablen Membran umgeben ist, durch die eine einzige kleine Öffnung gebohrt ist. Die Abgabe des Arzneimittels von dem System bleibt konstant, solange quer zur Membran ein stetiger osmotischer Druck aufrechterhalten wird. 50 bis 60% des Gesamtgehaltes des Arzneimittels werden mit einer konstanten Geschwindigkeit abgegeben.
In der SE-A-8400085 wurde vorgeschlagen, ein innerliches überzogenes Produkt herzustellen, das beispielsweise Metoprolol enthält und das die Wirkstoffverbindung nahe dem Dickdarm langsam abgibt. Ein splches Präparat ergibt nicht die konstante und langsame pH-unabhängige Freisetzung von Metoprolol wie das Präparat nach der vorliegenden Erfindung. Depotpräparate mit einer großen Anzahl kleinerer Einheiten sind auch bekannt, z.B. aus der EP-PS 13263. Dieses Patent beschreibt pharmazeutisch indifferente Kerne, die mit der Wirkstoffverbindung überzogen sind. Die Kerne bestehen aus löslichem Material, wie Lactose.
Es gibt Vorteile eines Depotpräparates, das eine große Anzahl kleiner Einheiten umfaßt, von denen jede das Arzneimittel mit einer gesteuerten Geschwindigkeit im Vergleich mit einem Depotpräperat abgibt, das aus einer einzelnen Einheit besteht, z. B. einer Grundmaterialtablette oder einer Tablette, die von einem Überzug umgeben ist, der die Abgabe steuert. Es ist beispielsweise möglich, eine reproduzierbare Entleerung von Einheiten aus dem Magen zu erhalten, wenn die verwendeten Teilchen kleiner als 1 bis 2 mm sind. Siehe C. Bogentoft et al: Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric-coated dosage forms, Europe J. Clin. Pharmacol. 1987,14,351-355. Die Dispergierung in einem großen Bereich des Magen-Darm-Kanals ergibt eine besserreproduzierbare Gesamtzeit des Durchganges, was von Vorteil für die Absorption ist. Siehe B.Edgar, C. Bogentoft und P.O. Lagerström: Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by monitoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine, Biopharmaceutics & Drug Disposition 1984, 5, Seiten 251-260. Außerdem ist ein Präparat mit mehreren Einheiten vorteilhaft gegenüber einer einzelnen Arzneimitteleinheit, da die Dosis in den Eingeweiden ausgebreitet wird. Die Gefahr einer örtlichen Reizung und einer Ansammlung mehrerer Dosen infolge eines Zusammenziehens im Nahrungskanal ist auch beachtlich geringer. Ein weiterer Vorteil mit einem Präparat mit mehreren Einheiten besteht darin, daß es in kleinere Portionen unterteilt werden kann, die alle die gleichen Absorptionseigenschaften haben. Dies macht es möglich, größere Flexibilität bei der Auswahl der Größe der Dosis zu erhalten.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer pharmazeutischer Präparate für die Behandlung von Herzgefäßerkrankungen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, das als Wirkstoff Metoprolol enthält und während wenigstens 15 Stunden eine gesteuerte Wirkstoffabgabe hat. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein pharmazeutisches Präparat, das eine große Zahl kleiner kompakter Teilchen enthält, die alle ein Metoprololsalz als eine hauptsächliche lösliche Komponente umfassen und mit einer Polymermembran überzogen sind, die Cellulosederivate ohne protolysierbare Gruppen enthalten. Diese Präparate sind eine geeignete Dosierungsform mit gesteuerter Geschwindigkeit der Metoprololabgabe, und zwar im wesentlichen unabhängig vom pH-Wert, während 16 bis 24 Stunden.
Die kleinen Teilchen, Perlen oder Körner, die Metoprolol enthalten, haben eine Größe von 0,25 bis 2 mm, vorzugsweise von 0,35 bis 1,0mm.
Die Perlen oder Körner können Metoprolol alleine enthalten oder können aus mit Metoprolol beschichteten löslichen Perlen oder Körnern bestehen. Die Perlen oder Körner haben einen sehr hohen Gehaltan Metoprolol, vorzugsweise 95 bis 100% (Gewicht/ Gewicht) des löslichen Teils der Perlen oder Körner. Die unlöslichen Kerne haben eine Größe von 0,1 bis 1,0 mm, vorzugsweise von 0,15 bis 0,3 mm. Beispiele unlöslicher Kerne gemäß der Erfindung sind Siliziumdioxid und kleine Glasteilchen.
Dio Perlen oder Körner nach der Erfindung sind kompakt, was bedeutet, daß ihre Porosität geringer als 15% ist. Wie aus Figur 1 ersichtlich ist, ist das neue Präparat dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 75% des Metoprolols innerhalb von 20 Stunden freigesetzt werden und daß wenigstens 50% der Metoprololdosis mit der Geschwindigkeit von 3 bis 7% (Gewicht/Gewicht) je Stunde freigesetzt werden.
Indem Präparat verwendetes Metoprolol kann in der Form des Racemats oder eines der Enantiomeren, nämlich desS-lsomeren vorliegen. (Vorzugsweise sollte die Konzentration des S-Isomeren wenigstens 95% in bezug auf die R-Form sein).
Geeignete lösliche Salze von Metoprolol haben eine geringere Löslichkeit als 600 mg/ml in Wasser bei 250C, vorzugsweise 30 bis 600 mg/ml in Wasser bei 25°C. Beispiele geeigneter Salze sind von organischen Carbonsäuren, vorzugsweise von solchen niedrigen Molekulargewichts, gebildete Salze. Besonders bevorzugt sind das Succinat,Fuma rat oder Benzoat von racemischem Metoprolol und das Benzoat oder Sorbat des S-Enantiomeren von Metoprolol.
Sehr lösliche Salze, wie Tartrat oder Hydrochlorid, sind weniger geeignet nach der vorliegenden Erfindung.
Beispiele geeigneter Polymermaterialien sind Ethylcellulose oder ein Gemisch von Ethylcellulose mit Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Eudragit RL oder Eudragit RS.
Ethylcellulose ist in Varianten mit unterschiedlichen Viskositätsgraden verfügbar. Gemäß der Erfindung ist es zweckmäßig, Ethylcellulose mit einer Viskosität zwischen 10 und 50cps zu verwenden, doch können auch andere Typen von Ethylcellulose benutzt werden.
Eudragit® ist der Handelsname für eine Reihe von Filmüberzugssubstanzen auf einer Acrylharzbasis, die von der Röhm Pharma hergestellt werden. Eudragit RL und RS sind aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehaltan quaternären Ammoniumgrupperi synthetisierte Copolymere. Das Molverhältnis dieser Ammoniumgruppen in den verbleibenden neutralen (Meth)acrylsäureestern ist 1:20 für Eudragit RL und 1:40 für Eudragit RS, was zu unterschiedlichen Permeabilitätseigenschaften führt.
Weichmacher und/oder Pigmente können der Polymerschicht zugesetzt werden, um die technischen Eigenschaften der Schicht zu verbessern oder die Permabilität des Überzuges zu verändern. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Zitratester, acetylierte Monoglyceride und Glycerintriacetrat, besonders bevorzugt ist Acetyltributylcitrat.
Die Polymermembran besteht aus einem oder mehreren Polymeren und ergibt eine Membran mittatsächlich pH-unabhängigen Permeabilitätseigenscahften im pH-Bereich von 1,0 bis 8,0.
Jedes überzogene Metoprololkorn nach der Erfindung bildet eine einzelne Einheit mit gesteuerter Wirkstoffabgabe, die das Arzneimittel einer vorbestimmten Geschwindigkeit freisetzt. Daher machen die überzogenen Körper nach dieser Erfindung es möglich, das Präparat in unterschiedlichen Dosierungsformen herzustellen und zu verabreichen. Sie können beispielsweise in harte Gelatinekapseln oder kleine Beutel gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden und ergeben dennoch das erwünschte Profil der Plasmakonzentration und die erwünschte Dauer der Wirkung.
Wenn die kleinen überzogenen Metoprololteilchen tablettiert werden, werden sie mit Additiven, wie mikrokristalliner Cellulose, wie Avicel®, vermischt, die die Tablettierungseigenschaften verbesseren und das Zergehen der Tablette erleichtern, wobei die einzelnen Körner freigesetzt werden.
Die Erfindung macht es möglich, pharmazeutische Dosierungsformen herzustellen, die einmal täglich verabreicht werden können und dennoch nahezu konstante Konzentrationen des Arzneimittels im Blut während des gesamten Dosierungsintervalls erzeugen, bis die nächste Dosis verabreicht wird.
Herstellung
Ein Verfahren zur Herstellung des Präparates mit gesteuerter Wirkstoffabgabe stellt einen weiteren Apsekt der Erfindung dar.
Nachdem anfänglich die Perlen oder Körner, die Metoprolol enthalten, gebildet wurden, werden die enthaltenen Körner oder Perlen mit einer membranbildenden Lösung, die Cellulosederivate enthält, beschichtet, das Polymergemisch wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Isopropylalkohol und/oder Methylenchlorid gelöst. Das Beprühen kann mit einem Beschichtungsteller erfolgen, doch erfolgt es vorzugsweise in einer Wirbelschicht. Ethylcellulose kann aus einer wäßrigen Disperion (Latex) aufgebracht werden.
Das Präparat nach der Erfindung ist besonders vorteilhaft bei der Behandlung von Herzgefäßerkrankungen, und ein Verfahren zur Behandlung solcher Symptome stellt einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 1440 g
Metoprololfumarat 9618g
Methylenchlorid 3 888 g
Ethanol 95%ig 375 g
SiO2(0,15bis0,25mm)
Polymerschicht
Ethylcellulose, 10cps 265,6 g
Hydroxypropylmethylcellulose 58,4 g
Acetyltributylcitrat 36,0 g
Methylenchlorid 6141g
Isopropylalkohol 1544 g
In einem Wirbelschichtgranulator wurde Metoprololfumarat auf die Siliciumdioxidkerne aus einer Lösung von 95%igem Ethanol aufgesprüht. 400g der so gebildeten-Körner (Granalien) (Fraktion 0,4 bis 0,63 mm) wurden mit der Polymerschicht überzogen, die Ethylcellulose von 10 cps, Hydroxypropylmethylcellulose und Acetyltributylcitrat enthielt, indem eine Lösung der erwähnten Substanzen in Methylenchlorid und Isopropylalkohol aufgesprüht wurde. Die überzogenen Körner wurden dann in harte Gelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 2 1440 g
Metoprololsubstrat 9618g
Methylenchlorid 3 888 g
Ethanol 95%ig 375 g
SiO2 (0,15 bis0,25 mm)
Polymerschicht 168,1 g
Ethylcellulose, 50 cps 36,9 g
Hydroxypropylmethylcellulose 22,8 g
Acetyltributylcitrat 4167 g
Methylenchlorid 815g
Isopropylalkohol
Tablettenadditive 470,3 g
Mikrokristalline Cellulose 117,6g
Maisstärke 10,6 g
Kartoffelstärke 342,2 g
Gereinigtes Wasser 1,2 g
Magnesiumstearat
Metoprololsuccinät wurde auf die Siliziumdioxidkerne gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgesprüht. 400 g der so gebildeten Granalien wurden mit einem Polymerfilm überzogen, der Ethylcellulose von 50cps, Hydroxypropylmethylcellulose und Acetyltributylcitrat enthielt. Eine weitere Tablettenmasse wurde durch Naßgranulierung des trockenen Gemisches von mikrokristalliner Cellulose und Maisstärke mit der Kartoffeistärke-Wasser-Lösung in einem Planetenmischer hergestellt. Gleiche Mengen (600g) der aktiven und zusätzlichen Granalien wurden schließlich mit Magnesiumstearat, 0,1%, gemischt, und zu Tabretten verpreßt
Beispiel 3
Metoprololsuccinät, 100%ig, in der Form kompakter kugelförmiger Granalien und mit einer mittleren Teilchengröße von 0,42 mm wurden verwendet. 400 g der obigen Metoprololsuccinatkörner mit Teilchen von weniger als 0,63 mm wurden beschichtet mit:
Ethylcellulose, 10cps 177,1 g 1440 g Tablettenüberzug (12500 Tabletten) 159,6 g
Hydroxypropylmethylcellulose 38,9 g 9618g Hydroxypropylmethylcellulose 39,9 g
Acetyltributylcitrat 24,0 g 3 888 g Polyethylenglycol 6000 39,9 g
Methylenchlorid 4094g 375 g Titandioxid-Pigment 1356 g
Isopropylalkohol 1 029 g Gereinigtes Wasser 1.6g
Die erhaltenen Körner wurden, wieoben beschrieben, zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet. 166,2 g Spezielles Paraffin
Beispiel 4 39,0 g
Metoprololsuccinät 22,8 g
Methylenchlorid 3 889 g
Ethanol 95%ig 978 g
SiO2 (0,15 bis 0,25 mm)
Polymerschicht 429,3 g
Ethylcellulose, N-10 67,1 g
Hydroxypropylmethylcellulose 40,3 g
Acetyltributylcitrat 55,5 g
Methylenchlorid 314,7 g
Isopropylalkohol 1,2g
Tablettenadditive
Mikrokristalline Cellulose
Maisstärke
Laktosepulver
Polyvidon
Gereinigtes Wasser
Magnesiumstearat
Metoprololsuccinat wurde auf die Silicrumdioxidkerne gemäß dem in den obigen Beispiele 1 und 2 beschriebenen Verfahren aufgesprüht. 400 g der so erhaltenen Körner (Fraktion 0,4 bis 0,63 mm) wurden mit dem ebenfalls oben beschriebenen Polymergemisch beschichtet. Die erhaltenen beschichteten Metoprololsuccinatkömer wurden mit den Additiven in gleichen Mengenanteilen vermischt, und nach Zugabe von 0,1 % Magnesiumstearat wurde das trockene Gemisch zu Tabletten verpreßt.
Schließlich wurden die Tabletten in einem Überzugsteller mit dem oben beschriebenen Tablettenüberzug versehen.
Beispiel 5
S-Enantiomeres Metoprololsorbat in der Form von kompakten kugeligen Granalien in der Fraktion 0,4 bis 0,63 mm wurde verwendet. 40g der obigen Metoprololsorbatgranalien mit Teilchen kleiner als 0,63 mm zusammen mit 360g unvergleichbarer Granalien mit Teilchen zwischen 0,75 bis 1,0 mm wurden beschichtet mit
Ethylcellulose, 10cps 51,7g
Hydroxypropylmethylcellulose 11,3 g
Acetyltributy leitrat 7,0 g
Methylenchlorid 1194g
Isopropylalkohol 300g
Die erhaltenen Körner wurden, wie oben beschrieben, zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet.
Biopharmazeutische Studien
Die Plasmakonzentrationen an Metroprolol nach einer einzelnen Dosis eines 190 mg Metoprololsuccinat gemäß Beispiel 4 der Beschreibung enthaltenden Präparates mit gesteuerter Wirkstoffabgabe und die Plasmakonzentration nach einer einzelnen Dosis von 200 mg Metoprololtartrat enthaltendem Durules® sind in der beigefügten Figur 2 gezeigt. 190 mg des Succinatsalzes sind 200 mg Metoprololtartrat äquivalent. Der Vergleich wurde mit zehn Personen durchgeführt. Jeder Punkt bedeutet den Mittelwert der zehn Personen. Wie ersichtlich ist, ergibt das Präparat nach der Erfindung eine fast konstante Metoprololkorizentration während mehr als 20 Stunden, während das Präparat mit unlöslichem Grundmaterial eine unverwünscht hohe Plasmakonzentration während der ersten Stunden nach der Verabreichung ergibt.
Minderung der Herzgeschwindigkeit
12 Personen erhielten eine gewöhnliche Tablette mit einem Gehalt von 100 mg Metoprololtartrat einmal täglich, und die Verminderung der angeregten Herzgeschwindigkeit am Tag- 5 der Behandlung wurde gemessen und mit der Verminderung der angeregten Herzgeschwindigkeit am Tag 5 bei Personen, die ein Präparat mit gesteuerter Wirkstoffabgabe gemäß Beispiel 4 der Erfindung mit einem Gehalt von 95 mg Metoprololsuccinat (äquivalent zu 100 mg Metoprololtartrat) erhalten hatten, verglichen.
Die Verminderung der Herzgeschwindigkeiten ist in Figur 3 erläutert. Wie ersichtlich, ergibt das Präparat nach der Erfindung eine gleichmäßige pharmakodynamische Wirkung während 24 Stunden.
Die beste Ausführungsform der Erfindung ist nach derzeitiger Erkenntnis diejenige des Beispiels 4.
Tabelje 1 erläutert die Freisetzung von Metoprolol in vitro aus den Zusammensetzungen an den Beispielen 1 bis 4. Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, werden wenigstens 50% der Metoprololdosis mit einer zwischen 3 und 7% (Gewicht/Gewicht) je Stunde variierenden Geschwindigkeit freigesetzt.
Tabelle 1 Kumulative Auflösung von Metoprolol in vitro in einem Phosphatpuffer pH 6,8. Methode: USP-Apparatur Nr. Il mit einer mit 100 U/min, sich drehenden Rührschaufel.
Beispiel Herstellung Prozente freigesetzer Substanz in der Zeit (h) 2 2 3 5 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Nr 11 16 11 25 39 52 62 69 74 78 81
INI. 1 7 12 19 29 40 50 59 68 76 82 86
1 Kapsel 1 13 18 17 27 37 44 52 60 67 74 80
2 Tablette 7 — — 23 33 43 52 61 69 76 82 86
3 Kapsel 3 21 — 47 — 67 — 80 — 88
4 Tablette 7
5 Kapsel 4

Claims (17)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung eines Präparates mit gesteuerter Wirkstoffabgabe undeinem Gehalt eines Metoprololsalzes, das wenigstens 75% der Metoprololdosis innerhalb von 20 h praktisch unabhängig vom pH-Wert im Bereich von 1 bis 8 freisetzt, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Anzahl von das Metoprololsalz als hauptsächliche lösliche Komponente umfassenden Körnern mit einer membranbildenden Lösung unter Bildung einer Polymermembran sprühbeschichtet, die Cellulosederivate ohne protolysierbare Gruppen enthält.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Körner verwendet, deren Größe im Bereich von 0,25 bis 2 mm liegt.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Körner verwendet, deren Größe im Bereich von 0,35 bis 1,0 mm liegt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Präparat herstellt, das wenigstens 50% der Metoprololdosis mit einer Geschwindigkeit von 3 bis 7% (Gewicht/ Gewicht) je Stunde freisetzt.
  5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Metoprololsalz verwendet, das eine Löslichkeit von weniger als 600 mg/ml, vorzugsweise von 30 bis 600 mg/ml, in Wasser bei 25°C hat.
  6. 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man als Metoprololsalz ein solches einer organischen Carbonsäure verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man das Metoprololsalz das Succinat oder Fumarat von racemischem Metoprolol verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man als Metoprololsalz das Benzoat oder Sorbat des S-Enantiomers von Metoprolol verwendet.
  9. 9. Verfahren nach einem Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß man Körner verwendet, die vor dem Beschichten wenigstens 95% (Gewicht/Gewicht) Metoprolol enthalten.
  10. 10. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß man Körner verwendet, die ein von dem Sprühbeschichten auf einem unlöslichen Kern aufgebrachtes Metoprololsalz umfassen.
  11. 11. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß man unlösliche Kerne einer Größe von 0,1 bis 1,0 mm, vorzugsweise von 0,15 bis 0,3 mm, verwendet.
  12. 12. Verfahren nach Punkt 10 oder 11, gekennzeichnet dadurch, daß man unlösliche Kerne einer Größe von 0,15 bis 0,3 mm, die mit einem Metoprololsalz überzogen sind, verwendet und mit der Polymerhnembran zu überzogenen Körnern einer Größe von 0,35 bis 1,0 mm sprühbeschichtet.
  13. 1.3. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß man Körner aus einem Metoprololsalz als solchem mit einer Größe von 0,35 bis 1,0 mm vor dem Beschichten verwendet und mit der Polymermembran sprühbeschichtet.
  14. 14. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 13, gekennzeichnet dadurch, daß man die Körner mit einer Polymermembran beschichtet, die Ethylcellulose enthält.
  15. 15. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis;14, gekennzeichnet dadurch, daß mandie Körnermiteiner Polymermembran beschichtet, die Ethylcellulose zusammen mit Hydroxypropylmethylcellulose enthält.
  16. 16. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 15, gekennzeichnet dadurch, daß man die überzogenen Körner in Hartgelatinekapseln füllt.
  17. 17. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 15, gekennzeichnet dadurch, daß man die überzogenen Körner zusammen mit pharmazeutischen Additiven zu Tabletten verpreßt, die zu den primär gebildeten überzogenen Körnern zerfallen, wenn sie in Berührung mit Magen-Darm-Flüssigkeiten gebracht werden.
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